Revista Mdica de los Post Grados de Medicina UNAH Vol.

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Utilidad de la furosemida inhalada en el tratamiento de crisis asmtica1

Jssica Danhira Flores Claudino*, Eduardo Calix Peratto**, Nelson Antonio Solrzano**

Resumen Objetivo: Determinar la utilidad de la furosemida inhalada en crisis asmtica, en trminos de ujometria Mtodos: estudio prospectivo intervencionista, aleatorizado, doble ciego, placebo control. Participaron 53 pacientes asmticos en crisis. El grupo se aleatoriz para recibir placebo o furosemida inhalada, adems del tratamiento estndar. Resultados: no hubo diferencia entre las mediciones de pH (0.23 0.64 vs. 0.25 0.61, p = 0.66), PaO2 (34.6 34.9 vs. 17.5 19.7, p = 0.06), PaCO2 (0.77 27.6 vs. 4.09 20.2, p = 0.18), entre los grupos control y de furosemida inhalada. Se observo una diferencia signicativa en la mejora del Flujo Pico de ingreso con respecto al de egreso a favor del grupo con furosemida inhalada (p 0.03). No se report ninguna complicacin en el tratamiento. Conclusin: el uso de furosemida inhalada mejora los parmetros ujomtricos de egreso en pacientes con crisis asmticas. Palabras claves: crisis asmtica, furosemida inhalada, Flujo pico. Abstract Objective: to determine the utility of inhaled furosemide in asthmatic crisis Methods: A prospective, randomized, doubleblind study. The study included 53 asthmatic patients in crisis. The group was randomized to receive inhaled placebo or furosemide added to standard therapy. Results: no difference was observed in pH (0.23 0.64 vs. 0.25 0.61, p = 0.66), PaO2 (34.6 34.9 vs. 17.5 19.7, p = 0.06), PaCO2 (0.77 27.6 vs. 4.09 20.2, p = 0.18), between groups. Improvement in initial and discharge Peak ow measurement was observed in favour of inhaled furosemide (p 0.03). No treatment complications were reported.

Conclusions: the used of inhaled furosemide improved ujometric parameters in asthmatic patients. Key Words: asthmatic crisis, inhaled furosemide, Peak ow.

El asma es una enfermedad que se caracteriza por inamacin bronquial, y se maniesta con sntomas pulmonares, obstruccin reversible de las vas areas y evidencia de hiperreactividad bronquial. El tratamiento estndar del asma, el cual est denido en las guas de manejo establecidas por el Instituto Nacional del Corazn, Pulmn y Sangre1, incluye esteroides inhalados y orales, antagonistas de leucotrienos, B-agonistas de corta y larga accin, cromonas. Algunos autores consideran el uso de agentes diferentes como alternativa en el tratamiento de pacientes con asma, tanto en el manejo ambulatorio como en las crisis, esto asociado a aquellos cuyos sntomas se mantienen pobremente controlados con la terapia convencional. Est bien aceptado que los cambios en las concentraciones de agua dentro del epitelio que comprende las vas areas, as como alteraciones de la osmolaridad de supercie, pueden ser factores contribuyentes en el desarrollo de broncoespasmo inducido por ejercicio. Esto llev a considerar los primeros usos de la furosemida inhalada como un tratamiento potencial para el asma bronquial3

Introduccin

1Este estudio no fue nanciado por ninguna casa farmacutica, ni compaa distribuidora de equipo medico. *Residente de 3er Ao Postgrado de Medicina Interna **Servicio de Cuidados Intensivos y Coronarios, Hospital de Especialidades del Instituto Hondureo del Seguro Social

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La furosemida es un diurtico de ASA que acta sobre el rin a travs de la inhibicin en el asa de Henle del cotransportador Na+/ K+/Cl-. La furosemida no es efectiva contra el asma cuando esta se administra de manera oral y debe ser inhalada a dosis relativamente altas (20 - 40 mg) para alcanzar efectos antiasmticos signicativos.3 Estudios in vitro sugieren que el mecanismo por el cual la furosemida atena la broncoconstriccin es reduciendo la actividad apical de los canales de cloro adems de disminuir la diferencia del potencial elctrico y los cortocircuitos de las clulas epiteliales bronquiales.4,5 La inhibicin del transporte de cloro parece inhibir la liberacin de mediadores de eosinolos6. Existen algunos reportes7 indicando que la furosemida puede inhibir la liberacin de leucotrienos. Aunque algunos sugieren que la furosemida puede inhibir la produccin de prostaglandinas broncoconstrictoras8, los datos en esta rea todava son inconclusos y ameritan mayor estudio. Otros posibles mecanismos de accin que se han postulado basados en estudios de animales incluyen la reduccin de la variacin de temperatura de la va area a travs de vasodilatacin al aplicar aire seco 9.

