Revista Alergia México 2009;56(4):115-23

Artículo de revisión

Asma de difícil control. Revisión de la bibliografía

Marta Rubio-Padilla,* Blanca Estela del Río-Navarro,* Nora Hilda Segura,*** Juan José Luis
Sienra-Monge**

Resumen

El asma de difícil control es una enfermedad que causa ataques graves, que amenazan la vida, provoca hospitalizaciones frecuentes
y requiere la prescripción de corticoesteroides. Los factores de riesgo para asma grave son: sexo femenino, IMC elevado, sensibili-
dad a la aspirina, reflujo gastroesofágico, sinusitis, antecedente de neumonía e inicio de los síntomas de asma en adultos mayores.
En pacientes con asma grave, se ha demostrado cambio en el perfil inflamatorio, con mayor participación de neutrófilos y evidencia
de destrucción y remodelación. El primer paso en el cuidado de estos pacientes es la evaluación adecuada para establecer el tipo
correcto de asma. Una evaluación sistemática y rigurosa ayuda en la valoración adecuada del diagnóstico diferencial, las comorbili-
dades asociadas y los factores desencadenantes inusuales. El objetivo del tratamiento es conseguir los mejores resultados, con los
mínimos efectos indeseables. Se necesitan nuevas terapias inmunomoduladoras para tratar a estos pacientes.
Palabras clave: asma, asma grave, control.

Abstract

Difficult-to-control asthma is a disease that causes serious exacerbations, near-fatal attacks, frequent hospitalizations, and needs
chronic use of high doses of inhaled corticosteroids or daily oral corticosteroid therapy. On the basis of epidemiological studies, the risk
factors for serious asthma are: female gender, high BMI, sensitivity to aspirin, gastro esophageal reflux, sinusitis, pneumonia history,
and beginning of asthma symptoms in adult late age. It has been found that in severe asthma the inflammatory profile commonly
changes with major participation of neutrophils, and evidence of destruction and remodelling. The first step in the care of these patients
is an evaluation to determine that asthma is the right diagnosis. A systematic and rigorous evaluation helps to asses adequately the
differential diagnoses, the comorbilities and the unusual triggers. The aim of the treatment is to achieve the best results with minimum
adverse effects. New immunomodulatory therapies are needed for these patients management.
Key words: asthma, severe asthma, control.

E
l asma de difícil control, asma grave o asma
resistente es una enfermedad que causa ataques
graves, con amenaza a la vida, provoca hospita-
lizaciones frecuentes y requiere la prescripción
de corticoesteroides.1 Durante la reunión de trabajo de
la European Respiratory Society Task Force (1999) se
adoptó el nombre de “asma difícil”,2 mientras que en
la American Thoracic Society (ATS), en el año 2000
se definió como “asma resistente”.3 Recientemente, los
síntomas clínicos y la obstrucción al flujo aéreo reversible
son la base para establecerla4 y comprenden una o todas
las características señaladas por la ATS:3 falla en lograr el
control con las dosis máximas de corticoesteroides inhala-
dos, requerir los servicios de urgencia en forma repetida,
ataques casi mortales o la necesidad de tratamiento con
corticoesteroides orales diarios (cuadro 1).
Dentro del término “asma de difícil control” se inclu-
yen los siguientes fenotipos: asma muy grave, de riesgo
vital, inestable, dependiente de, o resistente a, corticoes-
teroides.4,5 El diagnóstico debe reservarse para los casos
con asma resistente, después de su adecuada reevaluación,
con observación apropiada por al menos seis meses.6

* Servicio de Alergia e Inmunología Clínica. Doctores, México, DF, 06720.

