Validao dos Processos de Limpeza: um olhar na praticabilidade em indstrias de medicamentos Alan Paulo Paulino RESUMO

A validao parte integrante do conjunto de normas que dita as boas prticas de fabricao de medicamentos. O processo, quando validado e documentado, apresenta confiabilidade e reprodutividade. Dentro disso, destaca se a validao dos processos de limpe!a, que visa assegurar que res"duos de produtos fabricados, res"duos do pr#prio agente de limpe!a e at mesmo res"duos microbiol#gicos estejam dentro dos limites aceitveis ap#s a e$ecuo dos procedimentos de limpe!a. Para isso, alguns critrios e limites devem ser estabelecidos. %alidar todos os processos de limpe!a dentro de uma ind&stria seria um processo demorado e que inviabili!aria a concluso de forma eficiente e responsvel. 'endo assim, algumas estratgias para reunir produtos e equipamentos foram definidas, uma ve! que quando o processo de limpe!a de um produto considerado como pior caso estiver validado, isso ensejar na validao dos outros produtos. (ste trabal)o mostra uma pequena reviso do que est sendo aplicado nas ind&strias de medicamentos em relao a este assunto de suma import*ncia para se garantir a reali!ao das boas prticas de fabricao de medicamentos com um foco e$clusivo na sa&de e bem estar do paciente usurio do medicamento.

Palavras c)aves+ %alidao, -impe!a, .ritrios, /edicamento.

0. 1234OD567O
O medicamento, por ser fundamental para a vida do ser )umano ao longo de sua )ist#ria, necessita de cuidados especiais e espec"ficos em sua composio. (m boa parte do mundo, vrias normas estabelecidas direcionam o processo de fabricao dos medicamentos para sua eficcia e integridade nos mais diversos tipos de tratamento de sa&de. A validao dentro de um laborat#rio produtor de tais medicamentos um mecanismo que assegura que um sistema de fabricao encontre se em um grau capa! de proporcionar de uma forma consistente e constante produtos medicamentosos, suportando todas as e$ig8ncias farmac8uticas, para estabelecer um alto padro de qualidade na produo das medica9es. :)annabrasil.com;. 5ma ve! que desempen)a esforo documentado de uma empresa, a <arantia da =ualidade se torna importante para garantir que seus produtos e servios estejam dentro de padr9es e$igidos internamente, pelos clientes e pela legislao em vigor para que possam ser utili!ados para os fins propostos :>rasil, ?@@A;. A qualidade dos medicamentos de responsabilidade do fabricante, assegurando os requisitos estabelecidos em seu registro, a adequao aos fins ao quais se destinam e que no coloquem os pacientes em risco por apresentar qualidade, segurana ou eficcia indevida. Deve )aver um sistema de <arantia de =ualidade totalmente estruturado e corretamente

implementado, que incorpore as >oas Prticas de Babricao, para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confivel. :>rasil, ?@@A;. >oas Prticas de Babricao a parte da <arantia da =ualidade que certifica que os produtos so consistentemente produ!idos e controlados, com padr9es de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das >PB est dirigido primeiramente C diminuio dos riscos inerentes a qualquer produo farmac8utica, os quais no podem ser detectados atravs da reali!ao de ensaios nos produtos terminados. Os riscos so constitu"dos essencialmente por+ contaminao cru!ada, contaminao por part"culas e troca ou mistura de produto :>rasil, ?@@A;. Os estudos de %alidao constituem parte essencial das >PB e parte integrante da <arantia da =ualidade :>rasil, ?@@A;. 5m dos mais importantes princ"pios da %alidao estabelecer evid8ncias documentadas que prove um alto grau de garantia a um processo especifico, garantindo consistentemente que o produto esteja de acordo com as normas de qualidade :BDA, 0DEF;. A %alidao se define como um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou sistema, realmente condu! aos resultados esperados. Ao contrrio de muitos outros requisitos das >PB, a %alidao por si s#, no mel)ora os processos. (la apenas pode confirmar ou no, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle :>rasil, ?@@A;. A %alidao envolve o estudo sistemtico das instala9es, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempen)am suas fun9es de forma adequada e consistente, conforme especificado. 5ma operao validada assegura a produo de lotes uniformes que atendem Cs especifica9es requeridas. Permite tambm aperfeioar os con)ecimentos dos processos produtivos e, desta forma, assegurar que os processos encontram se sob controle, diminuir os riscos de desvio de qualidade, diminuir os riscos da no conformidade aos requisitos estabelecidos e diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado :>rasil, ?@@A;. Os estudos de %alidao, dentro de uma ind&stria de produtos farmac8uticos, podem abranger diversas reas, como a %alidao dos processos produtivos dos diferentes setores :-"quidos Orais, '#lidos, 'emi '#lidos, Antibi#ticos;, %alidao do 3empo de (stocagem, que determina o tempo m$imo em que o produto pode aguardar at que seja iniciada outra etapa do seu processo, %alidao do estado de qualificao dos equipamentos e %alidao dos Processos de -impe!a dos equipamentos :BDA, 0DEF;.