Estudios clnicos han mostrado resultados contradictorios con respecto al uso de furosemida en tratamiento de crisis asmtica11,12,13. El objetivo del presente estudio es determinar la utilidad de la furosemida inhalada en crisis asmtica en trminos clnicos, laboratoriales y de ujometria.

Material y Mtodos

Se realiz un estudio intervencionista, aleatorizado, doble ciego, placebo control. Participaron 53 pacientes asmticos que ingresaron a la Sala de Urgencias Mdicas del Hospital Escuela y Seguro Social en un periodo de 2 aos (2004-2006) segn los criterios de inclusin y exclusin (Cuadro 1). Se clasic el estado de crisis asmtica en leve, moderada o grave. Se tomaron sus datos generales adems de exmenes de laboratorio pertinentes (hemograma, qumica sangunea, gases arteriales), as como radiografa de trax segn la necesidad. Se utilizo la medicin de ujo pico para clasicacin de la crisis asmtica: normal 300 500 l/min., leve 200 300 l/min., moderada 100 200 l/min., y grave < 100 l/min. Se clasico como hipoxemia grave

Cuadro 1. Criterios de ingreso a estudio Criterios de Inclusin Criterios de Exclusin

Pacientes conocidos por Enfermedad Pulmonar Pacientes con diagnstico de asma bronquial en crisis Obstructiva Crnica u otra neumopata Pacientes que a su ingreso ameriten intubacin y ventilacin mecnica Pacientes que se conozcan por hipersensibilidad a la furosemida Pacientes participando en otros protocolos de investigacin Pacientes menores de 18 aos Pacientes que rehsen participar en el protocolo Pacientes embarazadas

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PaO2 < 60 mmHg, moderada PaO2 6180, leve PaO2 80-90mmHg. Se considero ventilacin normal cuando el CO2 se encontraba 35-45 mmHg, hipoventilacion como PaCO2 > 45 mmHg, hiperventilacin PaCO2 < 35mmHg. Los parmetros acido base se clasicaron como normal pH 7.35 7.45, acidosis pH < 7.35, alcalosis pH > 7.45. Se obtuvo consentimiento escrito de cada uno de los pacientes participantes en el estudio. Cada paciente se asign al azar y de manera ciega, por sistema de sobre sellado, para recibir placebo (solucin salina 2 ml) o furosemida (Henexal, 2ml = 20mg), de manera inhalada. Todos recibieron el tratamiento estndar para asma bronquial en crisis, establecido y estandarizado por Grupo Internacional de Asma (GINA) Se realizaron pruebas de ujo pico (GLAXO, INC), en tres ocasiones: previa a la instalacin de terapia anti-crisis, durante el transcurso de la misma (una hora despus de iniciar tratamiento) y previo a su egreso. En cada ocasin se realizaron tres mediciones y se tom el promedio. El promedio de ujo pico se comparo con el esperado para ese paciente y se tomo el porcentaje como valor de referencia. Las sustancias correspondientes al placebo o furosemida, fueron preparadas con anterioridad en frascos opacos e idnticos por el Departamento de Farmacia del Hospital de Especialidades del IHSS. Se suspenda la participacin de los pacientes en el estudio si presentaban lo siguiente:

1. El paciente era egresado a su casa. 2. El paciente tena la necesidad de ingreso a hospitalizacin. 3. Era necesario intubacin y/o ventilacin mecnica. 4. El paciente rehusaba participar en el protocolo. Anlisis estadstico: Para el anlisis de varianza entre el numero de nebulizaciones, tratamiento, pH, CO2, O2, egreso, hospitalizacin y complicaciones del grupo control y grupo de estudio se utiliz la prueba de Chi-cuadrado, a travs del programa estadstico EPI-INFO 6.0, esto se realiz de manera ciega para evitar el sesgo del investigador.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 53 pacientes en crisis asmticas, 27 en el grupo tratado con furosemida ms tratamiento estndar y 26 en el grupo que recibi tratamiento estndar mas placebo. Los grupos fueron comparables en trminos de edad sexo, gravedad, ujometria y gasometra. (Cuadro No.2) . No hubo diferencia signicativa entre los grupos de estudio cuando se compararon segn requerimiento de nebulizaciones, pH, PaCO2, PaO2. (Cuadro 3)

