SNDROME ANTIFOSFOLIPDICO OBSTTRICO

Dra. Amparo Santamara Unidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital de Sant Pau. Barcelona

Introduccin
El sndrome antifosfolipdico (SAF) es una entidad autoinmune que se caracteriza por un aumento del riesgo de trombosis, complicaciones obsttricas y otras complicaciones a otros niveles, todo ello relacionado con la presencia de anticuerpos antifosfolipdicos (AAF) (Tabla 1)(1). Se puede presentar aislado, como SAF primario o asociado a otras enfermedades autoinmunes, siendo la ms frecuente el lupus eritematoso autoinmune(1,2). En los casos en que la mujer solo presenta complicaciones obsttricas, se denomina como sndrome antifosfolipdico obsttrico (SAFO). Estas complicaciones obsttricas son el bito fetal, prdidas fetales preembrinicas/embrinicas, preeclampsia, retraso de crecimiento intratero(1-3). Y, adems, tambin se ha descrito su asociacin al fallo de implantacin en tcnicas de reproduccin asistida(4-6). En la actualidad, los avances en cuanto a la siopatologa, diagnstico y el conocimiento del amplio y complejo espectro clnico del SAFO y la posible afectacin del feto o de recin nacido, as como de su manejo teraputico, nos plantea nuevos retos en el abordaje de la mujer con complicaciones obsttricas asociadas a AAF y mujeres con morbilidad obsttrica o fallo de implantacin recurrente(1-8). Otro gran reto es la posible implica-

cin de la presencia de AAF durante el embarazo en los recin nacidos de mujeres con SAF/SAFO, y el manejo a corto y largo plazo(9-13).

Criterios clnicos diagnsticos y criterios de laboratorio

Dentro del mismo sndrome antifosfolipdico obsttrico se han denido dos posibles entidades(2): El SAFO clsico: Mujeres con complicaciones obsttricas asociadas a la presencia de AAF sin historia previa de trombosis, dentro de los criterios de Sydney (Tabla 2)(2,3). El MOOAF (morbilidad obsttrica asociada a AAF; [OMAPS: obstetric morbiditidy associated to antiphopholipd antibody syndrome]): Mujeres con complicaciones en el embarazo, posiblemente relacionadas con AAF, pero que no cumplen todos los criterios de Sydney (por ejemplo: preeclampsia tarda, abruptio placentae, prematuridad tarda, dos o ms fallos de implante tras fertilizacin in vitro inexplicados (que llega a ser del 70%) o criterios de laboratorio como: antifosfolpidos no estndar: anti-anexina A5, antifosfatidilserina, antiprotena S/ antiprotena C, antiprotrombina u otros, antifosfolpidos estndares o no estndares, detectados con menos de 12 semanas de diferencia, en dos o ms ocasiones, antifosfolpidos estndar o no detectados una sola vez pero en Tabla 1| Manifestaciones clnicas asociadas al sndrome edad gestacional, niveles bajos de antiantifosfolipdico cuerpos anticardiolipina o anti-2glicoprotena I)(2). Trombosis arterial Ictus, gangrena extremidades, infarto mesentrico, oclusin artica Hacer una mencin especial, por la Trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, mesentrica, heptica, Trombosis venosa renal, insuciencia adrenal novedad del tema, a una posible nueva entidad ya mencionada como es el bito fetal, prdidas fetales preembrinicas/embrinicas, Complicaciones obsttricas preeclampsia, retraso de crecimiento intratero fallo de implantacin recurrente y presencia de AAF, ya que en la actualidad, Lvedo reticularis, necrosis cutnea, ulceraciones pioderma-like, Cutneas gangrena digital tras la implementacin de las tcnicas de reproduccin asistida, se ha descriConvulsiones, corea, mielitis transversa, Neurolgicas (no ictus) sndrome esclerosis mltiple-like to una tasa de hasta el 70% de fallo de implantacin recurrente en mujeres Complicaciones renales Neuropata con trombosis glomerular, necrosis cortical, infarto renal con AAF. En algunos casos no alcanzan Insuciencia artica y mitral, trombosis intracardiaca, Complicaciones cardiacas la viabilidad, y la mayora se pierden en trombosis arteria coronaria forma de abortos subclnicos, abortos Necrosis avascular ocultos(4-6). Parece que el defecto materSAF catastrco Fallo multisistmico no sera el mismo que el del aborto reTrombocitopenia, anemia hemoltica, sndrome de Evans, currente y de hecho las tasas de aborto Hematolgicas microangiopata trombtica se asemejan al de mujeres con SAF. En