(ste trabal)o ter como foco a %alidao dos Processos de -impe!a, mostrando os tipos de limpe!a, metodologias, critrios de aceitao, definio dos produtos considerados Gpior casoH e documentao envolvida nesse estudo.

?. /(3ODO-O<1A
O trabal)o tem como intuito mostrar se ) diretri!es a serem seguidas no *mbito da %alidao dos Processos de -impe!a e como uma ind&stria de medicamentos deveria guiar seus estudos, visando a qualidade para o paciente usurio de tais produtos. Para a reali!ao deste estudo, foi feito uma reviso bibliogrfica em guias e artigos nacionais e internacionais de renomada compet8ncia, como guias da A2%1'A e BDA, e artigos nacionais pioneiros, de modo a analisar as propostas que ten)am aplicabilidade nas ind&strias de medicamentos instaladas no >rasil. Para compor o trabal)o foram pesquisados os tipos de limpe!a, metodologias, critrios de aceitao, definio dos produtos considerados Gpior casoH e a documentao envolvida neste estudo.

A. .O2.(13O
A %alidao de -impe!a parte integrante do conjunto de normas que comp9em as boas prticas de fabricao de medicamentos. 3rata se de um processo utili!ado para assegurar que os procedimentos de limpe!a de equipamentos, efetivamente removam os res"duos e$istentes at um n"vel de aceitao pr determinado, garantindo que, ap#s a limpe!a dos equipamentos, o pr#$imo produto fabricado no conten)a nen)uma subst*ncia do produto anterior, isto , que no )aja contaminao cru!ada :BDA, 0DDA, Peres, ?@@0;. Os equipamentos e utens"lios devem ser limpos, mantidos e saniti!ados, a intervalos apropriados para evitar avarias ou contamina9es que possam alterar a segurana, identidade, fora, qualidade e pure!a do medicamento :Agalloco et al, 0DDE;.

I. P412.JP1O'
Alguns princ"pios relacionados C %alidao de -impe!a esto listados a seguir :Kealt) Products and Bood >ranc), ?@@@;+ O objetivo da %alidao dos Processos de -impe!a verificar a eficcia dos procedimentos de limpe!a, observando se, atravs de monitoramento anal"tico, a remoo dos produtos residuais, produtos de degradao, conservantes, e$cipientes eLou agentes de limpe!a de modo a obedecer Cs especifica9es e limites de cada um

desses agentes. Alm disso, necessrio garantir a ine$ist8ncia de riscos associados com contaminao cru!ada de ingredientes ativos, Os procedimentos de -impe!a devem ser seguidos rigorosamente, Procedimentos de limpe!a adequados devem ser desenvolvidos para todos os equipamentos que entram em contato com os produtos no processo de produo. 3ambm devero ser consideradas as peas que no entram em contato direto com o produto, mas que podem comprometer a limpe!a das peas consideradas cr"ticas, Processos de -impe!a dos produtos e dos procedimentos que so muito similares, no necessitam ser validados individualmente. Deve se analisar e considerar os pontos e produtos cr"ticos e estender sua aplicao aos demais produtos e equipamentos que compartil)am de tal similaridade M aceitvel escol)er um representante de vrios produtos, uma ve! que este apresente as caracter"sticas mais cr"ticas em relao aos outros. As semel)anas f"sicas dos produtos, a formulao, a quantidade e modo de utili!ao pelo consumidor, o taman)o do lote, os equipamentos compartil)ados, entre outros, so quest9es cr"ticas que podem agrupar diversos produtos para a %alidao de -impe!a conjunta.

N. (-(/(23O' DA %A-1DA67O D( -1/P(OA

Para que a %alidao de -impe!a dentro de uma ind&stria se torne vivel e aplicvel, deve contar com os seguintes elementos :<uide to .leaning %alidation in AP1 plants, 0DDD;+ (stabelecimento de critrios de aceitao, Processo de -impe!a 1dentificao do equipamento, .aracteri!ao do produto, Determinao e caracteri!ao dos agentes de limpe!a, /todos anal"ticos validados, Processo de amostragem validado, Protocolo de %alidao, 4elat#rio de %alidao.

