Mdica Sur

Volumen Volume

12

Nmero Number

Abril-Junio April-June

2005

Artculo:

Revisiones breves Metstasis seas de primario desconocido. Reporte de un caso

Derechos reservados, Copyright 2005: Mdica Sur Sociedad de Mdicos, AC.

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Foro acadmico del residente

Metstasis seas de primario desconocido. Reporte de un caso

Nilson Agustn Contreras Carreto,* Ricardo Sosa Snchez,** Dan Green Renner**

Resumen
La gran mayora de tumores seos son de origen metasttico. Los diferentes tipos histolgicos de los tumores pueden invadir el hueso por extensin inmediata del sitio primario, por va hematgena o linftica. La destruccin sea es por lo general suficientemente importante para debilitarlo y causar fracturas patolgicas, presentes hasta en el 30% de los casos de afeccin metastsica sea. Palabras clave: Tumor seo, metstasis seas.

Abstract
The great majority of bone tumors are metastatic. The different histological types of tumors can invade the bone by immediate extension of the primary site, by hematogenic or lymphatic pathways. The bony destruction is generally sufficiently important to debilitate it and to cause pathological fractures, present fractures in until 30% of the cases of bony metastatic affection. Key words: Bone tumor, bone metastasis.

Caso clnico: Mujer de 55 aos de edad, sin antecedentes de importancia y previamente sana. Ocho meses previos al ingreso present cuadro caracterizado por dolor en hombro derecho poco responsivo a analgsicos. El dolor aument en forma progresiva y apareci tumoracin en hombro izquierdo, se agreg dolor en cadera derecha e incapacidad funcional hasta limitar la marcha, adems de prdida de peso (10 kg en 3 meses). Fue valorada por ortopedia, los estudios radiolgicos simples mostraron fractura patolgica de clavcula izquierda con tumoracin local, as como lesiones lticas mltiples localizadas a ambos hmeros y pelvis. Se realiz biopsia incisional de la tumoracin en hombro izquierdo, la cual report adenocarcinoma moderadamente diferenciado. Ingres a Mdica Sur con dolor seo de intensidad 10/10, deshidratada y con hipoventilacin bibasal. Se advirti tumoracin en hombro izquierdo de 10 x 8 cm, as como dolor intenso a nivel de la articulacin coxofemoral derecha y pubis. No se encontraron visceromegalias ni adenomegalias. Los estudios de laboratorio demostraron anemia microctica e hipocrmica (7.4 g/dL), fosfatasa alcalina de 320 U/L, hipercalcemia (13 mg/dL), hipoalbuminemia (2.0 mg/dL). Mejor tras la transfusin de un paquete

globular, hidratacin y diurticos, as como morfina. Los estudios radiolgicos simples mostraron lesiones lticas en hombro izquierdo, fractura de clavcula en su tercio distal as como zona de tumoracin local, lesiones lticas en ambos acetbulos y crestas iliacas. La radiografa posteroanterior de trax con opacidad basal izquierda, corroborada por TAC contrastada de trax. La TAC abdominal no mostr visceromegalias o adenopata retroperitoneal. El gammagrama seo mostr mltiples zonas hipercaptantes en crneo, clavcula izquierda, columna cervical, dorsal y lumbo-sacra as como huesos de la pelvis. Se concluy metstasis seas de primario pulmonar. Se inici tratamiento oncolgico con radioterapia a sitios de metstasis. La tolerancia al tratamiento y el control sintomtico fue adecuado. Se plane tratamiento paliativo con quimioterapia. Metstasis seas de primario desconocido Introduccin. Son varias las neoplasias que pueden producir metstasis seas, sin embargo, en su conjunto, son el cncer de mama en la mujer, el cncer pulmonar y el cncer de prstata en el hombre los causantes de ms del 80% de las metstasis seas.7,8 Aspectos conceptuales en metstasis. Metstasis es la capacidad que tienen las clulas tumorales de abandonar el tumor primario, migrar e implantarse en tejidos de un rgano a distancia proliferando y formando nuevos focos tumorales. La

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* Departamento de Medicina Interna. ** Centro Oncolgico Diana Laura Riojas de Colosio. Fundacin Clnica Mdica Sur. Mxico, D.F.