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Tabla 2 | Criterios de Sydney: 1 criterio clnico + 1 criterio de laboratorio

Criterios clnicos 1.  Trombosis vascular - Uno o ms episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeos vasos 2.  Morbilidad asociada al embarazo a) Una o ms muertes idioptica de un feto morfolgicamente normal de 10 o ms semanas de gestacin b)  Uno o ms partos pretrmino de un neonato morfolgicamente normal antes de la semana 34 de gestacin por: (i) eclampsia o preeclampsia o (ii) caractersticas reconocibles de insuciencia placentaria c)  Tres o ms abortos consecutivos espontneos antes de la semana 10 de gestacin, sin alteraciones en la anatoma uterina materna u hormonales, con exclusin de alteraciones cromosmicas de los progenitores Criterios de laboratorio 1. Presencia de anticoagulante lpico (LA) en el plasma, en dos o ms ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia 2.  Anticuerpos anticardiolipina (aCL) de isotipo (Ig)G y/o IgM en el suero o plasma, presente en ttulos medios o altos (p. ej. > 40GPL unidades o unidades MPL, o > percentil 99), en dos ocasiones, con al menos 12 semanas de diferencia 3.  Anticuerpos anti-2glicoprotena I de clase IgG y/o IgM en suero o plasma (con ttulos > percentil 99), presente en dos o ms ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia

primer trimestre. Las mujeres que tienen ttulos altos de AAF e historia previa de aborto, tienen un riesgo de hasta el 80% de presentar un aborto. El 20% de las mujeres pueden presentar preeclampsia, retraso de crecimiento intratero y parto pretrmino(1,4,5,8).

Sndrome AFO/ MOAAF y riesgo cardiovascular

En los ltimos aos existen evidencias sobre la alta incidencia de trombosis vasculares en pacientes con SAFO(13,14). En otro estudio(15), incluso las abortadoras sin presencia de los clsicos AAF, tambin mostr un aumento de la incidencia de trombosis. A su vez, el estudio ms reciente publicado por un grupo espaol, MartnezZamora et al.(14), ha demostrado que las mujeres con SAFO presentan un riesgo de trombosis a largo plazo 15 veces superior. Todo ello, nos proporciona una nueva perspectiva de la importancia de las complicaciones obsttricas asociadas a trombolia adquirida o no, como el SAFO, y las importantes implicaciones clnico-prcticas, en el sentido de plantearnos tratamiento antitrombtico a largo plazo, tratamientos preventivos primarios cardiovasculares, etc. Por ejemplo, en mujeres que no han recibido ningn tratamiento tras el parto, el riesgo de trombosis en 10 aos fue del 59%, mientras que con AAS fue de un 10%(14).

Figura 1. Condiciones siolgicas de implante embrionario y el papel de la HBPM en el sndrome antifosfolipdico.

Etiologa y patognesis

base a ese hecho, se postula que estas mujeres presentan alteraciones de la coagulacin/brinolisis, y por ello pueden tener un mayor riesgo de abortos y de prdida gestacional preclnica(14).

Epidemiologa
La complicacin obsttrica ms comn es el aborto de repeticin. Alrededor de un 10-15% de las mujeres con AR tienen SAF. Dentro de los AR, las prdidas fetales (> 10 semanas gestacionales) se asocian ms a AAF que las prdidas preembrinicas(< 5-6 semanas gestacionales) o embrinicas (< 10 semanas gestacionales). La presencia de lupus anticoagulante se asocia ms a las prdidas fetales antes de la semana gestacional 24. En general, la mitad de los abortos ocurren en el

