TEXTOS DOCENTS

347

QUMICA FARMACUTICA I
Tomo 2
Preparacin de los grupos funcionales
ms usuales en frmacos.
Problemas resueltos
de Sntesis de Frmacos

Pelayo Camps Garca

Santiago Vzquez Cruz
Carmen Escolano Mirn

Departament de Farmacologia i Qumica Teraputica

U
UNIVERSITAT DE BARCELONA

TEXTOS DOCENTS
347

QUMICA FARMACUTICA I
Tomo 2
Preparacin de los grupos funcionales
ms usuales en frmacos.
Problemas resueltos
de Sntesis de Frmacos

Autores:

Profesor Pelayo Camps Garca

Catedrtico de Qumica Orgnica
Dr. Santiago Vzquez Cruz
Profesor Agregado
Dr. Carmen Escolano Mirn
Profesor Agregado

Departament de Farmacologia i Qumica Teraputica

Facultat de Farmcia

Publicacions i Edicions

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UNIVERSITAT DE BARCELONA

NDICE GENERAL

PRLOGO .........................................................................................................................................

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS .....

1. Mtodos de obtencin de aminas ..................................................................................................

1.1. Mtodos reductivos para obtener aminas primarias ................................................................
1.1.1. Reduccin de nitrocompuestos .......................................................................................
1.1.2. Reduccin de nitrilos .......................................................................................................
1.1.3. Reduccin de azidas ........................................................................................................
1.1.4. Reduccin de oximas e hidrazonas .................................................................................
1.2. Mtodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias .........................
1.2.1. Reduccin de amidas .......................................................................................................
1.2.2. Reduccin de imidas .......................................................................................................
1.2.3. Reduccin de iminas .......................................................................................................
1.2.4. Aminacin reductiva .......................................................................................................
1.3. Mtodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones
de alquilacin .................................................................................................................................
1.3.1. Alquilacin de aminas .....................................................................................................
1.3.2. Sntesis de Gabriel ..........................................................................................................
1.3.3. Adicin conjugada a compuestos carbonlicos ,-insaturados .....................................
1.3.4. Reaccin de Ritter ...........................................................................................................
1.3.5. Obtencin de diarilaminas por sustitucin nuclefila aromtica....................................
1.4. Mtodos para obtener aminas utilizando reacciones de transposicin .....................................
1.4.1. Transposicin de Beckmann ...........................................................................................
1.4.2. Transposicin de Hofmann .............................................................................................
1.4.3. Transposicin de Curtius ................................................................................................

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2. Mtodos de obtencin de alcoholes ..............................................................................................

2.1. A partir de alquenos por adiciones electrfilas .......................................................................
2.2. A partir de haluros de alquilo por sustitucin nuclefila ........................................................
2.3. A partir de reactivos organometlicos .....................................................................................
2.4. A partir de epxidos y otros nuclefilos .................................................................................
2.5. Mtodos reductivos .................................................................................................................
2.6. Mtodos hidrolticos ................................................................................................................
2.7. Mtodos para la obtencin de 1,2-dioles (pinacoles) ..............................................................

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3. Mtodos de obtencin de teres ....................................................................................................

3.1. Sntesis de teres de Willliamson ............................................................................................
3.2. Sntesis de teres diarlicos por sustitucin nuclefila aromtica ...........................................
3.3. Sntesis de teres por deshidratacin de alcoholes ..................................................................
3.4. Metilacin de alcoholes con diazometano ...............................................................................

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4. Mtodos de obtencin de haluros .................................................................................................

4.1. Obtencin de haluros de alquilo a partir de alcoholes .............................................................
4.2. Halogenacin benclica y arlica .............................................................................................
4.3. Halogenacin en posicin de cetonas ..................................................................................
4.4. Halogenacin de alcanos y alquenos .......................................................................................

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5. Mtodos de obtencin de aldehdos y cetonas .............................................................................