P. ('3A>(-(.1/(23O D( .413M41O' D( A.(13A67O

A %alidao de -impe!a deve demonstrar que o procedimento de limpe!a remove res"duos da subst*ncia fabricada anteriormente para n"veis que sejam aceitveis e que os procedimentos de limpe!a em si no contribuam em n"veis inaceitveis de materiais residuais para o equipamento. Os limites estabelecidos devem ser prticos, viveis e justificveis :BDA, 0DDA;. 5m aspecto essencial na %alidao de -impe!a determinar quanto de limpe!a suficiente. Apesar de oficialmente no endossar critrios adotados por ind&strias farmac8uticas, o BDA :Food Drug Administration; dos (stados 5nidos da Amrica fa! refer8ncia a critrios adotados pela empresa Eli Lilly, que estabelece os seguintes critrios :-eblanc, 0DDE, Alencar et al, ?@@I;+ O equipamento deve estar visualmente limpo, =ualquer agente ativo do produto ap#s a limpe!a deve estar presente em n"veis m$imos de 0@ ppm ou 0@ mgLg do produto ap#s a limpe!a em relao ao produto subseqQente, ou =ualquer agente ativo do produto ap#s a limpe!a deve estar presente em n"veis m$imos de 0L0@@@ da dose m"nima diria da subst*ncia ativa em relao C dose m$ima diria do produto subseqQente, calculado de acordo com a equao seguinte+

-0 R OL S $ 0@@@
Onde+ -0 R -imite no produto subseqQente em mgLg, O R Dose m"nima diria do produto a ser limpo, S R Dose m$ima diria do produto subseqQente.

:(quao 0;

2o processo de %alidao de -impe!a, outros limites to importantes quanto ao limite -0 e dependentes um do outro, e que so fundamentas para a anlise de cada ponto de amostragem. 'o os limites por rea superficial :-?; e limites na amostra analisada :lA; definidos segundo as equa9es ? e A :Alencar et al, ?@@P;.

-? R -0 $ 3-PP $ 0@@@L A'(

Onde+

:(quao ?;

-0 R -imite no produto subseqQente em mgLg calculado pela equao 0, 3-PP R 3aman)o do lote do pr#$imo produto fabricado, A'( R Trea superficial do equipamento.

-A R -? $ AAL %A

:(quao A;

Onde+ AA R Trea amostrada, %A R %olume de solvente utili!ado para fa!er a amostragem.

F. P4O.(''O' D( -1/P(OA
Ao estabelecer um programa de %alidao de -impe!a, importante primeiro caracteri!ar os tipos de limpe!a que so utili!ados na instalao. Os mtodos de limpe!a que so utili!ados em uma instalao podem revelar fatores importantes no que di! respeito ao controle, reprodutibilidade, as mel)ores maneiras de desafiar o processo, as mel)ores maneiras de coleta das amostras e as mel)ores maneiras de acompan)ar a eficcia da limpe!a durante a rotina :Agalloco et al, 0DDE;. 3r8s tipos de processos de limpe!a so mais utili!ados nas ind&strias de medicamentos, descritos a seguir :Agalloco et al, 0DDE;. !" Limpeza Manual A limpe!a manual tipicamente definida como a limpe!a direta do equipamento por um operador treinado, utili!ando ferramentas manuais e agentes de limpe!a. (mbora alguns par*metros do processo possam ser monitorados, o controle e a regulao destes par*metros esto sob responsabilidade do operador. O controle da limpe!a se d, principalmente, pelo treinamento do operador :Agalloco et al, 0DDE;. Alguns par*metros cr"ticos esto envolvidos na limpe!a manual, incluindo+ a quantidade de agentes de limpe!a, o volume de gua de en$gQe, a temperatura de lavagem e das solu9es de en$gQe, o tempo gasto para se lavar e a quantidade de ciclos de limpe!a, alm da concentrao de detergente utili!ada. M importante especificar, por escrito, atravs de POPs, a instruo de desmontagem do equipamento e os passos a serem seguidos durante o processo de limpe!a para garantir a reprodutibilidade do processo de limpe!a :Agalloco et al, 0DDE;. O controle da limpe!a manual reali!ado pelo operador treinado, atravs de procedimentos bem definidos, por um e$ame visual ap#s uso de equipamentos e antes da pr#$ima utili!ao. 5m benef"cio da limpe!a manual a de que os operadores so capa!es de se adaptar Cs novas condi9es e eventuais mudanas :-ombardo et al, 0DDN;. !# Limpeza Semi$%utom&tica Diferentemente da limpe!a manual, a limpe!a semi automtica inclui diferentes n"veis de controle automtico. Pode consistir simplesmente na remoo manual de partes menores, para limpe!a manual, antes de limpe!a automtica em um tanque ou, o operador pode apenas, utili!ar um dispositivo de alta presso para limpar uma superf"cie. (ste processo de limpe!a

