Will I An and Righetto Trev Izan Me Defend Ida

UNIVERSIDADE DE SAO PAULO
INSTITUTO DE F
ISICA DE SAO CARLOS
WILLIAN ANDRIGHETTO TREVIZAN
Interao entre genes no modelo de spins e

ca
bsons
o
So Carlos
a
2011
WILLIAN ANDRIGHETTO TREVIZAN
Interao entre genes no modelo de spins e

ca
bsons
o
Dissertao apresentada ao Programa de Psca

o
graduao em F
ca
sica do Instituto de F
sica de
So Carlos da Universidade de So Paulo, para
a
a
a obteno do t
ca
tulo de Mestre em Cincia.
e
Area de Concentrao: F
ca
sica Bsica
a
Orientador: Prof. Dr. Jos Eduardo Martinho
e
Hornos
Verso Original
a
So Carlos
a
2011
AUTORIZO A REPRODUCAO E DIVULGACAO TOTAL OU PARCIAL
DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU
ELETRONICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE

CITADA A FONTE.
AGRADECIMENTOS
Em reconhecimento ao processo percorrido para chegar at aqui, rendo homenagem
e
a todos os que permitiram que o objetivo fosse alcanado. Agradeo ` fam
c
c a
lia, pela
oportunidade de estar aqui e por todo o amor e apoio concendidos. A todos que se
apresentaram como grandes companheiros, dispostos a dividir os bons momentos e me
aturar nos no to bons. Aos bravos guerreiros (inclusive os desertores!) ao lado dos
a a
quais combati nestes anos de graduao e mestrado! Aos professores do Instituto de
ca
F
sica de So Carlos pela formao tcnica e acadmica, pela preocupao e dedicao na
a
ca e
e
ca
ca
`
maioria dos casos. Aos funcionrios por todo o suporte e galhos quebrados. A FAPESP
a
pelo nanciamento do projeto. Ao meu orientador pelo aprendizado, reconhecimento e
pacincia. Em especial, meu muito obrigado aos Amigos.
e
RESUMO
TREVIZAN, Willian Andrighetto Interao entre genes no modelo de spins e bsons.

ca
o
2011. 79 p. Dissertao (Mestrado) - Instituto de F
ca
sica de So Carlos, Universidade de
a
So Paulo, So Carlos, 2011
a
a
Vrios mdulos funcionais de clulas ou bactrias so controlados por meio de genes que
a
o
e
e
a
se regulam atravs da codicao de prote
e
ca
nas repressoras ou indutoras. A compreenso
a
destas redes gnicas um problema em aberto da biologia. Nesta dissertao procuramos
e
e
ca
aplicar o modelo estocstico de spins e bsons para o caso da rede mais simples, cona
o
tidu de dois genes, o primeiro reprimindo o segundo. Apresentamos a soluo exata
da
ca
para a distribuio de probabilidades sobre o nmero das prote
ca
u
nas dos dois genes no
estado estacionrio, e a probabilidade dependente do tempo sobre o estado do segundo
a
gene (ativado ou desativado). Discutimos tambm maneiras de generalizar os resultados
e
para redes maiores.
Palavras-chave: Modelos estocsticos. Expresso gnica. Solues exatas. Analiticidade.
a
a e
co
Mtodo variacional.
e
ABSTRACT
TREVIZAN, Willian Andrighetto Gene interactions in the spin-boson model. 2011. 79 p.

Dissertao (Mestrado) - Instituto de F
ca
sica de So Carlos, Universidade de So Paulo,
a
a
So Carlos, 2011
a
Several functional modules in cells or bacteria are controlled by genes that regulate each
other by coding repressive or inducer proteins. The understanding of these genetic networks is still an open problem in biology. In this work we apply the stochastic spin-boson
model to the simplest interacting network, made of two genes, the rst repressing the
second. We present the exact solution for the stationary probability distribution over
their both protein numbers, and the temporal evolution of the second genes state (on or
o). We also discuss ways of generalizing these results to larger networks.
Keywords: Stochastic models. Gene expression. Exact solutions. Analyticity. Variational
method
LISTA DE FIGURAS
Figura 2.1 - Distribuio conjunta de probabilidades n,m para os seguintes valca
ores de parmetros: K = 5, = 0.5, = 40, = 20, F = 5, = 0.1 . 26
a
Figura 2.2 - Reduo da distribuio conjunta n,m de 2.1 para n . . . . . . . . 28
ca
ca
Figura 2.3 - Comportamento da probabilidade P em funo do nmero mdio
ca
u
e
n de protenas repressoras, para H = 0.5 e diferentes valores de F
30
Figura 2.4 - Comportamento da probabilidade P em funo do nmero mdio

ca
u
e
n de protenas repressoras, para F = 1 e diferentes valores de H . 31
Figura 2.5 - Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.1 para m . n =

ca
ca
10,
k2
2
= 20, P 0.5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Figura 2.6 - Distribuio conjunta n,m para K = 9, = 0.9, = 40, = 20, F =

ca
5, = 0.1. Desta maneira, n = 10,
k2
2
= 20 e P 0.8 . . . . . . . 33
Figura 2.7 - Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.6 para m . . . . 33

ca
ca
Figura 2.8 - Distribuio conjunta n,m para K = 5, = 0.5, = 20, = 1, F =
ca
5, = 0.1. Desta maneira, n = 10,
k2
2
= 20 e P 0.5 . . . . . . . 34
Figura 2.9 - Curvas de nvel da funo g(b0 , a). Na regio amarela, alaranjada
ca
a
e vermelha temos respectivamente g > 0.5, 0.1 < g < 0.5 e g < 0.1.
Para b0 0 e a = 0, g . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Figura 2.10 -Grcos paramtricos das curvas dadas por (a(H), b0 (H)), com H
a
e
indo de 0 a 1, para F = 0.1 e diferentes valores de n . . . . . . . . 37
Figura 2.11 -Comparao entre os clculos exatos e aproximados para a disca
a
tribuio conjunta n,m . n = 10, = 40, = 20, = 0.1, P =
ca
0.43, a = 4.9, b0 = 7.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
a
ca
0.43, a = 4.9, b0 = 7.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

a
ca
0.63, a = 0.9, b0 = 7.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
a
ca
0.63, a = 0.9, b0 = 7.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
a
tribuio conjunta n,m . n = 3, = 2, = 0.1, = 0.1, P =
ca
0.20, a = 0.75, b0 = 1.05 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
a
ca
0.20, a = 0.75, b0 = 1.05 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
a
tribuio conjunta n,m . n = 0.8, = 2, = 0.1, = 0.1, P =
ca
0.35, a = 0.07, b0 = 0.27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
a
tribuio conjunta n,m . n = 0.8, = 100, = 5, = 0.1, P =
ca
0.35, a = 0.07, b0 = 0.27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Figura 2.19 -Efeito do parmetro de adiabaticidade sobre a distribuio de prote
a
ca
nas
do gene 2, na soluo aproximada. Nas trs curvas,
ca
e
k2
2
= 30,
ap
= 0.2 e P = 0.6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Figura 2.20 -Comportamento da mdia no nmero de prote

e
u
nas do tipo 1 como
funo da concentrao de IPTG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
ca
ca
Figura 2.21 -Comportamento do rudo no nmero de prote
u
nas do tipo 1 como
ca
ca
Figura 2.22 -Comportamento da mdia no nmero de prote
e
u
nas do tipo 2 como
ca
ca
Figura 2.23 -Comportamento do rudo no nmero de prote
u
nas do tipo 2 como
ca
ca
Figura 2.24 -Coeciente de correlao entre as prote
ca
nas 1 e 2 como funo da
ca
concentrao de IPTG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
ca

SUMARIO
1 Introduo
ca
1.1
15
O modelo de spins e bsons na interao gnica . . . . . . . . . . . . . . . 18

o
ca e
2 Solues estacionrias
co
a
2.1
23
Resultados exatos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.1.1
2.1.2
Distribuio de probabilidades para as prote

ca
nas repressoras . . . . 27
2.1.3
Probabilidade de ocupao do gene 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

ca
2.1.4
Nmero mdio de prote

u
e
nas do gene 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.1.5
2.2
Soluo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
ca
Correlao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
ca
Resultados aproximados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.2.1
Funes geradoras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
co
2.2.2
Propriedades da soluo aproximada e estimativa dos tempos de ida

ca
ao equil
brio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.3
Expresso em cascata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
a
3 Mtodo variacional
e
53
3.1
Descrio do mtodo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
ca
e
3.2
Aplicao do mtodo para o sistema de dois genes descrito no cap

ca
e
tulo 2 . 56
4 Solues exatas dependentes do tempo

co
4.1
59
Soluo pelo mtodo das caracter

ca
e
sticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.1.1
Soluo para (z, t) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

ca
4.1.2
4.1.3
4.2
Soluo para (z, t) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

ca
Soluo expl
ca
cita em termos das condies iniciais . . . . . . . . . . 63
co
Soluo em termos das funes de Heun conuentes . . . . . . . . . . . . . 65

ca
co
5 Concluso
a
69
REFERENCIAS
71
APENDICE A -- Obteno da equao 2.13

ca
ca
75
APENDICE B -- Funes geradoras aproximadas

co
77
15
Introduo
ca
Toda a informao acumulada atravs da passagem de inmeras geraes de uma

ca
e
u
co
determinada espcie ao longo da evoluo est inscrita nos genes que compe o DNA de
e
ca
a
o
cada indiv
duo desta espcie. O processo atravs do qual essas informaes so decodie
e
co
a
cadas, ou transformadas, em prote
nas chamado de expresso gnica. As prote
e
a e
nas so
a
as executoras das aes inscritas no DNA.
co
Um ser vivo no expressa todo o seu genoma a todo o tempo, de modo que apenas
a
alguns conjuntos de genes esto ativos em determinados estgios da vida do indiv
a
a
duo.
Como um exemplo, podemos citar o metabolismo da lactose pela bactria Escherichia coli.
e
Para a bactria energeticamente desfavorvel produzir a enzima que digere a lactose (e e
a
galactosidase) quando no h alimento dispon
a a
vel, ou quando h no meio fontes de energia
a
mais diretas, como a glucose. Portanto, necessrio nos seres vivos um mecanismo de
e
a
regulao gnica para controlar quando e quais partes do genoma devem ser ativados.
ca e
O mecanismo qualitativo fundamental que governa a expresso gnica em bactrias foi
a e
e
descoberto por Monod nos experimentos com E. coli que levaram ao conceito do operon
lac (1-2) e tambm com os experimentos envolvendo o bacterifago (3). No caso da
e
o
digesto de lactose em E. coli a regulao se d da seguinte maneira. Os trs genes ena
ca
a
e
volvidos nos processos de transporte e quebra da lactose (dentre os quais o codicador
da -galactosidase) encontram-se agrupados em uma unidade genmica bsica do DNA
o
a
chamada operon lac. O operon lac regulado negativamente pelo gene lacI que constie
tutivamente codica uma prote repressora, que quando ligada ao s operador do
na
tio
operon lac impede ou diculta a transcrio de seus genes. Entretanto, quando presente
ca
no meio, a lactose se liga `s prote
a
nas repressoras inutilizando-as, deixando desta forma o
s operador do operon lac livre e os genes responsveis pelo metabolismo do alimento
tio
a
sendo copiosamente transcritos.
Esta rede de regulao com um gene produzindo uma prote que reprime um outro
ca
na
gene (lacI-operon lac) uma das mais simples que podemos encontrar. Em outros mdulos
e
o
1 Introduo
ca
16
funcionais de uma bactria podemos nos deparar com dezenas de genes que se regulam
e
por meio das prote
nas por eles codicadas, formando uma cadeia de interaes ` semelco a
hana dos circuitos eltricos. Em eucariotos a questo ainda mais articulada mesmo em
c
e
a e
processos simples como a segmentao da Drosophila (4). A expresso do gene even, por
ca
a
exemplo, envolve sete prote
nas reguladoras e pelo menos dezessete s
tios de ligao numa
ca
regio de 1.6 kilobases.
a
A maneira cannica de proceder no estudo das redes gnicas consiste em estudar as
o
e
unidades mais simples da regulao gnica (como o exemplo lacI-operon lac), e atravs
ca e
e
de seu entendimento terico procurar maneiras de extender os resultados para redes mais
o
gerais, atravs da elaborao de regras que permitam o acoplamento entre estas unidades.
e
ca
Entretanto, a descrio deste tipo de sistema no envolve apenas o conhecimento
ca
a
do nmero de prote
u
nas presentes na clula. Devido ao fato de os reagentes envolvidos
e
nas reaes de transcrio e traduo (RNA polimerases, fatores de transcrio, RNA
co
ca
ca
ca
mensageiros, etc) se apresentarem em geral em nmeros pequenos, a presena da estocasu
c
ticidade no nmero destes elementos inevitvel (57) . Esta variabilidade importante
u
e
a
e
do ponto de vista biolgico, pois permite a adaptabilidade das espcies frente a mudanas
o
e
c
do ambiente, mas espera-se que que haja um mecanismo de controle deste ru de modo
do
a no debilitar a conabilidade da rede. A compreenso destes sistemas se d portanto
a
a
a
atravs do conhecimento das distribuies de probabilidade de encontrar um certo nmero
e
co
u
de prote
nas (ou outros fatores de interesse) na clula (no caso lacI-operon lac, as variveis
e
a
estocsticas podem ser o nmero de prote
a
u
nas repressoras e o nmero de prote
u
nas produzidas pelo gene reprimido).
No sentido de incorporar a estocasticidade na modelagem terica das redes gnicas,
o
e
tem-se observado na literatura de maneira geral trs tipos de abordagem. Na primeira,
e
investiga-se o comportamento das redes atravs de simulaes de Monte Carlo (811),
e
co
incorporando atravs de equaes simplicadas as reaes qu
e
co
co
micas envolvidas. Apesar desta abordagem poder ser utilizada em redes de tamanhos em princ
pio arbitrrios
a
(dentro da capacidade computacional permitida), a investigao por meio de um mtodo
ca
e
puramente numrico no nos permite ter um entendimento preciso da relevncia de cada
e
a
a
um dos processos e efeitos envolvidos. Algumas simulaes mais sosticadas e de menor
co
custo computacional que levam em conta o conhecimento de redes menores tambm tm
e
e
sido desenvolvidas (12).
Em uma outra frente o nmero de prote
u
nas tratado como uma varivel cont
e
a
nua que
evolui no tempo segundo um sistema de equaes diferenciais acopladas, que levam em
co
1 Introduo
ca
17
conta as interaes de induo e represso entre os componentes da rede. O ru introco