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diseminacin se asocia a la infiltracin o invasividad tisular local de las clulas tumorales caracterizada por su propiedad de penetrar e invadir el tejido normal vecino al tumor.7,8 La diseminacin metastsica es evento clave en la historia natural del cncer ya que trasforma una enfermedad circunscrita y potencialmente curable por un tratamiento local, en una enfermedad generalizada potencialmente mortal y cuyo tratamiento es sistmico. Las fases en la evolucin tumoral y los determinantes implicados en el proceso metastsico se enumeran en las tablas I y II. La evolucin metastsica sea, de modo habitual se realiza en tres pasos: (Figura 1).

1. Unin de la clula tumoral a la membrana basal de la matriz. (Participacin de las glicoprotenas laminina y fibronectina). 2. Degradacin de la matriz por proteasas asociadas a la clula tumoral. 3. Migracin de la clula tumoral dentro de la matriz.1-4 Fisiopatologa de la enfermedad sea metastsica. Se cree que factores solubles de micrometstasis estimulan la actividad de los osteoclastos y, en consecuencia, la resorcin sea. Este fenmeno bioqumico es considerado una ostelisis inducida por tumor. Se podran utilizar en un futuro tcnicas y agentes que inhiban la expresin de dichos factores solu-

Tabla I. Fases en la evolucin tumoral. 1. Fase de crecimiento local, caracterizada por la transformacin de una o varias clulas de un tejido para originar el tumor primario 2. Fase de diseminacin micrometastsica o migracin de clulas tumorales pudiendo permanecer latentes o proliferar y formar metstasis de inmediato, a mediano o a largo plazo 3. Fase de proliferacin de clulas tumorales en rganos distantes al tumor primario

Tabla II. Determinantes implicados en el proceso metasttico. Prdida de cohesin intercelular Sntesis de enzimas proteolticas Migracin y motilidad Clulas metastsicas circulantes Implantacin en el rgano blanco Crecimiento de la metstasis Sistema inmunolgico del hospedador

Proceso de metstasis

A B

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Luz vascular

Figura 1. El proceso de metstasis requiere cambios complejos en la adhesin. Para facilitar su estudio, este proceso se ha dividido en varias etapas: A) Angiognesis; B) Desprendimiento de la clula tumoral e ingreso a la vasculatura; C) Interaccin de clulas tumorales con plaquetas; D) Adhesin fuerte al endotelio vascular y extravasacin; E) Crecimiento del tumor en un sitio lejano al de origen

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bles de los microdepsitos metastsicos para prevenir la activacin de los osteoclastos y controlar, por consiguiente, la osteolisis o la resorcin sea inducida por tumor (Tabla III).7,8 Aspectos epidemiolgicos generales. Las principales neoplasias metastsicas a hueso son las de prstata en el hombre, mama en la mujer, pulmn, tiroides y rin. En el hombre el adenocarcinoma de prstata supone el 60% de todos los cnceres metastsicos y el de pulmn el 25%, mientras que en las mujeres es el de mama el ms frecuente con aproximadamente el 70%, y el 30% restante es debida a cncer de tiroides, tero y rin. La principal va de metstasis es la linftica y a travs del conducto torcico a la circulacin general y de ah a la periferia, cobrando particular importancia el plexo venoso de Bastn (Figura 2). Principales localizaciones. Las metstasis aparecen preferentemente en el esqueleto axial (hasta en un 70%) y en las partes proximales de los miembros.

Figura 2. Plexo venoso de Batson. Batson y colaboradores demostraron que la sangre de mama y pelvis retorna a la vena cava pero tambin a un sistema de bajas presiones y grandes volmenes, constituido por venas vertebrales que se comunican con las venas costales. Este plexo carece de vlvulas y la sangre fluye por presin externa, existe flujo retrgrado desde la vena cava a este sistema. Es el principal responsable de la distribucin de metstasis en: Crneo, columna vertebral Cintura escapular y plvica Batson O.V. The function of the vertebral veines and their role in the spread of metastasis. Ann Surg 1940: 112-138