difere da limpe!a manual porque requer um aparato mais sofisticado para au$"lio do operador na e$ecuo do procedimento de limpe!a :-ombardo et al, 0DDN;. !' Limpeza %utom&tica A limpe!a automtica no envolve a interveno de pessoas diretamente no processo de limpe!a. O sistema programado para um ou vrios ciclos de limpe!a. (ste tipo de sistema promove limpe!a reprodut"vel devido C automao do processo :Agalloco et al, 0DDE;. Assim como na limpe!a manual, alguns par*metros cr"ticos esto envolvidos na limpe!a automtica, incluindo+ a quantidade de agentes de limpe!a, o volume de gua de en$gQe, a temperatura de lavagem e das solu9es de en$gQe, o tempo gasto para se lavar e a quantidade de ciclos de limpe!a, alm da concentrao de detergente utili!ada. A desmontagem do equipamento ainda pode ser necessria para permitir a limpe!a completa, ou separar algumas partes do equipamento para permitir a limpe!a de peas delicadas :-ombardo et al, 0DDN;. (m um sistema automati!ado de limpe!a, a limpe!a pode ser controlada atravs de uma rede l#gica ou um computador. O sistema de controle uma parte integrante e fundamental do processo global de limpe!a. O sistema de controle regula os ciclos de limpe!a, alm de regular os agentes de limpe!a, temperatura, tempo e outros par*metros cr"ticos da limpe!a :-ombardo et al, 0DDN;. 3ambm pode )aver uma interface entre o sistema automati!ado e o operador, para iniciar e parar o processo, acompan)ar as diversas fases do processo e mudar a sucesso de eventos. Dada a crescente comple$idade e import*ncia dos computadores mais recentes, o treinamento e a validao do sistema so quest9es importantes que impactam a capacidade do sistema para fornecer uma limpe!a consistente. A validao de sistemas de controle cr"ticos para o sucesso do processo de limpe!a :Agalloco et al, 0DDE;. Dentro da limpe!a automtica, destacam se dois termos, .1P e .OP. ()P O termo G.lean in PlaceH :limpe!a no local; geralmente se refere a um sistema totalmente automati!ado, o qual depende pouco do operador, que consiste de um sistema de recirculao, que utili!a vrios tanques e um sistema de devoluo, que utili!a bombas de retorno. 5m sistema de tubula9es fornece soluo de limpe!a para o equipamento que, por recirculao, retorna ao tanque. ($iste geralmente um pr en$ag&e e um &ltimo en$gQe no tanque, com gua purificada :-ombardo et al, 0DDN;.

(stes sistemas so comumente utili!ados para limpar grandes pedaos do equipamentos, tais como reservat#rios, misturadores, secadores de leito fluidi!ado, reatores e tanques de manipulao. O sistema .1P no precisa ter, obrigatoriamente, um sistema de recirculao, podendo ser, apenas, um sistema onde a soluo de limpe!a passe e no retorne, se for o caso :-ombardo et al, 0DDN;. Ao se iniciar o processo de limpe!a com solu9es recicladas e reutili!adas, importante avaliar a sua adequao para uso posterior. (ssas solu9es jamais podem ser a causa de contamina9es Cs etapas posteriores do processo, uma ve! que estariam tendo papel inverso da sua funo :Agalloco et al, 0DDE;. (OP O termo G.lean Out PlaceH :limpe!a fora do local; ocorre quando parte do equipamento removido ou transportado para uma estao de limpe!a separada, onde fi$ada e o processo de limpe!a e$ecutado automaticamente :Agalloco, et al, 0DDE;. A locali!ao das peas e desmontagem dos equipamentos so cr"ticos para o sucesso de limpe!a quando se usa o sistema .OP :Agalloco et al, 0DDE;.

E. 4(/O67O D( 4('JD5O' ( /M3ODO' D( -1/P(OA

.onforme identificado anteriormente, a limpe!a baseia se na solubili!ao, uma reao qu"mica e f"sica para remoo dos res"duos. Alguns dos mtodos para alcanar remoo de res"duos nessas categorias incluem+ dissoluo, suspenso, emulsificao e saponificao :-ombardo et al, 0DDN;. A eficcia de um agente de limpe!a quando em contato com o res"duo que est a ser removido pode depender de par*metros tais como a concentrao do agente de limpe!a, o tempo de e$posio, presso, temperatura e pK :-ombardo et al, 0DDN;. /uitas ve!es as intera9es do agente e do processo de limpe!a de res"duos no so o suficiente para resultar em medidas efica!es de limpe!a. 2estes casos, tcnicas adicionais, como agitao, c)oques diretos e perturba9es por vibrao ultra sUnica se mostram facilitar a remoo de res"duos :-ombardo et al, 0DDN;. A determinao do ciclo de limpe!a depender de critrios relacionados ao design dos equipamentos, como caracter"sticas superficiais, geometria e composio. Os critrios referentes ao equipamento afetaro a quantidade de res"duo restante nos equipamentos e a facilidade com que tais res"duos sejam eliminados da sua superf"cie. 2a maioria dos tipos de