5.1. Mtodos oxidativos .................................................................................................................
5.1.1. Ozonlisis reductiva de alquenos ....................................................................................
5.1.2. Oxidacin de alcoholes primarios a aldehdos y de alcoholes
secundarios a cetonas ...............................................................................................................
5.1.3. Ruptura oxidativa de 1,2-dioles (pinacoles) ...................................................................
5.2. Hidratacin de alquinos ...........................................................................................................
5.2.1. Hidroboracin-oxidacin de alquinos terminales ..........................................................
5.2.2. Hidratacin Markovnikov ...............................................................................................
5.3. Mtodos reductivos .................................................................................................................
5.3.1. Reduccin de Rosemund .................................................................................................
5.3.2. Reduccin de steres, amidas y nitrilos ..........................................................................
5.4. Preparacin de cetonas por adicin de reactivos organometlicos a derivados
de cido carboxlico .......................................................................................................................
5.4.1. A partir de nitrilos ...........................................................................................................
5.4.2. A partir de cidos carboxlicos .......................................................................................
5.4.3. A partir de cloruros de acilo y organocupratos ..............................................................
5.5. Mtodos de obtencin de arilcetonas ......................................................................................

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6. Mtodos de obtencin de cidos carboxlicos ..............................................................................

6.1. Mtodos oxidativos .................................................................................................................
6.1.1. A partir de alcoholes primarios ......................................................................................
6.1.2. A partir de aldehdos .......................................................................................................
6.1.3. A partir de metilcetonas: reaccin del haloformo ..........................................................
6.1.4. A partir de alquenos ........................................................................................................
6.1.5. A partir de alquilbencenos ..............................................................................................
6.2. Mtodos hidrolticos ................................................................................................................
6.3. Otros mtodos de obtencin de cidos carboxlicos ................................................................
6.3.1. Sntesis malnica .............................................................................................................
6.3.2. Reaccin de reactivos organometlicos con dixido de carbono ....................................
6.3.3. Homologacin de Arndt-Eistert ......................................................................................
6.3.4. Reaccin de Willgerodt-Kindler ......................................................................................
6.3.5. Sntesis de Kolbe-Schmitt ................................................................................................

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7. Mtodos de obtencin de derivados de cidos .............................................................................

7.1. Mtodos de obtencin de haluros de acilo ..............................................................................
7.2. Mtodos de obtencin de anhdridos .......................................................................................
7.3. Mtodos de obtencin de steres .............................................................................................
7.3.1. Esterificacin de Fisher ..................................................................................................
7.3.2. Por reaccin de un cloruro de acilo con un alcohol .......................................................
7.3.3. Por reaccin de un anhdrido de cido con un alcohol ..................................................
7.3.4. Por reaccin de un anin carboxilato con un halogenuro de alquilo ............................
7.3.5. Por esterificacin de un cido carboxlico con diazometano .........................................
7.4. Mtodos de obtencin de amidas ............................................................................................
7.4.1. Por reaccin de un cloruro de acilo con una amina .......................................................
7.4.2. Por reaccin de un anhdrido de cido con una amina ..................................................
7.4.3. Por reaccin de un cido carboxlico con una amina ....................................................
7.4.4. Por reaccin de un ster con una amina .........................................................................

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NDICE

7.4.5. Por hidrlisis parcial de un nitrilo .................................................................................

7.4.6. Por reaccin de Ritter .....................................................................................................
7.5. Mtodos de obtencin de nitrilos ............................................................................................
7.5.1. A partir de halogenuros de alquilo por sustitucin nuclefila .......................................
7.5.2. Por deshidratacin de amidas o de aldoximas ...............................................................
7.5.3. Sntesis de -aminonitrilos y de cianhidrinas (-hidroxinitrilos) ..................................
7.6. Obtencin de imidas ................................................................................................................
7.7. Mtodos de obtencin de carbamatos .....................................................................................
7.7.1. A partir de alcoholes .......................................................................................................
7.7.2. A partir de aminas ...........................................................................................................
7.7.3. A partir de aminoalcoholes .............................................................................................

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8. Obtencin de derivados bencnicos simples ................................................................................

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9. Reduccin de grupos funcionales .................................................................................................

9.1. Hidrogenacin cataltica ..........................................................................................................
9.2. Reducciones con hidruro de aluminio y litio ...........................................................................

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Captulo 2. PROBLEMAS DE SNTESIS DE FRMACOS RESUELTOS ...............................

73

Bloque I. Sntesis de arilalquilaminas y compuestos relacionados ..........................................