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Cuadro 2. Caractersticas de Ingreso de los Grupos en Estudio

Caractersticas Iniciales Edad 0 19 20 39 40 59 > 60 Grupo Control (n = 27) 2 12 9 4 14 13 15 7 5 18 4 6 1 13 13 2 5 6 6 4 4 20 4 2 1 0 Furosemida Inhalada (n = 26) 2 10 13 0 18 8 14 3 8 17 1 3 1 15 15 0 4 8 1 5 5 17 4 4 0 1 Valor de p

0.18

Abandono de Tx Si No Hallazgos de Rx Normal Inltrado Tipo de Crisis Leve Moderada Grave pH ingreso Acidosis Alcalosis Normal PaCO2 ingreso Hiperventilacin Hipoventilacion Normal PaO2 ingreso Normal Hipoxemia Leve Hipoxemia Moderada Hipoxemia Grave Flujo pico ingreso (% del Esperado) < 35 35 - 49 50 - 74 75 - 89 90

0.20

0.31

0.29

0.57

0.33

0.26

0.58

Cuadro 3. Resultados de Varianza entre el grupo control y el de uso de furosemida inhalada

Caractersticas Iniciales No. nebulizaciones de Sustancia < 4 > 4 Tratamiento B agonistas Esteroides Metilxantinas Sulfato de Magnesio pH PaCO2 (mmHg) PaO2 (mmHg) Egreso Casa Hospitalizacin Grupo Control (n = 27) 12 15 27 15 2 13 0.23 0.64 0.77 27.6 34.6 34.9 17 10 2 0 Furosemida Inhalada (n = 26) 15 11 26 10 2 9 0.246 0.612 4.09 20.2 17.5 19.7 21 5 0 0 Valor de p

0.35

1.00 0.21 0.97 0.31 0.66 0.18 0.06 0.15 0.16 1.00

Intubacin Complicaciones de TX

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En el anlisis de subgrupos de Flujo Pico se observ una mejora de los parmetros de espirometra al egreso con respecto al ingreso, a favor del grupo que recibi furosemida inhalada comparada con el grupo control (Cuadro No. 4). Aunque el nmero de hospitalizaciones e intubaciones fue mayor en el grupo control que en el que us furosemida, no tuvo signicancia estadstica. No se observaron complicaciones al tratamiento en ninguno de los grupos. (Cuadro No. 3)
Cuadro 4. Comparacin del Flujo Pico de Ingreso y Egreso segn % de lo esperado
Flujo Pico < 35% 35 49% 50 74% 75 90% > 90% Total 20 4 2 1 0 27 * p = 0.03 Ingreso Control Furosemida 17 4 4 0 1 26 7 9 9 0 2 27 Egreso* Control Furosemida 6 2 12 5 1 26

inhalada agregada al tratamiento estndar en comparacin al grupo en el cual no se utilizando dicho frmaco. Estos hallazgos son similares con los resultados de otros estudios12, donde se utiliz el FEV1 como parmetro. Los resultados de la medida del ujo pico son comparables con los de FEV114,15 y proporcionan una estimacin del grado de obstruccin bronquial. Se observ un menor requerimiento en el uso de esteroides y sulfato de magnesio intravenosos en el grupo que recibi furosemida inhalada, aunque es difcil evaluar ya que la utilizacin de estos frmacos dependa mas de la familiaridad y criterio del medico que la gravedad de la crisis. Igualmente existi una tendencia a un mayor nmero de ingresos a hospitalizacin y necesidad de intubacin en el grupo control que en grupo de furosemida inhalada. Pero ninguno de estos hallazgos mostr una diferencia signicativa. Es importante hacer notar que el tamao de muestra es relativamente pequeo y podra ser una limitante para la generalizacin de estos resultados. Existe la posibilidad que al aumentar el tamao de muestra y por ende elevar el poder estadstico de la misma esta diferencia podra revelar datos diferentes. Un aspecto importante de hacer notar es que una buena parte de los pacientes que ingresaron con crisis asmtica haban abandonado en das previos su tratamiento ambulatorio, y aunque el objetivo del estudio no era el mostrar factores de riesgo asociados a la descompensacin aguda del asma, nos deja la necesidad de una mejor instruccin y educacin de los pacientes asmticos para evitar estas complicaciones Por lo anterior podemos concluir que el uso de furosemida inhalada mejora los parmetros ventilatorios en los pacientes con crisis asmticas, y su uso puede ser justicado, aunque se necesitan estudios posteriores con mayor nmero de muestra para determinar si su uso tiene un impacto