limpe!a, a desmontagem do equipamento poder ser requerida. A desmontagem cr"tica no fornecimento de acesso a !onas anteriormente inacess"veis do equipamento, bem como proporciona a oportunidade de e$aminar visualmente as superf"cies internas para verificar se foram efetivamente limpos pelo processo de limpe!a. M importante incluir POPs :Procedimento Operacional Padro; para instruir corretamente a desmontagem e a limpe!a das peas separadas para assegurar a reprodutibilidade de limpe!a :Agalloco et al, 0DDE;.

D. D(B1216V('

DO'

.413M41O'

PA4A D(3(4/12A67O

DO'

P4OD53O' =5( 4(P4('(23A/ O P1O4 .A'O

Os processos farmac8uticos utili!am unidades de fabricao multiprop#sito que como tais, utili!am uma mesma unidade de fabricao ou conjunto de equipamentos para a produo de vrios medicamentos. 2estas unidades deve estar assegurado que os res"duos do produto recm fabricado, ainda porventura e$istentes ap#s a limpe!a dos equipamentos, no contaminem o produto seguinte. (ste um requisito imprescind"vel dentro das boas prticas de fabricao de medicamentos, a %alidao de -impe!a dos equipamentos e garantia da aus8ncia de contaminao cru!ada. 5ma das caracter"sticas principais da %alidao de -impe!a que ela envolve tanto o produto finali!ado quanto o pr#$imo produto a ser fabricado no equipamento j limpo. -ogo, a seqQ8ncia com que se fabricam os produtos nestas unidades tem influ8ncia na %alidao de -impe!a da unidade multiprop#sito. 3rata se de um processo comple$o, moroso, que envolve investimentos e resultados a longo pra!o :Alencar et al, ?@@P;. Diante do vultoso trabal)o de se validar a limpe!a de todos os processos de fabricao, passou se a admitir a escol)a de um produto, c)amado de Gpior casoH para representar a limpe!a de todos os equipamentos da unidade, neste caso, assume se que a aprovao da limpe!a para o Gpior casoH, ensejara a aprovao dos demais produtos fabricados na unidade. 3rata se de simplificao da %alidao dos Processos de -impe!a, atualmente aceitos dentro dos requisitos de boas prticas de fabricao :Alencar et al, ?@@P;. .ada ind&stria tem desenvolvido seus pr#prios critrios e metodologias para a escol)a do produto que representa o Gpior casoH. (m um estudo, Alencar et al :?@@P; desenvolveu uma metodologia bastante aceita, que re&ne fatores que foram julgados importantes na %alidao de -impe!a de um processo de produo de medicamentos. 5ma escala de pontos foi atribu"da a cada um desses fatores, representando a magnitude de cada um dentro de uma escala. Ao final, os fatores so reunidos

em torno de um "ndice, cuja magnitude do n&mero obtido representa o quanto um determinado produto pode representar a validao de limpe!a de um grupo de medicamentos fabricados numa unidade multiprop#sito. Os fatores considerados importantes para a escol)a do Gpior casoH na %alidao de -impe!a so+ 0. f' 'olubilidade do frmaco em gua e$presso em PP/, ?. f3 3o$icidade do frmaco representado pela dose letal :D-N@;, A. fD Bator representando o grau de dificuldade de limpe!a dos equipamentos, I. fO Bator de ocupao de um determinado medicamento na lin)a de produo. Os dois primeiros falam por si e esto relacionados com a %alidao de -impe!a uma ve! que quanto menos sol&vel em gua for um determinado frmaco maior ser a sua contribuio no "ndice que definir o Gpior casoH e vice versa, da mesma forma, quanto mais t#$ico :menor D-N@; for um determinado frmaco maior sua contribuio neste "ndice. Os par*metros to$icidade e solubilidade nem sempre esto dispon"veis na forma numrica. As solubilidades geralmente se encontram de forma descritiva e em funo da quantidade de solvente para solubili!ar uma determinada quantidade de soluto. Desta maneira, decidiu se em uniformi!ar n&meros e e$press9es relativas C solubilidade e aplic la em uma tabela de pontuao dos fatores, para ter uma refer8ncia futura e enquadrar e aplicar a tabela de pontuao para o clculo do "ndice que define o Gpior casoH :Alencar et al, ?@@P;. .om relao aos demais fatores, a relao no e to #bvia. 2o caso do fator que representa o grau de dificuldade de limpe!a dos equipamentos, este refere se a e$peri8ncia acumulada pelos operadores com cada produto ao se e$ecutar os procedimentos de limpe!a, sendo que a pontuao atribu"da pelos pr#prios operadores se relaciona com a dificuldade de limpar os equipamentos, isto , quanto maior a pontuao atribu"da a determinado produto, maior a dificuldade operacional de se e$ecutar s procedimentos de limpe!a para o mesmo :Alencar et al, ?@@P;. 2o caso do fator de ocupao de um determinado medicamento na lin)a de produo, este se refere a um fator relacionado ao n&mero de lotes produ!idos de um determinado medicamento, o que indiretamente d uma idia do quanto os procedimentos de limpe!a foram e$ecutados para um determinado produto e ainda a probabilidade que um produto que se fabrica muito de possibilitar contaminao cru!ada de outros produtos, uma ve! que um produto que pouco se fabrica possui uma probabilidade menor de contaminao de outros produtos que aqueles cuja produo maior :Alencar et al, ?@@P;. As tabelas 0, ?, A e I apresentam a pontuao a ser atribu"da para cada fator dentro da escala de cada par*metro :Alencar et al, ?@@P;.

