Consenso Anemia PDF

2007 PRODRUG MULTIMEDIA, S.L.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada o transmitida en cualquier forma ni por cualquier procedimiento electrnico, mecnico, de fotocopia de registro o de otro tipo, sin el permiso previo de los autores. ISBN: 978-84-95972-43-9 D.L.:
GRUPO DE TRABAJO
COORDINADORES
Vicente Alberola Candel
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Arnau de Vilanova, Valencia
Alfredo Carrato Mena

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital General Universitario de Elche, Alicante
Eduardo Daz-Rubio Garca

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario San Carlos, Madrid
Pere Gascn Vilaplana

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clinic i Provincial, Barcelona
Manuel Gonzlez Barn

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario La Paz, Madrid
Miguel Martn Jimnez

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario San Carlos, Madrid
JURADOS
Emilio Alba Conejo
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Virgen de la Victoria, Mlaga
Javier Cassinello Espinosa

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital General Universitario de Guadalajara
Ramn Colomer Bosch

Director Asistencial de Oncologa Mdica. MD Anderson International, Madrid
Juan Jess Cruz Hernndez

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario de Salamanca
PONENTES
Agust Barnadas i Molins
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Carlos Camps Herrero

Servicio de Oncologa Mdica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
Ana M Casas Fernndez de Tejerina

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Virgen del Roco, Sevilla
Joan Carulla Torrent

Unidad de Oncologa Integral. Hospital Mateu Orfila de Mahn, Illes Balears
Manuel Constenla Figueiras

Servicio de Oncologa Mdica. Complejo Hospitalario de Pontevedra
Joaqun Gavil Gregori

Servicio de Oncologa Mdica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
M Dolores Isla Casado

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza
Bartomeu Massut Sureda

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital General Universitario de Alicante
Mariano Provencio Pulla

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid
Csar-Augusto Rodrguez Snchez

Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario de Salamanca
Jaime Sanz-Ortiz
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
NDICE
Presentacin Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia
Impacto de los agentes eritropoyticos en la concentracin de hemoglobina y en las transfusiones Impacto de los agentes eritropoyticos en la calidad de vida
9
11 25
Uso de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia

Nivel de hemoglobina al inicio del tratamiento. Objetivo final de hemoglobina Esquemas de administracin Predictores de respuesta Anemia, EPO y administracin de hierro
29
31 39 49 59
Seguridad
Acontecimientos adversos (acontecimientos tromboemblicos, hipertensin y aplasia pura de clulas rojas) Supervivencia
73
75 85
Otros usos de los agentes eritropoyticos

Prevencin de la anemia en pacientes que reciben quimioterapia y en pacientes que reciben radioterapia Tratamiento de la anemia crnica del cncer y de la anemia inducida por radioterapia
91
93 101
Conclusiones
111
PRESENTACIN
El enfermo oncolgico suele presentar anemia en el transcurso de su enfermedad o tras el tratamiento con quimioterapia, radioterapia o una combinacin de ambas. El origen de esta anemia radica en un posible deterioro de los glbulos rojos, cierta prdida de sangre ligada a la enfermedad oncolgica y una menor produccin de hemates. Inicialmente, la anemia en los pacientes oncolgicos se ha tratado siempre con transfusiones de sangre, pero stas se asocian con frecuencia a reacciones adversas, por lo que, hoy en da, cada vez se emplean ms los agentes eritropoyticos para su manejo. La eficacia de estos agentes ha sido avalada por multitud de estudios prospectivos, que han mostrado que aumentan las concentraciones de hemoglobina, reduciendo de esta forma las necesidades transfusionales de estos enfermos. Por otra parte, el clnico cuenta con un amplio abanico de posibilidades de eleccin entre los agentes eritropoyticos que existen. El tratamiento de la anemia es una parte importante del manejo del enfermo oncolgico, ya que la presencia de esta patologa se encuentra directamente relacionada con un deterioro del nivel de calidad de vida del paciente. Efectivamente, la anemia es causa de fatiga y de depresin, impidindole al enfermo realizar con normalidad las actividades de la vida diaria. Debido a su relevancia, la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica constituy un grupo de trabajo para elaborar un consenso sobre el uso de agentes eritropoyticos en pacientes anmicos con cncer. Este libro es el resultado de dicho consenso, una realidad gracias a la iniciativa y al apoyo de la SEOM, y a una beca educacional no restringida de AMGEN. Por ltimo, no podemos dejar de expresar nuestra gratitud y reconocimiento a los participantes en la conferencia de consenso y, muy especialmente, a los ponentes.
Vicente Alberola Candel, Alfredo Carrato Mena, Eduardo Daz-Rubio Garca, Pere Gascn Vilaplana, Manuel Gonzlez Barn y Miguel Martn Jimnez
Impacto de los agentes eritropoyticos en la concentracin de hemoglobina y en las transfusiones

Carlos Camps Herrero, Joaqun Gavil Gregori Servicio de Oncologa Mdica. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
INTRODUCCIN
La anemia es la complicacin hematolgica ms frecuente de los pacientes oncolgicos, su etiologa es multifactorial y es percibida con mayor intensidad que otros sntomas como las nuseas y el dolor. Estudios clnicos prospectivos han determinado que el 40% de los pacientes con cncer presentan anemia en el diagnstico, alcanzando cifras del 75% en aquellos con tratamiento quimioterpico radioterapia. Sin embargo, slo el 40% recibe tratamiento especfico para la anemia, de modo que ms de la mitad de los pacientes quedan sin tratar (1, 2, 3). Las transfusiones de hemates han sido la piedra angular del tratamiento de la anemia y continan emplendose en aquellas situaciones que precisan una elevacin inmediata de los niveles de hemoglobina (Hb). La clonacin del gen de la eritropoyetina (EPO) humana en 1984 fue el anuncio de una nueva va para el tratamiento de la anemia relacionada con el cncer y permiti producir cantidades viables de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). La rHuEPO comporta menos riesgos para el paciente que las transfusiones de hemates (transmisin de enfermedades infecciosas, reacciones hemolticas, inmunosupresin) y aporta una correccin ms mantenida de la anemia, adems de una administracin ms cmoda para el paciente. La eficacia de la rHuEPO en los pacientes con cncer ha sido confirmada en numerosos estudios prospectivos fase III y metaanlisis, tanto en el aumento de las concentraciones de hemoglobina como en la reduccin de los requerimientos transfusionales y en la mejora de la calidad de vida independientemente de la respuesta al tratamiento quimioterpico.
11
En la actualidad, los clnicos se enfrentan a una gama cada vez ms amplia de opciones de agonistas de los receptores eritroides (AEE) entre los que elegir y a gran cantidad de datos sobre las pautas de posologas apropiadas, las indicaciones aprobadas y la seguridad. Sin embargo, es importante abundar en los factores predictivos, ya que no todos los pacientes respondern a los AEE.
IMPACTO SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE HEMOGLOBINA

Uno de los principales objetivos del tratamiento con AEE es el aumento de las concentraciones de hemoglobina, en este sentido, existen mltiples estudios fase III y metaanlisis que demuestran el beneficio significativo obtenido (4). Se define como respuesta de hemoglobina el aumento del nivel de Hb desde los valores basales hasta completar el estudio, siendo la elevacin de al menos 1g/dL el criterio mnimo para mantener y continuar con las mismas dosis. El concepto de respuesta hematolgica o hematopoytica hace referencia al aumento de los niveles de Hb 2 g/dL o a la consecucin de niveles de 12 g/dL en ausencia de transfusin de hemates en los 28 das previos. El primer frmaco en demostrar su beneficio fue la eritropoyetina alfa, disponible desde 1989 en el tratamiento de la anemia secundaria al cncer (5). Los datos obtenidos de varios estudios fase III doble ciego, controlados y aleatorizados, han confirmado los resultados del tratamiento con eritropoyetina alfa en el aumento de los niveles de Hb y las tasas de respuestas hematolgicas en pacientes con cncer con o sin tratamiento quimioterpico (6-23) (Tablas I y II; Figura 1), independientemente del tipo de neoplasia (18) [slidas (13, 14, 17, 19, 22) o hematolgicas (21), (mieloides (9) / no mieloides)], del esquema de administracin de la eritropoyetina (7) [semanal (13,14) o tres veces a la semana (10, 16, 17, 19, 21)] y de la dosis de eritropoyetina administrada [estndar (10, 13, 14, 17, 19) o UI/kg (18, 21, 23)] (Tabla I). En el estudio de Littlewood (18), 375 pacientes con neoplasias slidas y hematolgicas no mieloides, con o sin tratamiento quimioterpico, fueron estratificados en dos grupos: uno con niveles de Hb basal 10,5 g/dL y otro con Hb >10,5 g/dL pero 12 g/dL, y aleatorizados 2:1 a recibir eritropoyetina alfa 150-300 UI/kg subcutnea tres veces por semana (251 pacientes) o placebo (124 pacientes) durante 12-24 semanas. La eritropoyetina alfa incrementaba los niveles de Hb (2,2 g/dL vs. 0,5 g/dL; P <0,001) y consegua una mayor tasa de respuestas hematolgicas respecto al grupo de placebo (70,5% vs. 19,1%;
12
Tabla I. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre los niveles de Hb

Tratamiento/ dosis inicial
EPO 150 UI/kg tvs o PBO 10,5 g/dL o >10,5 12 g/dL tras Hb 1,5 g/dL 12 g/dL EPO: 10,75 g/dL MCE: 10,66 g/dL EPO: 9,5 g/dL PBO: 9,4 g/dL EPO: 9,0 g/dL MCE: 9,2 g/dL DB: 10,4 g/dL PBO: 10,15 g/dL EPO: 9,9 g/dL PBO: 9,7 g/dL Anlisis global EPO: 2,2 g/dL PBO: 0,5 g/dL (P <0,001) EPO: 1,8 g/dL MCE: 0,0 g/dL (P <0,001) EPO: 2,8 g/dL PBO: 0,9 g/dL (P <0,001) EPO: 2,1 g/dL MCE: 0,9 g/dL (P <0,001) Resp. hemat. DB: 66% PBO: 22% (P <0,001)
Autor
Tipo de estudio
Hb nivel de inclusin
Hb basal
Hb postratamiento
Littlewood et al. (2001)
R, DC, C (PBO) N = 375 (mixto)
Wilkinson et al. (2006) EPO 40.000 UI s o PBO <11,5 g/dL (hombres) <10,5 g/dL (mujeres) 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o MCE DB 2,25 g/kg/s o PBO 11 g/dL
AL, A, C (MCE) N = 182 (ovario)
EPO 10.000 UI tvs o MCE
Witzig et al. (2005)
AL, DC, C (PBO) N = 344 (mama)
Boogaerts et al. (2003)
AL, A, C (MCE) N = 262 (mixto)
Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia
Vansteenkiste et al. (2002)
AL, DC, C (PBO) N = 320 (pulmn)
A = abierto, C = controlado, DB = darbepoetin alfa, DC = doble ciego, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, Hb = hemoglobina, MCE = mejores cuidados estndar, ND = no disponible, NE = no estadsticamente significativo, NHP = Nottingham Health Profile, PBO = placebo, QT = quimioterapia, AL = aleatorizado, resp. hemat. = respuesta hematopoytica (aumento Hb>2 g/dL o Hb 12,0 sin transfusin de hemates en los 28 das previos), s = semanal, tvs = tres veces a la semana.
13
Tabla II. Efecto de los agentes eritropoyticos y tasa de respondedores