Tabla III. Etapas proceso metstasis. Consecuencias de los cambios en la expresin de integrinas durante el proceso de metstasis. Etapa del proceso metastsico Angiognesis Desprendimiento y movimiento a partir del tumor primario Interaccin de clulas tumorales con plaquetas Adhesin al endotelio vascular Crecimiento tumoral y supresin de la apoptosis Cambio en la expresin de integrinas En clulas del endotelio vascular: 11, 21 y v3 En clulas tumorales: 21 y 31 v3 y 64 En clulas tumorales: IIb3 Consecuencia del cambio en la expresin Aumento de la capacidad migratoria a travs de tejido conectivo Menor afinidad por la lmina basal Aumento de la capacidad migratoria a travs de tejido conectivo Se facilita la formacin de microtrombos alrededor de la clula tumoral Se favorece la extravasacin Aumento en la proliferacin Supresin de la apoptosis dependiente de adhesin

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En clulas tumorales: v3, 41, y 61 En clulas tumorales: 51 v3

Simbologa: = Aumento en la expresin. = Disminucin en la expresin

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El fmur y el hmero son localizaciones habituales de metstasis, mientras las que afectan los huesos distales a la rodilla o el codo son raras.20 Marcadores bioqumicos y enfermedad sea metastsica. En la enfermedad sea metastsica, la osteognesis y la resorcin sea no estn acopladas, lo que determina metstasis osteolticas u osteoblsticas. En las metstasis osteolticas, est aumentada la resorcin sea; en consecuencia, se pueden utilizar marcadores de resorcin para detectar metstasis seas. En las metstasis osteoblsticas, los marcadores de osteognesis indican compromiso seo. Se ha utilizado de manera inespecfica la hidroxiprolina urinaria como marcador bioqumico de recambio seo en pacientes con enfermedad sea metastsica, sin embargo, los estudios hasta este momento no han sido concluyentes. En el caso de adenocarcinoma prosttico,

se considera que un nivel de 100 mg/mL de la fosfatasa alcalina sea es un marcador vlido de metstasis seas. Otros marcadores utilizados hasta este momento y de forma experimental son: el colgeno urinario y la concentracin srica de piridinolina carboxiterminal unida por enlace covalente a telopptido de colgeno tipo I. En general, no se recomiendan los marcadores bioqumicos como mtodo de evaluacin para el diagnstico de lesiones seas, pero la determinacin consecutiva de marcadores de resorcin sea puede ser til para evaluar los efectos del tratamiento empleado y los protocolos teraputicos.1-5,15,16 Principales manifestaciones clnicas y sobrevida. La manifestacin ms importante es el dolor seo producido por la destruccin, irritacin peristica y atrapamiento de los nervios y puede estar relacionada con la velocidad de resorcin sea.

Osteoclasto Clula tumoral 4 PTHrP , Prostaglandina E TGF- IL-6

Clula tumoral

1 PTHrP/Il-6

2 TGF-, BMP IGFs, FGF 5 Desconocido Gfs

4 TGF-

2 3

3 Osteoblasto Osteoclasto

Figura 3. Biologa de las lesiones osteolticas. Caracteriza la destruccin sea Ostelisis directa, por clulas tumorales y por macrfagos asociados al tumor Principales factores estimulantes de osteoclastos: PTRHrP: hormona paratiroidea-like Interleucina 1-alfa y la interleucina6 Factor de necrosis tumoral alfa y beta :TNF Metaloproteinasas de matriz: MMPs TFG, EFG, prostaglandina E

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Figura 4. Biologa de las lesiones osteoblsticas. Muestran formacin sea Elevado aumento del osteoide y de la tasa de mineralizacin Es el adenocarcinoma de prstata el ms frecuente y producen mitgenos que estimulan los osteoblastos: Protenas morfognicas seas BMP PSA endotelina-1, PDGF, TGF-beta Factores de crecimiento fibroblstico

