ETIOPATOGENIA E PATOLOGIA Vrios fatores, ambientais, ocupacionais e individuais (genticos) esto associados ao desenvolvimento de asma brnquica.

Os principais fatores externos associados ao desenvolvimento de asma so os alrgenos inalveis (substncias do corpo e fezes de caros domsticos, antgenos fngicos, de insetos como baratas e de animais domsticos, alm de polens) e os vrus respiratrios, particularmente as infeces pelo vrus sincicial respiratrio (VSR) nos primeiros anos de vida. Poluentes ambientais como a fumaa de cigarro, gazes e poluentes particulados em suspenso no ar, como as partculas provenientes da combusto do leo diesel, tambm parecem atuar como fatores promotores ou facilitadores da sensibilizao aos alrgenos e da hiper-responsividade brnquica em indivduos predispostos. Em relao aos agentes ocupacionais, cerca de 300 substncias j foram identificadas como potenciais agentes causais de asma ocupacional, e acredita-se que 10% das asmas iniciadas na idade adulta estejam associadas a estes agentes15. Diversos genes candidatos, em diferentes nveis de associao e penetrao, tm sido associados a diferentes fentipos de asma. Tipicamente, o impacto destes diversos genes individualmente nas manifestaes fenotpicas da doena pequeno, entretanto, grandes efeitos podem advir da atuao sinrgica de mltiplos destes genes, em um contexto ambiental favorvel. A grande heterogeneidade fenotpica da asma, que pode iniciar em qualquer idade, pode ser intermitente e leve, e at mesmo transitria, ou, ao contrrio, persistente e extremamente grave, alm de estar associada a diferentes fentipos intermedirios, como atopia, hiperresponsividade brnquica, nveis sricos de IgE, dermatite atpica, dentre outros, colabora para a dificuldade na caracterizao do papel especfico de genes isolados no desenvolvimento da doena. Mais de 30 genes j foram identificados como candidatos a susceptibilidade no desenvolvimento de asma, e esto divididos em quatro grandes grupos: (a) associados a imunidade inata e imunoregulao (p.ex. CD14, TLR2, 4, 6, 10, IL-10, TGF-beta e HLA DR, DQ e DP); (b) associados a atopia, diferenciao Th2 e suas funes (p.ex. GATA-3, IL-4, IL-4R, FcRI, IL-5, IL-5R e STAT-6); (c) associados a biologia epitelial e imunidade das mucosas (p.ex. genes de quimiocinas CCL5/RANTES, CCL11, CCL24, CCL26, filagrina e outros) e (d) associados a funo pulmonar e remodelamento brnquico (ADAM-33, DPP-10 e HLA-G dentre outros)14. Alm disso, outras caractersticas individuais tambm esto associadas ao desenvolvimento de asma. Crianas do sexo masculino tm risco 2 vezes superior de desenvolver asma em comparao com meninas da mesma idade, assim como a obesidade tem sido associada ao maior risco de asma15. A inflamao brnquica constitui o mais importante mecanismo fisiopatolgico da asma, e resulta de interaes complexas entre clulas inflamatrias, mediadores e clulas estruturais das vias areas. Est presente no apenas em asmticos graves ou com doena de longa durao, mas tambm em pacientes com asma de incio recente,

em pacientes com formas leves da doena e mesmo nos assintomticos. A mucosa brnquica inflamada torna-se hiper-reativa a diversos estmulos, sejam eles alrgicos ou no. Na asma alrgica, que representa a maioria dos casos, a resposta mediada por IgE causa alteraes imediatas, minutos aps a exposio ao(s) alrgeno(s), e alteraes tardias, que representaro a resposta inflamatria crnica caracterstica da doena (Fig.1).

Figura 1. Fases da Resposta IgE-mediada (Abbas & Lichtman, Celular and molecular immunology 2005).

Os indivduos atpicos, que tm a predisposio geneticamente determinada para produzirem grandes quantidades de anticorpos IgE especficos para alrgenos ambientais/inalveis (substncias de caros da poeira, fungos, insetos, animais domsticos e polens), aps estarem sensibilizados, ou seja, j produzirem IgE especfica para um ou mais destes alrgenos, apresentam uma resposta de hipersensibilidade imediata (mediada por IgE) na mucosa da via area quando inalam essas substncias. A ligao do alrgeno a IgE na membrana dos mastcitos na mucosa e submucosa brnquica leva ativao e desgranulao destas clulas, que liberam mediadores inflamatrios pr-formados (j estocados em seus grnulos), como a histamina e o fator ativador de plaquetas (PAF), e mediadores neoformados, produzidos a partir do cido aracdnico liberado da membrana celular, como