75

Bloque II. Sntesis de cidos -arilacticos, -arilpropinicos y compuestos

relacionados .................................................................................................................................. 112
Bloque III. Sntesis de etilendiaminas, piperidinas y compuestos relacionados ..................... 122
Bloque IV. Sntesis de derivados cclicos de la urea: barbituratos, hidantonas y
compuestos relacionados. Sntesis de 1,4-dihidropiridinas ....................................................... 147
Bloque V. Sntesis de nitrofuranos, sulfonamidas y compuestos relacionados ....................... 166
Bloque VI. Sntesis de fenotiazinas, tioxantenos y compuestos relacionados .......................... 178
Bloque VII. Sntesis de antidepresivos tricclicos, benzodiazepinas y compuestos
relacionados .................................................................................................................................. 190
Bloque VIII. Sntesis de quinolinas, quinolonas y antibiticos -lactmicos .......................... 219
Captulo 3. PROBLEMAS DE SNTESIS DE FRMACOS PROPUESTOS ............................ 235

BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................... 251

INDICE ANALITICO ...................................................................................................................... 253

PRLOGO

En 2005, los autores publicamos Fundamentos de sntesis de frmacos, un manual pensado

fundamentalmente como gua para los alumnos de la asignatura troncal Sntesis de Frmacos del plan
de estudios de 2002 de la Licenciatura en Farmacia de la Universidad de Barcelona, en el estudio de los
contenidos tericos de dicha asignatura.
Con la implantacin, durante el curso 2009-2010, de un nuevo plan de estudios, la asignatura ha
cambiado su denominacin a la de Qumica Farmacutica I. El presente plan de estudios no supone
nicamente un cambio de denominacin de la asignatura sino que supone adems un profundo cambio
organizativo ya que implica la adaptacin de los estudios de Farmacia a las directrices del nuevo marco
normativo de los estudios de Grado en el contexto del Espacio Europeo de Educacin Superior.
La implantacin de la nueva normativa europea para los estudios superiores implica la disminucin de la
presencialidad con un aumento del trabajo que el alumno deber realizar de forma autnoma. El objetivo
fundamental de la presente obra es el de ayudar al alumno en el estudio de la asignatura. Para ello el libro
incorpora tres captulos dedicados, respectivamente, a los mtodos generales de sntesis de compuestos
orgnicos, al comentario de ejercicios de sntesis de frmacos resueltos, y a presentar una seleccin de
problemas propuestos.
En el primer captulo de la obra se repasan los mtodos de obtencin de los grupos funcionales ms
usuales. Junto a una gran mayora de reacciones que el alumno conoce de las asignaturas Qumica
Orgnica I y Qumica Orgnica II, se incluyen algunas nuevas que resultan de especial inters en la
sntesis de frmacos. Consideramos que los alumnos deben renunciar a cualquier intento de estudiar de
forma memorstica los diferentes mtodos sintticos. Aun en el caso de que consiguiesen memorizar la
totalidad de los mtodos, en nuestra experiencia, esta tcnica de estudio no suele proporcionar resultados
positivos ya que en el momento de utilizarlos se emplean de forma inadecuada. A nuestro entender, la
mejor manera de adquirir estos conocimientos es mediante el uso repetido de dichos mtodos en la
resolucin de problemas. As, el alumno no debera preocuparse si durante sus primeros intentos de
resolucin de problemas consulta de forma frecuente este captulo. La idea es que mediante la asistencia
y participacin en las clases presenciales, la contnua consulta del captulo de mtodos y de la del libro
de teora, poco a poco vaya adquiriendo la soltura necesaria para resolver los problemas sin necesidad de
consultarlos.
El segundo captulo, el ms amplio del libro, recoge un elevado nmero de problemas con sus soluciones
comentadas. La gran mayora de estos problemas proceden de ejercicios de exmenes de cursos
anteriores. El orden en el que aparecen se corresponde con los diferentes temas de las clases de teora y
su ordenacin dentro de cada bloque no responde a una mayor o menor dificultad, aunque hemos
procurado que los problemas que implican cuestiones estereoqumicas aparezcan al final de cada uno de
los bloques. Consideramos que este captulo debe constituir una herramienta fundamental para que el
alumno practique los conocimientos adquiridos en las clases de teora y trabaje la asignatura de forma
autnoma. La experiencia nos ha demostrado que para conseguir un aprovechamiento ptimo de estos
problemas, el alumno deber intentar resolverlos por su cuenta, consultando las soluciones nicamente
despus de haber intentado la resolucin de los mismos. De esta manera, detectar sus errores y podr
observar su progreso a medida que vaya profundizando en la asignatura.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