** Subdirector de servicios auxiliares de diagnóstico.
Hospital Infantil de México Federico Gómez.
*** Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital de Es-
pecialidades Bernardo Sepúlveda, Centro Médico Nacional
Siglo XXI, IMSS.
Correspondencia: Dr. Juan José Luis Sienra Monge, Hospital
Infantil de México Federico Gómez. Dr. Márquez 172, colonia
Correo electrónico: alergiadrsienra@hotmail.com
Recibido: mayo, 2009. Aceptado: junio, 2009.
Este artículo debe citarse como: Rubio-Padilla M, Del Río-Navarro
BE, Segura NH, Sienra-Monge JJL. Asma de difícil control. Revi-
sión de la bibliografía. Rev Alerg Mex 2009;56(4):115-23.
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Rubio Padilla M y col.
Cuadro 1. Asma resistente al tratamiento: consenso ATS para
las características clínicas*+
Características mayores:
Para buscar el control a nivel de leve a moderado persistente:
1. Corticoesteroides orales continuos o casi continuos (≥ 50%
del año)
2. Requerimientos de tratamiento con dosis altas de
corticoesteroides inhalados:
a. Budesonida >1,200 más de seis atomizaciones
b. Flunisolida >2,000 más de ocho atomizaciones
Características menores:
1. Requerimiento diario de otro medicamento de control,
además de los corticoesteroides inhalados; por ejemplo:
β-2-agonistas de larga acción, teofilina o antagonistas
de leucotrienos
2. Síntomas que requieran β-2-agonistas de corta acción
diario o casi a diario
3. Obstrucción persistente de la vía aérea (VEF1 < 80%
del predicho; variabilidad diurna del PEF > 20%)
4. Una o más visitas a urgencias por año
5. Tres o más cursos de esteroides orales por año
6. Deterioro rápido con la reducción (≤ 25%) en la dosis de
corticoesteroides orales o inhalados
7. Un evento de asma casi mortal en el pasado
* Requiere la exclusión de otras alteraciones, los factores exacer-
bantes tratados y que el paciente se apegue al tratamiento.
+
La definición necesita una o dos características mayores y dos
menores.
Modificado de ATS (American Thoracic Society).3
Estos pacientes son de difícil tratamiento para el
médico y para ellos mismos, tienen alta morbilidad,
necesidad desproporcionada de servicios de salud y
llegan a consumir hasta 80% de los costos directos del
asma, en comparación con quienes su enfermedad es
menos grave.
CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y
CLÍNICAS DE LOS PACIENTES CON ASMA
DE DIFÍCIL CONTROL
Se estima que representan entre 5 y 10% de los pacien-
tes con asma,3,7 aunque hay pocos trabajos al respecto,
por lo que en los últimos años se han diseñado algunos
estudios prospectivos para entender la evolución natural
de la enfermedad.
A continuación se muestran los resultados de dichas
investigaciones:
116
1. The Epidemiology and Natural History of Asthma and
Treatment Regimens (TENOR)8
Es un estudio prospectivo y multicéntrico, de tres años
de seguimiento en pacientes estadounidenses con asma
grave o difícil de tratar y definida por el médico tratante
como la necesidad de múltiples medicamentos, exacer-
baciones frecuentes o graves.
Se incluyeron 4,923 pacientes: 73% adultos (mayores
de 18 años de edad),10% adolescentes (de 13 a 17 años)
y 16% niños (6 a 12 años). La mayoría de los adultos
correspondió a mujeres (71.2%), mientras que en los
adolescentes y niños predominaron los hombres (57.1
y 66.5%, respectivamente).
La función pulmonar (volumen espiratorio forzado
en el primer segundo [VEF1] prebroncodilatador) fue
mayor en niños (media de 87%), seguidos de adoles-
centes (media de 84%) y adultos (media de 74.2%). A
pesar de los valores medios altos de VEF1, 23.5% de los
pacientes tuvo menos del 60%. La concentración de IgE
se incrementó con la gravedad de la enfermedad en niños
y adolescentes, pero no en los adultos.
La mayoría de los pacientes (96%) se catalogó en
el subtipo de asma difícil de tratar, y sólo 50% de los
adultos y adolescentes y 36% de los niños en el de
asma grave. Estos resultados coinciden con el concepto
general que el asma de mayor duración tiene más pro-
babilidad de considerarse grave.
Se observó mayor frecuencia de atención en los
servicios de salud (urgencias y hospitalización) en el
grupo de asma grave, comparado con el de asma leve
a moderada (p < 0.001). Respecto a la prescripción
de medicamentos, 58% de los niños y 56% de los
adolescentes y adultos recibieron tres o más fármacos
para el control de la enfermedad a largo plazo. Los
medicamentos más recetados fueron los corticoes-
teroides inhalados, β-2-agonistas de larga acción y
modificadores de leucotrienos. Estos datos muestran
que la principal razón de un médico para clasificar el
asma difícil de tratar es la necesidad de prescripción
de múltiples medicamentos.8
2. Severe Asthma Research Program (SARP)9
Surgió como respuesta a un taller de asma grave por el
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) de
Estados Unidos en el año 2000. El objetivo fue identificar
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009