ca
a
do e
duzido no sistema por meio da tcnica de Langevin (1316), o que faz com que as anlises
e
a
normalmente se restrinjam aos momentos mais baixos da distribuio de probabilidades.
ca
Em geral algoritmos baseados em equaes diferenciais acopladas (sem a introduo dos
co
ca
termos utuantes) so utilizados na identicao das conexes entre os componentes das
a
ca
o
redes reais (17).
Finalmente, uma terceira abordagem foi sugerida por Kepler (18), Thattai (19) e
Wolynes (20).
A proposta modelar redes pequenas em que as reaes envolvidas (criao e degradao
e
co
ca
ca
de prote
nas, RNA mensageiros, etc) so tratadas como processos de Markov que modia
cam as distribuies de probabilidades. Estas so portanto calculadas atravs de equaes
co
a
e
co
mestras, diferenciais no tempo e diferena no nmero de componentes (21-22). Como os
c
u
processos envolvidos na transcrio e traduo so em geral bastante complicados, envolca
ca a
vendo muitas vezes vrios elementos diferentes, uma abordagem atravs de uma equao
a
e
ca
de taxas como as equaes mestras deve ser encarada como uma descrio mesoscpica do
co
ca
o
sistema. As taxas representariam portanto processos efetivos, que procuram incorporar
todos os efeitos microscpicos intr
o
nsecos. Por exemplo, alguns modelos markovianos (23)
incorporam a transcrio e a traduo em uma unica taxa de s
ca
ca
ntese proteica.
A vantagem desta terceira abordagem a possibilidade de obteno de solues
e
ca
co
anal
ticas (devido ao fato de as redes serem pequenas). Um resultado anal
tico aliado
ao n
vel de detalhe que um modelo mesoscpico pode atingir confere a capacidade de
o
realizao de aproximaes poderosas para redes realistas.
ca
co
O modelo introduzido por Peter Wolynes trata um gene como uma entidade binria, da
a
seguinte maneira: quando o gene se encontra livre de prote
nas repressoras ele transcrito
e
a uma certa taxa, enquanto que quando ocupado por um repressor ou indutor, transcrito
e
a uma taxa menor ou maior, respectivamente. O alvo da teoria so as probabilidades de
a
encontrar o gene ligado ou desligado, e a transio entre estes estados depende do nmero
ca
u
de prote
nas repressoras ou indutoras presentes no meio. Devido ` analogia entre este
a
sistema e um spin eletrnico (estados up e down) na presena de um campo bosnico
o
c
o
(operadores de campo ligados ` variao do nmero de ftons do meio), este modelo leva
a
ca
u
o
o nome de modelo de Spins e Bsons.
o
Uma vantagem desta analogia a possibilidade de importar tcnicas utilizadas em
e
e
f
sica do estado slido, como a aproximao de Hartree-Fock, para os sistemas biolgicos.
o
ca
o
1 Introduo
ca
18
O modelo de Spins e Bsons foi resolvido por Innocentini e Hornos para o caso em
o
que as taxas de ligamento e desligamento do gene independem do nmero de prote
u
nas
repressoras (24) e por Hornos et al. para o caso do gene auto-repressor (25), este ultimo
sendo de especial importncia para a E. coli tendo em vista que cerca de 30 por cento do
a
seu genoma composto por genes auto-interagentes. As solues para estado estacionrio
e
co
a
envolvem funes hipergeomtricas conuentes (dois pontos singulares) e as solues deco
e
co
pendentes do tempo envolvem as funes de Heun conuentes (trs pontos singulares).
co
e
A incorporao de funes com mais de uma singularidade na biologia terica demonstra
ca
co
o
um avano natural no entendimento dos sistemas biolgicos, uma vez que estas funes
c
o
co
tm aparecido tambm em campos da f
e
e
sica como relatividade geral (26).
Nesta dissertao analisamos o modelo de spins e bsons para o sistema de dois
ca
o
genes interagentes mais simples, como a rede lacI-operon lac. O gene repressor funciona
em apenas um estado e as prote
nas repressoras desligam um segundo gene, que pode
funcionar em dois estados (ligado e desligado). No Cap
tulo 2 apresentamos a soluo
ca
exata para a distribuio de probabilidades estacionria, e uma soluo aproximada em
ca
a
ca
termos de funes hipergeomtricas conuentes. No mesmo cap
co
e
tulo mostramos como
esta soluo pode ser utilizada para a reproduo de dados experimentais para uma rede
ca
ca
de trs genes apresentada em (15). O Cap
e
tulo 3 explora um mtodo variacional para
e
este sistema, mostrando sua consistncia com a soluo aproximada do Cap
e
ca
tulo 2. O
Cap
tulo 4 traz a probabilidade de ocupao do s operador do gene reprimido (de ele
ca
tio
estar ligado ou desligado) como funo do tempo. Esta soluo dada em termos das
ca
ca e
funes conuentes de Heun. O ultimo cap
co
tulo dedicado `s concluses.

e
a
o
1.1
O modelo de spins e bsons na interao gnica

o
ca
e
Consideremos como explicado anteriormente, um sistema constitu de dois genes,

do
indexados por 1 e 2. O gene 1 o repressor, que possui apenas um estado de funcionamento
e
no qual produz as prote
nas 1 (repressoras) a uma taxa (probabilidade por unidade de
tempo) k1 , que so degradadas cada uma a uma taxa 1 (n prote
a
nas repressoras so
a
degradadas a uma taxa n1 ).
1.1 O modelo de spins e bsons na interao gnica

o
ca e
19
O gene 2 pode funcionar em dois estados. Quando seu s operador est livre, o
tio
a
gene est ligado e produz prote
a
nas 2 a uma taxa k2 . Se o s operador do gene 2 est
tio
a
ocupado por uma prote repressora, produz prote
na
nas a uma taxa menor, dada por k2 ,
onde 0 < 1. Em ambos os estados, as prote
nas do segundo gene so degradadas com
a
taxa m2 , onde m o nmero de prote
e
u
nas 2.
Assumiremos que a probabilidade por unidade de tempo de uma prote repressora
na
se ligar ao gene 2, desligando-o, proporcional ao nmero n de prote
e
u
nas repressoras (nh).
A taxa com que uma prote repressora se solta do gene 2, ligando-o, depende apenas
na
da anidade entre esta prote e o s operador, e portanto constante (f ).
na
tio
e
A probabilidade de em um instante t encontrar o gene 2 ligado, com n prote
nas
do gene 1 e m do gene 2 na clula dada por n,m (t). Analogamente, a probabilidade
e
e
de encontrar o gene 2 desligado, com n e m prote
nas 1 e 2 dada por n,m (t). Desta
e
maneira, a probabilidade conjunta de encontrar no meio n prote
nas do tipo 1 e m do
tipo 2 n,m (t) = n,m (t) + n,m (t).
e
As equaes mestras que governam estes processos de Markov so (21-22):
co
a
n,m
= k1 (n1,m (t) n,m (t)) + 1 ((n + 1)n+1,m (t) nn,m (t))
t
k2 (n,m1 (t) n,m (t)) + 2 ((m + 1)n,m+1 (t) mn,m (t))
nhn,m (t) + f n,m (t)
(1.1)
n,m
= k1 (n1,m (t) n,m (t)) + 1 ((n + 1)n+1,m (t) nn,m (t))
t
k2 (n,m1 (t) n,m (t)) + 2 ((m + 1)n,m+1 (t) mn,m (t))
+nhn,m (t) f n,m (t)
(1.2)
Como dito anteriormente, as equaes mestras so equaes diferenciais-diferena.

co
a
co
c
Para transform-las em equaes diferenciais apenas, vamos introduzir as funes geradoa
co
co
ras:
(z, y, t) =
(z, y, t) =
(z, y, t) =
n,m=0
n,m=0
n,m=0
n,m (t)z n y m
n,m (t)z n y m
n,m (t)z n y m
(1.3)
1 Introduo
ca
20
Em termos das funes geradoras, es equaes mestras cam:

co
co
(
)
= (z 1) k1 (z, y, t) 1
+
t
z
(
)
+(y 1) k2 (1 )(z, y, t) + k2 (z, y, t) 2

y
)
(
+
= (z 1) k1 (z, y, t) 1
t
z
(
)
+(y 1) k2 (z, y, t) 2
hz
+ f ((z, y, t) (z, y, t))
y
z
(1.4)
(1.5)
A equao 1.4 vem da soma das equaes 1.1 e 1.2, e a equao 1.5 a mesma que a
ca
co
ca
e
1.1
A distribuio de probabilidades n,m (t) reobtida da funo geradora atravs da
ca
e
ca
e
expresso:
a
1
n,m (t) =
n!m!
n+m
z n y m
)
(1.6)
z=0,y=0
Os momentos da distribuio conjunta de probabilidades so dados por:

ca
a
((
)
)i (
)j
i j
n m (t) =
z
y
(z, y, t)
z
y
(1.7)
z=1,y=1
Devemos ter tambm:

e
(z = 1, y = 1, t) =
n,m (t) = 1
(1.8)
n,m=0
E importante notar que as funes geradoras, por denio (equao 1.3), so funes
co
ca
ca
a
co
anal
ticas nas variveis z e y. Como a obteno das probabilidades e dos momentos
a
ca
se do respectivamente nos pontos (z, y) = (0, 0) e (z, y) = (1, 1), precisamos impor
a
que as solues das equaes diferenciais parciais 1.4 e 1.5 sejam anal
co
co
ticas no intervalo
0 (z, y) 1. Tal requerimento essencial para as solues apresentadas nos prximos
e
co
o
cap
tulos.
Outra propriedade importante que podemos obter a probabilidade P (t) de encontrar
e
o gene 2 ligado (s operador desocupado), e sua probabilidade complementar P (t):
tio
P (t) = (z = 1, y = 1, t) =
n,m=0
n,m (t)
(1.9)
1.1 O modelo de spins e bsons na interao gnica

o
ca e
P (t) = (z = 1, y = 1, t) =
n,m=0
21
n,m (t) = 1 P (t)
(1.10)
22
1 Introduo
ca
23
Solues estacionrias
co
a
Neste cap
tulo estamos interessados essencialmente no clculo da distribuio conjunta
a
ca
de probabilidade n,m de encontrar n prote
nas do gene repressor (gene 1) e m prote
nas
do gene regulado (gene 2) na clula, no estado estacionrio.
e
a
Primeiramente, apresentaremos a soluo exata do problema atravs de uma preca
e
scrio para o clculo de n,m . Em seguida, explorando resultados anal
ca
a
ticos para os
momentos de ordem mais baixa da distribuio, desenvolveremos uma soluo aproxica
ca
mada e discutiremos seu regime de validade. Finalmente, apresentaremos uma proposta
simples para a generalizao destes resultados para a cadeia de trs genes da referncia
ca
e
e
(15).
2.1
2.1.1
Resultados exatos
Soluo
ca
A base para todas as discusses do cap

o
tulo so as equaes diferenciais 1.4 e 1.5 para
a
co
as funes geradoras das probabilidades de interesse (no estado estacionrio (z, y, t
co
a
) (z, y) e (z, y, t ) (z, y)).
co
a
24
O estado estacionrio obtido fazendo = 0 e = 0 nas equaes 1.4 e 1.5:

a e
co
t
t
(
)
(
)
(z 1) k1 (z, y) 1
+ (y 1) k2 (1 )(z, y) + k2 (z, y) 2
= 0 (2.1)
z
y
)
)
(
(z 1) k1 (z, y) 1
+(y1) k2 (z, y) 2
hz
+f ((z, y)(z, y)) = 0
z
y
z
(2.2)
(
A equao 2.1 possui um ponto singular em z = 1 e outro em y = 1. J a equao

ca
a
ca
1
2.2 possui singularidades em z = 1+h e y = 1. E mais conveniente utilizar uma varivel

a
u = u(z) que desloque as singularidades para u = 0 e u = 1, pois assim colocamos as
equaes na forma cannica. Portanto, introduzindo os parmetros =
co
o
a
(note que + H = 1), denimos u =
1
1 +h
e H= 1h
+h
z
.
H
A razo para esta mudana se baseia no fato de as funes geradoras serem denidas
a
c
co
como funes anal
co
ticas em z e y (ambas variveis entre 0 e 1). Como solues regulares so
a
co
a
mais facilmente obtidas e identicadas realizando-se expanses das equaes diferenciais
o
co
em torno dos pontos singulares, utilizamos a varivel u, de modo que tais expanses
a
o
expressem e como sries de potncias de u e v, ou (u 1) e v.
e
e
Reescalando as taxas em unidades de (1 + h) atravs da introduo dos parmetros
e
ca
a
K=
k1
,
1 +h
(u 1)
k2
,
1 +h
2
1 +h
eF =
f
,
1 +h
as equaes 2.1 e 2.2 cam:

co
+ v
(KH(u 1) + v) (u, v) v(1 )(u, v) = 0
u
v
+ v
(KH(u 1) + v F ) (u, v) F (u, v) = 0
u
v
(2.3)
(2.4)
Seguindo a explicao do pargrafo anterior, vamos comear expandindo as funes

ca
a
c
co
(u, v) e (u, v) em potncias de v:
e
(
(u, v) = exp KH(u 1) + v

m (u)v m
m=0
(
)
(u, v) = exp KH(u 1) + v

m (u)v m
m=0
(2.5)
As equaes 2.3 e 2.4 cam:

co
(u 1)
)
dm (
+ m KH 2 (u 1) m (u) + (1 ) (m1 (u) m1 (u)) = 0 (2.6)
du
2.1 Resultados exatos
25
dm
+ (m + F + KH) m (u) F m (u) = 0
du
(2.7)
A exponencial em v nas transformaes 2.5 foi colocada de modo que a equao 2.7
co
ca
dependa apenas de m (u). Caso contrrio, o termo v(u, v) de 2.4 produziria um
a
termo proporcional a m1 na 2.7. A parte em u da exponencial assegura que a soluo
ca
da equao 2.7 possa ser expressa de maneira simples como:
ca
F
Cm
m (u) = m+F +KH
m (u)um+F +KH1 du + m+F +KH
u
u
(2.8)
Cm so constantes arbitrrias advindas da soluo da equao diferencial. Para que

a
a
ca
ca
tenhamos analiticidade em u = 0, escolhemos Cm = 0.
Em princ
pio, a soluo para o problema se d da seguinte forma. Conhecendo m1
ca
a
e m1 , a equao 2.6 determina m , que por sua vez d m atravs da integral 2.8. Com
ca
a
e
estas funes em mos, voltamos ` equao 2.6 e determinamos m+1 . A inicializao
co
a
a
ca
ca
destas relaes de recorrncia se d com o clculo de 0 , pois 2.6 com m = 0 vlida com
co
e
a
a
e a
a denio de que 1 = 0 e 1 = 0.
ca
Para efetivamente realizar os clculos descritos acima, vamos introduzir na equao
a
ca
2.6 (singular em u = 1) a expanso de m (u) e m (u) em potncias de (u 1), como
a
e
sugerido nos dois pargrafos subsequentes ` 2.2:
a
a
m (u) =
Tn,m (u 1)n
n=0
An,m (u 1)n
(2.9)
KH 2
(1 )
Tn1,m
(Tn,m1 An,m1 )
n + m
n + m
(2.10)
m (u) =
n=0
A equao 2.6 d:
ca
a
Tn,m =
A relao de recorrncia 2.10 vale para n e m naturais, com a denio de que Tn,1 = 0
ca
e
ca
e An,1 = 0. Como (z = 1, y = 1) = 1, temos que a 2.10 iniciada com:
e
T0,0 = 1
(2.11)
Para completar a soluo resta encontrar uma expresso que relacione An,m com os
ca
a
Tn,m . Como apontado anteriormente, a integral 2.8 d esta prescrio. Substituindo a
a
ca
co
a
26
expanso 2.9 em 2.8, e utilizando integral 15.3.1 da referncia (27), temos:

a
e
F
m (u) =
(1)n Tn,m 2F1 (n, bm ; 1 + bm ; u)
bm n=0
(2.12)
, com bm = m + F + KH, e 2F1 a funo hipergeomtrica. Expandindo m (u) em

ca
e
potncias de (u 1), pode-se mostrar que (demonstrao feita no Apndice A):
e
ca
e
An,m =
Tk,m F
k=n
(1)k+n k! (n + bm )
n!
(1 + k + bm )
(2.13)
Portanto, as relaes de recorrncia 2.10 e 2.13, juntamente com a condio 2.11,

co
e
ca
permitem a obteno da distribuio completa de probabilidades n,m . Podemos tambm
ca
ca
e
calcular o estado do s operador do gene 2 (a probabilidade de ele estar livre ou ocupado
tio
por uma prote repressora).
na
0,010
0,008
n,m
0,006
0,004
0,002
0,000
0
5
40
10
30
15
20
20
10
25
Figura 2.1 Distribuio conjunta de probabilidades n,m para os seguintes valores de parmetros:
ca
a
K = 5, = 0.5, = 40, = 20, F = 5, = 0.1
A gura 2.1 mostra um exemplo da distribuio conjunta n,m . Evidentemente, uma

ca
soluo expressa na forma das equaes 2.5, 2.9, 2.10 e 2.13 no nos d nenhuma intuio
ca
co
a
a
ca
de como o modelo se comporta em funo dos parmetros que o denem. Por esta
ca
a
razo, exploraremos nas sees seguintes resultados anal
a
co
ticos para os momentos de ordem
27
mais baixa da distribuio, e uma soluo aproximada para o problema. Tais resultados
ca
ca
nos permitiro extrair informaes relevantes atravs de expresses relativamente simples
a
co
e
o
sobre o comportamento de grcos como da gura 2.1.
a
2.1.2
Distribuio de probabilidades para as prote

ca
nas repressoras
A distribuio de probabilidades de encontrar n prote

ca
nas repressoras na clula (gene
e
1), independente do nmero de prote
u
nas do gene 2, dada em termos de n,m por:
e
n =
n,m
(2.14)
m=0
Em termos de (z, y), a funo geradora da distribuio de probabilidades individual

ca
ca
dada por (z) = (z, y = 1). Fazendo portanto y = 1 na 2.1 temos:
e
(
)
k1
d
k1
= (z) (z) = exp
(z 1)
dz
1
1
(2.15)
A constante arbitrria da soluo da EDO foi escolhida de modo que (1) = 1. Uma
a
ca
funo geratriz exponencial gera uma distribuio de probabilidades Poissoniana:
ca
ca
n =
(k1 /1 )n
exp (k1 /1 )
n!
(2.16)
A distribuio de Poisson possui apenas um pico, e portanto uma bimodalidade como

ca
a que aparece na gura 2.1 s poss ao longo do eixo m. De fato, neste modelo o gene
oe
vel
repressor apresenta apenas um n de funcionamento, de modo que suas prote
vel
nas se
estabilizam no estado estacionrio prximas de um valor mdio bem denido. J o gene
a
o
e
a
reprimido, por funcionar em dois n
veis, pode apresentar uma distribuio estacionria
ca
a
sobre suas prote
nas (m) que seja bimodal: um modo representando o estado em que o
gene funciona parcialmente (ou inativo), e um modo de funcionamento pleno.
O valor mdio dado pela distribuio de Poisson (em torno do qual todo grco de
e
ca
a
co
a
28
n,m de modo geral se distribui) :

e
n =
k1
K
=
1
(2.17)
De fato, na gura 2.1 os dois picos esto aproximadamente centrados em torno de

a
n = 10. A distribuio deste grco, quando reduzida apenas ` varivel n apresentada
ca
a
a
a
e
na gura 2.2.
0,15
0,10
0,05
0,00
10
20
30
Figura 2.2 Reduo da distribuio conjunta n,m de 2.1 para n

ca
ca
O desvio padro de 1 de n escala com a mdia como:

a
e
1
1
=
n
n
(2.18)
2.1.3
29
Probabilidade de ocupao do gene 2

ca
Alm da informao sobre os nmeros n e m das prote

e
ca
u
nas 1 e 2, a distribuio n,m
ca
contm informao sobre a probabilidade P [P ] de encontrar o gene 2 ativo [inativo].
e
ca
Como mostrado nas equaes 1.9 e 1.10, temos:
co
P = (z = 1, y = 1)
(2.19)
Ou, em termos das transformaes 2.5:

co
P = 0 (u = 1)
(2.20)
Entretanto, a simples substituio de u = 1 e m = 0 nas equaes 2.6 e 2.7 leva a:

ca
co
(
)
d0
+ (F + KH)P = F
(2.21)
du u=1
Atravs da equao acima, imposs determinar P sem o conhecimento da derivada
e
ca
e
vel
de 0 (u). Portanto, para calcular a probabilidade de ocupao necessrio resolver o
ca e
a
seguinte sistema (equaes 2.6 e 2.7):
co
d0
KH 2 0 (u) = 0
du
(2.22)
d0
+ (F + KH)0 (u) F 0 (u) = 0
du
(2.23)
Isolando 0 (u) na 2.23 e substiruindo na 2.22, chegamos ` seguinte equao de segunda

a
ca
ordem:
(
)
KH 2
d0 KH 2
d2 0
u
(F + KH)0 (u) = 0
u 2 + 1 + F + KH
du
du
(2.24)
A equao 2.24 apresenta um ponto singular regular em u = 0 e um irregular em

ca
u = , indicando que a soluo pode ser expressa em termos de funes hipergeomtricas
ca
co
e
conuentes. De fato, a soluo dada por:
ca e
)
KH 2
u
0 (u) = exp
(
(
)
(
))
KH 2
KH 2
C1 M 1 , 1 + F + KH ,
u + C2 U 1 , 1 + F + KH ,
u
(2.25)
co
a
30
As funes M e U so as funes de Kummer (hipergeomtricas conuentes) regular

co
a
co
e
e irregular, respectivamente. Como procuramos por solues anal
co
ticas, e a funo U
ca
e
irregular para u = 0, devemos ter C2 = 0. A constante C1 determinada de modo que a
e
( 2
)
KH
equao 2.23 seja consistente com 0 (u) = exp (u 1) , levando a:
ca
F
0 (u) =
exp
F + KH
) (
)
KH 2
KH 2
(u 1) M 1 , 1 + F + KH ,
u
(2.26)
Finalmente, a probabilidade de o s operador do gene 2 estar livre de prote

tio
nas
repressoras :
e
P =
(
)
F
M 1 , 1 + F + n H , n H 2
F + n H
(2.27)
Portanto, o modelo capaz de dizer como a concentrao de prote

e
ca
nas repressoras
presentes no meio age sobre o estado do s operador do gene reprimido.
tio
Figura 2.3 Comportamento da probabilidade P em funo do nmero mdio n de prote

ca
u
e
nas repressoras, para H = 0.5 e diferentes valores de F
Nas guras 2.3 e 2.4, vemos como a represso do gene 1 sobre o gene 2 depende dos
a
dois parmetros independentes F e H. F o parmetro ligado ` taxa com que as prote
a
e
a
a
nas
repressoras se soltam do operador do segundo gene, e portanto vemos que conforme este
parmetro aumenta, a represso tende a ser menos eciente. O contrrio ocorre com o
a
a
a
parmetro H, ligado ` anidade da prote repressora com o gene 2. Conforme este
a
a
na
parmetro aumenta, o segundo gene cada vez mais fortemente reprimido.
a
e
A expresso 2.27 para P consegue portanto reproduzir o chaveamento de um gene
a
conforme a quantidade repressores no meio, usualmente modelado atravs de funes de
e
co
31
Figura 2.4 Comportamento da probabilidade P em funo do nmero mdio n de prote

ca
u
e
nas repressoras, para F = 1 e diferentes valores de H
Hill.
2.1.4
N mero mdio de prote

u
e
nas do gene 2
Devido ` expresso 1.7, o nmero mdio de prote

a
a
u
e
nas do gene 2 calculado por:
e
( )
m =
(2.28)
y z=1,y=1
Derivando a equao 2.1 em y e substituindo z = 1 e y = 1, temos:
ca
m =
k2
(P + P )
2
(2.29)
m =
(P + P )
(2.30)
ou:
A expresso 2.29 para m sob certo aspecto bastante intuitiva. Se o segundo

a
e
gene funcionasse em apenas um estado (o estado ligado por exemplo), a distribuio de
ca
co
a
32
probabilidades individual m sobre seu nmero de prote

u
nas seria de Poisson com mdia
e
k2
,
2
a exemplo do que foi discutido para n na seo 2.1.2. Por outro lado, se o estado em
ca
que o gene funcionasse fosse apenas o reprimido, ter

amos o mesmo tipo de distribuio
ca
2
mas com mdia k2 . Portanto, o que a expresso 2.29 diz que o nmero mdio de
e
a
e
u
e
prote
nas produzidas pelo gene 2 igual ao nmero mdio de prote
e
u
e
nas produzidas quando
este gene se encontra ativado vezes a probabilidade de ele estar ativado, mais o nmero
u
mdio produzido quando o gene se encontra desligado vezes a probabilidade de ele estar
e
desligado.
Esta discusso nos permite compreender mais um aspecto da distribuio conjunta
a
ca
n,m apresentada na gura 2.1, ou na distribuio individual m correspondente, apresenca
tada na gura 2.5. Neste exemplo, temos
k2
2
= 20, e = 0.1, e os picos ao longo do eixo
m esto localizados aproximadamente em torno de m = 20 e m = 2. O mximo ao redor

a
a
de m = 20 devido ao estado em que o gene 2 se encontra livre de prote
e
nas repressoras,
e o mximo ao redor de m = 2 representa o funcionamento reprimido deste gene.
a
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
10
20
30
40
50
60
Figura 2.5 Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.1 para m . n = 10,
ca
ca
P 0.5
k2
2
= 20,
A altura destes mximos depende dos valores de P e P . Para o caso das guras 2.1
a
e 2.5 temos P = P = 0.5. J nas guras 2.6 e 2.7 o mximo ao redor de m = 20 bem
a
a
e
mais intenso, pois P = 0.8.
33
0,010
0,008
n,m
0,006
0,004
0,002
0,000
-5
0
5
40
10
30
15
20
20
10
0
25
Figura 2.6 Distribuio conjunta n,m para K = 9, = 0.9, = 40, = 20, F = 5, = 0.1. Desta
ca
maneira, n = 10,
k2
2
= 20 e P 0.8
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
10
20
30
40
Figura 2.7 Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.6 para m