Autor Tratamiento/ dosis inicial
EPO 150 UI/kg tvs o PBO EPO 40.000 UI s o PBO EPO 40.000 UI s o MCE EPO 150 UI/kg tvs o PBO EPO 150 UI/kg tvs o MCE DB 2,25 g/kg/s o PBO
% Grupo EPO
72,7%
% Grupo PBO / MCE

31,7%
Significacin estadstica
P <0,0001
Littlewood et al. (2001) Witzig et al. (2005) Chang et al. (2005) steborg et al. (2002) Boogaerts et al. (2003) Vansteenkiste et al. (2002)
70,5%
19,1%
P <0,001
65,7%
6,3%
P <0,001
67%
27%
P <0,0001
65%
19%
P <0,001
66%
24%
P <0,001
Tasa de respondedores: aumento Hb 2 g/dL o nivel Hb >12 g/dL. % Grupo = porcentaje respondedores, DB = darbepoetin alfa, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, MCE = mejores cuidados estndar, PBO = placebo.
Figura 1. Respuestas hematolgicas en diferentes estudios con AEE.
14
P <0,001). Al comparar ambos grupos (Hb 10,5 g/dL vs. Hb >10,5 g/dL 12 g/dL), se objetiv una mayor tasa de respuestas (80,5% vs. 68,5%) y un menor porcentaje de transfusiones (28,2% vs. 7,1%) en el grupo que inici tratamiento con niveles de Hb >10,5 g/dL. La epoetin beta ha demostrado tambin su eficacia en diversos estudios fase III aleatorizados, tanto con el esquema semanal como con la administracin tres veces a la semana en neoplasias slidas y hematolgicas (24, 28). En el estudio de steborg (25), 349 pacientes fueron aleatorizados para recibir epoetin beta (150 UI/kg tres veces por semana) vs. placebo, objetivndose una mayor tasa de respuestas hematolgicas en el grupo de tratamiento con epoetin beta comparado con placebo (67% vs. 27%; P<0,0001). Boogaerts analiz en 2006 tres estudios fase III controlados que incluan 454 pacientes con tumores slidos en tratamiento quimioterpico, bien con esquemas con platino o esquemas sin platinos, aleatorizados a recibir epoetin beta (n = 255) vs. cuidados estndar (n = 199). Todos los pacientes respondieron rpidamente a la epoetin beta, con un aumento en la hemoglobina 1 g/dL tras cuatro semanas de tratamiento y con una Hb media tras 16 semanas de tratamiento de 12,2 g/dL (12,5 g/dL en el grupo con platino y 11,8 g/dL con esquemas sin platino) (29). Desde 2002 se emplea la darbepoetin alfa, con una vida media ms prolongada que la epoetin alfa y beta, en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer y tratamiento quimioterpico (30, 31, 32). El trabajo de Vanteenkiste (30) fue el primer estudio publicado fase III; 320 pacientes con anemia y cncer de pulmn en tratamiento quimioterpico fueron aleatorizados para recibir darbepoetin semanal vs. placebo. El grupo con darbepoetin present una mayor tasa de respuestas hematopoyticas respecto al grupo de placebo (66% vs. 24%; P = <0,001), ya que requiri menor porcentaje de transfusiones (27% vs. 52%; P <0,001) y menor nmero de unidades transfundidas (0,67 vs. 1,92; P <0,001). Kotasek (31) public un estudio de fase II doble ciego, placebo-control y aleatorizado, en el que 249 pacientes con anemia y neoplasias slidas en tratamiento quimioterpico fueron aleatorizados para recibir darbepoetin alfa en diferentes dosis (4,5; 6,75; 9,0; 12,0; 13,5 y 15,0 g/kg) cada tres semanas vs. placebo. Darbepoetin alfa administrada en dosis entre 4,5-15 g/kg fue bien tolerada, ya que redujo todas las dosis, de forma estadsticamente sig-
15
nificativa, el nmero de transfusiones y consigui tasas de respuesta >50% respecto al grupo control, obteniendo los mejores resultados con la dosis de 12 g/kg. El metaanlisis de Bohlius (33, 34) revis 57 estudios y 9.353 pacientes con cncer y anemia. Se incluyeron estudios aleatorizados y controlados que comparaban el tratamiento con AEE (epoetin alfa, beta y darbepoetin) vs. mejores cuidados estndar en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer con o sin tratamiento quimioterpico. Aquellos pacientes que recibieron tratamiento con AEE presentaban mayor probabilidad de presentar respuestas hematopoyticas respecto al grupo control (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84; P = 0,01). El beneficio clnico obtenido con el tratamiento con AEE no se tradujo en un aumento en la supervivencia global. En la revisin realizada por el grupo EORTC (35), 73 estudios abordaron el efecto de los AEE sobre las concentraciones de Hb en pacientes con cncer y anemia inducida por quimioterapia. Todos los estudios describieron tasas de respuesta de Hb significativamente superiores en aquellos tratados con AEE respecto al grupo control (tasa de respuesta: 24%-75%). En 17 estudios y un metaanlisis se valor el nivel de evidencia I. En siete de ellos se emple epoetin alfa (17, 23); en cuatro, epoetin beta (26-29); en tres, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro, rHuEPO sin especificar (36, 39). Diez estudios describieron los efectos de los aumentos de dosis de AEE (es decir, por encima de la dosis estndar de 30.000-40.000 UI/semana de rHuEPO o 2,25 g/kg/semana de darbepoetin alfa) en pacientes no respondedores, pero ninguno de ellos realiz una comparacin aleatorizada de aumento de dosis frente a dosis estndar. Se obtuvo una evidencia indirecta que indicaba que tras el aumento de la dosis inicial de AEE en pacientes no respondedores, se produca un aumento en los niveles de Hb de al menos 1 g/dL en un estudio de nivel I (26); al aumentar la dosis de epoetin beta de 2.000 a 5.000 10.000 UI/da, se increment la tasa de respuestas acumuladas del 14% al 42% y al 60%, respectivamente (aumento absoluto del 18%) en pacientes con mieloma mltiple o linfoma no Hodgkin de bajo grado. Todos los estudios mostraron un aumento de las tasas de respuesta en los pacientes definidos como no respondedores tras un aumento de dosis posterior. En siete estudios con nivel de evidencia I-II [uno con epoetin alfa (40), dos con epoetin beta (41, 42) y cuatro con darbepoetin alfa (31, 43, 45)], dosis iniciales
16
ms altas de agentes eritropoyticos (superiores a la dosis estndar de 30.00040.000 UI/semana de epoetin alfa o beta o mayores a 2,25 g/kg/semana de darbepoetin alfa) consiguieron tasas de repuesta superiores respecto a las dosis estndar, pero no fueron estadsticamente significativas. En la actualidad, no se ha obtenido una evidencia favorable que confirme los parmetros basales de los pacientes que podran predecir la respuesta al tratamiento con agentes eritropoyticos. Sin embargo, niveles bajos en suero de eritropoyetina endgena aparecen como factor predictivo de respuesta (slo en neoplasias hematolgicas) en un estudio con un nivel de evidencia I (27).
IMPACTO SOBRE LAS NECESIDADES DE TRANSFUSIONES DE HEMATES

El beneficio clnico del tratamiento con AEE no slo se limita al aumento de los niveles de hemoglobina y mejora de la calidad de vida de los pacientes, sino que reduce el riesgo de recibir transfusiones de hemates y el nmero de unidades administradas (Tabla III). El metaanlisis de Seidenfeld (35, 36), publicado en 2001, analiz 22 estudios (18 eran estudios fase III controlados, doble ciego, aleatorizados); 1.927 pacientes en tratamiento con AEE vs. placebo fueron clasificados en tres categoras segn el nivel basal de Hb en el momento de la inclusin: Hb 10 g/dL, Hb entre 10-12 g/dL y Hb 12 g/dL. En aquellos estudios en que la Hb basal era 10 g/dL, las diferencias entre el porcentaje de pacientes transfundidos y el grupo control oscilaban entre 9%-45% siempre a favor del grupo de tratamiento con agentes eritropoyticos. Para los estudios con Hb entre 10-12 g/dL variaba entre 7%-47%; siendo las diferencias entre 7%-39% en aquellos con Hb basal 12 g/dL. La conclusin del metaanlisis fue que los AEE reducan el riesgo relativo de recibir transfusiones de hemates en un 62% respecto al grupo de control y, adems, conseguan disminuir el nmero de unidades transfundidas. El metaanlisis de Bohlius (33, 34), que analiz 42 estudios y 6.510 pacientes, objetiv que los pacientes tratados con eritropoyetina o darbepoetin presentaban un riesgo de transfusin de hemates menor del 36% respecto al grupo de control (RR = 0,64; IC 95% = 0,60-0,68; P <0,001). Bokemeyer (35) concluy, tras la revisin de 33 estudios (de los que 17 de ellos y un metaanlisis se valoraron como nivel de evidencia I), que los AEE
17
18
EPO 150 UI/kg tvs o PBO 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o PBO 11 g/dL EPO 150 UI/kg tvs o PBO 10,5 g/dL o >10,5-12 g/dL tras Hb 1,5 g/dL en ciclo QT 10-12 g/dL EPO: 10,7 g/dL MCE: 10,8 g/dL 10,5 g/dL ambos grupos EPO: 10,7 g/dL MCE: 10,8 g/dL EPO: 11,2 g/dL MCE: 11,3 g/dL 12 g/dL EPO: 9,9 g/dL PBO: 9,7 g/dL EPO: 9,3 g/dL PBO: 9,6 g/dL EPO: 9,9 g/dL PBO: 9,8 g/dL EPO: 21,7% PBO: 66,6% (P = 0,009) EPO: 28% PBO: 47% (P = 0,017) Anlisis global EPO: 24,7% PBO: 39,5% (P = 0,0057) EPO estrato: >10,5 g/dL: 7,1% 10,5 g/dL: 28% EPO: 6,7% MCE: 16,9% (P = 0,06) EPO + hierro: 9% Hierro: 23% (P <0,001) EPO: 37% MCE: 65% (P <0,05) EPO: 8,6% MCE: 22,9% (P <0,001)
Tabla III. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre las transfusiones