prostaglandinas e leucotrienos. Os efeitos imediatos destas substncias so vasodilatao e extravazamento vascular, com consequente edema da parede brnquica, hipersecreo de muco e broncoconstrio, responsveis pelas manifestaes clnicas da crise de asma (dispneia, tosse com secreo viscosa, sibilos e sensao de aperto no peito). Os mastcitos ativados tambm produzem interleucinas (IL)-3, IL-5, e fator estimulador de crescimento de granulcitos e moncitos (GM-CSF) que, junto com os leucotrienos, atraem e ativam outras clulas inflamatrias parede brnquica, que perpetuaro o processo inflamatrio local. Isso confere caractersticas especiais inflamao brnquica da asma, alm da ativao e desgranulao de mastcitos, como infiltrao eosinoflica, leso intersticial e epitelial das vias areas e ativao de linfcitos Th2 que produzem citocinas, como IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, responsveis pela amplificao e agravamento do processo inflamatrio. A IL-4 tem papel importante no aumento tanto da produo de IgE especfica como da expresso de receptores de alta e baixa afinidade para IgE por muitas clulas inflamatrias, como mastcitos, basfilos e eosinfilos. A IL-5 importante na atrao, ativao e aumento da sobrevida de eosinfilos, principal clula efetora da leso tecidual atravs da liberao de protenas catinicas que agridem a matriz extracelular e as clulas epiteliais. A IL-13 age de forma anloga a IL-4, aumentando a produo de IgE especfica por linfcitos B diferenciados em plasmcitos, tanto em nvel local como a distncia. Vrios mediadores inflamatrios e citocinas tambm so liberados por outras clulas ativadas, como macrfagos (fator de necrose tumoral - TNF, IL-6, xido ntrico), pelos linfcitos T (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e GM-CSF), pelos eosinfilos (protena bsica principal MBP, protena catinica eosinoflica - ECP, peroxidase eosinoflica - EPO, PGs, LTs e citocinas), pelos neutrfilos (elastase) e pelas clulas epiteliais (endotelina-1, LTs, PGs, xido ntrico). Alm disso, o endotlio vascular ativado tem um papel importante no recrutamento de clulas inflamatrias atravs do aumento da expresso de molculas de adeso como ICAM-1 e VCAM-1. Atravs de seus mediadores, as clulas causam leses e alteraes na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonmico e no tnus da via area, alteraes na permeabilidade vascular, hipersecreo de muco, mudanas na funo mucociliar e aumento da reatividade do msculo liso da via area, levando hiperresponsividade brnquica. Neste processo inflamatrio crnico, as clulas epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitlio, se ativam e proliferam iniciando a deposio intersticial de

colgeno e proteoglicanos na lmina reticular da membrana basal, o que explica o seu aparente espessamento e as leses irreversveis que podem ocorrer em pacientes com asma mais grave ou de longa evoluo. Outras alteraes, incluindo hipertrofia e hiperplasia do msculo liso, elevao no nmero de clulas caliciformes, aumento das glndulas e vasos sanguneos submucosos e alterao no depsito/degradao dos componentes da matriz extracelular, so constituintes do remodelamento que interfere na arquitetura da via area, podendo levar irreversibilidade da obstruo brnquica nos casos graves e de longa evoluo. Todas estas alteraes estruturais ocorrem devido ativao e desregulao da atividade normal da chamada unidade trfica epitlio-mesenquimal, representada pelo epitlio brnquico, os miofibroblastos da camada subepitelial e o msculo liso brnquico. Estudos recentes, inclusive, demonstraram a capacidade da clula muscular lisa ativada transformar-se tambm numa clula com atividade pr-inflamatria, produzindo citocinas e adquirindo a capacidade de expressar diversas molculas de superfcie importantes na inflamao crnica. Infeces virais do trato respiratrio alto ou baixo so o principal fator desencadeante de crises tanto em adultos quanto em crianas. Os vrus respiratrios tm a capacidade de aumentar consideravelmente a hiper-responsividade brnquica, ao estimularem o processo inflamatrio e aumentarem a disfuno autonmica local, com aumento significativo da produo de neuropeptdeos (substncia P, neurocininas A e B, etc.) pelas fibras nervosas no-adrenrgicas/no colinrgicas (NANC) da submucosa. Alm disso, o atpico apresenta maior facilidade em contrair infeces virais respiratrias, particularmente pelo rinovrus, que utiliza molculas de adeso como ICAM-1, que tm sua expresso aumentada no epitlio brnquico inflamado, como receptores para a infeco destas clulas. Desta forma, os vrus podem ser importantes fatores de aumento e manuteno da inflamao brnquica e de agravamento da doena, particularmente em crianas. Alteraes antomo-patolgicas, anteriormente identificadas apenas em casos graves de morte por asma, atualmente so, graas aos mtodos disponveis de estudo e obteno de bipsias brnquicas, encontradas mesmo em indivduos com formas leves da doena e at mesmo em crianas. A fibrose subepitelial est presente, em graus variveis, em todos os indivduos com asma, mesmo antes do surgimento de sintomas. H hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa brnquica, que se correlaciona com a gravidade e o tempo de doena. Estas alteraes, associadas proliferao vascular e ao aumento de tamanho das glndulas submucosas, colaboram para o progressivo espessamento da parede brnquica, denominado de remodelamento brnquico, e reduo da reversibilidade da obstruo ao fluxo areo.