ca
ca
Apesar do apelo intuitivo, a concluso de que os nmeros

a
u
k2
2
2
e k2 xam as posies
co
co
a
34
dos picos no vlida sempre, pela seguinte razo. A produo de prote

a e a
a
ca
nas pelo gene
reprimido envolve essencialmente dois processos estocsticos, com tempos caracter
a
sticos
diferentes de chegada ao equil
brio: o processo de liga/desliga (switching) de prote
nas
repressoras no s operador (tempo caracter
tio
stico Top ), e o processo de produo de
ca
prote
nas em um determinado estado (tempo caracter
stico T2 ). Se T2 Top , o processo
de switching muito mais lento que a estabilizao no nmero de prote
e
ca
u
nas. Desta
maneira, se o gene se encontra no estado livre [reprimido], h tempo suciente para que
a
[
]
2
2
a distribuio de prote
ca
nas se estabilize em torno do valor m = k2 m = k2 antes que
o gene desligue [ligue]. Nestas condies veremos uma estrutura bimodal na distribuio
co
ca
de probabilidades.
Caso contrrio, se T2 Top , o processo de switching muito mais rpido, de modo que
a
e
a
a produo de prote
ca
nas se passa como se o gene funcionasse em um estado intermedirio
a
dado pela mdia dos dois estados originais. Neste caso, observamos uma estrutura na
e
distribuio de probabilidades de apenas um pico, e a distino entre dois estados de certa
ca
ca
forma perde o sentido. Esta condio denominada na literatura de limite adiabtico, e
ca e
a
um exemplo se encontra na gura 2.8.
Neste cap
tulo apresentaremos aproximaes para T2 e Top , e no Cap
co
tulo 4 mostraremos
uma estimativa mais rigorosa destes parmetros.
a
2.1.5
Correlao
ca
Atravs das equaes 2.1 e 2.2, poss obter uma expresso simples para a core
co
e
vel
a
relao entre os nmeros n e m de prote
ca
u
nas dos genes 1 e 2, respectivamente. Deniremos
aqui a correlao por:
ca
Corr(n, m) = nm n m
A partir da funo geradora (expresso 1.7), temos:
ca
a
( 2 )

nm =
zy z=1,y=1
(2.31)
(2.32)
35
0,012
0,010
0,008
n,m
0,006
0,004
0,002
0,000
40
30
10
20
15
10
20
25
Figura 2.8 Distribuio conjunta n,m para K = 5, = 0.5, = 20, = 1, F = 5, = 0.1. Desta
ca
maneira, n = 10,
k2
2
= 20 e P 0.5
Derivando a equao 2.1 em z e y e substituindo z = 1 e y = 1 nesta e na equao

ca
ca
2.2, obtm-se:
e
(
(1 + 2 ) nm = k1 m + k2 (1 )
(
)
=
z=1,y=1
)
+ k2 n
(2.33)
z=1,y=1
f
P
h
Resolvendo as equaes 2.33 e 2.34 para nm, chegamos a:

co
)
(
F
K
Corr(n, m) = (1 )
P P
+
H
(2.34)
(2.35)
Quando duas variveis estocsticas so independentes, a correlao entre elas nula

a
a
a
ca
e
(a rec
proca no necessariamente verdadeira). Portanto, interessante analisarmos a
a e
e
regio do espao de parmetros que leva a Corr(n, m) = 0. Atravs da equao 2.35,
a
c
a
e
ca
vemos que isto ocorre quando:
P =
F
F + KH
(2.36)
co
a
36
, ou equivalentemente:
1
M
F + KH
KH 2
1 , 1 + F + KH ,
)
=
1
F + KH +
KH 2
A equao 2.37 depende apenas dos dois parmetros b0 = F + KH e a =

ca
a
(2.37)
KH 2
,
de
modo que trabalharemos com a funo:

ca
g(b0 , a) =
1
1
M (1 , 1 + b0 , a)
b0
b0 + a
(2.38)
Figura 2.9 Curvas de n da funo g(b0 , a). Na regio amarela, alaranjada e vermelha temos
vel
ca
a
respectivamente g > 0.5, 0.1 < g < 0.5 e g < 0.1. Para b0 0 e a = 0, g
A funo g se anula junto com a correlao, e ambas tm sinais opostos entre si. A
ca
ca
e
gura 2.9 mostra a funo g(b0 , a) atravs de suas curvas de n
ca
e
vel. Vemos da gura que
a correlao se anula conforme b0 ou a crescem, e que g cresce indenidamente conforme
ca
b0 se aproxima de zero, para a = 0. Nota-se que g indenidamente grande em uma
e
regio relativamente pequena do espao de parmetros, e portanto importante estudar
a
c
a
e
os valores de b0 e a em termos dos parmetros F , n e H (ou , uma vez que H + = 1),
a
para entender o que as regies da gura 2.9 representam, e quais regies possuem interesse
o
o
biolgico.
o
Tendo em vista o comentrio acima, a gura 2.10 mostra as curvas paramtricas
a
e
c : (a(H), b0 (H)), para F xo e diferentes valores de n, sobrepostas ao grco da gura
a
37
Figura 2.10 Grcos paramtricos das curvas dadas por (a(H), b0 (H)), com H indo de 0 a 1, para
a
e
F = 0.1 e diferentes valores de n
2.9.
Vemos da gura 2.10 que a correlao entre n e m parece ser importante apenas
ca
quando o nmero mdio de repressores pequeno (n 1), e que, conforme este nmero
u
e
e
u
cresce, a correlao entre as duas prote
ca
nas se aproxima rapidamente de zero. Aumentar
o parmetro F implica apenas em translaes positivas das curvas ao longo do eixo b0 .
a
co
Para sistemas biolgicos, em geral observamos nmeros t
o
u
picos de prote
nas da ordem de
centenas, ou at milhares. Portanto, se neste modelo n for tratado como uma prote
e
na,
e no como um RNA mensageiro ou algum outro fator de transcrio, pode ser vlida
a
ca
a
para sistemas reais uma aproximao de independncia estat
ca
e
stica. Na seo seguinte
ca
desenvolveremos uma aproximao neste sentido baseada na equao 2.37.
ca
ca
Momentos de maior ordem nas prote
nas do gene 2 no podem ser obtidos da mesma
a
maneira simples com a qual foi obtida a mdia e a covarincia, pois estes necessitam das
e
a
solues 2.10 e 2.13 das equaes 2.6 e 2.7.
co
co
co
a
38
2.2
2.2.1
Resultados aproximados
Funes geradoras
co
Nas sees anteriores escrevemos as funes geradoras (z, y) e (z, y) em termos das
co
co
variveis u =
a
z
H
e v = y 1, na forma:
(
(u, v) = exp KH(u 1) + v

m (u)v m
m=0
(
)
(u, v) = exp KH(u 1) + v

m (u)v m
m=0
(2.39)
, onde os m (u) e m (u) so solues de:

a
co
(u 1)
)
dm (
+ m KH 2 (u 1) m (u) + (1 ) (m1 (u) m1 (u)) = 0 (2.40)
du
dm
+ (m + F + KH) m (u) F m (u) = 0
du
(2.41)
As equaes 2.40 e 2.41 mais a condio de que as funes geradoras sejam anal
co
ca
co
ticas
levam a (como em 2.8):
( 2 )
)
(
exp KH u
2
(m 1) exp KH u (
m (u) = ( 1)
(u 1)
m1 (u) m1 (u)) du
(u 1)m
(2.42)
m (u) =
m (u)um+F +KH1 du
um+F +KH
(2.43)
Para m = 0, t
nhamos (2.15 e 2.26):
(
0 (u) = exp
)
KH 2
(u 1)
(2.44)
2.2 Resultados aproximados
39
F
0 (u) =
exp
F + KH
) (
)
KH 2
KH 2
(u 1) M 1 , 1 + F + KH ,
u
(2.45)
Na seo anterior vimos que na regio do espao de parmetros biologicamente releca

a
c
a
vante, vale de maneira aproximada a equao 2.37, e a correlao aproximadamente nula.
ca
ca e
Assim razovel buscar por uma funo geradora aproximada ap (u, v) = U (u)V (v),
e
a
ca
separvel nas variveis u e v (ou z e y), de modo que n e m sejam variveis estocsticas
a
a
a
a
estatisticamente independentes. Tal objetivo atingido aplicando-se a aproximao 2.37
e
ca
` expresso 2.45 para 0 (u) da seguinte forma:
a
a
ap
0 (u)
F
=
F + KH +
(
KH 2
exp
)
KH 2
(u 1)
(2.46)
Comparando a aproximao 2.37 com 0 (u) de 2.45, vemos que o )

ca
fator que acompanha
(
ap
a exponencial em 0 deveria ser a rigor dado por
forma no leva ` independncia estat

a
a
e
stica. Mesmo
F
2
F +KH+ KH u
ap
que o 0 (u)
. Entretanto, esta
dado em 2.46 possa
a princ
pio ser vlido apenas para u 1, veremos na seo seguinte que as funes
a
ca
co
geradoras derivadas desta aproximao conseguem reproduzir os resultados exatos com
ca
bastante sucesso. No Cap
tulo 3 descrevemos uma maneira alternativa rigorosa de se
obter as solues aproximadas apresentadas aqui.
co
ap
Substituindo o 0 (u) de 2.46 em 2.42 (com m = 1), fcil ver que:
e a
(
)
KH 2
ap
1 (u) exp
(u 1)
(2.47)
Substituindo este na 2.43 (para m = 1), vemos que (em analogia com a 2.45):
)
(
)
(
F
KH 2
KH 2
ap
(u 1)
M 1 , 1 + + F + KH ,
u
(2.48)
1 (u) exp
+ F + KH
Na discusso a respeito da gura 2.9, vimos que quanto maior for o valor de b0 , mais
a
prxima de zero est a funo g(b0 , a). Portanto, podemos utilizar outra vez a aproximao
o
a
ca
ca
2.37 fazendo:
F
M
+ F + KH
KH 2
1 , 1 + + F + KH ,
u
F
+ F + KH +
KH 2
Procedendo da mesma maneira para m = 2, 3, ... nas equaes 2.42 e 2.43, obtemos as
co
seguintes funes geradoras aproximadas, em termos dos parmetros originais do modelo
co
a
co
a
40
(demonstrao feita no Apndice B):

ca
e
(
ap (z, y) = e
ap (z, y) = e
ap (z, y) = e
k1
k
(z1)+ 2 (y1)
1
2
k
k1
(z1)+ 2 (y1)
1
2
k1
k
(z1)+ 2 (y1)
1
2
f
M
1
f + h k1
1
h k1
1
f + h k1
)
k1
k2
k1 h f + h 1
,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
1 2
2
2
(
M
)
k1
k1 h f + h 1
k2
,
; ( 1 ) (y 1 )
1 2
2
2
(2.49)
(2.50)
)
k
f + h 1
k2
k1 h
1
+ 1,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
1 2
2
2
(2.51)
As guras 2.11 a 2.18 comparam a distribuio conjunta de probabilidades n,m obtida

ca
via os clculos exatos da seo 2.1.1, com a obtida via a aproximao 2.49.
a
ca
ca
Nas guras de 2.11 a 2.14, os valores de a e b0 foram escolhidos de modo a estarmos na
regio do espao de parmetros em que a correlao se aproxima de zero (regio vermelha
a
c
a
ca
a
da gura 2.9, onde espera-se que valha a equao 2.49). De fato, vemos nestes grcos
ca
a
que a soluo aproximada reproduz muito bem a exata.
ca
As guras 2.15 e 2.16 correspondem a valores de a e b0 localizados na regio alaranjada
a
da gura 2.9, e nas guras 2.17 e 2.18 a e b0 se encontram na regio amarela. Como
a
era de se esperar, a soluo aproximada comea a se desviar da exata nestas guras,
ca
c
especialmente nas duas ultimas. Ainda assim, observamos uma concordncia qualitativa
a
entre as solues.
co
2.2.2
Propriedades da soluo aproximada e estimativa dos temca

pos de ida ao equil
brio
Como a funo geradora 2.49 separvel nas variveis z e y, a probabilidade conjunta