Hb nivel de inclusin Hb basal Transfusiones tras el tratamiento
Autor
Tipo de estudio
Kurtz et al. (1997)
AL, DC, C (PBO) N = 35 (ginecolgico)
Dammaco et al. (2001)
AL, DC, C, A (PBO) N = 145 (mieloma mltiple)
Littlewood et al. (2001)
AL, DC, C (PBO) N = 375 (mixto)
Pronzato et al. (2002) EPO 10.000 UI tvs + hierro o hierro solo 11 g/dL EPO 10.000 UI tvs o MCE <12,1 g/dL EPO 40.000 UI s o MCE
AL, A, C (MCE) N = 178 (mama)
EPO 10.000 UI tvs o MCE
Janinis et al. (2003)
AL, A, C (hierro) N = 372 (mixto)
Savonije et al. (2004)
AL, C, (MCE) N = 315 (mixto)
Chang et al. (2005)
AL, A, C (BST) N = 354 (mama)
Tabla III. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre las transfusiones (Continuacin)
EPO 40.000 UI s o PBO <11,5 g/dL (hombres) <10,5 g/dL (mujeres) 12 g/dL EPO: 10,75 g/dL MCE: 10,66 g/dL EPO: 9 g/dL MCE: 9,2g/dL DB:10,4 g/dL PBO: 10,15 g/dL EPO 10.000 UI tvs o MCE EPO 150 UI/kg tvs o MCE 11 g/dL DB 2,25 g/kg/s o PBO 11 g/dL EPO: 9,5 g/dL PBO: 9,4 g/dL
Autor
Tipo de estudio
Hb nivel de inclusin
Hb basal
Transfusiones tras el tratamiento

EPO: 25,3% PBO: 39,6% (P <0,005) EPO: 7,9% MCE: 30,8% (P <0,001) EPO: 32% MCE: 52% (P = 0,001) DB: 27% PBO: 52% (P <0,001)
Witzig et al. (2005)
AL, DC, C (PBO) N = 344 (mama)
Wilkinson et al. (2006)
AL, A, C (MCE) N = 182 (ovario)
Boogaerts et al. (2003)
AL, DC, C (MCE) N = 262 (mixto)
Vansteenkiste et al. (2002)
AL, DC, C (BST) N = 320 (pulmn)
A = abierto, C = controlado, DB = darbepoetin alfa, DC = doble ciego, EPO = eritropoyetina alfa, EPO = eritropoyetina beta, Hb = hemoglobina, MCE = mejores cuidados estndar, ND = no disponible, NE = no estadsticamente significativo, NHP = Nottingham Health Profile, PBO = placebo, QT = quimioterapia, AL = aleatorizado, s = semanal, tvs = tres veces a la semana.
19
disminuan de forma estadsticamente significativa las necesidades de transfusin de hemates en los pacientes con una anemia inducida por quimioterapia (reduccin de aproximadamente un 20% en comparacin con los controles). Se emple epoetin alfa (15, 21, 46) en ocho de ellos; en cuatro, epoetin beta alfa (25, 28); en dos, darbepoetin alfa (30, 32); y en cuatro, rHuEPO sin especificar alfa (35, 38, 39, 47). Ross realiz en 2006 una revisin sistemtica de 40 estudios publicados entre 1980 y julio de 2005, en los que se incluyeron un total de 21.378 pacientes, siendo los objetivos del mismo la actualizacin de la eficacia, efectividad y seguridad de la epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer con niveles de Hb >11 g/dL. Los resultados ms destacables fueron que la odds ratio para las transfusiones en los estudios que comparaban epoetin vs. control fue de 0,44 (IC 95% = 0,35-0,55) y en aquellos con darbepoetin vs. control fue de 0,41 (IC 95% = 0,31-0,55), no existiendo diferencias en beneficio y seguridad entre las diferentes protenas eritropoyticas (48). No se objetivaron diferencias estadsticamente significativas en cuanto a supervivencia global entre los diferentes grupos. Tras la revisin de 11 estudios de pacientes con anemia y tratamiento quimioterpico en tratamiento con AEE o con cuidados sintomticos exclusivos, Lyman objetiv que aquellos que reciban AEE presentaban una reduccin del riesgo relativo en la incidencia de transfusiones del 50% y una disminucin del 40% del riesgo relativo en la proporcin de pacientes con Hb <10 g/dL respecto al grupo con cuidados sintomticos. En el grupo que inici tratamiento con AEE de forma temprana (Hb 10 g/dL) al ser comparado con aquellos que iniciaron el tratamiento de forma tarda (Hb <10 g/dL) obtuvieron una reduccin estadsticamente significativa en el riesgo relativo de transfusin (55% P <0,001) y en la proporcin de pacientes con Hb <10 g/dL (40% P <0,001), confirmando el beneficio de una actuacin temprana (49).
CONCLUSIONES
Mltiples estudios fase III doble-ciego, controlados y aleatorizados, y distintos metaanlisis (35, 37, 50) han demostrado de forma estadsticamente significativa que el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer mediante AEE (eritropoyetina alfa y beta y darbepoetin alfa) consigue: Aumentar los niveles de hemoglobina 1 g/dL tras cuatro semanas de tratamiento.
20
En pacientes no respondedores, aumentar los niveles de hemoglobina tras elevar la dosis inicial de agentes eritropoyticos. Alcanzar tasas de respuestas hematopoyticas alrededor del 70%. Disminuir en un 50% el porcentaje de transfusiones y el nmero de unidades transfundidas.
BIBLIOGRAFA
1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, Birgegard G, Bokemeyer C, Gascn P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306. 2. Groopman JE, Itri M. Chemotherapy-induced anaemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616-1634. 3. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abelloff MD, Spivak JL. Decreased erythropoietin response in patients with anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1689-1692. 4. Gascn P. Evaluating erythropoietic agents for the treatment of anaemia in the oncology setting. Eur J Cancer 2005; 41: 2601-2612. 5. Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, Hocker P, Gisslinger H, Barnas U. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Eng J Med 1990; 322: 16931699. 6. Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Quality of life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is independent of disease response or tumor type; results from a prospective community oncology study. Procrit Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 3412-3425. 7. Gabrilove Jl, Cleeland CS, Livingston RB, Winer E, Cleeland CS. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in chemotherapy patients: improvements in haemoglobin and quality of life are similar to three times weekly dosing. J Clin Oncol 2001; 19: 2875-2882. 8. Shasha D, George M, Harrison LB. Rapid haemoglobin response in anemic cancer patients undergoing chemotherapy or chemorradiation therapy receiving once-weekly epoetin alfa treatment. Cancer 2003; 98 (5): 1072-9. 9. Quirt I, Robeson C, Lau CY, Kovacs M, Burdette-Radoux S, Dolan S, et al. Epoetin alfa therapy increases haemoglobin levels and improves quality of life in patients with cancer related anemia who are not receiving chemotherapy and patients with anemia who are receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 21: 4126-4134. 10. Savonije JH, van Groeningen CJ, Wormhoudt LW, Giaccone G. Early intervention with epoetin alfa during platinum-based chemotherapy: an analysis of the results of a multicenter, randomized, controlled trial base on initial hemoglobin level. Oncologist 2006, 11: 206-216. 11. Bamias A, Aravantinos G, Kalofonos C, Timotheadou N, Siafaka V, Vlahou I, et al. Prevention of anemia in patients with solid tumors receiving platinum-base chemotherapy by recombinant human erythropoietin (rHuEPO): a prospective, open label, randomized trial by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Oncology 2003; 64: 102-110.
21
12. Henry DH. Guidelines and recommendations for the management of anaemia in patients with lymphoid malignancies. Drugs 2007; 67(2): 175-194. 13. Cascinu S, Fedeli A, Del Ferro E, Fedeli SL, Catalano G. Recombinant human erythropoietin treatment in cisplatin associated-anemia: a randomized, double-blind trial with placebo. J Clin Oncol 1994; 12: 1058-1062. 14. Henry DH, Brooks BJ Jr, Case DC Jr, Fishkin E, Jacobson R, Keller AM, et al. Recombinant human erythropoietin treatment for anemic cancer patients receiving cisplatin chemotherapy. Cancer J Sci Am 1995 Nov-Dec; 1 (4): 252-260. 15. Witzig TE, Silberstein PT, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Maillard JA, et al. Phase III, randomized, double-blind study of epoetin alfa compared with placebo in anemic patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2606-2617. 16. Chang J, Couture F, Young S, McWatters KL, Lau CY. Weekly epoetin alfa maintains haemoglobin, improves quality of life and reduces transfusion in breast cancer patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2597-2605. 17. Scott SN, Boeve TJ, McCulloch TM, Fitzpatrick KA, Karnell LH. The effects of epoetin alfa on transfusion requirements in head and neck cancer patients: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Laryngoscope 2002; 112: 1221-1229. 18. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapaport B. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo controlled-trial. J Clin Oncol 2001; 19(11): 2865-2874. 19. Wilkinson PM, Antonopoulos M, Lahousen M, Lind M and Kosmidis P for the EPOINT-45 Study Group. Epoetin alfa in platinum-treated ovarian cancer patients: results of a multinational, multicentre, randomised trial. Br J Cancer 2006; 94: 947-954. 20. Abels RI, Larholt KM, Krantz KD, Bryant EC. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO) for the treatment of anemia in cancer. Oncologist 1996; 1: 140-150. 21. Damacco F, Castoldi G, Rdjer S. Efficacy of epoetin alfa in the treatment of anaemia of multiple myeloma. Br J Hematol 2001; 113: 172-179. 22. Kurz C, Marth C, Windbichler G, Lahousen M, Medl M, Vavra N, et al. Erythropoietin treatment under polychemotherapy in patients with gynaecologic malignancies: a prospective, randomized, double-blind placebo-controlled multicenter study. Gynecol Oncol 1997; 65: 461-466. 23. Kunikane H, Watanabe K, Fukuoka M, Saijo N, Furuse K, Ikegami H, et al. Doubleblind randomized control trial of the effect of recombinant human erythropoietic on chemotherapy-induced anemia in patients with non-small cell lung cancer. Int J Clin Oncol 2001; Vol. 6: 296-301. 24. Pirker R, Lenhert M, Minar W. Once-weekly epoetin beta (30,000 IU) in anemic patients with lung cancer receiving chemotherapy. Lung Cancer 2007; 55: 89-94. 25. sterborg A, Brandberg Y, Mostolova V, Iosava G, Abdulkadyrov K, Hedenus M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002; 20: 24862494. 26. steborg A, Boogaerts MA, Cimino R, Essers V, Holowiecki J, Juliosson G, et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkins lymphoma: a randomized multicenter study. Blood 1996; 87: 2675-2682.
22