El libro se cierra con un tercer captulo en el que se proponen una serie de problemas de sntesis de
frmacos sin incluir las soluciones. Dichos problemas se comentarn en las clases de seminarios. Como
en el caso de los ejercicios resueltos, el mejor aprovechamiento de los mismos se lograr cuando el
alumno acuda a dichos seminarios habiendo intentado previamente la resolucin de dichos problemas.
Finalmente, quisieramos aadir que aunque la obra est principalmente dirigida a los estudiantes de la
asignatura Qumica Farmacutica I de la asignatura del Grado de Farmacia de la Universidad de
Barcelona, pensando en los contenidos que impartimos en las clases de teora, consideramos que la obra
puede ser de inters para los alumnos de asignaturas con contenidos semejantes de los estudios de Grado
de Farmacia de otras Universidades. Tambin puede ser de inters para aquellos estudiantes de Grado de
Qumicas que quieran introducirse en el mundo de la sntesis de frmacos.

Pelayo Camps Garca

Santiago Vzquez Cruz
Carmen Escolano Mirn
Barcelona, noviembre de 2009

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

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1. Mtodos de obtencin de aminas

1.1. Mtodos reductivos para obtener aminas primarias
1.1.1. Reduccin de nitrocompuestos
R NO2

R NH2

En general, los nitrocompuestos pueden reducirse fcilmente y con excelentes rendimientos a

aminas primarias utilizando:
hidrogenacin cataltica,
diversos metales (Zn, Sn, Fe) en medio cido prtico,
LiAlH4.
O

H
N

N
Et

Et

H
N

Et
N
Et
procainamida
(antiarrtmico)

H2
Ni-Ra

NO2

NH2

H
N

Cl
N

O2N

H2 / catalizador de Lindlar

H2N

[5% Pd-CaCO3, Pb(OAc)2]

Cl

Cl

Cl

H
N

H
N
N

O2N

H
N

Cl

Cl

Fe

H
N

H2N

Cl

LiAlH4
NO2

H
N
N

HCl

Cl

nemazolina
(descongestivo
nasal)

Et2O, 85%

NH2

apraclonidina
(antiglaucomatoso)

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

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1.1.2. Reduccin de nitrilos
R C N

R CH2-NH2

Los nitrilos pueden reducirse utilizando:

LiAlH4,

Hidrogenacin cataltica. En este caso la reaccin puede complicarse por dos motivos: en primer
lugar las aminas pueden envenenar al catalizador y, en segundo lugar, durante la reduccin pueden
formarse aminas secundarias como impurezas. Ambos problemas pueden minimizarse realizando la
reduccin en presencia de un disolvente cido como el cido actico.

En el siguiente ejemplo, el nitrilo es reducido a una amina, que reacciona in situ con un grupo ster
de la misma molcula para dar una lactama.

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

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1.1.3. Reduccin de azidas

La sustitucin de halogenuros de alquilo por azidas, seguido de la reduccin de stas a aminas, es
un mtodo muy importante para obtener aminas primarias.

Las azidas pueden reducirse utilizando:

LiAlH4,
hidrogenacin cataltica. La reaccin es muy rpida y no presenta los problemas asociados
a la reduccin de nitrilos,
trifenilfosfina (reaccin de Staudinger),
metales en medio cido (p. ej. Zn/HCl).