ca
e
a
a
n,m dada por um produto de probabilidades independentes em n e m, sendo que a
e
distribuio sobre n Poissoniana com mdia
ca
e
e
k1
,
1
como discutido na seo 2.1.2. Porca
41
0,014
0,012
Soluao exata
Soluao aproximada
0,010
0,008
n,m
0,006
0,004
0,002
0,000
-0,002
-5
0
5
40
30
10
20
15
10
20
0
25
Figura 2.11 Comparao entre os clculos exatos e aproximados para a distribuio conjunta n,m .
ca
a
ca
n = 10, = 40, = 20, = 0.1, P = 0.43, a = 4.9, b0 = 7.1
0,014
Soluao exata
0,012
Soluao aproximada
0,010
n,m
0,008
0,006
0,004
0,002
0,000
-0,002
-5
0
40
30
10
20
15
10
20
0
25
ca
a
ca
n = 10, = 20, = 1, = 0.1, P = 0.43, a = 4.9, b0 = 7.1
co
a
42
0,010
Soluao exata
Soluao aproximada
0,008
n,m
0,006
0,004
0,002
0,000
0
40
5
30
10
20
15
10
20
0
25
ca
a
ca
n = 10, = 20, = 1, = 0.1, P = 0.63, a = 0.9, b0 = 7.1
0,008
Soluao exata
Soluao aproximada
0,006
n,m
0,004
0,002
0,000
0
5
40
10
30
n 15
20
10
20
25
ca
a
ca
n = 10, = 40, = 20, = 0.1, P = 0.63, a = 0.9, b0 = 7.1
43
0,035
0,030
Solucao exata
Soluao aproximada
0,025
n,m
0,020
0,015
0,010
0,005
0,000
-0,005
0
40
30
20
10
10
0
15
ca
a
ca
n = 3, = 2, = 0.1, = 0.1, P = 0.20, a = 0.75, b0 = 1.05
0,04
Soluao exata
Soluao aproximada
0,03
n,m
0,02
0,01
0,00
40
30
n
20
10
10
15
ca
a
ca
n = 3, = 100, = 5, = 0.1, P = 0.20, a = 0.75, b0 = 1.05
co
a
44
0,04
Soluao exata
Soluao aproximada
0,03
n,m
0,02
0,01
0,00
-3
-2
30
-1
25
0
20
15
1
2
10
4
5
-5
ca
a
ca
n = 0.8, = 2, = 0.1, = 0.1, P = 0.35, a = 0.07, b0 = 0.27
0,08
0,07
Soluao exata
Soluao aproximada
0,06
0,05
n,m
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
-0,01
-3
30
-2
25
-1
20
1
15
2
10
4
5
6
7
-5
ca
a
ca
n = 0.8, = 100, = 5, = 0.1, P = 0.35, a = 0.07, b0 = 0.27
45
tanto, vamos discutir nesta seo apenas as funes geradoras das probabilidades sobre
ca
co
m, obtidas fazendo z = 1 nas 2.49, 2.50 e 2.51:
)
) (
(
k
k1 h f + h 1
k2
k2
1
ap (y) = exp
(y 1) M
,
; ( 1 ) (y 1 )
2
1 2
2
2
(
ap (y) = exp
(2.52)
(
)
)
k
k1 h f + h 1
k2
k2
f
1
(y 1)
M
,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
(2.53)
1
2
1 2
2
2
f + h k1
(
ap (y) = exp
)
(
)
k
1
h k1
f + h 1
k2
k2
k1 h
1
(y 1)
+ 1,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
M
k1
2
1 2
2
2
f + h 1
(2.54)
Na referncia (24), apresentado um modelo estocstico para um unico gene que pode
e
e
a
funcionar em dois estados (como o gene 2 discutido aqui). A diferena que l a taxa com
c e
a
que uma prote repressora se liga ao s operador, desligando o gene, dada por uma
na
tio
e
constante h, ao invs de depender explicitamente do nmero de prote
e
u
nas repressoras. Em
outras palavras, em (24) a presena das prote
c
nas repressoras tratada como um efeito
e
mdio. As funes geradoras obtidas naquela referncia so dadas por:
e
co
e
a
(
) (
)
k2
h f +h
k2
(y) = exp
(y 1) M
,
; ( 1 ) (y 1 )
2
2 2
2
(
(y) = exp
(y) = exp
(2.55)
)
(
)
k2
f
h f +h
k2
(y 1)
M
,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
2
f +h
2 2
2
(2.56)
)
(
)
k2
h
h
f +h
k2
(y 1)
M
+ 1,
+ 1 ; ( 1 ) (y 1 )
2
f +h
2
2
2
(2.57)
Vemos que a soluo apresentada aqui obtida de (24) fazendo na ultima h h n.

ca
e
Portanto, uma vantagem obtida com a aproximao de independncia estat

ca
e
stica que
e
esta permitiu escrevermos as funes geradoras, e portanto as probabilidades, de maneira
co
relativamente simples, e que conseguimos determinar exatamente como se d a ao do
a
ca
gene repressor sobre o gene reprimido.
co
a
46
As probabilidades de ocupao do gene 2 so dadas pelas funes de Hill abaixo:

ca
a
co
f
f + h n
h n
=
f + h n
ap
P =
ap
P
(2.58)
O nmero mdio de prote

u
e
nas do gene reprimido mantem a mesma forma que a da
equao 2.29:
ca
map =
)
k2 ( ap
ap
P + P
2
(2.59)
Na seo 2.1.4 introduzimos o conceito do tempo de ida ao equil

ca
brio Top do s
tio
operador do gene 2. Na referncia (24) este tempo calculado, e transpondo o resultado
e
e
para a aproximao aqui apresentada (ou seja, fazendo naquela referncia h h n),
ca
e
temos:
Top =
1
f + h n
(2.60)
Figura 2.19 Efeito do parmetro de adiabaticidade sobre a distribuiao de prote

a
c
nas do gene 2, na
soluao aproximada. Nas trs curvas,
c
e
k2
2
ap
= 30, = 0.2 e P = 0.6
Assumindo que o tempo de ida ao equil

brio do processo de produo de prote
ca
nas em
um determinado estado do gene 2 seja dado por T2 =
1
,
2
podemos denir o parmetro de

a
2.3 Expresso em cascata

a
47
adiabaticidade:
=
T2
f + h n
=
Top
2
(2.61)
Como discutido na seo 2.1.4, se < 1, h tempo para que o nmero de prote
ca
a
u
nas do
gene 2 se estabilize enquanto este se encontra em um de seus dois estados. Nesta condio
ca
observamos uma distribuio de probabilidades bimodal, o que torna indispensvel o conca
a
hecimento de toda a distribuio de probabilidades. Por outro lado, se > 1, observamos
ca
uma distribuio de apenas um pico. Este o chamado limite adiabtico, em que a disca
e
a
tribuio de probabilidades pode ser estimada apenas atravs da sua mdia e varincia.
ca
e
e
a
A gura 2.19 mostra o comportamento da soluo aproximada em funo do parmetro
ca
ca
a
de adiabaticidade .
Consistentemente com o discutido acima, os valores de das guras 2.12, 2.14, 2.16 e
2.18 so respectivamente 0.6, 0.4, 0.36 e 0.068. Os valores de das guras 2.11, 2.13, 2.15
a
e 2.17 so respectivamente 12, 8, 18 e 3.4.
a
A transio para o regime adiabtico pode ser vista tambm atravs da expresso
ca
a
e
e
a
para a varincia no nmero de prote
a
u
nas do gene 2. Da equao 2.49, temos:
ca
( )2 ap ap
( 2 )ap
P P
k2
ap
2
2
= m + (1 )
2
1+
2
Conforme cresce, (2 )
ap
(2.62)
map , e a distribuio se aproxima de uma distribuio

ca
ca
de Poisson.
2.3
Expresso em cascata
a
Na referncia (15) descrito um experimento realizado em uma rede gentica sinttica,

e
e
e
e
montada em um plasm
deo de Escherichia coli. Esta rede composta de quatro genes, que
e
aqui indexaremos de 0 a 3. O gene 0 transcrito constitutivamente (funciona em apenas
e
um estado) produzindo a prote LacI. Esta reprime o gene 1, que produz prote
na
nas
cujo nmero reportado por prote
u
e
nas uorescentes de cor ciano (CFP - cyan uorescent
proteins). O produto do gene 1 reprime a produo de prote
ca
nas uorescentes amarelas
co
a
48
(YFP - yellow uorescent proteins) produzidas pelo gene 2. O gene 3 independente

e
do resto da cascata e serve como controle, produzindo prote
nas uorescentes vermelhas
(RFP - red uorescent proteins).
A quantidade de prote
nas do gene 0 (LacI) controlada atravs do indutor isopropyl
e
e
D thiogalactopyranoside (IPTG). Quando o IPTG adicionado ao meio, ele se liga
e
`s prote
a
nas do gene 0, inutilizando-as. Portanto, o IPTG funciona como um indutor para
o gene 1 e atravs de sua concentrao no meio, controla-se as quantidades de prote
e
ca
nas
dos genes 0, 1 e 2.
Estamos interessados aqui em aplicar as ideias desenvolvidas nas sees anteriores
co
para reproduzir os valores mdios e ru
e
dos das prote
nas dos genes 1 e 2, e o coeciente
de correlao entre as prote
ca
nas 1 e 2, obtidos experimentalmente em (15). Como cada
um destes dois genes funciona em dois estados, precisaremos modicar as expresses 2.50
o
e 2.51 para a funo geradora das probabilidades conjuntas das prote
ca
nas 1 e 2. Para tal,
denimos:
fi
i (i , xi ) =
exp
fi + i
i
i (i , xi ) =
exp
fi + i
) (
)
ki
i fi + i
ki
(xi 1) M
,
+ 1 , (i 1 )(xi 1 )
i
i
i
i
(2.63)
) (
)
ki
i
fi + i
ki
(xi 1) M
+ 1,
+ 1 , (i 1 )(xi 1 )
i
i
i
i
(2.64)
As taxas indexadas por i nas expresses 2.63 e 2.64 podem se referir `s prote
o
a
nas do
tipo 1 ou 2, conforme tenhamos i = 1 ou i = 2.
O sistema em questo possui quatro estados poss
a
ves:
1- os genes 1 e 2 se encontram ativos funo geradora 1
ca
2- o gene 1 se encontra ativo e o gene 2 reprimido funo geradora 2
ca
3- o gene 1 se encontra reprimido e o gene 2 ativo funo geradora 3
ca
4- os genes 1 e 2 se encontram reprimidos funo geradora 4
ca
Vimos na seo 2.2.1 que se o gene 1 funcionasse apenas no estado ligado, a funo
ca
ca
1
geradora do gene 2 teria 2 = h2 k1 (equaes 2.50 e 2.51). Analogamente, se o gene 1
co
1
funcionasse apenas no estado desligado, ter
amos para o gene 2 2 = h2 1 k1 . Portanto,

a
49
um Ansatz razovel para as funes geradoras deste sistema :

a
co
e
(
) (
)
) (
k0
k0
k1
1 (x0 , x1 , x2 ) = exp
(x0 1) 1 h1 , x1 2 h2 , x2
0
1
) (
)
(
) ( 0
k0
k1
k0
2 (x0 , x1 , x2 ) = exp
(x0 1) 1 h1 , x1 2 h2 , x2
0
0
1
(
) (
) (
)
k0
k0
k1
3 (x0 , x1 , x2 ) = exp
(x0 1) 1 h1 , x1 2 h2 1 , x2
0
1
) (
)
(
) ( 0
k1
k0
k0
4 (x0 , x1 , x2 ) = exp
(x0 1) 1 h1 , x1 2 h2 1 , x2
0
0
1
(2.65)
As exponenciais em x0 nas equaes 2.65 se referem ao gene 0. Como este funciona em

co
apenas um estado, apresenta a distribuio de probabilidades poissoniana (seo 2.1.2).
ca
ca
Na guras 1 e 2 da referncia (15) esto apresentados os valores mdios e ru
e
a
e
dos das
prote
nas 1 e 2, e o coeciente de correlao entre elas como funo da concentrao de
ca
ca
ca
IPTG. O ru da prote i denido como a razo entre o desvio padro e o valor
do
na e
a
a
mdio (i = i / ni ), e o coeciente de correlao como C12 =
e
ca
n1 n2 n1 n2
.
n1 n2
Quando o IPTG est presente no meio, ele inutiliza as prote

a
nas do gene 0, de modo
que seu nmero mdio efetivo n0 =
u
e
k0
0
que participam da cascata em princ

e
pio funo
ca
da concentrao de IPTG. Vamos assumir que a dependncia funcional seja da forma

ca
e
(similarmente ao que sugerido na referncia (15)):
e
e
100
(
n0 =
1+
[IP T G]
0.01
)4
(2.66)
A relao 2.66 explicita o fato do nmero efetivo de prote

ca
u
nas do tipo 0 participantes
da cadeia ser reduzido conforme adio de IPTG na cultura.
ca
Calculando os momentos necessrios atravs da expresso 1.7 aplicada ` funo gera
e
a
a
ca
adora = 1 +2 +3 +4 , obtemos as expresses para as mdias, ru
o
e
dos e coeciente de
correlao gracadas nas guras de 2.20 a 2.24. Os parmetros utilizados no clculo foram:
ca
a
a
k1 = 4000, 1 = 1, h1 = 1, f1 = 1, k2 = 2500, 2 = 1, h2 = 0.01, f2 = 5, 1 = 2 = 0.
As guras de 2.20 a 2.24 devem ser comparadas com as guras 1 e 2 da referncia (15).
e
Todos os grcos concordam de maneira qualitativa com o apresentado no experimento.
a
Os ru
dos calculados aqui diferem dos experimentais apresentando em algumas regies
o
valores menores. De fato, nosso modelo levou em conta apenas utuaes no nmero de
co
u
prote
nas. Outras fontes de ru entretanto tambm esto presentes, como utuaes na
do
e
a
co
disponibilidade de RNA polimerases no in da transcrio (exemplo de ru extr
cio
ca
do
nsico
co
a
50
Figura 2.20 Comportamento da mdia no nmero de prote

e
u
nas do tipo 1 como funo da concenca
trao de IPTG
ca
Figura 2.21 Comportamento do ru no nmero de prote

do
u
nas do tipo 1 como funo da concentrao
ca
ca
de IPTG
(28)). O coeciente de correlao apresenta um bom acordo com o experimento.