27. Boogaerts M, Coiffer B, Kainz C. Impact of epoetin beta on quality of life in patients with malignant disease. Br J Cancer 2003; 88: 988-995. 28. Oberhoff C, Neri B, Amadori d, Petry KU, Gamucci T, Rebmann U, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of chemotherapy induced anemia and prevention of transfusion requirement associated with solid tumors: a randomized, controlled study. Ann Oncol 1998; 9: 255-260. 29. Boogaerts M, Oberhoff C, Ten Bokkel Huinink W, Nowrousian MR, Hayward CR, Burger HU. Epoetin beta therapy in patients with solid tumours receiving platinum and non-platinum chemotherapy: a meta-analysis. Anticancer Res 2006; 26(1B): 479-84. 30. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, Barata F, Font A, Fiegl M, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbopoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-1220. 31. Kotasek D, Steger G, Faught W, Underhill C, Poulsen E, Colowick AB, et al. Darbopoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumors receiving chemotherapy; results of a double-blind, placebo-controlled study. Eur J Cancer 2003; 39: 2026-2034. 32. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, Kramer MH, Schipperus MR Juvonen E, et al. Efficacy and safety of darbopoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003; 122: 394-403. 33. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489-498. 34. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, Piper M, Schwarzer G, Sandercock J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-714. 35. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osteborg A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43(2): 258-270. 36. Seidenfeld J, Piper M, Flamm C, Hasselblad V, Armitage JO, Benett ChL, et al. Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 12041214. 37. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Benett ChL, Cella D, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 38. Iconomou G, Koutras A, Rigopoulos A, Vagenakis AG, Kalafonos HP. Effect of recombinant human erythropoietin on quality of life in cancer patients receiving chemotherapy: results o a randomized, controlled trial. J Pain Sympt Manage 2003; 25:512-518. 39. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G , Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, et al. Erythropoietin for patients with malignant disease. Cochrane Libr 2005; 4. 40. Zagari M, Wacholtz M, Xiu L. An open-label, controlled, randomized, dose comparison study of epoetin alfa for the treatment of anemia in cancer patients receiving platinum-containing chemotherapy. Hematol J 2003; 4 (Suppl 2); 61; Abstract 0177.
23
41. Glimelius B, Linne T, Hoffman K, Larsson L, Svensson JH, Nasman P, et al. Epoetin beta in the treatment of anemia in patients with advanced gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 434-440. 42. Tsukusuda M, Yuyuma S, Cono H, Ito K, Kokatsu T, Hawai S. Efectiveness of weekly subcutaneous recombinant human erythropoietin administration for chemotherapyinduced anemia. Biotherapy 1998; 11: 21-25. 43. Hedenus M, Hansen S, Taylor K, Arthur C, Emmerich B, Dewey C, et al. Randomized, dose-finding study of darbopoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Haematol 2002; 119: 79-86. 44. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, Kessler J, Richards D, Schwartzeberg L, et al. Darbepoetin alfa given every 1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemotherapy. Br J Cancer 2002; 87: 268-276. 45. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, Fleishman A, Rossi G, Colowick AB. A randomized, active-control, pilot trial of front-loated dosing regimens of darbepoetin-alfa for the treatment of patients with anemia during chemotherapy malignant disease. Cancer 2003; 97: 1312-1320. 46. Janinis J, Dafni U, Aravantinos G, Kalofonos HP, Papakostas P, Tsavdaridis D, et al. Quality of life outcome of epoetin-alfa in anemic cancer patients undergoing platinum or non-platinum-based chemotherapy: a randomized study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 789; Abstact 3172. 47. Clark O, Adams J, Benett C, Djulbegovic B. Erythropoietin, uncertainty principle and cancer-related anaemia. BMC Cancer 2002; 2: 23. 48. Ross SD, Allen IE, Henry DH, Seaman C, Sercus B, Goodnough LT. Clinical benefits and risks associated with epoetin and darbepoetin in patients with chemotherapy-induced anemia: a systematic review of the literature. Clin Ther 2006; 28(6): 801-831. 49. Lyman GH, Glaspy J. Are there clinical benefits with early erythropoietic intervention for chemotherapy-induced anemia? A systematic review. Cancer 2006; 106: 223-233. 50. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Cancer and treatment anemia v2 2007. www.nccn.org.
24
Impacto de los agentes eritropoyticos en la calidad de vida

Joan Carulla Torrent Unidad de Oncologa Integral. Hospital Mateu Orfila de Mahn, Illes Balears
Desde 1985, a la vista de algunos resultados de soporte publicados, el National Cancer Institute (NCI), el Community Clinical Oncology Programm (CCOP), el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) y la Clnica Mayo iniciaron cronolgicamente investigaciones en 13 sntomas o complejos de sntomas relacionados con el cncer o su tratamiento: toxicidad sobre mucosas, anorexia-caquexia, dolor, sofocaciones, toxicidad cutnea, alteraciones de la funcin sexual, neuropata, linfedema, anemia (1997), disfuncin cognitiva, osteoporosis, insomnio, astenia (2005). El NCCTG inici su primer estudio para mejorar la anemia relacionada con la quimioterapia, demostrando que la eritropoyetina (40.000 UI sc) semanal era mejor que el placebo para aumentar los niveles de hemoglobina y disminuir las transfusiones en pacientes con anemia (1). Se vieron resultados parecidos con esquemas que usaban mayores dosis (2). Un ensayo actualmente est evaluando la darbepoetin alfa (Aranesp), pacientes de este ensayo, adems, se han aleatorizado para recibir hierro endovenoso, oral o placebo. Recientemente, est en desarrollo un ensayo para comparar la eritropoyetina semanal (40.000 UI) vs. cada tres semanas (120.000 vs. 80.000 UI), comparado con darbepoetin alfa cada tres semanas (500 g). En cuanto a la investigacin del tratamiento de la astenia (3), el grupo mencionado ha iniciado un ensayo controlado con placebo sobre el ginseng americano, as como un futuro estudio sobre metilfenidato de accin sostenida (Concerta). La anemia inducida por quimioterapia tiene implicaciones clnicas y puede afectar a la calidad de vida relacionada con la salud a travs de la astenia, que es raramente diagnosticada y discutida eficientemente en la relacin clnica pa-
25
ciente-onclogo. Aunque la literatura aporta evidencia de la relacin anemia-astenia (4), as como puntos fuertes de decisin de tratamiento: ejercicio, dieta, agentes eritropoyticos, el verdadero problema es la metodologa y sistemtica para detectar los sntomas y la importancia de la astenia en la calidad de vida, para conducir el tratamiento adecuado a travs de los distintos algoritmos de decisin (por ejemplo, guas de la NCCN). En general, se observa que existe un vocabulario impreciso en la relacin clnica para detectar el impacto de la anemia en la astenia y en la calidad de vida (5). No existe sistemtica en el interrogatorio ni en la evaluacin de despistaje de problemas o sntomas complejos como la anemia-astenia. Por otra parte, la anemia es ms prevalente en la poblacin aosa que, adems, est aumentando debido a una mayor expectativa de vida (6). La anemia est asociada a un peor pronstico y estado funcional. El impacto de la anemia en el performance status (PS) est respaldado por numerosos estudios. La SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) del NCI evidencia un 75% de incidencia en la poblacin de ms de 60 aos. La European Cancer Anaemia Survey detect una prevalencia de anemia (<12 g/dL) en 15.367 pacientes, desde un 39% al inicio hasta un 67% durante el seguimiento. La baja concentracin de hemoglobina se correlacion con bajo PS (7). Aparte de la edad, otros riesgos de aumento de la anemia (segn la consideracin de la OMS: <12 g/dL en mujeres y <13 g/dL en hombres), seran: Baja hemoglobina al inicio del tratamiento. Diagnsticos de cncer de pulmn y cncer ginecolgico. Tratamiento con derivados de platino. Sexo femenino. Las escalas de evaluacin de performance status, para objetivar el estado funcional, pueden predecir a los pacientes con riesgo de disminuir este PS o toxicidades relacionadas con los tratamientos: Las escalas ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) vs. IK (ndice de Katz): una comparacin de las dos escalas en 1.656 pacientes con cncer de pulmn encontr una fuerte correlacin, pero la escala ECOG fue superior como predictora de pronstico (8).
26
La Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) es la misma que la FACT-Fatigue aadiendo siete tems que relacionan clnica de anemia no relacionada con astenia (9). Recientemente, en un amplio grupo de cncer de mama, 3.253 pacientes con una edad media de 54,1 aos y 1.741 con neoplasias ginecolgicas, de edad media 57,6 aos, se ha evidenciado que slo un 1,5% de las pacientes presentaban Hb >12 g/dL y PS-OMS de 3-4, y a su vez, este bajo PS se observaba en el 7,7% y 15,8% de pacientes con Hb <8 g/dL. Cuando la hemoglobina supera los 12 g/dL, en pacientes con cncer de mama y ginecolgico, disminuye la astenia y a su vez la clnica de anemia-no astenia, mejora el bienestar funcional y mejora la calidad de vida percibida (10). Teniendo en cuenta estas consideraciones y experiencias, debemos sugerir en nuestra prctica diaria: Aumentar la comunicacin-informacin entre el personal sanitario y los pacientes para detectar el impacto de la anemia y astenia relacionadas con la calidad de vida percibida. Animar a usar instrumentos validados en la deteccin y el tratamiento de la astenia y anemia: Linear Analogue Self-Assessment (LASA) (11), o el Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACT-F) o el Functional Assessment of Cancer-Therapy-Anaemia (FACT-An) (12). Disponer de instrumentos validados para los pacientes en las salas de espera. En este sentido, los clnicos pueden obtener informacin valiosa que no interfiere en el tiempo, casi siempre reducido, de la visita mdica. Evaluar la aplicacin de estos instrumentos y revisarlos para su uso sistemtico.
BIBLIOGRAFA
1. Witzig TE, Silberstein PT, Loprinzi CL, et al. A phase III randomized double blind study of epoetin alfa versus placebo in anemic patients with cancer undergoing chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2606-2617. 2. Steensma DP, Molina R, Sloan JA et al. Phase III study of two different dosing schedules of erythropoietin in anemic patients with cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1079-1089. 3. Loprinzi CL, Debra L, Barton, Aminah J, et al. Symptom control trials: A 20- year experience. J Support Oncol 2007; 5: 119-125. 4. Cella D, Kallich J, Mc Dennott, et al. The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Ann Oncol 2004; 5: 979-986.
27
5. Davidson B, Blum D, Cella D, et al. Communicating about chemotherapy-induced anemia. J Support Oncol 2007; 5: 36-40. 6. Brenda WP. Anemia and cancer in older patients. J Support Oncol 2007; 5: 107-113. 7. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306. 8. Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer 1996; 32A: 1135-1141. 9. Yellen SB, Cella DF, Webster K. Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 63-74. 10. Barrett-Lee P, Bokemeyer C, Gascon P, et al. ECAS Advisory Board and Participating Centers. Management of cancer-related anemia in patients with breast gynecologic cancer: new insights based on results from the European Cancer Anemia Survey. Oncologist 2005; 10: 743-757. 11. Hann DM, Jaconsen PB, Azzarello LM, et al. Measurement of fatigue in cancer patients: development and validation of the fatigue Symptom Inventory. Qual Life Res 1998; 7: 301-310. 12. Wu HS, Mc Sweeney M. Assessing fatigue in persons with cancer: an instrument develoment and fatigue study. Cancer 2004; 1001: 1685-1695.
28
Nivel de hemoglobina al inicio del tratamiento. Objetivo final de hemoglobina