N3

NH2
H
N

H
N

Me

N
O

H
N

H2

catalizador

CO2H

Me

N3

ampicilina
(antibitico
-lactmico)

H
N

CO2H
O

NH2

H2, Pd-C
MeO2C

CO2Et
Cl

Et

o Zn, HCl

Et

MeO2C

Et

CO2Et

Trifenilfosfina

CO2Et
Cl

Et
O

CO2Et

THF, 50C
AcHN

amlodipina
(antihipertensivo)

oseltamivir
(antigripal)

AcHN
N3

NH2

La reduccin de azidas con trifenilfosfina implica, en primer lugar, la formacin de un

iminofosforano que, posteriormente, es hidrolizado para proporcionar la amina deseada y xido de
trifenilfosfina.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

14

P(C6H5)3

R N N N

R N
R N N N P(C6H5)3

R
N P(C6H5)3

- N2

N P(C6H5)3
N N

H3O

P(C6H5)3
N N

iminofosforano

N P(C6H5)3

H2O
N P(C6H5)3

H
R
H N P(C6H5)3
H O
H

-H

N P(C6H5)3
O H
H

RNH2 + O=P(C6H5)3

1.1.4. Reduccin de oximas e hidrazonas

Las oximas e hidrazonas pueden reducirse a aminas con LiAlH4, hidrogenacin cataltica, como en
los ejemplos, o con metales en medio cido (p. ej. Zn/HCl).

Me
MeO

Me

NH2OH

NOH

MeO

piridina
H

H
H2

Me
MeO

NH2

HBr

Me
HO

NH2

Ni-Ra
H

H
dezocina (analgsico
opiceo de accin central)

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

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1.2. Mtodos reductivos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias

1.2.1. Reduccin de amidas

La reduccin de amidas con LiAlH4 proporciona aminas. Obsrvese en el primero de los ejemplos
que la cetona tambin es reducida por el LiAlH4.

Debe destacarse que la reduccin de amidas proporciona aminas, a diferencia de lo que ocurre en
la reduccin de steres, que proporciona alcoholes. Esta diferencia puede justificarse en base al
mecanismo que opera en ambas reducciones. Como vemos en el esquema, la reduccin de una amida
implica en primer lugar la adicin de hidruro, lo que origina un intermedio tetradrico. La eliminacin de
un aluminato proporciona una sal de iminio que es reducida por adicin de un segundo hidruro.

En el caso de la reduccin de un ster, el intermedio tetradrico evoluciona de diferente manera

dando lugar a un aldehdo que es reducido a alcohol por adicin de un segundo hidruro.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

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El comportamiento diferente de steres y amidas frente al LiAlH4 se pone de manifiesto en los

siguientes ejemplos, que ilustran sendas vas de acceso a los antagonistas opiceos naltrexona y
nalbufina. Ntese la utilizacin de un acetal como grupo protector de una cetona en la sntesis de la
naltrexona y comprese con la preparacin de la nalbufina.

Las amidas tambin pueden reducirse a aminas con diborano (B2H6), como en la sntesis del
agonista dopaminrgico pramipexol, actualmente en investigacin para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson.

1.2.2. Reduccin de imidas

Las imidas se reducen a aminas con LiAlH4 o con diborano (B2H6). En el segundo de los ejemplos
obsrvese que el ster tambin se reduce.
O
NEt2

LiAlH4

Me
N

O
O
O

H
N

Me
N

atiprimod
(modulador inmunolgico)

OH

NEt2

B2H6
O
paroxetina
(antidepresivo)

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

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1.2.3. Reduccin de iminas

La reduccin de iminas a aminas puede realizarse por:

hidrogenacin cataltica,
hidruros: LiAlH4 o NaBH4,
cido frmico.

1.2.4. Aminacin reductiva

Consiste en la reaccin de un compuesto carbonlico (cetona o aldehdo) con una amina primaria o
secundaria en medio moderadamente cido y en presencia de un reductor. El mecanismo del proceso
implica en primer lugar la condensacin de la amina con el compuesto carbonlico para dar lugar a una
imina (o una sal de iminio) que posteriormente es reducida.
O
+

R
R1

H
N R2
H

N R2

H3O

H
N R2

Reductor

R
- H2O

R1

R1

(imina)

H
+

R
R1

N R2
R3

R3
N R2

H3O

R3
Reductor

N R2

- H2O

R1

R1

(sal de iminio)

En general, cuando se realiza una aminacin reductiva se llevan a cabo simultneamente la

formacin de la imina y su reduccin. Sin embargo, es posible aislar la imina intermedia y reducirla
posteriormente, como en la sntesis del ambroxol.
HO