3endo definido os fatores, o "ndice que define o Gpior casoH pode ser calculado de acordo com a equao I :Alencar et al, ?@@P;.

*+,)(E - f3 $ fO $ fDL f'

:(quao I;

.abela "+ Bator to$icidade :f3; em funo da D-N@

,L/0 1oral$ratos2 3 m4564

D-N@ W ?@@ ?@@ W D-N@ W ?@@@ D-N@ X ?@@@

(lassi7icao
Alta to$icidade /oderada to$icidade >ai$a to$icidade

Pontos $ 7.
A ? 0

.abela #+ Bator solubilidade em gua :f'; em PP/

.ermo ,escriti8o
/uito sol&vel Bacilmente sol&vel 'ol&vel -igeiramente sol&vel Pouco sol&vel /uito pouco sol&vel Praticamente insol&vel ou insol&vel

Solubilidade 1S2 em &4ua 1em ppm2

' X 0.@@@.@@@ 0@@.@@@ W ' W 0.@@@.@@@ AA.@@@ W ' W 0@@.@@@ 0@.@@@ W ' W AA.@@@ 0.@@@ W ' W 0@.@@@ 0@@ W ' W 0.@@@ ' W 0@@

(lassi7icao

Pontos $ 7S

Alta 'olubilidade

/oderada solubilidade

>ai$a 'olubilidade

.abela '+ Bator dificuldade :fD;

,i7iculdade de limpar
/uito dif"cil de limpar Dif"cil de limpar Dificuldade mdia de limpar Bcil de limpar .abela 9+ Ocupao :fO;

Pontos 3 7,
I A ? 0

:uantidade 1lotes5ano2
Acima de ?@@ lotes (ntre 0N0 e ?@@ lotes

Pontos $ 7O
N I

(ntre 0@0 e 0N@ lotes (ntre N0 e 0@@ lotes At N@ lotes

A ? 0

.ada ind&stria de medicamentos pode adotar seus pr#prios critrios para a escol)a do produto considerado como Gpior casoH. (sta base de escol)a demonstrada acima segue a l#gica abordada por 4odricYs :0DEI;, que se baseou em um sistema de pontos que classifica as subst*ncias qu"micas segundo os seguintes fatores+ to$icidade aguda, carcinogenicidade, mutagenicidade, teratogenicidade, persist8ncia no meio ambiente, bioacumulao, efeitos estticos e efeitos adversos crUnicos.

0@. P4O.(''O D( A/O'34A<(/

A presena de res"duos e contamina9es microbianas pode afetar negativamente a qualidade de produtos farmac8uticos. Procedimentos de limpe!a validados iro ajudar a evitar as conseqQ8ncias potencialmente graves de contaminao cru!ada dos produtos. .om o objetivo de avaliar o mtodo de limpe!a, necessrio fa!er uma amostragem do produto nas superf"cies de contato com os equipamentos e estabelecer o n"vel de res"duos presentes. A escol)a dos mtodos de amostragem e anlise depender da nature!a do res"duo e equipamento de produo :BDA, 0DDA;. A amostragem dever ter um esquema elaborado que indique a locali!ao real a se fa!er a coleta. (sses locais devero incluir os locais mais dif"ceis de limpar ou com maior ac&mulo de res"duos :vlvulas de entrada e sa"da, cone$9es entre tubula9es;, pontos que representam a funo do equipamento :parede dos tanques, agitadores;, pontos que podem produ!ir contamina9es no uniformes nos pr#$imos produtos :agul)as, bicos dosadores;. As empresas t8m diferentes abordagens utili!adas para descrever os locais de amostragem, podendo utili!ar at mesmo fotografias para esta finalidade :Agalloco et al, 0DDE;. 1ndependente da tcnica de amostragem escol)ido, adequado verificar o limite de deteco do mtodo anal"tico. .oncentra9es padro con)ecidas devem ser usadas para calibrar o mtodo anal"tico. 1sto crucial, em conjunto com o mtodo de ensaio escol)ido, para garantir que os resultados obtidos sero precisos :BDA, 0DDA;. "0!" M;todo de Swab