Mariano Provencio Pulla Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid
INTRODUCCIN
El objetivo del tratamiento con agentes eritropoyticos en pacientes anmicos que padecen cncer es evitar transfusiones y mejorar la calidad de vida del paciente (recomendacin de grado A). Existe adecuada y consistente evidencia que permite asegurar que el tratamiento con epoetin/darbepoetin incrementa los niveles de hemoglobina y que el porcentaje de pacientes que presentan respuesta hematolgica es mayor que en aquellos que son tratados slo mediante transfusin (1). Una reciente revisin sistemtica (2) demostr que los pacientes tratados con epoetin/darbepoetin tenan un 36% menos de riesgo de necesitar transfusiones que los controles (RR = 0,64, IC 95% = 0,60-0,68; 42 ensayos; nmero de pacientes estudiados: 6.510). Adems, los sujetos tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) tenan una mayor probabilidad de alcanzar respuesta, definida sta como un aumento del nivel de hemoglobina de 2 g/dL al final del tratamiento (RR = 3,43; IC 95% = 3,07-3,84). Para los participantes con un valor inicial de hemoglobina inferior a 12 g/dL, la respuesta hematolgica se observ con mayor frecuencia que en los participantes que recibieron AEE (RR: 3,43; IC 95% = 3,07 a 3,84; 22 ensayos; n = 4.307). Como consecuencia, la administracin de agentes eritropoyticos reducira el riesgo de transfusin en aproximadamente un 36%.
NIVEL DE HEMOGLOBINA AL INICIO DEL TRATAMIENTO

El momento ideal para iniciar el tratamiento con agentes eritropoyticos es controvertido. Por ello, la bsqueda de un nivel a partir del cual recomendar este tratamiento de soporte es necesario matizarla y correlacionarla con los datos disponibles.
31
Si nuestro objetivo con el tratamiento de agentes eritropoyticos es evitar las transfusiones, sabemos que el porcentaje de pacientes transfundidos con hemoglobina <10 g/dL vara del 9%-45%, que cuando la hemoglobina es >10 g/dL pero <12 g/dL se encuentra en un rango de transfusiones del 7% al 47%, y del 7% al 39% cuando la hemoglobina basal es >12 g/dL. La evidencia disponible no es adecuada para comparar la eficacia de iniciar un tratamiento entre <10 g/dL comparados con >10 g/dL (3). En la recientemente publicada gua de la EORTC, en 38 de los 58 estudios analizados el nivel de hemoglobina al inicio estaba entre 9 y 11 g/dL, incluyendo dos niveles I de evidencia (4, 5). A nivel prctico, el nmero necesario que se deba tratar para obtener un beneficio, en este caso no transfundir (NNT), sera de 4,4 (IC 95% = 3,6-6,1); lo que indica que alrededor de cinco pacientes debern ser tratados con agentes eritropoyticos para evitar una transfusin. Para estudios de alta calidad cientfica el NNT fue de 5,2 (IC 95% = 3,8-8,4) y para estudios de baja calidad cientfica fue de 2,6 (IC 95% = 2,1-3,8). En todo caso, la mayor evidencia cientfica disponible para recomendar un inicio del tratamiento con AEE sera cuando la concentracin de hemoglobina se encontrara en un nivel de alrededor de 10 g/dL, con un grado de recomendacin B y un nivel de evidencia II (6, 7, 8, 9). No existen pruebas que indiquen que comenzar con la administracin de eritropoyetina cuando la hemoglobina es <10 g/dL vs. 10 a 12 g/dL vs. >12 g/dL influya sobre el riesgo relativo de transfusin. Aqu cabe matizar que el grado de evidencia en el beneficio obtenido vara dependiendo de la situacin del paciente, si est en tratamiento con quimioterapia sera grado A. No se puede hacer una recomendacin para aquellos pacientes con un nivel por debajo de 9 g/dL. En stos se debe evaluar previamente la necesidad de transfundir, dado que por debajo de ese nivel hay un alto riesgo de no responder al tratamiento exclusivamente con AEE. No obstante, cabe destacar la existencia de dudas respecto a los estudios comentados; por ejemplo, cinco de los 22 estudios analizados en el metaanlisis no informaban sobre el porcentaje de pacientes transfundidos, y la mitad de ellos no informaban del porcentaje de respuestas hematolgicas, tampoco los criterios de respuesta fueron uniformes.
32
Adems, se deben tener en cuenta factores individuales, as como la duracin del tratamiento previsto, tipo de quimioterapia o intensidad planeada. En cuanto al tratamiento profilctico en pacientes no anmicos se desaconseja su utilizacin, recomendacin grado A, con un riesgo importante de complicaciones tromboemblicas cuando se ha utilizado en pacientes con niveles de hemoglobina superiores a 13 g/dL (10). El aumento de la calidad de vida es otro de los objetivos de este tratamiento. En este caso existe un problema aadido, pues no existe una clara relacin entre el nivel de hemoglobina que tiene un paciente y la sintomatologa relacionada que presenta (11). La relacin entre anemia y astenia, y sta como causante de una disminucin de la calidad de vida del paciente, es la base que sustenta la administracin de epoetin/darbepoetin. Son pocos los estudios con rigor metodolgico y aleatorios destinados a estudiar este aspecto. A ello se aade la dificultad de la valoracin de la calidad de vida y la influencia de muchos factores asociados, algunos no claramente relacionados con la anemia del paciente. Aun as, y con las anteriores limitaciones comentadas, se puede afirmar que la administracin de agentes eritropoyticos aumenta la calidad de vida de los pacientes con cncer y anemia y que el mayor incremento se produce en niveles entre 11 g/dL a 12 g/dL (12, 13, 14, 15, 16, 17).
OBJETIVO FINAL DE HEMOGLOBINA

En cuanto al objetivo final de hemoglobina, es una cuestin no completamente resuelta, junto al primer problema, que sera definir la normalidad cuando ya los rangos son distintos entre hombres y mujeres. Como base cientfica previa, sabemos que los estudios sobre la homeostasis de la eritropoyesis humana informan de un nivel crtico en torno a 12 g/dL. Como comentamos al inicio del captulo, los objetivos del tratamiento deben ser, por una parte, evitar transfusiones y, por otra, mejorar la calidad de vida del paciente. A nivel terico y tambin basado en los estudios anteriormente comentados, lo ideal sera mantener niveles de hemoglobina de entre 11 y 12 g/dL. En el anlisis de la EORTC en 14 de los 31 estudios, con niveles de evidencia entre I-IV, el objetivo de hemoglobina estuvo entre 12-13 g/dL, aunque en ninguno se estableci una correlacin entre el nivel alcanzado y el beneficio clnico obtenido. En todo caso, s hay datos recientes que aconsejan prudencia, pues mantener objetivos de hemoglobina mayores de 13 g/dL, as como tambin elevaciones rpidas de hemoglobina del orden de 2 g/dL en 28 das (18) se han asociado a mayor inci-
33
dencia de eventos tromboemblicos (19, 20). De la misma forma, conocemos que en pacientes con insuficiencia renal crnica y evidencia de enfermedad isqumica coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva, los niveles de hemoglobina alcanzados se deben establecer individualmente y con un lmite superior no mayor de 12 g/dL, dado que aquellos tratados con AEE con un objetivo de hematocrito ms alto se han asociado a mayor mortalidad (21). Por tanto, y dado que no hay ensayos clnicos aleatorios y controlados que validen como beneficioso un aumento por encima de 12 g/dL, en este punto quiz se pudiera ser ms cauto y seguir las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology y la American Society of Hematology (22), as como tambin del NCCN, que establecen como deseable un objetivo de hemoglobina de 12 g/dL (Tabla I) (23).
Tabla I. Guas clnicas existentes