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La hipercalcemia es otra complicacin que se puede presentar en la enfermedad sea metastsica, sobre todo en pacientes con carcinoma de mama, mieloma mltiple y carcinoma pulmonar. Las fracturas patolgicas son una complicacin relativamente tarda del compromiso seo. El promedio de sobrevida a 5 aos en el cncer de pulmn, mama, prstata y colon es de 15%, 87%, 95% y 64% respectivamente.1-5,7,8 Tipos radiolgicos a) Lticas puras: (Figura 3) Principalmente en neoplasias de pulmn, rin, colon y melanoma b) Blsticas puras: (Figura 4) Principalmente en neoplasias de prstata y carcinoma mamario. c) Mixtas con zonas lticas y blsticas Es la forma ms frecuente de presentacin. Aspectos generales de las metstasis seas por carcinoma pulmonar Normalmente la mayora de las metstasis de origen pulmonar afectan el esqueleto axial y las extremidades. Un nico rasgo de esta neoplasia es su capacidad para metastatizar a los huesos de manos y pies (acrometstasis). Las metstasis son tpicamente lticas con un alto riesgo de presentar fracturas patolgicas, slo 30% son lesiones blsticas. Ambas lesiones son muy dolorosas y requieren radioterapia o tratamiento quirrgico debido al dolor, ms que para el riesgo de fractura o recuperacin de la capacidad funcional de la zona afectada. Los bifosfonatos y la rehidratacin son el pilar del tratamiento de los pacientes con hipercalcemia paraneoplsica. Los marcadores bioqumicos como los niveles de calcio y fosfatasa alcalina son un mtodo de evaluacin en el diagnstico de lesiones seas, sus determinaciones seriadas pueden ser tiles para evaluar los efectos del tratamiento. El cncer pulmonar tiene un curso relativamente agresivo y una supervivencia corta (3-6 meses) despus del diagnstico de metstasis sea.1,3,4,10,21 Otros tumores primarios que metastatizan a hueso Carcinoma mamario. Afecta principalmente el esqueleto axial. Debido a que el carcinoma mamario tie-

ne una supervivencia relativamente larga, estos pacientes probablemente son ms propensos a sufrir fracturas patolgicas. El dolor es el sntoma ms comn. La fractura patolgica raramente ocurre sin una historia de semanas o meses de dolor progresivo y severo. En algunos casos se enmascara este dolor con analgsicos potentes que retrasan el diagnstico de metstasis. Tambin puede haber hipercalcemia. La mayora de las metstasis afectan a la columna vertebral, costillas y parte proximal de los huesos largos. Las lesiones pueden ser blsticas o lticas, con mnimo margen, ninguna matriz y destruccin cortical.2,14,19 Carcinoma de clulas renales. Aproximadamente el 25-50% del carcinoma de clulas renales metastatiza a hueso. Los depsitos metastsicos pueden ocurrir muchos aos despus de que el tumor primario se haya tratado. Esto significa que un paciente que parece estar curado despus de la extirpacin de un carcinoma de clulas renales, necesita ser revisado durante ms de 10 aos por la posibilidad de metstasis seas. Otro aspecto importante es que las metstasis de carcinoma de clulas renales pueden ocurrir como un foco solitario y como tal, la reseccin quirrgica en bloque puede ser curativa. El dolor es el sntoma ms comn. Las fracturas patolgicas raramente ocurren sin una historia de unas semanas o meses de dolor severo. A veces el dolor ha permanecido durante mucho tiempo, siendo tratado como otra patologa. Los sntomas sistmicos tambin pueden ocurrir, principalmente la hipercalcemia. Tambin se puede presentar hipertensin arterial ya que esta neoplasia activa el sistema renina angiotensina aldosterona.6,11,13 Carcinoma prosttico. El adenocarcinoma prosttico generalmente produce metstasis blsticas que son menos susceptibles a la fractura, pero se ha de-

Tabla IV. Puntuacin de Mirels. Puntos Sitio Tipo Tamao Dolor 1 Ex. superior Blstica < 1/3 Mnimo 2 Ex. inferior Mixta 1/32/3 Moderado 3 Cadera Ltica > 2/3 Al caminar

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Puntuacin: 9 o ms puntos Alto riesgo de fractura. 8 puntos Moderado riesgo de fractura 7 o menos puntos Bajo riesgo de fractura