CHO
OH

HO

NH2
N
Br

NH2

Br

p-TsOH, tolueno
-H2O

Br

NH

NaBH4 o
HCO2H

Br

ambroxol
(expectorante)

NH2
Br

NH2
Br

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

18

Si no se desea aislar la imina intermedia, el reductor empleado debe ser selectivo para reducir al
doble enlace C=N frente al doble enlace carbonlico del producto de partida. Con todo, no es infrecuente
aislar parte de alcohol como impureza.
Los reductores ms utilizados en la reaccin de aminacin reductiva son:
hidrogenacin cataltica,
NaBH3(CN), cianoborohidruro sdico o NaBH(OAc)3, triacetoxiborohidruro sdico, una
alternativa ms segura porque no puede liberar cido cianhdrico.
cido frmico.
El mecanismo a travs del cual el cido frmico acta como reductor implica la transferencia de
un hidruro por parte del anin formiato con liberacin de CO2. El propio cido frmico acta como
catalizador cido en la formacin de la imina.
OMe

NH2
N

H
O

O +
H

OMe

OMe

H
N

-CO2

- H2O

O H

1) NaNH2

O
H
NMe2

OMe

mepiramina
(antihistamnico-H1
antialrgico)

NH2

H2C=O
N
H
H2C=O / H
- H2O
H

O
N

S
O

N
H

almotriptn
(antimigraoso)

Reduccin de
la sal de iminio H2C

N CH2

O
N

NMe2
HCO2H

NMe2

2) Cl

S
N
O

H
N

S
O

N
N
H
NHMe

Reduccin
O
S
N
O

N
H

S
O

H2C=O / H
- H2O

N
H

N Me

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

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NH2

NH

NMe2

NH

NaBH3(CN), H2C=O
N
H

zolmitriptn
(antimigraoso)

H2O, pH 5

N
H

Hay que destacar que con estos procedimientos la alquilacin de la amina se detiene a nivel de la
amina terciaria, aunque tambin pueden obtenerse aminas secundarias.
En el siguiente ejemplo se utiliza una hidrogenacin cataltica para reducir la sal de iminio
intermedia y el doble enlace carbono-carbono.

Por ltimo, del siguiente ejemplo conviene destacar dos aspectos. Por un lado obsrvese que la
reaccin de aminacin tiene lugar preferentemente en el aldehdo, ms reactivo que la cetona, y, por otro
lado, que la hidrogenacin reduce tanto a la cetona (a alcohol) como a la imina formada.
O

OH
H

MeO
O
OMe

i-Pr-NH2

OH
NH-i-Pr

MeO

HBr

HO

NH-i-Pr

H2, Pd-C
OMe

OH metaproterenol
(broncodilatador)

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

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1.3. Mtodos para obtener aminas primarias, secundarias o terciarias utilizando reacciones de
alquilacin
1.3.1. Alquilacin de aminas
Uno de los mtodos ms utilizados para obtener aminas consiste precisamente en la reaccin de
aminas ms simples con diversos agentes alquilantes (haluros o sulfonatos de alquilo).

Cl

HN
N

Cl
K2CO3

NH

O
Me
S
O
O

mosapramina
(neurolptico)

O Cl

Na2CO3

KI
N
H

NH
N

H
N

H
N

F
N

droperidol
(neurolptico)

La alquilacin de aminas puede presentar problemas de polialquilacin. As, la reaccin de

amonaco con un agente alquilante como el clorometano proporciona en primer lugar el hidrocloruro de
la metilamina que puede equilibrarse con amonaco para dar metilamina y cloruro amnico. La
metilamina puede entonces experimentar una segunda alquilacin para dar el hidrocloruro de la
dimetilamina que, tras repetir el proceso de equilibracin con el amonaco, puede seguir reaccionando
hasta proporcionar cloruro de tetrametilamonio.

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

21

En general estos procesos de polialquilacin son difciles de evitar por lo que, normalmente la
alquilacin directa de una amina primaria slo se utiliza cuando sta es fcilmente asequible y econmica
y puede utilizarse en exceso para evitar la polialquilacin o cuando presenta impedimento estrico que
evita la polialquilacin, como en el ejemplo siguiente.