ca
E importante notar que a forma para o nmero mdio de prote

u
e
nas do gene 0 escolhida na equao 2.66 determina diretamente o valor mdio de prote
ca
e
nas do gene 1. Desta
maneira, n1 foi escolhido de modo a concordar com o experimento. Os outros momentos entretanto, so consequncia da forma da funo geradora, e portanto predies do
a
e
ca
co

a
51
Figura 2.22 Comportamento da mdia no nmero de prote

e
u
nas do tipo 2 como funo da concenca
trao de IPTG
ca
Figura 2.23 Comportamento do ru no nmero de prote

do
u
nas do tipo 2 como funo da concentrao
ca
ca
de IPTG
modelo.
As funes geradoras 1 , 2 , 3 e 4 foram propostas a partir do conhecimento
co
adquirido no estudo da rede mais simples com apenas dois genes das sees anteriores,
co
e obteve grande sucesso na reproduo de experimentos. Isto demonstra o poder das
ca
solues anal
co
ticas, aproximadas ou no, para a construo de redes mais realistas, e d
a
ca
a
52
co
a
Figura 2.24 Coeciente de correlao entre as prote

ca
nas 1 e 2 como funo da concentrao de IPTG
ca
ca
ind
cios de como esta generalizao pode ser feita. O Cap
ca
tulo 3 pretende introduzir a
um mtodo variacional que pode contribuir para esta tarefa de generalizao de maneira
e
ca
rigorosa de solues simples para redes mais complicadas.
co
53
Mtodo variacional
e
No cap
tulo 2 introduzimos uma maneira de generalizar resultados de uma rede simples para uma cascata de genes. Entretanto, utilizamos para a obteno das funes
ca
co
geradoras 2.65 apenas a intuio advinda da f
ca
sica e biologia do sistema. Neste cap
tulo
descreveremos brevemente um mtodo aproximado (mtodo variacional) (20, 2931) para
e
e
a soluo das equaes 2.1 e 2.2, que recupera as equaes 2.49, 2.50 e 2.51 de uma forma
ca
co
co
mais rigorosa e mais simples do que a utilizada no Cap
tulo 2.
3.1
Descrio do mtodo
ca
e
Para xar as ideias, vamos introduzir o mtodo variacional atravs de um exemplo.

e
e
Suponha um processo markoviano de nascimento e morte, onde o sistema vai de um estado
n para um estado n + 1 com taxa k, e de n para n 1 com taxa n. n pode ser o nmero
u
de prote
nas em uma clula, o nmero de bactrias em um meio de cultura, a posio
e
u
e
ca
de um bbado em algum tipo de passeio aleatrio, etc. A equao mestra que rege a
e
o
ca
probabilidade pn (t) de encontrar o sistema em n :
e
dpn
= kpn1 (t) (k + n) pn (t) + (n + 1)pn+1 (t)
dt
(3.1)
Procedendo como feito nos cap

tulos anteriores, introduzimos a funo geradora:
ca
P (z, t) =
n=0
pn (t)z n
(3.2)
3 Mtodo variacional
e
54
, e a equao 3.1 ca:

ca
(
)
P
P
= (z 1) kP (z, t)
t
z
A soluo para o estado estacionrio , como feito na seo 2.1.2:
ca
a e
ca
(
)
k
P (z) = exp
(z 1)
(3.3)
(3.4)
Para desenvolver o mtodo variacional, vamos introduzir uma representao mais geral
e
ca
que a de funes geradoras, escrevendo a expresso 3.2 como:
co
a
| P (t) =
pn (t) | n
(3.5)
n=0
A expresso 3.5 representa o estado do sistema de uma forma abstrata, mas essenciala
mente pode ser encarada como uma mudana de notao da equao 3.2. Para escrever a
c
ca
ca
equao mestra, precisamos denir operadores que levem em conta os termos pn1 e pn+1
ca
de 3.1. Para tal, denimos a e a de modo que:
a | n = n | n 1
a | n =| n + 1
(3.6)
Como consequncia das 3.6, temos (20, 29):

e
[a, a ] = 1
m | n = n!n,m
(3.7)
Portanto, a e a so anlogos aos operadores bosnicos de criao e destruio da

a
a
o
ca
ca
mecnica quntica.
a
a
A equao mestra de qualquer processo markoviano pode ser escrita em termos de 3.5
ca
por:
| P
= H | P (t)
t
(3.8)
Para a equao mestra 3.1 do processo de nascimento e morte, temos em particular:

ca
(
)
H = a 1 (k a)
(3.9)
Dada a similaridade da equao 3.8 com a equao de Schrodinger, a ideia tentar

ca
ca
e
3.1 Descrio do mtodo

ca
e
55
importar da mecnica quntica mtodos aproximados para sua soluo. No caso, buscarea
a
e
ca
mos por um funcional cuja extremalizao leve ` equao 3.8 (para o estado estacionrio
ca
a
ca
a
apenas), a partir do qual podemos tornar estados testes o mais prximo poss
o
veis da
soluo exata. Descreveremos o mtodo seguindo a referncia (30):
ca
e
e
Consideremos a equao que desejamos resolver:
ca
H | = 0
(3.10)
Como H em geral no um operador hermitiano, ` equao 3.10 est associado um

a e
a
ca
a
autovetor ` esquerda L |, diferente de | , tal que:
a
L | = 1
(3.11)
Dada a natureza probabil

stica do problema, conveniente denir o produto escalar
e
de modo que a normalizao 3.11 corresponda ` normalizao da probabilidade total:
ca
a
ca
pn = 1
(3.12)
n=0
Desta maneira, o autovetor ` esquerda do estado estacionrio (20, 29):

a
a e
L |= 0 | ea
(3.13)
a
E fcil de ver que a substituio de 3.13 em L | P (t), lembrando de 3.7, leva a
ca
3.12.
E poss mostrar (30) que a equao 3.10 advm da seguinte extremalizao:

vel
ca
e
ca
L | H | = 0
(3.14)
Escolhendo uma funo teste | ( dependente de parmetros livres = (1 ...N )

ca
)
a
e modicando o autovetor ` esquerda atravs de parmetros = (1 ...N ), a equao

a
e
a
ca
3.14 deixa de ser a variao de um funcional nas funes L | e | , e passa a ser a
ca
co
extremalizao de uma funo dos parAmetros ( ). Eyink (30) mostra que L ( ) |

ca
ca
,
deve ser escolhido de forma que L (0) |= L |, de modo que a equao 3.14 leve a:
ca
(
)
L ( ) |
H | ( i=1,..N = 0
)
(3.15)
i
=0
3 Mtodo variacional
e
56
Vamos aplicar o mtodo variacional (equaes 3.15) para o caso de H dado pela 3.9.
e
co
Comparando as equaes 3.2 e 3.5, podemos traar a seguinte analogia:
co
c
| n z n
| P P (z)
a
z
a z
0 | ea | (z)z=1
(3.16)
As expresses 3.16 so anlogas `s realizaes de operaes em estados abstratos

o
a
a
a
co
co
em mecnica quntica, em termos de alguma representao escolhida. Por exemplo, na
a
a
ca
representao de posio | o estado | em mecnica quntica dado por uma funo
ca
ca r
a
a
e
ca
a
de onda (), e os operadores R e P so dados por e i .

r
r
Escolhendo como funes testes L () |= 0 | ea+a e (z) = exp ((z 1)), a
co
equao 3.15 d:
ca
a
(
(
)
)
=0
(z 1) k
exp ((z 1))
z
z
z=1
(3.17)
, o que leva neste caso ` soluo exata = k .

a
ca
3.2
Aplicao do mtodo para o sistema de dois genes

ca
e
descrito no cap
tulo 2
Para o caso do modelo de dois genes introduzidos no cap

tulo 2, as expresses 3.5, 3.6
o
e 3.13 devem ser generalizadas para o caso de duas variveis estocsticas n (gene 1) e m
a
a
(gene 2):
| =
n,m=0
n,m
n,m
)
| n, m
(3.18)
3.2 Aplicao do mtodo para o sistema de dois genes descrito no cap

ca
e
tulo 2
57
az | n, m = n | n 1, m
a | n, m =| n + 1, m
z
ay | n, m = m | n, m 1
a | n, m =| n, m + 1
y
L |= 0, 0 | eaz +ay
(3.19)
)
(3.20)
1 1
Desta maneira, as equaes 2.1 e 2.2 so colocadas na forma da equao 3.8, com
co
a
ca
H=
(
)
(
(
)
k1 a 1 1 az + k2 a 1 2 ay ha az
z
y
z
ha az
z
(
)
(
)
k1 a 1 1 az + k2 a 1 2 ay f
z
y
A generalizao das relaes 3.16 dada por:

ca
co
e
| n, m z n y m
| (z, y)

az , ay
,
z y
a , a z, y
z
y
L | (z, y)z=1,y=1
(3.21)
Para aplicar as equaes 3.15 ` soluo deste problema, precisamos propor uma funo
co
a
ca
ca
geradora teste (z, y). Como dito no Cap
tulo 2, a referncia (24) d a soluo para o
e
a
ca
problema de um gene que possa funcionar em 2 estados, sendo desativado a uma taxa constante (2 (, y) e 2 (, y) das equaes 2.63 e 2.64). A soluo exata para as prote
co
ca
nas
repressoras dada por 2.15. Portanto, uma boa proposio para a funo geradora :
e
ca
ca
e
)
(
)(
2 (, y)
k1
(z, y) = exp
(z 1)
(3.22)
1
2 (, y)
Escrevendo o autovetor ` esquerda como:
a
L |= 0, 0 | eaz +ay +ay
)
1 1
1
, e aplicando a equao do mtodo variacional 3.15, obtm-se = h k1 .
ca
e
e
(3.23)
3 Mtodo variacional
e
58
Portanto, o mtodo variacional capaz de reproduzir a soluo aproximada apresene

e
ca
tada no cap
tulo 2 (equaes 2.49, 2.50 e 2.51), obtendo-a de uma maneira mais rigorosa
co
e mais simples. Estas caracter
sticas permitem que o mtodo possa ser aplicado com
e
sucesso para redes mais complicadas.
A abordagem de redes mais realistas sob a luz do mtodo variacional se daria da
e
seguinte forma. Constri-se funes geradoras testes atravs do conhecimento da soluo
o
co
e
ca
exata de partes mais simples da rede, utilizando o mximo poss a f
a
vel sica e biologia do
problema, como feito na seo 2.3. Utiliza-se as equaes variacionais 3.15 com o Hamiltoca
co
niano do sistema completo, aproximando a soluo proposta o melhor poss da soluo
ca
vel
ca
exata. A vantagem que desta forma obtm-se a distribuio de probabilidades completa
e
e
ca
considerando-se todos os componentes envolvidos, de uma maneira relativamente simples.
59
Solues exatas dependentes do

co
tempo
Este cap
tulo apresenta resultados preliminares quanto ao estudo da dinmica de
a
interao entre as prote
ca
nas repressoras (gene 1) e o s operador do gene reprimido
tio
(gene 2). Aqui est calculada a probabilidade dependente do tempo n (t) de encontrar n
a
prote
nas repressoras na clula, e tambm a probabilidade n (t) de encontrar n prote
e
e
nas
do tipo 1 com o gene 2 ligado. Estas solues podero futuramente ser usadas como base
co
a
para a compreenso de problemas mais complexos, a exemplo do que foi apresentado no
a
Cap
tulo 3.
As equaes diferenciais que descrevem as funes geradoras destas probabilidades,
co
co
n (t)z n , so obtidas fazendo y = 1 nas equaes 1.4 e

a
co
n (t)z n e (z, t) =
(z, t) =
n=0
n=0
1.5 (ou seja, somando sobre todas as prote

nas do segundo gene).
(
)
= (z 1) k1 (z, t) 1
t
z
(4.1)
(
)
= (z 1) k1 (z, t) 1
hz
+ f ( (z, t) (z, t))
t
z
z
(4.2)
O cap
tulo ser dividido em duas partes. Na primeira, resolveremos as equaes 4.1
a
co
e 4.2 utilizando o mtodo das funes caracter
e
co
sticas obtendo as solues (z, t) e (z, t)
co
em termos das condies iniciais (z, 0) e (z, 0). Na segunda, reobteremos as solues
co
co
em termos de funes de Heun conuentes, expressando os resultados em uma forma
co
mais compacta. Como consequncia, obteremos tambm uma expanso de uma classe de
e
e
a
fues de Heun conuentes em termos de uma soma nita de funes hypergeomtricas
co
co
e
conuentes.