Guas
Inicio del tratamiento Niveles diana de Hb
EORTC
9-11 g/dL* 12-13 g/dL
ASCO/ASH
10 g/dL** 12 g/dL
NCCN
10-11 g/dL 12 g/dL
* En asintomticos: Hb <11,9 g/dL (grado D) y en sintomticos desde 9 g/dL a 11 g/dL (grado A). ** Se puede considerar el uso de protenas eritropoyticas en pacientes con niveles de Hb de 10-12 g/dL, en funcin de las circunstancias clnicas.
EVALUACIN DE LA RESPUESTA
Actualmente, no se recomienda evaluacin de respuesta intermedia. Recientemente, la EORTC estableci que la evaluacin se efecte al final del tratamiento y no se recomienda escalada de dosis en aquellos que no responden (1). La evaluacin de la respuesta se deber efectuar a las cuatro semanas cuando se est tratando con epoetin alfa y seis semanas en aquellos con darbepoetin. Se debe destacar dficit de hierro u otras causas que puedan ocasionar anemia. Si la hemoglobina excede de 13 g/dL, el tratamiento debera discontinuarse (Figura 1).
34
Figura 1 Reevaluar a las cuatro semanas
Hb >13 g/dL
Hb 2 g/dL
Hb = 1-2 g/dL
Sin respuesta
Suspender
dosis un 25-50%
Continuar tratamiento (misma dosis)
Descartar existencia de problemas (indicacin correcta, dficit de hierro)
Fin del tratamiento: al finalizar el ciclo
CONCLUSIONES
De acuerdo con la evidencia disponible, en pacientes en tratamiento con quimioterapia se recomienda tratamiento con agentes eritropoyticos con un nivel de hemoglobina de inicio de entre 9-11 g/dL, teniendo en cuenta la sintomatologa, la duracin prevista del tratamiento y otros factores individuales de cada paciente. Esta recomendacin tiene una evidencia grado A. Por debajo de 9 g/dL, se deber evaluar la necesidad de transfundir en los pacientes. No existen estudios especficamente dirigidos a conocer la correlacin entre el objetivo final de hemoglobina y el beneficio clnico obtenido. En general, alcanzar una concentracin entre 12-13 g/dL se considera un objetivo adecuado. Esta recomendacin se establece como grado B. Hay serias dudas del beneficio de los AEE en pacientes que padecen anemia del cncer no sometidos a tratamiento activo con quimioterapia (19, 24).
35
BIBLIOGRAFA
1. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoieti proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270. 2. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Eritropoyetina o darbepoyetina para los pacientes con cncer. Revisin Cochrane traducida. En: La Biblioteca Cochrane Plus 2007; 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http:/www.update-software.com. 3. Seidenfeld J, Piper M, Flamm C, et al. Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Natl Cancer Ints 2001; 1204-1214. 4. Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. Effects of chemotherapy on endogenous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and erythropoietic response of darbepoetin alfa: a randomised clinical trial of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa. Eur J Cancer 2005; 41; 1140-9. 5. Hesketh PJ, Arena F, Patel D, et al. A randomised controlled trial of darbepoetin alfa administered as a fixed or weight-based dose using a front-loading schedule in patients with anemia who have nonmyeloide malignancies. Cancer 2004; 100: 859-868. 6. Case DC Jr, Bukowski RM, Carey RW, et al. Recombinant human erythropoietin therapy for anemic cancer patients on combination chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 801-806. 7. Cascinu S, Fedeli A, Del Ferro E, et al. Recombinat human erythropoietin in cisplatinassociated anemia: A randomized, double-blind trial with placebo. J Clin Oncol 1994; 12: 1058-1062. 8. Silvestris F, Romito A, Fanelli P, et al. Long-term therapy with recombinat human erythropoitein (rHu-EPO) in progressing multiple myeloma. Ann Hematol 1995; 70: 313-318. 9. Orberhoff C, Neri B, Amadori D, et al. Recombinat human erythropoeitin in the treatment of chemotherapy-induced anemia and prevention of transfusion requirement associated with solid tumors: A randomized, controlled study. Ann Oncol 1998; 9: 255-260. 10. Vadhan-Raj S, Skibber JM, Crane C, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of epoetin alfa (Procrit) in patients with recatl and gastric cancer undergoing chemo-radiotherapy followed by surgery: Early termination of the trial due to increased incidence of thromboembolic events. Blood 2004; 104: A2915. 11. Stasi R, Amadori S, Littlewood TJ, et al. Management of cancer-related anemia with erythropoietic agents: doubts, certainties, and concerns. The Oncologist 2005; 10: 539-554. 12. Crawford J, Cella D, Cleeland C, et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002; 95: 888-95. 13. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, et al. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: Results of a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865-2874. 14. Cella D, Hanh EA, Dineen K. Meaningful change in cancer-specific quality of life scores: Differences between improvement and worsenig. Qual Life Res 2002; 11: 207-221.
36

15. Demetri GD, Kris M, Wade J, et al. Quality-of-life benefit in chemotherapy patients treated with epoetin alfa is independt of disease response or tumor type: results from a prospective community oncology study. Procrit Study Group. J Clin Oncol 1998; 16: 3412-3425. 16. Glaspy J, Bukowsi R, Steinberg D, et al. Impact of therapy with epoetin alfa on clinical outcomes in patients with nonmyeloid malignancies during cancer chemotherapy in community oncology practice. Procrit Study Group. J Clin Oncol 1997; 15:12181234. 17. Patton J, Reeves T, Wallace J. Effectiveness of darbepoetin alfa versus epoetin alfa in patients with chemotherapy-induced anemia treated in clinical practice. Oncologist 2004; 9 (4):451-8. 18. Hedenus M, Canon JL, Kotasek D, et al. Effects of doses adjustament rules on safety during erythropoeitic therapy: a retrospective analysis of darbepoetin alfa administered either every 3 weeks or weekly [abstract 3376]. Blood 2005; 106: 3376. 19. Henke M, Laszig R, Ruebe C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-60. 20. Leyland-jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemi patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: asurvival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-72. 21. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584-590. 22. Rizzo JD, Litchtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 23. Cancer and Treatment-related anemia. NCCN Practice Guidelines in Oncology-v2, 2007. 24. Wright JR, Ung YC, Kathleen JA, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007; 25: 1027-1032.
37
Esquemas de administracin
Csar-Augusto Rodrguez Snchez Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Clnico Universitario de Salamanca
INTRODUCCIN
Los agonistas de los receptores de eritropoyetina (AEE) han demostrado, de forma global, que constituyen una alternativa teraputica a la transfusin para conseguir un aumento de los niveles de hemoglobina en los pacientes con cncer sometidos a tratamiento oncolgico, considerando especialmente que la correccin de la anemia no supone slo la mejora de un valor analtico, sino que tiene un impacto significativo sobre la calidad de vida del paciente y disminuye los requerimientos transfusionales como objetivos fundamentales. Actualmente los AEE disponibles para el tratamiento de la anemia de los pacientes con cncer son epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa. Todos ellos se han mostrado eficaces en la correccin de las cifras de hemoglobina, entendindose en el momento actual de manera ms o menos consensuada que la respuesta hematolgica a AEE viene definida por un incremento de hemoglobina 2 g/dL o por alcanzar niveles de Hb 12 g/dL en ausencia de transfusin en los 28 das previos. Con estos agentes la respuesta hematolgica se obtiene en un 50%-70% de los pacientes tratados (1-4). Existe un elevado nmero de ensayos clnicos que han evaluado la eficacia de los AEE en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer y tratamiento con quimioterapia. Igualmente existen diversos metaanlisis que evalan el impacto global en trminos de eficacia de los AEE. Sin embargo, en la presente revisin se analizarn nicamente los principales estudios para cada uno de los diferentes esquemas de administracin, con una propuesta sobre el nivel de evidencia que soporta su uso en cada uno de los casos, que puede ser objeto de discusin por el panel de expertos. En el presente apartado consideraremos como objetivos teraputicos la disminucin de los requerimientos transfusionales y el aumento en los parmetros de calidad de vida. No es objetivo de este apartado el anlisis del impacto de los AEE en la supervivencia de pacientes con anemia y bajo tratamiento con quimioterapia, lo que es
39
objeto de estudio y controversia en el momento actual. Del mismo modo no es objetivo de esta revisin el anlisis del impacto del tratamiento con AEE en pacientes con anemia y cncer sin tratamiento oncolgico activo. Los niveles de evidencia propuestos hacen referencia, por tanto, al tratamiento con AEE en pacientes con anemia inducida por quimioterapia.
ESQUEMAS DE ADMINISTRACIN
Epoetin alfa Epoetin alfa tres veces por semana
La administracin de epoetin alfa en dosis de 10.000 UI tres veces por semana fue considerada la dosis de eleccin derivada de los diversos ensayos tanto en fase II como aleatorizados, que demostraron su superioridad frente a placebo en trminos de respuesta hematolgica, aumento de calidad de vida y disminucin de los requerimientos transfusionales (1-3, 5). Los primeros resultados especialmente significativos fueron los publicados por Abels en 1992, con posteriores actualizaciones en 1993 y 1996 (5). Mostraba resultados del anlisis combinado de tres estudios aleatorizados de tratamiento con epoetin alfa frente a placebo (pacientes tratados con quimioterapia a base de cisplatino, quimioterapia sin platino y pacientes sin quimioterapia); con beneficios en respuesta de hemoglobina, requerimientos transfusionales y test de calidad de vida, especialmente para los pacientes tratados con quimioterapia que contena platino. Posteriormente dos grandes estudios observacionales en condiciones de prctica clnica habitual, con ms de 4.000 pacientes, pusieron de manifiesto el beneficio en todos los parmetros de respuesta para pacientes tratados con quimioterapia tanto con derivados del platino como con otros esquemas. Estos trabajos, inicialmente publicados por separado, fueron posteriormente analizados de forma conjunta (1). Otro estudio no aleatorizado, que inclua dos cohortes de pacientes (tratados con quimioterapia y sin tratamiento activo) sugiri igualmente beneficios teraputicos (3). El estudio de Littlewood et al., en pacientes tratados con quimioterapia no basada en cisplatino fue de especial relevancia. Se trataba de un ensayo, aleatorizado, doble ciego, de epoetin alfa 150 UI/kg, tres veces por semana frente a un grupo de placebo. Mostr beneficios en parmetros de respuesta hematolgica, disminucin de los requerimientos transfusionales y test de calidad de vida (2).
40
Otros dos estudios aleatorizados recientemente publicados han evaluado, en tumores slidos, el impacto del tratamiento con epoetin alfa 10.000 UI tres veces por semana frente a placebo. En el primero de ellos, Savonije et al. comparan la respuesta de Hb, transfusiones y calidad de vida en pacientes tratados con quimioterapia basada en platino y Hb <12,1 g/dL, siendo favorables todos los parmetros para los pacientes tratados con epoetin alfa. El estudio fue enmendado para evaluar prospectivamente la supervivencia a 12 meses, sin encontrar diferencias entre los dos brazos de tratamiento (6). En otro estudio, el mismo esquema de tratamiento frente a placebo se evalu en pacientes con cncer de ovario y tratamiento con platino (7), y nuevamente la respuesta hematopoytica, calidad de vida y requerimientros transfusionales favorecieron a la epoetin alfa.
Epoetin alfa tres veces por semana vs. placebo: nivel de evidencia I
Sin embargo, esta dosificacin es considerada poco cmoda para los pacientes (necesidad de un elevado nmero de punciones y manipulaciones del frmaco, mayor gasto de recursos sanitarios y escasa coincidencia en el tiempo con la mayor parte de las pautas de tratamiento quimioterpico). Las estrategias dirigidas a modificar los intervalos en la administracin de los AEE son: En primer lugar, la utilizacin de dosis ms elevadas de epoetin alfa y epoetin beta espaciando los intervalos de administracin. La otra estrategia consiste en el desarrollo de molculas con una mayor vida media que permitan una menor frecuencia de administracin conservando la eficacia teraputica. El desarrollo de darbepoetin alfa ha permitido conseguir este objetivo. Finalmente, en el caso de la darbepoetin alfa es posible combinar las dos estrategias reseadas, incrementando las dosis, de modo que en el momento actual es posible la administracin de tratamiento cada tres semanas, como se ver ms adelante.
Epoetin alfa semanal