y caracterizar a un grupo de pacientes con asma grave.
Se utilizó la definición de la American Thoracic Socie-
ty3 (ATS) sobre asma resistente. Los pacientes que no
cumplieron con los criterios establecidos se incluyeron
en el grupo de referencia.
Se incluyeron 204 individuos con asma grave, 70
con asma moderada y 164 con asma leve. A pesar del
tratamiento con altas dosis de corticoesteroides, los
pacientes del grupo de asma grave tenían cuatro a
cinco criterios menores. Casi 95% se trataba con otro
medicamento de control a largo plazo y 12% lo hacía
con terapia anti-IgE. A pesar de esto, los pacientes
continuaban con síntomas y acudían frecuentemente
a los servicios de salud. El análisis de los siete cri-
terios menores de la ATS3 mostró que los que mejor
diferenciaban al asma grave de la moderada y leve
eran las exacerbaciones frecuentes (más de tres en el
último año) y graves (pacientes con antecedentes de
intubación).
Los síntomas reportados con mayor frecuencia
fueron la tos y disnea, pero no las sibilancias ni la
opresión torácica. El VEF 1 basal bajo se asoció con
incremento de los síntomas de dificultad respira-
toria.
El 80% de los pacientes con asma grave tuvo obs-
trucción persistente de la vía aérea; casi la mitad tenía
VEF1 basal menor a 60%, sobre todo si le retiraban los
broncodilatadores antes de efectuar la espirometría.
El 9% de los casos con asma grave no respondió al
tratamiento con broncodilatadores; esto sugiere que la
mayoría no tiene obstrucción irreversible de la vía aérea,
a diferencia de quienes tienen enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
Pocos pacientes con asma grave tuvieron pruebas
cutáneas positivas a uno o más aeroalergenos. Respecto a
la concentración de óxido nítrico, no se encontró relación
con la gravedad de la enfermedad.
Las comorbilidades con asociación significativa fue-
ron: sensibilidad a la aspirina (p = 0.001), enfermedad
por reflujo gastroesofágico (p < 0.0001), sinusitis (p <
0.0001) y neumonía (p < 0.0001).
El asma grave se distinguió por síntomas persis-
tentes, función pulmonar anormal con respuesta a los
broncodilatadores, consumo elevado de medicamentos
y comorbilidades significativas.9
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009
Asma de difícil control
3. European Network for Understanding Mechanisms of
Severe Asthma (ENFUMOSA)10
En Europa, 12 centros clínicos especializados formaron
la ENFUMOSA, con la finalidad de entender los me-
canismos del asma grave. Fue un estudio transversal,
multicéntrico y comparativo.
Se incluyeron 321 pacientes: 163 con asma grave y
158 con asma leve a moderada. Hubo predominio del
género femenino en el grupo de asma grave (4.4:1), con
índice de masa corporal más alto, en comparación con
las mujeres que tenían asma controlada.
El análisis de los marcadores de atopia mostró relación
inversa con la gravedad de la enfermedad. La concentra-
ción sérica total de IgE fue menor en los pacientes con
asma grave, al igual que las pruebas cutáneas positivas.
La dosis media de corticoesteroides inhalados en los
pacientes con asma grave vs no grave fue de 1,773 vs
666 µg, respectivamente.
Respecto a la función pulmonar, en los sujetos que
tenían asma grave, el VEF1 y la relación de capacidad
vital forzada (CVF/VEF1) basal fueron más bajos, la
capacidad vital significativamente reducida y el volumen
residual elevado.
Entre los marcadores inflamatorios, se reportó una
cantidad significativamente mayor de neutrófilos en el
esputo. Además, se observaron concentraciones urina-
rias elevadas de leucotrieno E4 (LTE4) y de proteína
eosinofílica X. No hubo diferencia en la concentración
de óxido nítrico.
La exposición a la aspirina fue un factor de riesgo
potencial.
Las principales conclusiones de este estudio se
asociaron con síntomas persistentes, función pulmonar
anormal (a pesar de las dosis altas de medicamentos de
control) y síntomas concomitantes con un componente
de obstrucción irreversible de la vía aérea, inflamación
neutrofílica, liberación activa de mediadores y asocia-
ción reducida con atopia.10
De acuerdo con los resultados de estos estudios, los
factores de riesgo para asma grave son: sexo femenino,
IMC elevado, sensibilidad a la aspirina, reflujo gas-
troesofágico, sinusitis, antecedente de neumonía, menor
riesgo de atopia, síntomas relacionados con actividad
física e inicio de síntomas de asma durante la edad adulta
tardía (cuadro 2).4,9,10
117
Rubio Padilla M y col.