co
60
4.1
4.1.1
Soluo pelo mtodo das caracter

ca
e
sticas
Soluo para (z, t)

ca
O mtodo das caracter

e
sticas consiste em encontrar uma fam de curvas no espao
lia
c
das variveis de uma equao diferencial parcial, sobre as quais a EDP em questo se
a
ca
a
transforma em uma equao diferencial ordinria. A soluo desta EDO juntamente com
ca
a
ca
o conhecimento da fam de curvas permitem a obteno da soluo da EDP original.
lia
ca
ca
Consideremos portanto a curva para metrizada por s: (z(s), t(s)). Sobre esta curva,
(z, t) = (z(s), t(s)) (s). A derivada de com respeito a s :
e
d
d dt d dz
=
+
ds
dt ds dz ds
(4.3)
dt
=1
ds
(4.4)
dz
= 1 (z 1)
ds
(4.5)
d
= k1 (z(s) 1) (s)
ds
(4.6)
Escolhendo,
a equao 4.1 passa a ser:

ca
Ou seja, as equaes 4.4 e 4.5 denem uma fam de curvas sobre as quais a EDP
co
lia
4.1 se transforma na EDO 4.6. A soluo de 4.4 e 4.5 :
ca
e
t(s) = s
z(s) = 1 + Ae1 s
, onde A uma constante que dene qual curva caracter
e
stica estamos olhando.
Com as expresses acima para t(s) e z(s) obtem-se a soluo para (s):
o
ca
(4.7)
4.1 Soluo pelo mtodo das caracter

ca
e
sticas
61
(
(s) = B exp
)
k1
(z(s) 1)
1
(4.8)
Na expresso acima B uma constante sobre a caracter

a
e
stica (z(s), t(s)). Entretanto,
pelas equaes 4.7, qualquer funo de A = (z 1)e1 t constante sobre a curva dada.
co
ca
e
Portanto, a soluo mais geral para a equao 4.1
ca
ca
e
(
1 t
(z, t) = g (z 1)e
(
exp
)
k1
(z(s) 1)
1
(4.9)
, em termos de uma funo arbitrria g, ou, em termos de uma dada condio inicial
ca
a
ca
(z, 0):
(
(z, t) = 1 + (z 1)e
1 t
, 0 exp
(
)
k1
(z 1) 1 e1 t
1
)
(4.10)
Como podemos ver da soluo 4.10, o gene repressor vai para o estado estacionrio
ca
a
n1 t
n (z)e
, de modo que seu tempo caracter
stico de chegada ao
na forma (z, t) =
n=0
equil
brio dado por T1 =
e
4.1.2
1
.
1
Soluo para (z, t)

ca
Procedemos de maneira anloga ` seo anterior, escolhendo uma curva caracter

a
a ca
stica
no plano (z, t), parametrizada por s de modo que (z, t) = (z(s), t(s)) (s).
As equaes que denem as curvas caracter
co
sticas so:
a
dt
= 1
ds
dz
= (1 + h)z 1
ds
(4.11)
As solues para 4.11 so:

co
a
t(s) = s
z(s) =
A
1
+
e(1 +h)s
1 + h 1 + h
(4.12)

co
62
e
Como na seo anterior, A uma constante que seleciona uma curva da fam sobre
ca
lia,
a qual a EDP 4.2 se transforma na EDO abaixo:
d
+ (f k1 (z(s) 1)) (z(s), s) = f (z(s), s)
ds
(4.13)
A equao 4.13 uma EDO inomognea, e portanto sua soluo particular depender
ca
e
e
ca
a
t
ca
de uma integral do tipo G(s)(z(s), s)ds. O limite t sobre o sinal de integrao indica
que a expresso para a primitiva de G(s)(z(s), s) deve ser calculada para s = t. O outro
a
limite da integral que contribuiria com uma constante aditiva embutido na soluo hoe
ca
mognea da equao. Entretanto, (z, t) em princ uma funo arbitrria e, portanto,
e
ca
e
pio
ca
a
expressar a soluo particular desta maneira torna obscuro o modo como o estado do s
ca
tio
operador do segundo gene vai para o equil
brio. Portanto, faremos na equao 4.13 a
ca
1
A
mudana de variveis x = 1+h + 1+h e(1 +h)s , de modo que a soluo particular possa ser
c
a
ca
z
1
escrita da forma G(x)(x, t(x))dx, com t(x) = t + 11 ln (1 +h)x1 , consistente com as
+h
(1 +h)z
equaes 4.12. Desta maneira, a dependncia da soluo particular com o tempo ca mais
co
e
ca
clara, saindo do limite de integrao e facilitando a identicao dos tempos de relaxao.
ca
ca
ca
Aps a mudana de varivel a equao 4.13 assume a forma:
o
c
a
ca
)
d (
(x )F +KH eKx = F (x )F +KH1 eKx (x, t(x))
dx
(4.14)
Os novos parmetros que aparecem na equao 4.14 so os mesmos denidos no

a
ca
a
Cap
tulo 2.
Da equao 4.14, (z, t) dado por
ca
e
F eKz
(z, t) =
(z )F +KH
z
(z )
F +KH1 Kx
(x, t(x))dx + B
eKz
(z )F +KH
(4.15)
e
, onde B uma constante para a curva caracter
stica em questo.
a
Pelas equaes 4.12, qualquer funo de A = (z )e(1 +h)t uma constante sobre
co
ca
e
(
)

as curvas caracter
sticas, de modo que podemos escrever B = g (z )e(1 +h)t , com g
uma funo arbitrria.

ca
a
Chamando a soluo particular (dependente da integral de ) de p (z, t), e expresca
4.1 Soluo pelo mtodo das caracter

ca
e
sticas
63
sando g em termos da condio inicial dada (z, 0), temos nalmente:
ca
[ (
)
(
)]
(z, t) = p (z, t) + (z )e(1 +h)t + , 0 p (z )e(1 +h)t + , 0
[
(
)]
exp K(z ) 1 e(1 +h)t et (4.16)
Na expresso 4.16, temos:
a
=f+
k1 h
1 + h
(4.17)
Substituindo a soluo geral para (z, t) (equao 4.10), em p (z, t) encontramos:

ca
ca
(
(
)
)
z
F eKz
z
F +KH1 Kx
1 t
(x )
e
1+
(x 1)e
,0
p (z, t) =
(z )F +KH
x
[
(
(
)
)]
K
z
1 t
exp
(x 1) 1
e
dx
(4.18)
x
Vemos da expresso para (z, t) (4.16) que o estado do s operador do segundo gene
a
tio
vai para o equil
brio com tempo caracter
stico Top = 1 . Portanto, assumindo que o pro
cesso de produo de prote
ca
nas pelo gene 2 se estabilize com tempo T2 =
1
2
(em analogia
com T1 ), temos aqui uma estimativa mais precisa para o parmetro de adiabaticidade
a
introduzido no Cap
tulo 2.
4.1.3
Soluo expl
ca
cita em termos das condies iniciais
co
Para a soluo completa do problema, precisamos calcular p (z, t) para qualquer

ca
(z, 0) dado. Consideremos ento uma condio inicial genrica para dada por:
a
ca
e
(z, 0) =
Tm (z 1)m
(4.19)
m=0
Pela expresso 1.7 vemos que os Tm esto relacionados com os m-simos momentos
a
a
e
da distribuio, e que T0 = 1. Substituindo a 4.19 na 4.18 vemos que a determinao de
ca
ca

co
64
p (z, t) depende do clculo da integral

a
z
Im = Tm
)m
z
(x )
e
(x 1)m em1 t
x
[
(
(
)
)]
K
z
1 t
exp
(x 1) 1
e
dx
x
F +KH1 Kx
atravs de:
e
p (z, t) =
F eKz
Im
(z )F +KH m=0
(4.20)
(4.21)
(
(
)
)
z
Expandindo exp K (x 1) x e1 t em srie de potncias, temos:
e
e
Im =
z
n
(1) an,m
(x 1)n+m (x )F +KH1(n+m) e (Hx1) dx
n=0
an,m
Fazendo j = n m, (x 1)j =
integrao para y = x , temos:
ca
Im =
(1)m+q j!
j=m q=0
q!(j q)!
jq
1
=
n!
q=0
)n
(z )(n+m) e(n+m)1 t Tm
j!
(H)jq (x
q!(jq)!
aj,m e
K (H+2 )
(4.22)
)q , e mudando a varivel de
a
K
y F +KH+qj1 e Hy dy
(4.23)
A integral acima tabelada, e apresenta soluo em termos da funo hipergeomtrica

e
ca
ca
e
conuente regular M, ou funo de Kummer (equao 13.2.1 da referncia (27)):
ca
ca
e
(
)
y F +KH+qj exp K Hy
K
y F +KH+qj1 e Hy dy =
F + KH + q j
)
(
K
(4.24)
M 1, 1 + F + KH + q j, Hy
Portanto, combinando o resultado acima com 4.23 e 4.22 temos:

(
)j
(1)m
K
F eKz
Tm
KH
(z1)
I =e
ej1 t
m j!
F +KH m
(z )
(j m)! (K/)
j=m
(
)q
j
z
(1)q F
(F + KH + q j)q!(j q)!
H
q=0
(
)
KH
M 1, 1 + F + KH + q j,
(z )
(4.25)
4.2 Soluo em termos das funes de Heun conuentes

ca
co
65
Finalmente, partindo da expresso 4.21, p (z, t) escrita como

a
e
p (z, t) = e
K
(z1)
Cj, ej1 t
j=0
(
)q
(1)q F
z
(F + KH + q j)q!(j q)!
H
q=0
(
)
KH
M 1, 1 + F + KH + q j,
(z )
, com:
Cj,
j
(1)m j! Tm ( KH )j
=
(j m)! (K/)m
m=0
(4.26)
(4.27)
Portanto, dadas as distribuies iniciais (z, 0) e (z, 0), as expresses 4.10, 4.16 e
co
o
4.26 fecham completamente a soluo do problema.
ca
4.2
Soluo em termos das funes de Heun conuca

co
entes
Vamos agora reobter a soluo particular p (z, t) de uma maneira mais direta em
ca
termos das funes de Heun conuentes.
co
As equaes 4.1 e 4.2 apresentam pontos singulares em z = 1 e z = , respectivaco
mente. Para escrev-las numa forma cannica colocaremos as singularidades em u = 1 e
e
o
u = 0 atravs da mudana de variveis u =
e
c
a
z
H
como feito no Cap

tulo 2. Substituire-
mos tambm a varivel temporal por = exp (1 t), uma vez que vimos que as solues
e
a
co
p (z, t) e (z, t) (equao 4.26 e comentrio subsequente ` 4.10) so naturalmente exca
a
a
a
pandidas em modos normais de decaimento com taxa 1 . Baseado na soluo 4.26 para
ca
p (z, t) e notando que (z 1) = H(u 1), vamos escrever e p como:
)
(
)
K
j (u)ej1 t = exp KH (u 1)
(z 1)
j (u) j
(z, t) = exp
j=0
j=0
(
)
(
)
K
KH
j1 t
p (z, t) = exp
(z 1)
j (u)e
= exp
(u 1)
j (u) j
j=0
j=0
(
(4.28)

co
66
Inserindo as transformaes 4.28 nas equaes 4.1 e 4.2, temos:

co
co
dj
j j (u) = 0
du
(
)
d j
KH 2
u
+
u + F + KH j j (u) = F j (u)
du
(u 1)
(4.29)
(4.30)
A soluo de 4.29 de imediato dada por (u 1)j , a menos de uma constante mulca
e
tiplicativa. Este resultado se inserido na 4.28, idntico ` 4.10, obtida pelo mtodo das
e e
a
e
caracter
sticas.
A seguinte equao diferencial homognea de segunda ordem para j obtida isolandoca
e
e
se o j na 4.30 e substituindo na 4.29

u(u 1)
d2 j
d j
+ (u 1)(au + bj + 1 j)
(a(j 1)u + a + jbj ) j (u) = 0
2
du
du
(4.31)
, com:
KH 2
= F + KH j
a =
bj
(4.32)
A equao 4.31 apresenta dois pontos singulares regulares, em u = 0 e u = 1, e um

ca
irregular no innito. Portanto, a soluo pode ser expressa em termos das funes de
ca
co
Heun conuentes (HeunC). De fato a soluo dada por (com Aj e Aj constantes):

ca e
(
)
1
1 1
j (u) = Aj (u 1) HeunC a, bj , 1 + j, a(bj + j 1), + (a j)(bj 1), u +
2
2 2
)
(
1
1 1
bj
j+1
+Aj u (u 1) HeunC a, bj , 1 + j, a(bj + j 1), + (a j)(bj 1), u

2
2 2
(4.33)
j+1
A soluo particular que estamos procurando (p (z, t) dada pela 4.26) no possui
ca
a
uma estrutura singular do tipo (z )(F +KH) . De fato, vemos que esta estrutura aparece
na parte homognea da soluo, dada pela equao 4.15. Portanto, para reobtermos a
e
ca
ca
soluo particular, devemos ter Aj = 0.

ca
Portanto, como as equaes 4.26 e 4.33 (levando-se em conta a transformao 4.28)
co
ca
4.2 Soluo em termos das funes de Heun conuentes

ca
co
67
representam a mesma soluo, temos:

ca
(
)
1
1 1
j+1
Aj (u 1) HeunC a, bj , 1 + j, a(bj + j 1), + (a j)(bj 1), u =
2
2 2
j
(1)q F
uq M (1, 1 + bj + q, au) (4.34)
= Cj,
(bj + q)q!(j q)!
q=0
A relao acima tem que valer qualquer que seja o valor de u. Em particular, tem
ca
que valer para u = 0. Para este valor de argumento tanto a funo de Kummer quanto a
ca
funo de Heun conuente valem 1, e a igualdade 4.34 d para a constante Aj :
ca
a
Aj =
F (1)j+1
Cj,
bj
j!
(4.35)
A soluo particular p (z, t) para a funo geradora da probabilidade de haver n

ca
ca
prote
nas repressoras na clula, com o gene 2 ligado , portanto, de uma maneira mais
e
e
compacta:
F
p (u, ) = e
Cj, (1 u)j+1
j!bj
j=0
(
)
1
1 1
HeunC a, bj , 1 + j, a(bj + j 1), + (a j)(bj 1), u j
2
2 2
KH
(u1)
(4.36)
Como consequncia das expresses 4.34 e 4.35, obtivemos tambm a seguinte expanso
e
o
e
a
para uma classe de funes de Heun conuentes em termos das funes de Kummer:
co
co
(
)
1
1 1
j+1
(1 u) HeunC a, b, 1 + j, a(b + j 1), + (a j)(b 1), u =
2
2 2
j
j!
b
=
(1)q
uq M (1, 1 + b + q, au)
(4.37)
(b + q) q!(j q)!
q=0
A igualdade matemtica acima vale, nas condies em que foi demonstrado aqui, para
a
co
a e b reais positivos e j um nmero natural.
u
68

co
69
Concluso
a
A postura adotada para o desenvolvimento deste trabalho consiste na ideia de que