Com a progresso do processo inflamatrio e a consequente leso ao epitlio brnquico, ocorre destacamento de reas de clulas epiteliais contguas e maior exposio de terminaes nervosas sensitivas a agentes irritantes, bem como de clulas inflamatrias a alrgenos. Em casos de morte por asma, observa-se grande quantidade de muco rico em eosinfilos na luz brnquica, cristais de Charcot-Layden (agregados de protenas catinicas eosinoflicas), espirais de Curchmann (aglomerados de eosinfilos moldados), extensa leso epitelial, e intenso infiltrado de linfcitos e eosinfilos na submucosa, alm de exagerado aumento da musculatura lisa brnquica, de glndulas da submucosa brnquica e extensa fibrose com espessamento subepitelial, ou seja, extenso remodelamento da via area inferior (Fig.2).

PATOGENIA A inflamao brnquica constitui o mais importante fator fisiopatognico da asma. resultante de interaes complexas entre clulas inflamatrias, mediadores e clulas estruturais das vias areas(3,10,11). Est presente em pacientes com asma de incio recente, em pacientes com formas leves da doena e mesmo entre os assintomticos(12,13). A resposta inflamatria tem caractersticas especiais que incluem infiltrao eosinoflica, degranulao de mastcitos, leso intersticial das paredes das vias areas e ativao de linfcitos Th2 que produzem citocinas, como as interleucinas IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, responsveis pelo incio e manuteno do processo inflamatrio. A IL-4 tem papel importante no aumento tanto da produo de IgE especfica como da expresso de receptores de alta e baixa afinidade IgE por muitas clulas inflamatrias(14,15).

Vrios mediadores inflamatrios so liberados pelos mastcitos brnquicos (histamina, leucotrienos, triptase e prostaglandinas), pelos macrfagos (fator de necrose tumoral TNFa, IL-6, xido ntrico), pelos linfcitos T (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, fator alfa de crescimento de colnia de granulcitos (GM-CSF), pelos eosinfilos (MBP, ECP, EPO, mediadores lipdicos e citocinas), pelos neutrfilos (elastase) e pelas clulas epiteliais (endotelina-1, mediadores lipdicos, xido ntrico). Atravs de seus mediadores as clulas causam leses e alteraes na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonmico (substncia P, neurocinina A) e no tnus da via area, alteraes na permeabilidade vascular, hipersecreo de muco, mudanas na funo mucociliar e aumento da reatividade do msculo liso da via area(3,16,17). Esses mediadores podem ainda atingir o epitlio ciliado, causando-lhe dano e ruptura. Como conseqncia, clulas epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitlio, proliferam e iniciam o depsito intersticial de colgeno na lmina reticular da membrana basal, o que explica o aparente espessamento da membrana basal e as leses irreversveis que podem ocorrer em alguns pacientes com asma. Outras alteraes, incluindo hipertrofia e hiperplasia do msculo liso, elevao no nmero de clulas caliciformes, aumento das glndulas submucosas e alterao no depsito/degradao dos componentes da matriz extracelular, so constituintes do remodelamento que interfere na arquitetura da via area, levando irreversibilidade de obstruo que se observa em alguns pacientes(3) (Figura 1).

ANATOMIA Os pulmes so compostos de brnquios que se dividem em bronquolo e alvolos pulmonares. Os alvolos totalizam-se em um total de 4 milhes e so estruturas saculares (semelhantes a sacos) que se formam no final de cada bronquolo e tm em sua volta os chamados capilares pulmonares. Nos alvolos se do as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxignio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e sada do gs carbnico ou dixido de carbono (que vem da clula como carboemoglobina) com dos capilares para o alvolo.