Con el fin de explorar la primera de las estrategias descritas, un estudio prospectivo, no aleatorizado, multicntrico explor la administracin de una dosis nica semanal de epoetin alfa en pacientes en tratamiento con quimioterapia en el 80% de los casos con tumores slidos con Hb <11 g/dL (8). La dosis elegida fue de 40.000 UI semanales, basada en estudios realizados en voluntarios sanos. Se permiti el incremento a 60.000 UI semanales en caso de ausencia de respuesta a las cuatro semanas de tratamiento. Fueron tratados ms de 3.000 pacientes. Se observ respuesta hematopoytica en el 49% de los
41
pacientes, incrementndose al 68% cuando se consideran los casos con aumento de dosis. Igualmente el tratamiento semanal redujo los requerimientos transfusionales y mejor los parmetros de calidad de vida. Los resultados fueron comparados retrospectivamente en todos los parmetros de eficacia y seguridad (1, 8) en dos estudios de diseo similar con dosis de 10.000 UI tres veces por semana. No se ha realizado ningn estudio comparativo prospectivo directo de administracin de epoetin alfa tres veces por semana vs. semanal. Recientemente han sido publicados los resultados de dos ensayos aleatorizados de epoetin alfa semanal vs. placebo. En el primero de ellos, 354 pacientes con cncer de mama y en tratamiento con quimioterapia recibieron 40.000 UI semanales vs. placebo. El tratamiento con eritropoyetina fue superior en sus resultados a placebo en todos los parmetros de eficacia y mostr un buen perfil de toxicidad (9). El otro estudio, con similar aleatorizacin, fue llevado a cabo en 344 pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento con quimioterapia. De nuevo la respuesta hematolgica y el nmero de transfusiones favorecieron a los pacientes tratados con AEE. En los individuos con respuesta se produjo adems una mejora significativa de la calidad de vida. No existi toxicidad significativamente superior (10). En este apartado deben mencionarse los resultados del estudio de Leyland-Jones et al. en mujeres con cncer de mama en tratamiento con primera lnea de quimioterapia en las que se aleatoriz a tratamiento con 40.000 UI de epoetin alfa semanal vs. placebo. El objetivo primario del estudio era la valoracin del impacto sobre la supervivencia del tratamiento con epoetin alfa. Las pacientes tratadas presentaron mejor respuesta hematopoytica, tendencia a menor necesidad de transfusiones y peor supervivencia a 12 meses que las que recibieron placebo (11). Hay que remarcar que las pacientes se trataban por debajo de 13 g/dL de Hb, siendo la mediana de Hb al inicio del tratamiento de 12,5 g/dL, es decir, en la mayor parte de los casos son pacientes no anmicas, fuera de las recomendaciones de las prcticas clnicas actuales. Globalmente, estos resultados permiten afirmar que 40.000 UI semanales de epoetin alfa son superiores a placebo en el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia y probablemente equivalentes a la administracin de 10.000 UI tres veces por semana.
42
Epoetin alfa semanal vs. placebo: nivel de evidencia I Epoetin alfa semanal vs. epoetin alfa tres veces por semana: nivel de evidencia III Epoetin beta semanal
Los datos que disponemos de epoetin beta son ms limitados en lo que se refiere a la posibilidad de emplear una dosis nica semanal. Aunque en este caso s provienen de un estudio aleatorizado, este ensayo se llev a cabo en una poblacin con unas caractersticas muy concretas mieloma, linfoma no Hodgkin y LLC con dficit relativo de eritropoyetina y en tratamiento antineoplsico. Bajo esas condiciones, la eficacia de 30.000 UI semanales fue similar a 10.000 UI tres veces por semana (12). En neoplasias slidas, la evidencia del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia se limita, en lo que se refiere a estudios aleatorizados, a la administracin de dosis convencionales 10.000 UI tres veces por semana, en un ensayo de pequeo tamao muestral (13).
Epoetin beta tres veces por semana vs. placebo: nivel de evidencia II Epoetin beta semanal vs. epoetin alfa tres veces por semana: nivel de evidencia I*
*Estudio limitado a LNH de bajo grado, MM y LLC con dficit de EPO endgena.
Darbepoetin alfa
La principal caracterstica que diferencia a la darbepoetin alfa de la rHuEPO es que contiene un mayor nmero de cadenas laterales de carbohidratos y de residuos de cido silico, al poseer dos lugares de glicosilacin adicionales. En total puede contener hasta 22 residuos de cido silico, lo que determina dos hechos fundamentales: una mayor actividad biolgica y, lo que es ms importante de cara a la posibilidad de espaciar los intervalos de administracin, una mayor semivida plasmtica, lo que permite que las concentraciones permanezcan ms tiempo por encima de la concentracin mnima estimuladora durante ms tiempo.
Darbepoetin alfa semanal

Segn lo expuesto con anterioridad, se disearon los primeros estudios de administracin una vez por semana de darbepoetin alfa comparado con placebo, en pacientes en tratamiento con quimioterapia. En tumores slidos, Vansteenkiste et al. compararon en ms de 300 pacientes con cncer de pulmn la administracin de 2,25 g/kg de darbepoetin alfa vs. placebo (4). El tratamiento disminuy significativamente los requerimientos transfusionales, aument los niveles de Hb y mejor los registros de calidad de vida.
43
Darbepoetin alfa semanal vs. placebo: nivel de evidencia I Darbepoetin alfa cada tres semanas
Combinando la mayor semivida plasmtica con un adecuado incremento de la dosis se han llevado a cabo ensayos encaminados a espaciar la administracin de darbepoetin alfa cada tres semanas. Cuatro ensayos aleatorizados han sentado la principal evidencia que soporta este intervalo de administracin en dosis de 500 g: Darbepoetin alfa en dosis de 4,5 g/kg a 15 g/kg cada tres semanas vs. placebo (14). Realizado en pacientes con tumores slidos, en tratamiento con quimioterapia con Hb <11 g/dL. Se alcanz una respuesta hematopoytica en ms del 50% de los pacientes tratados y se redujeron de manera significativa los requerimientos transfusionales. No existieron efectos adversos significativamente superiores. La mejora en los parmetros de calidad de vida se relacion con el incremento en las cifras de Hb. Darbepoetin alfa 500 g cada tres semanas vs. darbepoetin alfa 150 g semanal (15). El estudio llevado a cabo en 705 pacientes con neoplasias slidas y hematolgicas no mieloides muestra equivalencia en todos los parmetros de eficacia entre ambas formas de administracin, pero se ve favorecido en el caso de la reduccin de requerimientos transfusionales el tratamiento cada tres semanas. Hedenus et al. llevaron a cabo un ensayo aleatorizado con darbepoetin alfa vs. placebo en pacientes con linfomas y mieloma mltiple, en tratamiento con quimioterapia. La administracin de darbepoetin alfa disminuy los requerimientos transfusionales, aument la Hb y mejor los parmetros de calidad de vida, todo ello con significacin estadstica (16). Darbepoetin alfa 500 g cada tres semanas, de forma sincrnica o asincrnica con el tratamiento quimioterpico (17). Aunque la administracin de quimioterapia mostr un impacto en los niveles de EPO endgena e influye en la farmacocintica de darbepoetin alfa, esto no se traduce en diferencias en la eficacia y/o seguridad del frmaco, considerndose ms cmoda y sencilla para el paciente la administracin concomitante con la quimioterapia.
Darbepoetin alfa cada tres semanas vs. placebo: nivel de evidencia I Darbepoetin alfa cada tres semanas vs. darbepoetin alfa semanal: nivel de evidencia I Darbepoetin alfa cada tres semanas sincrnico vs. asincrnico: nivel de evidencia I 44
Otros esquemas de administracin Darbepoetin alfa cada dos semanas

Basndose en resultados de ensayos fase II, en Estados Unidos se aprob la administracin de darbepoetin alfa cada dos semanas en dosis de 200 g. Sin embargo, dado el nivel de evidencia disponible con la administracin semanal de 150 g y cada tres semanas de 500 g, y teniendo en cuenta que la mayor parte de las visitas de los pacientes se producen para tratamientos con esquemas semanales o cada tres semanas, parece de inters escasamente relevante esta modalidad de tratamiento. Sin embargo, es necesario mencionar la existencia de ensayos tanto aleatorizados como no aleatorizados que han comparado darbepoetin alfa 200 g cada dos semanas vs. epoetin alfa semanal en dosis de 40.000 UI. Al margen de los resultados obtenidos en los mismos, parece criticable, cuanto menos, el hecho de que se comparen dos ramas de tratamiento que a su vez no derivan en ninguno de los casos de comparacin con placebo o dosis estndar (ambas se basan en estudios de fase II), sin entrar en otros aspectos metodolgicos. En uno de los ensayos recientemente comunicado, epoetin alfa se ha mostrado superior en trminos de eficacia (18), mientras que otros dos estudios aleatorizados (19, 20), as como un anlisis de cohortes restrospectivo (21), no muestran diferencias significativas entre ambos esquemas.
Epoetin alfa cada dos semanas

Al menos un ensayo aleatorizado abierto ha comparado la administracin de epoetin alfa en dosis de 40.000 UI semanales frente a 80.000 cada dos semanas, en pacientes en tratamiento con quimioterapia y neoplasias no mieloides. Los dos esquemas de administracin mostraron equivalencia en los parmetros de seguridad y eficacia (22).
Epoetin alfa cada tres semanas