Cuadro 2. Asma grave vs leve

ENFUMOSA SARP

Edad No hubo diferencia Mayores

Sexo Femenino 4:1 No hubo diferencia
Índice de masa corporal Mujeres con IMC alto No hubo diferencia
Atopia Disminuida Disminuida
Sensibilidad a aspirina Incrementada Incrementada
Sinusitis Incrementada en mujeres Incrementada en hombres y mujeres
Enfermedad por reflujo gastroesofágico No reportada Incrementada

Modificado de Asma Grave: Lecciones del Programa de Investigación de Asma Grave.4

El estudio TENOR8 incluyó niños y, en contraste con
los adultos, se encontró que quienes tienen asma grave
representan una población más homogénea, con fuerte
preponderancia de atopia-alergia y mayor concentración
de óxido nítrico exhalado, en comparación con el asma
menos grave.11 Además, se encontró elevada proporción
de sobrepeso en los niños y la mayoría tenía talla por
debajo de la mediana para su edad, mientras que en los
niños de mayor edad y en los adolescentes, su función
pulmonar era menor que en los niños menores.12
Mecanismos del Asma Grave
En las últimas décadas se ha identificado que la respuesta
alérgica es un proceso fundamental, con función prin-
cipal en los linfocitos Th2 que producen un subtipo de
citocinas y quimiocinas implicadas en la regulación de
IgE y en la maduración, reclutamiento y activación de
células cebadas, basófilos y eosinófilos. Estas respuestas
son altamente sensibles a los corticoesteroides en cua-
dros de asma leve y moderada; sin embargo, en los de
asma grave, el perfil inflamatorio comúnmente cambia
con mayor participación de neutrófilos y evidencia de
destrucción y remodelación.13,14 La vía aérea muestra ca-
racterísticas de alguna herida crónica, con evidencia de la
lesión y reparación continua. Esto genera el depósito de
matriz extracelular en la lámina reticularis subepitelial
de la membrana basal, lo que provoca engrosamiento
y rigidez de la vía aérea. Los haces de músculo liso
incrementan en número y tamaño, y se esparcen hacia
arriba, afectando la vía aérea de gran calibre, incluida la
tráquea, y afectando periféricamente los bronquiolos y
los conductos alveolares. En este nuevo microambiente,
se modifica la capacidad de reclutar, retener y activar
a las células inflamatorias; por tanto, a pesar de dosis
altas de corticoesteroides inhalados y orales, las células
cebadas persisten e incluso se incrementan, sobre todo
las subyacentes a los haces de músculo liso, muchas de
éstas contienen altas concentraciones de TNF-α, que se
ha encontrado elevado en el lavado broncoalveolar y
en biopsias. Los factores que mantienen este proceso
activo incluyen alergenos (ácaros, hongos y cucaracha),
infecciones virales repetidas que llevan a exacerbaciones
y contaminantes ambientales (intra y extradomiciliar,
incluido el humo del cigarro).15
Algunos pacientes muestran poca inflamación, pero
incremento del músculo liso (asma paucinflamatoria).16
Aunque este hallazgo puede representar la consecuencia
irreversible de la inflamación crónica, que se resuelve
con corticoesteroides, también puede haber otro fenotipo
de asma grave, donde la inflamación no es la caracterís-
tica principal. Aunque el incremento del músculo liso
en la vía aérea es una particularidad del asma crónica,
su relación con la inflamación intercurrente se desco-
noce.15
La vía aérea pequeña tiene función importante, pues
es la vía de entrega, transporte y depósito del medica-
mento inhalado, y puede explicar el incremento de la
eficacia de las fórmulas de corticoesteroides inhalados
con hidrofluoroalcanos y de medicamentos de disponi-
bilidad sistémica.14
FENOTIPO MOLECULAR DEL ASMA GRAVE
Pocos estudios han explorado los fenotipos desde el
punto de vista molecular. Brasier y colaboradores 17