uma melhor compreenso das redes regulatrias deve advir de um entendimento terico
a
o
o
das sub-redes que as compe. Portanto, a ateno foi focada no sistema de dois genes
o
ca
interagentes mais simples, em que o primeiro atua como repressor, e o segundo alterna
entre os estados ligado ou desligado, conforme a ao das prote
ca
nas repressoras.
No cap
tulo 2 a soluo exata para as funes geradoras das distribuies de probaca
co
co
bilidade no estado estacionrio foram obtidas, atravs do requerimento de que as funes
a
e
co
geradoras fossem anal
ticas nas suas variveis. Esta soluo, aliada ` soluo da dea
ca
a
ca
pendncia temporal apresentada no Cap
e
tulo 4, expande o limite de resultados exatos
inicialmente restritos ao caso de um gene isolado ou de um gene puramente constitutivo
(que funciona em apenas um estado) (19, 24, 25).
Devido ao desenvolvimento atual na rea de computao simblica, com softwares
a
ca
o
como Maple e Mathematica, o fato de as solues se apresentarem em termos de funes
co
co
hipergeomtricas e de Heun no debilitam sua utilidade. Pelo contrrio, a introduo
e
a
a
ca
destas funes passam a representar um avano na rea de biologia terica.
co
c
a
o
A gura 2.10 traz um resultado interessante obtido da soluo exata para o estado
ca
estacionrio. Para valores t
a
picos de quantidade de repressores, o esquema de controle
estudado neste trabalho (equaes 1.1 e 1.2) ocorre de modo que a correlao entre os
co
ca
nmeros de prote
u
nas 1 e 2 seja muito prxima de zero. Isto no signica que as conceno
a
traes de prote
co
nas do tipo 2 no dependam do nmero de prote
a
u
nas repressoras, mas
sim que o nmero mdio de prote
u
e
nas produzidas pelo gene 2 pouco sens a utuaes
e
vel
co
no nmero de prote
u
nas produzidas pelo gene 1. Este comportamento est de acordo com
a
a intuio de que apesar da estocasticidade inerente ` expresso gnica, as redes tm que
ca
a
a e
e
apresentar uma certa conabilidade na transimsso de informao.
a
ca
Podemos portanto especular sobre uma poss regra de design de redes gnicas, de
vel
e
que dado um certo modelo para a expresso gnica, o coeciente de correlao entre os
a e
ca
5 Concluso
a
70
componentes interagentes deva ser minimizado. Apesar do carter especulativo, foi esta
a
ideia que possibilitou a obteno no Cap
ca
tulo 2 de uma excelente aproximao para a
ca
soluo exata (equaes 2.49, 2.50 e 2.51).
ca
co
A soluo aproximada das equaes de 2.49 a 2.51 constituem uma generalizao da
ca
co
ca
soluo apresentada em (24) para o caso de um unico gene, e nos d expresses simples
ca
a
o
para a maneira pela qual a concentrao de repressores altera os momentos (probabilidade
ca
de ocupao, mdia, varincia e assim por diante) da distibuio das prote
ca
e
a
ca
nas 2 (equaes
co
2.58, 2.59 e 2.62).
Um aspecto extremamente relevante o fato da soluo aproximada permitir de
e
ca
maneira bem sucedida a generalizao dos resultados para redes reais, como apresenca
tado na seo 2.3. Os resultados experimentais da referncia (15) so reproduzidos a
ca
e
a
partir de funes com a forma das 2.63 e 2.64.
co
Portanto, funes geradoras como as das equaes 2.63 e 2.64 se apresentam ideais
co
co
para serem utilizadas como base para generalizaes a outras redes. Portanto, um poss
co
vel
caminho para a modelagem de redes mais completas a utilizao destas funes como
e
ca
co
base para o mtodo variacional apresentado no Cap
e
tulo 3, em contraposio ` utilizao
ca a
ca
da funo geradora puramente exponencial (distribuio de Poisson) utilizada na literca
ca
atura (20, 31).
71
REFERENCIAS
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74
REFERENCIAS
75
APENDICE A -- Obteno da equao 2.13

ca
ca
Na seo 2.1.1 do cap

ca
tulo 2 introduzimos a funo m (u) e vimos que para a obteno
ca
ca
da distribuio de probabilidades conjunta era necessrio exprimir esta funo na forma
ca
a
ca
An,m (u 1)n . Obtivemos naquela seo que (equao 2.12):

ca
ca
n=0
F
(1)n Tn,m 2F1 (n, bm ; 1 + bm ; u)
m (u) =
bm n=0
(A.1)
, onde 2F1 a funo hipergeomtrica, denidia atravs da expresso 15.1.1 da ree

ca
e
e
a
ferncia (27):
e
2F1 (a, b; c; x ) =
(a)n (b)n x n
n=0
(c)n
n!
(A.2)
()n denota o s
mbolo de Pochhammer, denido por:
(a)n = a(a + 1)(a + 2)...(a + n 1)
(A.3)
As derivadas da funo hipergeomtrica podem ser obtidas atravs das expresses A.2
ca
e
e
o
e A.3 e so dadas por:
a
(a)n (b)n
dn
2F1 (a, b; c; x ) =
2F1 (a + n, b + n; c + n; x )
n
dx
(c)n
(A.4)
Expandindo a expresso A.1 em srie de Taylor em torno de u = 1, temos:

a
e
m (u) =
n,k,m (u 1)k
(A.5)
n=0 k=0
, onde pelas expresses A.1 e A.4:

o
n,k,m =
(1)n F Tn,m (n)k (bm + 1)k

2F1 (n + k , bm + k ; 1 + bm + k ; 1 ) =
bm
k!(bm )k
(1)n+k F Tn,m
n!
2F1 (n + k , bm + k ; 1 + bm + k ; 1 )
=
bm + k
k!(n k)!
(A.6)
Apndice A -- Obteno da equao 2.13

e
ca
ca
76
A soma em k da equao A.5 vai apenas at n pois (n)k = 0 se k (n + 1).

ca
e
Utilizando a relao 15.1.20 da referncia (27) podemos simplicar a expresso A.6 para:
ca
e
a
n,k,m
(1)n+k n! (bm + k)
= F Tn,m
k!
(1 + bm + n)
A expresso A.5 pode ser reescrita como:

a
(
)

m (u) =
k,n,m (u 1)n
n=0
(A.7)
(A.8)
k=n
Portanto, An,m dado por (equao 2.13):

e
ca
An,m =
k=n
Tk,m F
(1)k+n k! (n + bm )
n!
(1 + k + bm )
(A.9)
77
APENDICE B -- Funoes geradoras

c
aproximadas
No cap
tulo 2 reescrevemos as funes geradoras como:
co
)
m (u)v m
(u, v) = exp KH(u 1) + v
m=0
(
)
(u, v) = exp KH(u 1) + v

m (u)v m
m=0
(
(B.1)
Os m e m so dados por:
a
( 2 )
(
)
exp KH u
2
(m 1) exp KH u (
(u 1)
m (u) = ( 1)
m1 (u) m1 (u)) du
(u 1)m
(B.2)
m (u) =
m (u)um+F +KH1 du
um+F +KH
, com:
(
0 (u) = exp
(B.3)
)
KH 2
(u 1)
(B.4)
Na seo 2.2.1 buscamos por solues que fossem separveis nas variveis u e v, e que
ca
co
a
a
fossem consistentes com as equaes B.2, B.3 e B.4. Tal requerimento como discutido
co
naquela seo atingido atravs da aproximao:
ca e
e
ca
(
)
F
KH 2
F
M 1 , 1 + m + F + KH ,
u
m + F + KH
m + F + KH +
KH 2
(B.5)
Desta maneira, m (u) e m (u) assumem a forma (como nas equaes B.4, 2.46, 2.47
co
Apndice B -- Funes geradoras aproximadas

e
co
78
e 2.48):
)
KH 2
(u 1)
= m exp
(
)
KH 2
ap
m (u) = am exp
(u 1)
0 = 1
(
ap (u)
m
(B.6)
Substituindo as expresses B.6 em B.2 e B.3 temos:

o
(
)
KH 2
= (1 )
(m1 am1 ) exp
(u 1)
(B.7)
m
(
)
(
)
F
KH 2
KH 2
ap
m (u) = m
M 1 , 1 + m + F + KH ,
u exp
(u 1 )
m + F + KH
(B.8)
ap (u)
m
Atravs da aproximao B.5 as expresses B.7 e B.8 levam `s seguintes relaes de

e
ca
o
a
co
recorrncia:
e
mm + (1 ) (m1 am1 ) = 0
(
)
KH
m + F +
am F m = 0
(B.9)
(B.10)
Substituindo as expresses B.6 nas funes geradoras B.1, temos:

o
co
(
ap
(u, v) = exp
(
ap
(u, v) = exp
k1
k2
(z 1) + (y 1)
m v m
1
2
m=0
(
)
k1
k2
exp
(z 1) + (y 1) (v)
1
2
)
k1
k2
(z 1) + (y 1)
am v m
1
2
m=0
(
)
k1
k2
exp
(z 1) + (y 1) (v)
1
2
(B.11)
(B.12)
Em termos das novas funes geradoras (v) e (v) denidas em B.11 e B.12, as
co
relaes de recorrncia B.9 e B.10 cam:

co
e
(
)
+ (1 ) (v) (v) = 0
dv
(
)
d
KH
v
+ F+
(v) F = 0
dv
(B.13)
(B.14)
Apndice B -- Funes geradoras aproximadas

e
co
79
A soluo do sistema de equaes acima dado por (como feito em (24)):

ca
co
e
(
)
k
k1 h f + h 1
k2
1
(v) = M
,
; ( 1 ) v
1 2
2
2
(
(v) = M
k
k2
k1 h f + h 1
1
,
+ 1 ; ( 1 ) v
1 2
2
2
(B.15)
)
(B.16)
As expresses B.15 e B.16 junto com as B.11 e B.12 correspondem exatamente `s

o
a
solues aproximadas apresentadas em 2.49, 2.50 e 2.51.
co

Will I An and Righetto Trev Izan Me Defend Ida

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UNIVERSIDADE DE SAO PAULO

WILLIAN ANDRIGHETTO TREVIZAN

Interao entre genes no modelo de spins e

WILLIAN ANDRIGHETTO TREVIZAN

Interao entre genes no modelo de spins e

Dissertao apresentada ao Programa de Psca

AUTORIZO A REPRODUCAO E DIVULGACAO TOTAL OU PARCIAL

DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU

ELETRONICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE

TREVIZAN, Willian Andrighetto Interao entre genes no modelo de spins e bsons.

TREVIZAN, Willian Andrighetto Gene interactions in the spin-boson model. 2011. 79 p.

Figura 2.4 - Comportamento da probabilidade P em funo do nmero mdio

Figura 2.5 - Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.1 para m . n =

Figura 2.6 - Distribuio conjunta n,m para K = 9, = 0.9, = 40, = 20, F =

Figura 2.7 - Reduo da distribuio conjunta n,m da gura 2.6 para m . . . . 33

Figura 2.13 -Comparao entre os clculos exatos e aproximados para a disca

Figura 2.20 -Comportamento da mdia no nmero de prote

O modelo de spins e bsons na interao gnica . . . . . . . . . . . . . . . 18

Distribuio de probabilidades para as prote

Probabilidade de ocupao do gene 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Nmero mdio de prote

Propriedades da soluo aproximada e estimativa dos tempos de ida

Aplicao do mtodo para o sistema de dois genes descrito no cap

4 Solues exatas dependentes do tempo

Soluo pelo mtodo das caracter

Soluo para (z, t) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

Soluo para (z, t) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Soluo em termos das funes de Heun conuentes . . . . . . . . . . . . . 65

APENDICE A -- Obteno da equao 2.13

APENDICE B -- Funes geradoras aproximadas

Toda a informao acumulada atravs da passagem de inmeras geraes de uma

conta as interaes de induo e represso entre os componentes da rede. O ru introco

tulo dedicado `s concluses.

O modelo de spins e bsons na interao gnica

Consideremos como explicado anteriormente, um sistema constitu de dois genes,

1.1 O modelo de spins e bsons na interao gnica

Como dito anteriormente, as equaes mestras so equaes diferenciais-diferena.

Em termos das funes geradoras, es equaes mestras cam:

+(y 1) k2 (1 )(z, y, t) + k2 (z, y, t) 2

Os momentos da distribuio conjunta de probabilidades so dados por:

Devemos ter tambm:

1.1 O modelo de spins e bsons na interao gnica

n,m (t) = 1 P (t)

A base para todas as discusses do cap

O estado estacionrio obtido fazendo = 0 e = 0 nas equaes 1.4 e 1.5:

A equao 2.1 possui um ponto singular em z = 1 e outro em y = 1. J a equao

2.2 possui singularidades em z = 1+h e y = 1. E mais conveniente utilizar uma varivel

as equaes 2.1 e 2.2 cam:

Seguindo a explicao do pargrafo anterior, vamos comear expandindo as funes

(u, v) = exp KH(u 1) + v

(u, v) = exp KH(u 1) + v

As equaes 2.3 e 2.4 cam:

2.1 Resultados exatos

Cm so constantes arbitrrias advindas da soluo da equao diferencial. Para que

expanso 2.9 em 2.8, e utilizando integral 15.3.1 da referncia (27), temos:

, com bm = m + F + KH, e 2F1 a funo hipergeomtrica. Expandindo m (u) em

Portanto, as relaes de recorrncia 2.10 e 2.13, juntamente com a condio 2.11,

A gura 2.1 mostra um exemplo da distribuio conjunta n,m . Evidentemente, uma

2.1 Resultados exatos

Distribuio de probabilidades para as prote

A distribuio de probabilidades de encontrar n prote

Em termos de (z, y), a funo geradora da distribuio de probabilidades individual

A distribuio de Poisson possui apenas um pico, e portanto uma bimodalidade como