La etiologa de la SAF, al igual que muchas enfermedades autoinmunes, es desconocida. Aunque existen varias hiptesis del SAF tambin extrapolables al SAFO(2,7,8): 1. La transferencia pasiva de anticuerpos maternos dara lugar a desrdenes autoinmunes en el feto durante la exposicin uterina o al recin nacido. El mecanismo de exceso de produccin y la formacin de complejos inmunes no son bien comprendidos, pero la investigacin actualmente se focaliza en una anormal funcin reguladora y la posibilidad de una infeccin de un virus lento. 2. La existencia de SAF familiar ha sugerido la posible susceptibilidad gentica asociada a haplotipos que incluyen HLA-DR4, DR7, DRw53 y el alelo nulo C4. 3. La otra hiptesis se basa en la liberacin de los fosfolpidos de la supercie celular tras sufrir dao celular post-infeccin de cualquier origen, y esta

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Tabla 3| Recomendaciones para el manejo teraputico del sndrome antifosfolpidico obsttrico
SAF sin trombosis previa y abortos recurrentes tempranos (pre-embrionarios o embrionarios) SAF sin trombosis previas y muerte fetal (> 10 semanas de gestacin) o parto pretrmino (< 34 semanas de gestacin) por preeclampsia o insuciencia placentaria SAF con trombosis Dosis bajas de aspirina o junto a heparina no fraccionada (5.000-7500 UI sc cada 12 h) o HBPM (dosis prolcticas) Dosis bajas de aspirina ms HBPM (dosis prolcticas alto riesgo) Dosis bajas de aspirina ms HBPM (dosis usuales teraputicas). Concentracin de heparina (actividad de anti-Xa) en rango teraputico

liberacin dara lugar a la estimulacin de la formacin de AAF. Los antifosfolpidos se han caracterizado en lupus anticoagulante o anticuerpos anti-cardiolipina. Ambos reconocen a su vez especicidad por 2glicoprotena I. Pero existen otros anticuerpos contra otras dianas antignicas como las protenas S y C, la protrombina, la anexina V, o la apolipoprotena H. En la actualidad, tambin existe evidencia de la importancia de los anticuerpos anti-2glicoprotena I.

peso molecular (HBPM) sobre los AAF que afectan la placentacin(17).

Diagnstico
Los criterios diagnsticos se basan en los criterios de Sapporo, revisados posteriormente y que actualmente siguen los criterios de Sydney: para el diagnstico denitivo de SAF se debe cumplir un criterio clnico y un criterio de laboratorio(1,2) (Tabla 2).

Patognesis de SAFO o MOAAF

El fallo reproductivo se ha explicado en base a la existencia de trombosis en la circulacin maternoplacentaria y con ello a una placentacin anmala durante el inicio del embarazo y al infarto placentario en fases posteriores. Sin embargo, en la mayora de los casos, no existe evidencia de trombosis placentaria, por lo que se han estudiado otros posibles mecanismos de accin de los AAF a nivel placentario que afectaran a la normal invasin de los trofoblastos al inicio de la placentacin. De hecho, se ha demostrado que los AAF, en concreto los anticuerpos anti-2glicoprotena I, pueden inducir de manera directa, unindose a la supercie de los trofoblastos, e inhibicin de la proliferacin y la formacin de la sincitia, con disminucin de la produccin de la B-HCG y una invasividad defectuosa y por tanto una placentacin defectuosa. Tambin se ha observado que producen una activacin excesiva del sistema del complemento que lleva a la generacin de potentes analotoxinas y activacin de los mediadores de la inamacin. Todo ello conlleva a un reclutamiento de clulas inamatorias y un contexto proinamatorio que se retroalimenta en la misma placenta y, por tanto, a dao tisular y a una placentacin defectuosa. Otro mecanismos descrito es la interferencia de los AAF con la anexina A5, un anticoagulante natural que se une a la fosfatidilserina que se expone durante la formacin del sincitiotrofoblasto, que provocara un efecto directo en las estructuras placentarias, y puede dar lugar a trombosis placentaria o perdidas fetales(2,5-8). En la Figura 1 se puede observar de manera esquemtica los cambios siolgicos durante el implante embrionario, y el papel que ejerce la heparina de bajo