O mtodo de swab uma tcnica de amostragem amplamente utili!ada. Os swabs podem ser saturados com solvente como gua, etanol e metanol, o que ajuda a solubili!ao e remoo f"sica dos res"duos superficiais, ou podem ser usados secos :Agalloco, et al, 0DDE;. %antagens+ Dissolve e remove fisicamente as amostras, Adaptvel a uma ampla variedade de superf"cies, (conUmica e amplamente dispon"vel, Pode permitir a amostragem de uma rea definida, Aplicvel para a deteco de res"duos do princ"pio ativo, contaminao microbiana e res"duos do agente de limpe!a. -imita9es+ 5ma tcnica invasiva que pode ter desprendimento de part"culas, Os resultados podem ser dependentes da tcnica, O material do swab e o seu design pode limitar recuperao dos res"duos, Avaliao de reas grandes, comple$as e dif"ceis de alcanar :por e$emplo, fendas, tubos e vlvulas;, Depende muito do local escol)ido para se reali!ar a coleta.

"0!# M;todo de rinsa4em As amostras coletadas por rinsagem :utili!ando a soluo de limpe!a normal; podem ser avaliadas em intervalos durante o processo de limpe!a e ap#s a concluso do processo de limpe!a. As amostras coletadas por rinsagem devem considerar locali!ao, tempo e volume. :BDA, 0DDA, Agalloco et al, 0DDE;. %antagens+ Adaptveis ao monitoramento automtico, Bcil de reali!ar a coleta, 2o invasiva, /enos dependente do que a tcnica de swab, Aplicvel para deteco de res"duos do princ"pio ativo, do agente de limpe!a e e$cipientes, Permite a coleta de uma grande superf"cie,

Permite a coleta de amostras de locais e superf"cies cr"ticas :por e$emplo, superf"cies porosas;.

-imita9es+ 1nforma9es limitadas sobre a limpe!a superficial real, em alguns casos, 3este pode apresentar menor sensibilidade, 4es"duos podem no estar distribu"dos )omogeneamente, 1ncapacidade para detectar a locali!ao dos res"duos, O volume e$ato da rinsagem cr"tico para garantir e$ata interpretao de resultados, Pode ser dif"cil de definir com preciso e controle das reas amostradas, portanto, normalmente utili!ado na limpe!a de todo um pedao do equipamento, 4edu!ida fisicamente C amostragem de superf"cies.

00 DO.5/(23A67O
""!" Protocolo de Validao de Limpeza 2o protocolo de %alidao de -impe!a necessrio definir os itens espec"ficos e atividades que iro constituir o estudo de %alidao de -impe!a. M aconsel)vel que as empresas ten)am elaborado um Plano /estre de %alidao, indicando a estratgia global de %alidao de -impe!a, definindo os produtos, equipamentos e locais de amostragem :<uide to .leaning %alidation in AP1 plants, 0DDD;. Deve ser estabelecido um protocolo de %alidao que especifique como o processo de validao ser condu!ido. O protocolo deve ser aprovado pela 5nidade da =ualidade :>rasil, ?@@N;. Os protocolos devem ser preparados antes do in"cio do estudo e devem incluir ou referenciar a documentao necessria para prestar as destacadas abai$o :<uide to .leaning %alidation in AP1 plants, 0DDD;. O protocolo de %alidao de -impe!a deve especificar :>rasil, ?@@N;+ a; Descrio da operao, b; Descrio dos equipamentos e instala9es, c; %ariveis a serem monitoradas, d; Amostras a serem coletadas :local, freqQ8ncia, quantidade e procedimento de amostragem;, e; .aracter"sticasLatributos e desempen)o a serem monitorados, especificando os mtodos anal"ticos, f; -imites aceitveis,