Nos pulmes os brnquios ramificam-se intensamente, dando origem a tubos cada vez mais finos, os bronquolos. O conjunto altamente ramificado de bronquolos a rvore brnquica ou rvore respiratria. Cada bronquolo termina em pequenas bolsas formadas por clulas epiteliais achatadas (tecido epitelial pavimentoso) recobertas por capilares sangneos, denominadas alvolos pulmonares. A asma uma doena inflamatria crnica das vias respiratrias que causa reduo ou obstruo reversvel e recorrente no fluxo de ar.2 . Sua causa est relacionada a interao entre fatores genticos e ambientais 2 . que se manifestam como crises de falta de ar devido ao edema da mucosa dosbronquolos, a produo excessiva de muco nas vias areas e a contrao da musculatura lisa das vias areas (broncoespasmo)

FISIOPATOLOGIA Como evidenciado no estudo patolgico da asma, a inflamao da mucosa brnquica ocasiona limitao ao fluxo areo devido a edema, tampes de muco e contrao da musculatura lisa peribrnquica. Este conjunto determina reduo do calibre das vias areas determinando aumento da resistncia das vias areas (Rva).Os testes de funo pulmonar auxiliam no diagnstico e monitoramento de pacientes asmticos. Praticamente todos os testes podem se alterar. Estes podem apresentar-se normais nos assintomticos fora de crise ou com os mais variados graus de obstruo em funo do estgio da doena em que o paciente se encontra.A reduo do calibre e conseqente aumento na resistncia das vias areas, determina reduo dos fluxos expiratrios mximos, diminuio dos volumes expirados em funo do tempo, hiperinsuflao pulmonar, aumento do trabalho respiratrio com mudanas na performance muscular e alteraes na relao ventilao-perfuso com alterao nos gases sangneos. A avaliao funcional pulmonar na asma caracteriza-se pela reduo do volume expiratrio forado no primeiro segundo (VEF1) e reduo dos fluxos expiratrios (FEF25-75%, V50%CVF, V25%CVF, PFE). O volume residual (VR) e a capacidade residual funcional (CRF) aumentam medida que a obstruo brnquica piora, devido ao fenmeno de "air trapping" e compresso dinmica das vias areas. A capacidade pulmonar total (CPT) quase no se altera, podendo aumentar quando de obstruo muito severa. A capacidade vital forada (CVF) diminui nos casos de obstruo e hiperinsuflao com aumento da CRF e do VR, com reduo, portanto, relativa da CVF, quando a CPT mantm-se dentro da normalidade ou levemente aumentada. A relao VEF1/CVF est diminuda. A curva presso-volume na asma tem forma semelhante normal. Devido hiperinsuflao est desviada para cima e devido baixa presso est desviada para a esquerda. A capacidade de difuso pelo monxido de carbono (DLCO) normal podendo estar aumentada devido hiperinsuflao que determina aumento da rea de superfcie de membrana alveolar e ao aumento do volume sangneo capilar pulmonar decorrente do aumento da presso negativa intratorcica que propicia maior nmero de hemcias na captao do CO. Devido obstruo brnquica das pequenas vias areas perifricas, os alvolos so mal ventilados, porm continuam a ser perfundidos. Como conseqncia ocorre aumento da diferena alveolar-arterial de oxignio (P(A-a)O2), com queda da presso parcial de oxignio arterial (PaO2) determinando hipxia. Esta hipxia leva a taquipnia e aumento da ventilao-minuto,

com eliminao de CO2, determinando hipocapnia e alcalose respiratria, o achado mais comum na anlise da gasometria do sangue arterial do asmtico (48). Nos pacientes em que esto presentes os sintomas de asma, embora com espirometria normal, ocorrendo dvida quanto ao diagnstico, pode-se lanar mo dos chamados testes de provocao que avaliam a reatividade das vias areas. Estes testes so sensveis, com boa acurcia e apresentam baixa incidncia de resultados falsonegativos ou falso-positivos. Uma resposta com broncoconstrio (hiper-reatividade) a inalao de histamina ou metacolina (b-metil homlogo da acetilcolina) sugere que os sintomas esto associados asma. Os testes de inalao so dependentes de doseresposta, sendo a provocao efetuada pela inalao seriada de concentraes ascendentes da droga. As doses so cuidadosamente estipuladas e a resposta avaliada atravs da queda do VEF1, cinco minutos aps a inalao. O teste considerado positivo quando ocorre uma queda no VEF1 de 20% ou mais, comparado ao valor controle basal, aps inalao de soluo de cloreto de sdio. O PFE importante em pacientes que so incapazes de perceber o agravamento daobstruo, ao contrrio daqueles que percebem pequenas mudanas. O PFE capaz de detectar uma crise em sua fase inicial, pois quando detectamos sibilncia ausculta, o PFE j caiu em 20 a 25%. Devem ser efetuadas quatro medidas dirias, distribudas desde o despertar at a hora de deitar. Se acordar de madrugada ou apresentar sintomas durante o dia, novas medidas so efetuadas (316).