Manejo teraputico de SAFO

El manejo teraputico en el SAF es dual, por un lado es muy importante evitar el riesgo tromboemblico de la mujer y, por otro lado, es importante proteger al fetoneonato. Con un manejo apropiado, ms del 70% de las mujeres embarazada pueden llegar a trmino. La HBPM es el tratamiento de eleccin durante el embarazo, tanto por su ecacia como por su seguridad, ya que no atraviesa la barrera materno-placentaria. En las ltimas guas de la ACCP(16), slo se recomienda realizar profilaxis con HBPM en los casos de mujeres con SAFO clsico que hayan tenido 3 abortos de repeticin o ms, en el resto de los casos no hacen mencin. En la Tabla 3 se resumen las recomendaciones de manejo ms extendidas y publicadas por expertos(1,2,5). En el caso de mujeres con MOOAF, es recomendable seguir las recomendaciones habituales, y sobre todo personalizar en cada caso e informar a la paciente de las posibilidades teraputicas y de la evidencia cientca que existe en la actualidad(2). En cuanto al tema de la asociacin de AAF con infertilidad existe controversia, as como del tratamiento o no con HBPM. Y aunque la prevalencia es alta, existe estudio en los que el tratamiento con AAS y HBPM no han mejorado la tasa de implantacin, pero sin embargo existen otros que s. De todas formas, en las mujeres con AAF sin antecedentes previos de trombosis que van a ser sometidas a tcnicas de reproduccin asistida, hay que valorar no slo la posibilidad de mejorar su tasa de implante, si no tambin el hecho de que la fertilizacin in vitro, sobre todo si producen sndrome de hiperestimulacin ovrica, aumentan hasta 100 veces el riesgo de trombosis(18), con o sin AAF, y por ello hay que valorar la posibilidad de realizar tromboprolaxis(6,18).

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Sndrome antifosfolipdico neonatal

Los AAF pueden atravesar la placenta existe una alta evidencia de que hasta el 30% de los AAF atraviesan la placenta, pueden contribuir a la patognesis de la trombosis neonatal y pueden afectar al feto durante su exposicin en el tero y en el nacimiento(9). Existen estudios sobre la posible afectacin de los recin nacidos de madres con SAF. Los datos preliminares del registro europeo de nios nacidos de madres con SAF han demostrado que al nacer el 16,3% tenan menos de 37 semanas gestacionales, el 17% presentaban bajo peso gestacional y, adems, el 11,3% eran pequeos para su edad gestacional. No observaron ninguna trombosis neonatal(10); sin embargo, en otra revisin sobre la incidencia de trombosis perinatal en recin nacidos y anticuerpos antifosfolpidos(11), se recogieron los casos publicados en los ltimos 20 aos, recogieron 16 casos, de los cuales 13 fueron trombosis arteriales, (la mayora ictus), slo un caso de hidrops fetalis con trombosis renal izquierda se asoci a la presencia de anticoagulante lpico en un nio. En la mayora de los casos se asociaban otros factores de riesgo(11). Por ello, aunque existe una alta evidencia de que los AAF atraviesan la placenta, y pueden contribuir a la patognesis de la trombosis neonatal, en la mayora de los casos se han detectado otras factores de riesgo adicionales como sepsis, catteres, otras trombolias, etc., o son nios con retraso de crecimiento, etc. En cuanto al manejo del tratamiento, aunque no existen estudios sobre el ptimo manejo de estos nios, lo que parece observarse es un alto riesgo de recidiva, por lo que se considera importante alargar el tratamiento con anticoagulante lo mximo posible. Un problema a largo plazo, y que hay que tener en cuenta, es la necesidad de una evaluacin neuropsicolgica de estos nios, ya que se observaron al ao de seguimiento problemas neuropsicolgicos como autismo, retardo de desarrollo, hiperactividad; y en otro estudio italiano(14) se observ una alta incidencia de disminucin de capacidades cognitivas como problemas de aprendizaje (dislexia o discalculia, etc.). La hiptesis se basa en la posibilidad de la afectacin del cerebro del feto por la trasferencia de AAF transplacentaria (que se da en un 30% de los casos) durante la exposicin in-tero en el embarazo, hecho que se ha reproducido en modelos animales(2,13).

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