118 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009


realizaron lavados broncoalveolares en un grupo de
pacientes y determinaron su concentración de citoci-
nas. Los autores encontraron cuatro diferentes perfiles
independientes del tratamiento, mientras que otro grupo
(pacientes con asma grave) mostró diferencias en el
contenido celular, reducción en la función pulmonar y
respuesta incrementada al reto con metacolina.
Los pacientes que cumplieron con los criterios
de asma grave de la ATS en las muestras de lavado
broncoalveolar tenían concentraciones más bajas del
antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra), de
la proteína inflamatoria del macrófago-1-alfa (MIP-1α) y
de la monocina inducida por el INF-γ (MIG), las cuales
coordinan el transporte celular y la inflamación en la vía
aérea. La reducción del IL-1Ra puede ser importante,
porque compite por la unión al receptor de IL-1α/β
para bloquear la inflamación mediada por IL-1α/β. Este
proceso puede provocar el incremento en la señaliza-
ción de IL-1, un evento que podría causar inflamación
neutrofílica; la MIP-1α (CCL3) es expresada por los
macrófagos y las células epiteliales de la vía aérea para
inducir la quimiotaxis de linfocitos CD8 y eosinófilos, y
cuya expresión está elevada en los pulmones de pacientes
con asma. De nuevo, la reducción en la concentración
de MIP-1α podría resultar en predominio de infiltración
neutrofílica. La MIG inducida por INF-γ (CXCL9) re-
duce la hiperreactividad y la acumulación de eosinófilos
en modelos de animales retados con alergenos. Además,
disminuye la concentración de IL-4 e incrementa la de
IL-12, dirigiendo la activación de los linfocitos a un
fenotipo Th1. Por tanto, la reducción en esta citocina
es plausible en pacientes con asma grave.17
DIAGNÓSTICO Y ABORDAJE
Debe tenerse un esquema de abordaje establecido para
realizar el diagnóstico. Hay que evaluar los factores
subyacentes y proporcionar un fenotipo. Algunos de
éstos, como la obstrucción fija del flujo aéreo, la reduc-
ción de la variabilidad diurna y la afección extensa de
la vía, pueden ocasionar complicaciones. En tales casos,
deben realizarse pruebas de función pulmonar, incluida
la medida de los volúmenes pulmonares, radiografía y
tomografía computada de tórax y, si el VEF1 es igual
o mayor de 60%, la determinación de metacolina. La
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Asma de difícil control
medición del óxido nítrico exhalado es una guía no
invasiva para evaluar la inflamación eosinofílica, pero
si el paciente está en tratamiento con corticoesteroides
puede resultar sin alteraciones. Debe tenerse cuidado de
excluir la bronquiolitis obliterante, la aspergilosis bron-
copulmonar alérgica, el síndrome de Churg-Strauss y el
cierre paradójico de las cuerdas vocales. Es necesaria la
evaluación del estado atópico, búsqueda de rinosinusitis
y de enfermedad por reflujo gastroesofágico.15
La figura 1 muestra un algoritmo con estrategias y
posibles recomendaciones para el tratamiento de pa-
cientes con asma de difícil control aun con la máxima
combinación de estrategias.
REEVALUACIÓN DEL DIAGNÓSTICO
Las Guías Españolas para el Manejo del Asma (GEMA)18
distinguen dos subgrupos de asma de difícil control: la
verdadera y la falsa. La falsa agrupa causas habitual-
mente ajenas a la enfermedad, que conllevan a escasa
respuesta terapéutica (cuadro 3).
El primer paso en el cuidado de los pacientes es la
evaluación adecuada para determinar qué tipo de asma
corresponde al diagnóstico correcto. Éste se establece
por las características de sibilancias episódicas, falta de
aire, opresión torácica y tos, sobre todo por la noche o
en la madrugada. Debe determinarse la reversibilidad
del flujo aéreo (mejoría de 12% o 200 mL en la CVF,
VEF1 o ambos). En algunos pacientes con asma de
Cuadro 3. Causas de falsa asma de difícil control
Diagnóstico incorrecto
Existencia de otra enfermedad con síntomas similares
• Enfermedad obstructiva de la vía aérea superior (disfunción
de cuerdas vocales, estenosis traqueal)
• Síndrome de ansiedad-hiperventilación
• Hipertiroidismo
• Nasosinupatía
• Reflujo gastroesofágico
• Bronquiectasias
Factores agravantes no controlados
• Exposición a alergenos (mascotas)
• Asma ocupacional
• Fármacos (beta bloqueadores, AINES)
Incumplimiento terapéutico
AINES: antinflamatorios no esteroides.
Modificado de: Normativa para el asma de difícil control.5
119
Rubio Padilla M y col.