La alquilacin de aminas secundarias es ms til, ya que una vez alquilada, la amina terciaria
obtenida es ms difcil de cuaternizar. En los dems casos es preferible una alquilacin indirecta va la
reaccin de azida sdica o de cianuro sdico con un agente alquilante y la posterior reduccin de la azida
o del nitrilo as obtenido (ver Mtodos reductivos para obtener aminas primarias). Alternativamente,
tambin puede utilizarse el mtodo de Gabriel (ver ms adelante).
Cuando la amina que se desea alquilar es primaria, para evitar la polialquilacin puede usarse un
derivado de tipo amina secundaria en la que uno de los sustituyentes de la amina sea el deseado y el otro
sea un grupo bencilo. De esta manera, en la reaccin de alquilacin se formara una amina terciaria cuya
cuaternizacin es ms difcil. Posteriormente el grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenolisis.
Obsrvese en el ejemplo siguiente que la desbencilacin de la amina va acompaada de la desbencilacin
de los grupos hidroxilo y de la reduccin de la cetona a alcohol.

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

22

De manera similar, si lo que se desea es sintetizar una amina primaria, en lugar de hacer reaccionar
amonaco con el agente alquilante, puede usarse dibencilamina y eliminar posteriormente los dos grupos
bencilo de la amina terciaria resultante por hidrogenacin.

O
dibencilamina

H2N
HO

Br

HO

O
Me

H2 / Pd (Pt)-C

O
H2

H2N

O
C6H5

NBn2

H2N
HO

NH2

OH
labetalol
(antihipertensivo)

H2N
HO

Pd-C

OH

HN
Me

Aunque, en general, los grupos salientes ms utilizados son los halgenos y los derivados de
cidos sulfnicos (tosilatos y mesilatos), en el ejemplo siguiente se utiliza un grupo hidroxilo como
grupo saliente. Probablemente, bajo las condiciones de reaccin se protona el alcohol y, por prdida de
agua, se forma un carbocatin dibenclico estabilizado que es atacado intramolecularmente por la amina.

Debemos recordar que las anilinas y otras aminas unidas a anillos aromticos son menos
nuclefilas como consecuencia de la deslocalizacin del par de electrones del nitrgeno en el anillo
aromtico. En consecuencia, para lograr la alquilacin de estas aminas es preciso desprotonar
previamente la amina con una base muy fuerte (NaH, KH, NaNH2, KNH2, etc). El producto de
alquilacin resultante no es lo suficientemente nuclefilo para seguir alquilndose y, en general, se puede
evitar la polialquilacin.

Captulo 1. MTODOS GENERALES DE SNTESIS DE COMPUESTOS ORGNICOS

23

Con todo, en ocasiones el proceso de polialquilacin es til, como en la preparacin del nebivolol.

1.3.2. Sntesis de Gabriel

Permite la obtencin de aminas primarias evitando los problemas anteriormente comentados en
relacin a la polialquilacin. En primer lugar se hace reaccionar ftalimida potsica, producto comercial
fcilmente asequible, con un halogenuro de alquilo (tambin puede utilizarse un mesilato o un tosilato) lo
que conduce a una ftalimida N-sustituida, que por hidrlisis o por hidrazinolisis proporciona finalmente
la amina primaria.
O
F

F
N

Br

O
N

F
O
F

NH2NH2 /

NH2
F

mof egilina (iMAO-B,

antiparkinsoniano)

Alternativamente, el anin puede generarse in situ, por reaccin de ftalimida con una base
adecuada, en este caso hidruro sdico.

24

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 2

El mecanismo de hidrazinolisis de la imida implica el ataque de la hidrazina a la imida para dar un

intermedio que evoluciona para dar la amina primaria y una ftalazindiona.

1.3.3. Adicin conjugada a compuestos carbonlicos ,-insaturados

La adicin conjugada (adicin 1,4) de aminas a compuestos carbonlicos ,-insaturados
conduce a compuestos N-alquilados.

1.3.4. Reaccin de Ritter

Permite la obtencin de aminas primarias a travs de la hidrlisis de una acetamida. La reaccin
implica dos etapas: en primer lugar se hace reaccionar acetonitrilo con un precursor de carbocationes
terciarios (p. ej. un halogenuro o un alcohol terciario), lo que conduce a una acetamida cuya hidrlisis da
lugar a una amina primaria.