g; Definio de responsabilidades, ); Descrio dos mtodos utili!ados para registro e avaliao dos resultados, incluindo anlise estat"stica, i; Pontos cr"ticos da operao, j; .ritrios de aceitao, Y; 3ipo de validao a ser condu!ida, l; 3reinamentos necessrios para o programa de validao. ""!# Relat<rio de Validao de limpeza O relat#rio de %alidao de -impe!a deve fa!er refer8ncia ao protocolo e ser elaborado contemplando resultados obtidos :incluindo a comparao com os critrios de aceitao;, desvios, conclus9es, mudanas e recomenda9es :>rasil, ?@@N;. =ualquer desvio do protocolo de %alidao deve ser documentado, investigado e justificado :>rasil, ?@@N;. O processo de %alidao satisfat#rio quando os resultados so aceitveis. .aso contrrio deve se analisar a origem dos desvios encontrados e determinar as altera9es necessrias, at que o mesmo apresente resultados aceitveis :>rasil, ?@@N;. O relat#rio de %alidao de -impe!a deve especificar :<uide to .leaning %alidation in AP1 plants, 0DDD;+ a; 'umrio ou refer8ncias para os procedimentos utili!ados na limpe!a, amostragem e testes, b; 4esultados para os testes f"sicos e anal"ticos e suas refer8ncias, assim como quaisquer observa9es pertinentes, c; .onclus9es quanto C aceitabilidade dos resultados, bem como o status do processo :s; a ser validado, d; =uaisquer recomenda9es baseadas nos resultados ou informa9es pertinentes obtidas durante o estudo, incluindo as prticas revalidao, se aplicvel, e; Aprovao das conclus9es, f; =ualquer tipo de desvio, que esteja desconforme com o protocolo, deve ser documentado, g; Anlise e discusso dos resultados, ); Bormulrios dos testes em ane$o.

0?. .O2.-5'7O

O estabelecimento que se prop9e a fabricar medicamentos deve ter consci8ncia )umanitria e de sa&de p&blica. 5m sistema de <arantia da =ualidade bem implementado, que respeite as normas de >oas Prticas de Babricao, o camin)o mais fcil a ser seguido. A %alidao desempen)a papel primordial dentro deste conte$to, uma ve! que ela garante, de forma documentada, a confiabilidade e reprodutividade dos procedimentos dentro da ind&stria de medicamentos. A %alidao dos Processos de -impe!a assegura que os procedimentos de limpe!a ocorreram conforme especificado por POPZs previamente definidos e aprovados, removendo de forma eficiente, at n"veis de aceitao pr determinados, os res"duos de produtos anteriores, res"duos do agente de limpe!a e res"duas microbianos, evitando, assim, a contaminao cru!ada. .ada ind&stria adota seus pr#prios procedimentos e critrios de aceitao, conforme a aplicabilidade dentro da estrutura f"sica e organi!acional da empresa. Portanto, alguns princ"pios devem ser respeitados, e, para isso, estudos e defini9es de #rgos regulat#rios e de empresas interessadas esto sendo reali!ados, somando se ao objetivo final que uniformi!ar e basear cientificamente C implementao do estudo de %alidao dos Processos de -impe!a em todos os estabelecimentos de fabricao de medicamentos.

4efer8ncias
A-(2.A4 [.4.> et al. Validao de limpeza de e=uipamentos de 7orma 7armac>uticas s<lidas: estudo de caso do mebendazol comprimidos. 4ev. >ras. Barm, %ol EF n.?, p. AN I0, ?@@P. A-(2.A4 [.4.> et al. Validao de limpeza de e=uipamentos numa indstria de medicamentos: estrat;4ia para escolha do ?pior caso@. 4ev. >ras. Barm, %ol EF n.0, p. 0A 0E, ?@@P. A-(2.A4 [.4.> et al. Validao de limpeza de zido8udina: estrat;4ia aplicada ao processo de 7abricao de medicamentos anti$retro8irais! 4ev. >ras. Barm, %ol. I@ n. 0, p. 0 E, ?@@I. >4A'1-, /inistrio da 'a&de, A2%1'A. 4esoluo 4D. n\ ?0@ 4esoluo, de @I de agosto de ?@@A. Dirio Oficial da 5nio de 0IL@EL?@@A. >4A'1-, /inistrio da 'a&de, A2%1'A. .onsulta P&blica n\ DI, de ?P de de!embro de ?@@N. D.O.5 de ?FL0?L?@@N. BDA, <uide to 1nspections of %alidation of .leaning Processes, Division of 1nvestigations, Office of 4egional Operations, Office of 4egulator] Affairs, 0DDA. <uide to .leaning %alidation in AP1 plants, 0DDD. Dispon"vel W)ttp+LLapic.cefic.orgLpubLI.leaning%alDD@D.pdf.X Acesso em+ ?D mai. ?@@D em+

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