Pacientes con síntomas de asma no controlada con:

1. Síntomas resistentes y pobre función pulmonar (VEF1 reducido) a pesar de altas dosis de corticoesteroides inhalados
y β-2 agonistas de acción prolongada
2. Consumo frecuente de esteroides orales
3. Uso regular de servicios de salud (consulta médica, servicios de urgencia, ingresos hospitalarios)

Sí No
1. Revise la técnica de inhalación
Pobre
2. Plan escrito de auto-manejo
apego
3. Reevaluación en la próxima visita

Confirme-verifique el diagnóstico

Sí
Afecciones asociadas con asma Desencadenantes poco habituales
Enfermedades que mimetizan asma
de asma

• Bronquiectasias • Rinosinusitis crónica • Exposición ocupacional

• Bronquiolitis constrictiva • Enfermedad por reflujo • Irritantes domésticos
• EPOC gastroesofágico • Infecciones respiratorias
• Insuficiencia cardiaca crónica • Ansiedad, depresión, • Medicamentos (ejemplo: ASA,
• Disfunción de cuerdas vocales ataque de pánico AINES, IECA, beta bloqueadores)
• Aspergilosis broncopulmonar • Disfunción de cuerdas • Tabaquismo
alérgica vocales • Vía aérea superior inflamada
• Síndrome Churg-Strauss • Obesidad • Alimentos (ejemplo: sensibilidad a
• Neumonía eosinofílica • Apnea obstructiva del sulfitos)
• Tirotoxicosis sueño • Reflujo ácido
• Estrés

Curso corto
con esteroides No
Sí Sí Sí

1. Trate el padecimiento 1. Trate el padecimiento 1. Evite desencadenantes

2. Evalúe en la siguiente visita 2. Evalúe en la siguiente visita 2. Evalúe en la siguiente visita

Respuesta
negativa

No

1. Disminuya la dosis de esteroides orales (administre la dosis más baja de esteroide oral para controlar-estabilizar los síntomas)
2. Considere agregar un agente ahorrador de esteroides (ejemplo: azatioprina, metotrexato)
3. Agregue tratamiento de los efectos adversos inducidos por los esteroides (ejemplo: osteoporosis)
4. Si no se controla, considere opciones terapéuticas alternativas (ejemplo: omalizumab, etanercept, altas dosis de IGIV)
5. Re-evaluaciones periódicas

Figura 1. Algoritmo de tratamiento del asma de difícil control. Modificado de la referencia 34.