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mostrado que las lesiones blsticas :rop disminuyen odarobale la FDP rigidez longitudinal del hueso. Adems, algunos de los tratamientos que normalmente VC ed AS, cidemihparG se dan para el cncer de prstata aumentan la probabilidad de fracturas patolgicas. stos incluyen agonistas de LHRH, arap orquiectoma y radioterapia. Los sitios acidmoiB ms comunes arutaretiL para :cihpargideM las metstasis seas son, en orden de frecuencia decreciente, cuerpos vertebrales, esternn, sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c huesos pelvianos, costillas, y fmur. Sin embargo, los sitios ms comunes de fractura son la cortical medial del fmur proximal y los cuerpos vertebrales porque estos dos sitios soportan peso.17,18,22 Cncer tiroideo. El cncer tiroideo provoca un 4%13% de metstasis seas. Las lesiones frecuentemente son lticas y el riesgo de fractura depende de su situacin. Suelen asentarse en el tronco y crneo. Las derivadas de carcinomas bien diferenciados suelen ser solitarias y persisten as durante mucho tiempo. El examen con radioistopo de yodo puede ser til para el seguimiento de las metstasis. Linfoma. La lesin sea es menos probable que cause fractura patolgica que otras lesiones metastsicas. Los hallazgos asociados incluyen linfadenopata o esplenomegalia. La supervivencia media es 19-27 meses para el linfoma de grado bajo y menos de 11 meses para los de grado alto.9 Diagnstico

50%; por lo tanto, en muchos casos no es posible la sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c deteccin temprana por este mtodo. cihpargidemedodabor El mejor mtodo de deteccin de las metstasis seas es el rastreo seo y la tomografa por emisin de positrones (PET), que pueden poner de manifiesto tanto lesiones lticas como blsticas. El uso de la tomografa computada (TC) y la imagen por resonancia magntica (IRM) tambin puede ser muy til.4,10 Biopsia. Est indicada si el origen primario del tumor est en duda. Los exmenes no invasivos, incluyendo el rastreo seo y la TC o la IRM, generalmente necesitarn ser confirmados por una biopsia. Las lesiones solitarias descubiertas en el rastreo seo son menos comunes; de modo habitual, es necesaria una biopsia para excluir la etiologa benigna.12 Aspectos generales del tratamiento. El enfoque del tratamiento de los pacientes con metstasis seas es multidisciplinario. La indicacin del tratamiento de las metstasis seas depende de varios factores: 4,10 a) Tipo histolgico. b) Nmero. c) Localizacin. d) Magnitud de la destruccin sea. e) Disponibilidad de tratamiento. Las consideraciones clnicas son: el dolor, la hipercalcemia, el deterioro de la calidad de vida y los factores biomecnicos como el dolor seo atribuible a insuficiencia mecnica, fractura patolgica inminente o fractura patolgica franca a medida que el tumor crece hacia el tejido circundante. Los objetivos del tratamiento de los pacientes con enfermedad sea metastsica son: 1. Aliviar el dolor. 2. Restablecer y mantener la funcin. 3. Prevenir complicaciones como las fracturas patolgicas, hipercalcemia, tromboembolia pulmonar, escaras por decbito y trombosis venosa profunda. Referencias
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Determinacin del diagnstico

Existen tres posibilidades de presentacin: 1. Que la metstasis sea la primera manifestacin y que el cncer primario sea asintomtico. Esta es la forma ms frecuente de presentacin. 2. Que exista un carcinoma primario y que la metstasis sea se descubra al mismo tiempo que el carcinoma primario. 3. La consideracin ms importante en el manejo de un paciente con una lesin sea es determinar si la lesin representa una lesin metastsica, un tumor primario del hueso, o un proceso infeccioso. Estudios de imagen. Se ha intentado clasificar la naturaleza y extensin de las lesiones seas. La escala de Mirels combina factores radiogrficos y clnicos en una puntuacin de riesgo de fractura patolgica (Tabla IV). Para que una lesin sea detectada en la radiografa simple debe haber una prdida mineral sea del 30 al

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Correspondencia: Dr. Dan Green Renner Centro Oncolgico Fundacin Clnica Mdica Sur. Puente de Piedra No. 150, Col. Toriello Guerra, Delg. Tlalpan, 14050, Mxico, D.F.

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