Discusin

Existen tres estudios clnicos que han evaluado el uso de furosemida inhalada en crisis asmticas, estos han mostrados resultados contradictorios. Karpel et al.11 compar la utilizacin de furosemida y metaproterenol, no encontrando diferencia estadstica en mejora del FEV1 en el grupo utilizando furosemida. Pendino et al.12, encontr resultados similares. Ono et al.13 report una diferencia signicativa en pruebas de funcin respiratoria (p < 0.05) al comparar exacerbaciones agudas de asma tratadas con aminolina intravenosa e hidrocortisona a quien se les agrego furosemida inhalada o placebo. El presente estudio clnico controlado muestra una mejora clnica signicativa en los parmetros de espirometra medidos por Flujo Pico, cuando se usa furosemida

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en la disminucin de ingresos, duracin de la crisis o necesidad de intubacin y ventilacin mecnica.

9. Gilbert IA, Lenner KA, Nelson JA, et al. Inhaled furosemide attenuates hypercapnea induced obstruction and intra airway thermal gradients. J Appl Physiol 1994; 76:409-415. 10. Siffredi M, Mastropasqua B, Pelucci A, et al. Effect of inhales furosemide cromolyn on broncoconstrictor induced by ultrasonically nebulized distilled water in asthmatic subjects. Ann Allergy Asthma Inmunol 1997; 78:238-243. 11. Karpel JP , Dworkin F, Hager D, et al. Inhaled furosemide is not effective in acute asthma. Chest 1994; 106: 13961400. 12. Pendino JC, Nannini LJ, Chapman KB, Effect of inhaled furosemide in acute asthma, J Asthma 1998; 35:89-93 13. Ono Y, Kondo T, Tanigaki T,et al. Furosemide given by inhalation ammeliorates acute exacerbations of asthma. J Asthma 1997; 34:283-289. 14. National Heart, Lung and Blood Institute. National Asthm Education Program: expert panel report: guidelines for the diagnosis and management of asthma. J Allergy Clin Immunol 1991; 88, 425 534. 15. Hankinson JL, Filos MS, Kinsley KB, Petsonk EL. Comparing Mini-Wright and spirometer measurements of peak expiratory ow. Chest 1995; 108: 40710

Bibliografa

1. National Institute of Health/National Heart. Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH Publication No 98-4051. Bethesda. MD: National Institute of Health. 1999: 59-66 2. Niven AS, Argyrus G. Alternate treatments in Asthma. CHEST 2003; 123:1254-1265 3. Bianen S., Vaghi A, et al. Prevention of exercise induced broncoconstriction by inhaled furosemide. Lancet 1988; 2: 252-255. 4. Welsh MJ. Inhibition of chloride secretion by furosemide in canine tracheal epithelium. J. Membr. Biol. 1993; 71:218226. 5. Alton EW, Kingsleigh Smith DJ, Munkonge FM, et al. Asthma prophylaxis agents alter the functions of an airway epithelial chloride channel. Ann J. Respir Cell Mol Biol 1996; 14, 680-687. 6. Perkins B, Dent G, et al. Effect of anion transport inhibitors and extracellular Cl concentrations on eosinophil respiratory burst activity. Biochem Pharmacol 1992; 107:481-487. 7. Anderson SD, Wei HE, Temple DM. Inhibition by furosemide of inammatory mediators from lung fragments [letter. N Engl J Med 1994; 324: 131. 8. Levissner Acker CM, Molinard M, Bergnard J, et al. Effect of furosemide on prostaglandin synthesis by human nasal and bronchial epithelial cells in culture. Ann J Respir Cell Mol Biol 1994; 10 378-383.