120 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009


difícil control de larga duración, la obstrucción del
flujo aéreo puede ser persistente y no responder al
tratamiento con β-agonistas de corta acción; en estos
casos, la reversibilidad puede determinarse mediante
espirometrías seriadas que muestren mejoría con el
tratamiento. Pocos pacientes con asma de difícil control
tienen función pulmonar normal con síntomas típicos,
que no responden al tratamiento escalonado, o cuadros
agudos que amenazan la vida y necesitan tratamiento
médico intenso.5
Los hallazgos que incrementan la posibilidad del
diagnóstico correcto en la historia clínica incluyen: sín-
tomas que empeoran con la exposición a los alergenos,
irritantes o el ejercicio; rinitis alérgica o dermatitis ató-
pica; antecedente familiar de asma, alergia o enfermedad
de senos paranasales.1
La existencia de otras enfermedades respiratorias
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiolitis
obliterante, fibrosis quística, sarcoidosis, alveolitis ex-
trínseca, bronquiectasias, embolia pulmonar, aspiración
de cuerpo extraño), e incluso no respiratorias (insufi-
ciencia cardiaca izquierda), pueden crear confusión y
provocar errores al momento de establecer el diagnóstico
y tratamiento.5
Algunas veces los pacientes tienen asma de difícil
control, porque se asocia con otras enfermedades no
diagnosticadas o tratadas, como aspergilosis bronco-
pulmonar alérgica, neumonía eosinofílica, síndrome de
Churg-Strauss, síndrome carcinoide, hipertiroidismo,
apnea obstructiva del sueño o, con mayor frecuencia,
enfermedad por reflujo gastroesofágico y rinosinupa-
tía.1
La exposición permanente a un alergeno al que se es
sensible, como las mascotas o alergenos ocupacionales,
o ingerir fármacos desencadenantes dificulta el control
del asma, así como el apego, el cumplimiento y la apli-
cación correcta de los medicamentos inhalados, pues se
requiere una técnica adecuada.
Se ha demostrado que el tabaquismo (activo o pasi-
vo) impacta en forma adversa el control del asma. La
prevalencia de tabaquismo entre pacientes asmáticos
varía de 15 a 25%. El control subóptimo puede ser el
resultado de EPOC concomitante o mal diagnosticada,
y estos pacientes responden diferente al tratamiento con
corticoesteroides.
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Asma de difícil control
TRATAMIENTO
Las guías para el tratamiento del asma indican un régi-
men escalonado según la gravedad o el nivel de control.
Aunque se basan en evidencia científica, para los pa-
cientes con asma de difícil control (paso 5 de las guías
GINA de 2008 o paso 6 de las guías NAEEP de 2007)
no hay pautas claras y consensuadas internacionalmente,
porque la investigación es aún insuficiente.5
El objetivo del tratamiento es conseguir los mejores
resultados con mínimos efectos indeseables.19 Las guías
GINA de 2008, en el último paso de tratamiento para lo-
grar el control, establecen dosis altas de corticoesteroides
inhalados, β-2-agonistas de acción prolongada, teofilina
de liberación prolongada, antileucotrienos, la menor
dosis posible de corticoesteroides orales para mantener
el control y, en pacientes con asma alérgica, la adición
de omalizumab.
El esquema de tratamiento sugerido por la normativa
española es:18
1. Actuar sobre los factores que influyan en la falta de
control de la enfermedad (tratar comorbilidades, evi-
tar desencadenantes y mejorar el incumplimiento).
2. Tratamiento intensivo inicial hasta conseguir la
mejor respuesta posible. Comenzará con el reco-
mendado para el asma grave y un ciclo corto de
esteroides orales; además, según la respuesta al
tratamiento, se añadirán o no otros fármacos.
3. Cuando se identifique falla en la respuesta a los este-
roides orales, deberá investigarse, entre las posibles
causas, la absorción incompleta, falla de conversión
a forma activa, eliminación rápida o resistencia.
4. No prescribir regularmente tratamientos “alterna-
tivos” (sales de oro, ciclosporina, metotrexato u
otros), sólo en casos excepcionales.
5. Organizar un seguimiento a la medida de cada pa-
ciente, con planes de acción por escrito.5
Tratamientos alternativos
Para mantener el control del asma, algunos pacientes
necesitan dosis altas de corticoesteroides orales, lo que
provoca efectos secundarios indeseables. Esto ha llevado a
la prescripción de tratamientos antinflamatorios o inmuno-
supresores indicados en otras enfermedades inflamatorias
como medicamentos economizadores de esteroides.
121
Rubio Padilla M y col.
Se han publicado revisiones sistemáticas de dichos
medicamentos en pacientes con asma, de las que surgen
las siguientes recomendaciones:
• Colchicina, cloroquina, dapsona: no hay estudios
científicos que justifiquen el tratamiento en pacien-
tes con asma (nivel de evidencia C).20-22
• Azatioprina: actualmente hay poca evidencia para
apoyar su administración en el tratamiento del asma
crónica como agente ahorrador de esteroides (nivel
de evidencia B).23
• Gammaglobulina intravenosa: la evidencia de sus
ventajas en los pacientes con asma dependiente de
esteroides es contradictoria. El tratamiento es caro
y se asocia con alta incidencia de efectos indeseados
(fiebre, meningitis aséptica, urticaria).24
• Macrólidos (Toleandromicina): no hay evidencia su-
ficiente que apoye su indicación (nivel de evidencia
B).25,26
• Sales de oro: los cambios observados son pequeños y
de significancia clínica limitada. Debido a los efectos
adversos del oro y la necesidad de vigilancia, no se
recomiendan como agente ahorrador de esteroides
en pacientes con asma (nivel de evidencia B).27
• Ciclosporina: los cambios provocados son pequeños
y de importancia clínica cuestionable. En vista de
los efectos secundarios, la evidencia disponible no
recomienda su prescripción rutinaria para el trata-
miento del asma dependiente de corticoesteroides
orales (nivel de evidencia B).28
• Metotrexato: las conclusiones obtenidas de los en-
sayos clínicos son modestas, se consigue reducción
en el consumo de esteroides orales (20%) después
de tres a seis meses y sólo 60% de los casos mues-
tra respuesta significativa. Esta mejoría no es tan
grande como para disminuir de modo significativo
sus efectos secundarios y justificar el riesgo de
toxicidad. En caso de prescribirse, se recomiendan
dosis orales semanales y exámenes de control de
laboratorio frecuentes (nivel de evidencia B).25,29
• Omalizumab: es un anticuerpo monoclonal huma-
nizado anti-IgE aprobado recientemente para el tra-
tamiento del asma alérgica grave. Su mecanismo de
acción consiste en inhibir las respuestas alérgicas al
unirse con la IgE sérica; de esta forma, previene sus
interacciones con los receptores celulares de IgE; es
122
capaz de contrarregular la expresión de receptores
de IgE de alta afinidad en las células inflamatorias, al
igual que la concentración de eosinófilos en sangre
y esputo. Los efectos clínicos incluyen disminución
de los síntomas respiratorios y mejoría en la calidad
de vida; paralelamente, hay marcada reducción de
exacerbaciones, visitas a urgencias y prescripción
de corticoesteroides sistémicos y broncodilatadores
de rescate.30 La revisión sistemática de Cochrane
concluyó que el omalizumab fue significativamente
más efectivo que el placebo, pues la mayoría de
los pacientes disminuyó, o incluso suspendió, el
consumo de esteroides inhalados; sin embargo,
debe considerarse el valor clínico en la reducción
del consumo, debido al alto costo del omalizumab.
El notable efecto placebo observado en el grupo
control cuestiona su verdadero efecto. Por lo general
fue bien tolerado, aunque causó reacciones en el
sitio de la inyección. Debe realizarse una evalua-
ción adicional en poblaciones pediátricas, así como
la comparación doble ciego con corticoesteroides
inhalados (nivel de evidencia B).31,32
• Anti-TNF-α: los estudios preliminares demuestran
mejoría en la calidad de vida, función pulmonar e
hiperreactividad bronquial, con reducción en la fre-
cuencia de exacerbaciones. Sin embargo, hay mar-
cada heterogeneidad en la respuesta al tratamiento,
lo que sugiere que sus ventajas se reservan a un
pequeño subgrupo. Debe considerarse la inocuidad
del tratamiento. Por tanto, el reto para los clínicos es
evaluar el riesgo-beneficio en forma individual.33
CONCLUSIÓN
Aunque representan una pequeña proporción de indivi-
duos, los pacientes con asma de difícil control son un reto
para el tratamiento de esta enfermedad. Consumen gran
cantidad de recursos y tiempo, y sufren mayor morbilidad
que la mayoría de los pacientes con enfermedad tratable
y controlable. Los estudios epidemiológicos han ayudado
a diferenciar los fenotipos clínicos de estos pacientes y
a entender los mecanismos fisiopatológicos de la enfer-
medad. La evaluación sistemática y rigurosa ayuda a
valorar adecuadamente los diagnósticos diferenciales, las
comorbilidades asociadas y los factores desencadenantes
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009

poco habituales. Se necesitan nuevas terapias inmunomo-
duladoras para tratar a estos pacientes.
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