Se ha comparado la administracin de epoetin alfa en dosis de 40.000 UI semanales frente a tres dosis iniciales de 40.000 UI semanal seguidas de 120.000 cada tres semanas en pacientes con neoplasias no mieloides, con o sin tratamiento activo con quimioterapia. Los requerimientos transfusionales y la calidad de vida fueron similares en ambos grupos. Los pacientes en tratamiento continuado con 40.000 UI semanales presentaron mejor respuesta hematopoytica (23).
45
Incrementos de dosis
Aunque de forma frecuente en el diseo de muchos de los ensayos mencionados se establece la posibilidad de incrementar la dosis de los AEE en ausencia de respuesta tras un periodo inicial de tratamiento en dosis convencionales, no existe ningn ensayo que de forma prospectiva haya evaluado comparativamente esta estrategia con la deteccin del tratamiento en trminos de eficacia (impacto sobre la calidad de vida y las transfusiones). En este sentido, la nueva edicin de las guas de la EORTC para el uso de protenas estimuladoras de la eritropoyesis, publicada a comienzos de 2007, seala que en base a esta ausencia de evidencia el panel de expertos establece que: no se recomienda la escalada de dosis como un abordaje general en los pacientes que no respondan en las cuatro u ocho primeras semanas de tratamiento otorgando a este punto un grado de recomendacin B (24). Por el contrario, tambin en su actualizacin de 2007, las guas del NCCN establecen con categora de consenso 2A la recomendacin de incremento en ausencia de respuesta a las cuatro semanas para epoetin alfa (de 150 UI a 300 UI tres veces por semana y de 40.000 UI semanales a 60.000 UI semanales) y a las seis semanas para darbepoetin alfa (de 150 g/ semana a 300 g/semana) (25).
CONCLUSIONES
Actualmente todos los AEE disponibles para el tratamiento de la anemia de los pacientes con cncer en tratamiento con quimioterapia (epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin alfa) se han mostrado eficaces en la correccin de las cifras de hemoglobina, disminucin global de los requerimientos transfusionales y mejora en los parmetros de calidad de vida. El impacto sobre la supervivencia del tratamiento con AEE constituye un aspecto en controversia que es objeto de otro apartado de este consenso. Como se ha expuesto, la administracin de los AEE en intervalos adaptados a las necesidades del paciente est avalado por estudios farmacocinticos y clnicos, no impacta desfavorablemente en los resultados de eficacia, haciendo el tratamiento ms cmodo y permitiendo ajustarlo a las necesidades de cada intervencin teraputica. Con base en los datos anteriormente expuestos se propone la realizacin de un consenso del panel de expertos con el grado de recomendacin para cada uno de los esquemas de tratamiento.
46
BIBLIOGRAFA
1. Glaspy J, Degos L, Dicato M, Emetri GD. Comparable Efficacy of Epoetin Alfa for Anemic Cancer Patients Receiving Platinum- and Nonplatinum-Based Chemotherapy: A Retrospective Subanalysis of Two Large, Community-Based Trials. The Oncologist 2002; 7: 126-135. 2. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, Vercammen E, Rapoport B. Effects of Epoetin Alfa on Hematologic Parameters and Quality of Life in Cancer Patients Receiving Nonplatinum Chemotherapy: Results of a Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865-2874. 3. Quirt I, Robeson C, Lau CY, Kovacs M, Burdette-Radoux S, Dolan S, et al. Epoetin Alfa Therapy Increases Hemoglobin Levels and Improves Quality of Life in Patients With Cancer-Related Anemia Who Are Not Receiving Chemotherapy and Patients With Anemia Who Are Receiving Chemotherapy. J Clin Oncol 2001; 19: 4126-4134. 4. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, Barata F, Font A, Fiegl M, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-1220. 5. Abels RI, Larholt KM, Krantz KD, Bryant EC. Recombinant Human Erythropoietin (rHuEPO) for the Treatment of the Anemia of Cancer. The Oncologist 1996; 1: 140-150. 6. Savonije JH, et al. Effects of early intervention with epoetin alfa on transfusion requirement, hemoglobin level and survival during platinum-based chemotherapy: Results of a multicenter randomised controlled trial. Eur J Cancer 2005 Jul; 41(11): 1560-9. 7. Wilkinson PM, et al. Epoetin alfa in platinum-treated ovarian cancer patients: results of a multinational, multicentre, randomised trial. Br J Cancer 2006 Apr 10; 94(7): 947-54. 8. Gabrilove J, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn LH, et al. Clinical Evaluation of Once-Weekly Dosing of Epoetin Alfa in Chemotherapy Patients: Improvements in Hemoglobin and Quality of Life Are Similar to Three-Times-Weekly Dosing. J Clin Oncol 2001; 19: 2875-2882. 9. Chang J, Couture F, Young S, McWatters KL, Lau CY. Durham Weekly epoetin alfa maintains hemoglobin, improves quality of life, and reduces transfusion in breast cancer patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2597-2605. 10. Witzig TE, Silberstein PT, Loprinzi CL, Sloan JA, Novotny PJ, Mailliard JA, et al. Phase III, Randomized, Double-Blind Study of Epoetin Alfa Compared With Placebo in Anemic Patients Receiving Chemotherapy. J Clin Oncol 2005, 23: 2606-2617. 11. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, Pienkowski T, Tjulandin S, Manikhas G, et al. Maintaining Normal Hemoglobin Levels With Epoetin Alfa in Mainly Nonanemic Patients With Metastatic Breast Cancer Receiving First-Line Chemotherapy: A Survival Study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972. 12. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, Spicka I, Coiffier B. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haematol 2003; 122: 386-93. 13. Bokkel Huinink WW, de Swart CA, van Toorn DW, Morack G, Breed WP, Hillen HF, et al. Controlled multicentre study of the influence of subcutaneous recombinant human erythropoietin on anaemia and transfusion dependency in patients with ovarian carcinoma treated with platinum-based chemotherapy. Med Oncol 1998; 15: 174-182.
47
14. Kotasek D, Steger G, Faught W, Underhill C, Poulsen E, Colowick AB, et al. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 2026-2034. 15. Canon J, Vansteenkiste J, Bodoky G, Mateos M, Bastit L, Ferreira I, et al. Randomized, double-blind, active-controlled trial of every-3-week darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 273-284. 16. Hedenus M, et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Haematol 2003 Aug; 122(3): 394-403. 17. Glaspy J, et al. Effects of chemotherapy on endogenous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and erythropoietic response of darbepoetin alfa: a randomised clinical trial of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa. Eur J Cancer 2005; 41: 1140-1149. 18. Waltzman RJ, Croot C, Williams D. Randomized comparison of epoetin alfa (40,000 UI weekly) and darbepoetin alfa (200 g every 2 weeks) in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. The Oncologist 2005; 10: 642-650. 19. Glaspy J. Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alfa and weekly epoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: the 20030125 Study Group Trial. J Clin Oncol 2006; 24: 2290-2297. 20. Senecal FM, Yee L, Gabrail N, et al. Treatment of chemotherapy-induced anemia in breast cancer: results of a randomized controlled trial of darbepoetin alfa 200 g every 2 weeks versus epoetin alfa 40,000 UI weekly. Clin Breast Cancer 2005; 6: 446-454. 21. Patton J, Reeves T, Wallace J. Effectiveness of darbepoetin alfa versus epoetin alfa in patients with chemotherapy-induced anemia treated in clinical practice. Oncologist 2004; 9: 451-458. 22. Henry DH, et al. Randomized, open-label comparison of epoetin alfa extended dosing (80 000 UI Q2W) vs. weekly dosing (40 000 UI QW) in patients with chemotherapy-induced anemia. Curr Med Res Opin 2006 Jul; 22(7): 1403-1413. 23. Steensma DP, et al. Phase III study of two different dosing schedules of erythropoietin in anemic patients with cancer. J Clin Oncol 2006; 24(7): 1079-1089. 24. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270. 25. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer and Treatment-Related Anemia. V.2.2007. Avalaible at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ PDF/anemia.pdf.
48
Predictores de respuesta
Jaime Sanz-Ortiz Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
INTRODUCCIN
La anemia es la alteracin hematolgica ms frecuente en los sujetos con cncer, su prevalencia oscila entre el 20% y el 60% dependiendo del tipo de tumor, y contribuye de manera importante a la morbilidad asociada a los tumores (1). El intervalo de valores de hemoglobina (Hb) oscila entre 8 y 10 g/dL. Su fisiopatologa es compleja y no completamente comprendida. No es en todo similar a la anemia de las enfermedades crnicas. Es una anemia normocrmica y normoctica, con recuento de reticulocitos bajo, hiperplasia medular eritroide, sideremia (concentracin srica de hierro) baja, capacidad total de fijacin de hierro (transferrina circulante) baja o normal, ferritina (depsitos de hierro) alta o normal y niveles endgenos de eritropoyetina (eEPO) bajos. Su mecanismo tiene tres componentes: disminucin de la vida media del eritrocito, mala reutilizacin del hierro en la mdula sea y respuesta inadecuada a la eritropoyetina (2). La anemia es frecuente durante la quimioterapia con sales de platino que afectan a la produccin de eritropoyetina de manera secundaria a la toxicidad renal (3). En el estudio ECAS (European Cancer Anaemia Survey) con 14.520 pacientes analizados, el 72% de las neoplasias hematolgicas y un 62% de los tumores slidos presentaron anemia y un 68,5% de los pacientes no reciban ningn tratamiento (4).
AGENTES ESTIMULADORES DE LA ERITROPOYESIS (AEE). RESPONDEDORES Y NO RESPONDEDORES

La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona producida y secretada por las clulas tubulares proximales renales en respuesta a la hipoxia. Transportada por la sangre, va actuar sobre receptores especficos de clulas progenitoras eritroides de la mdula sea induciendo un incremento en la produccin de leucocitos
49
circulantes y de los valores de Hb. Su sntesis est regulada por un mecanismo feed-back en el que el nmero de eritrocitos constituyen la va aferente. Hace 15 aos que se comenzaron a utilizar los AEE recombinantes humanos (rHuEPO) para el tratamiento de la anemia asociada al cncer, comprobando que los niveles de Hb aumentan, la necesidad de transfusiones se reduce y la calidad de vida del paciente mejora. En el ao 2002 fue el producto biofarmacutico ms vendido en todo el mundo, con ventas cercanas a 7.000 millones de dlares (5). Actualmente, existen algunas barreras para su utilizacin como son: el alto coste, la falta de uniformidad en la respuesta de los niveles de hemoglobina y la posible induccin del crecimiento tumoral en algunas neoplasias como el cncer de mama y el cncer de cabeza y cuello (6). Es importante sealar que entre un 35% y 48% de los pacientes que reciben AEE no son respondedores (2, 7, 8, 9, 10), haciendo ineficiente su utilizacin. Se definen como respondedores aquellos que presentan un aumento en la concentracin de Hb de 2 g/dL en un periodo de 12 semanas (2). La respuesta a AEE tarda en detectarse cuatro semanas. Son necesarias dos semanas para que se formen las BFU-E (unidades formadoras de colonias eritroides), y otras dos semanas para que el eritroblasto se transforme en eritrocito (2). Todava est por demostrar de forma fehaciente que la supervivencia global y el tiempo para la progresin se prolonguen en los pacientes respondedores (11). Actualmente, el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia es la administracin de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). La rHuEPO es eficaz en la prevencin y reversin de la anemia en los sujetos con cncer (12). Darbepoetin alfa (Aranesp) es una protena estimuladora de la eritropoyesis (distinta de la eritropoyetina) desarrollada para el tratamiento de la anemia que presenta una mayor semivida en suero en comparacin con epoetin alfa, pero con menor afinidad por el receptor. De acuerdo con las recomendaciones de uso de los agentes eritropoyticos basadas en la evidencia, publicadas por ASH/ASCO (13), NCCN (14) y EORTC (15) para el tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia, se recomienda alcanzar un nivel de Hb diana >11 g/dL no superando los 13 g/dL. En cuanto a la existencia de posibles factores predictivos de respuesta, las guas de la EORTC establecen que un nivel bajo de eEPO (en particular en tumores hematolgicos) es el nico factor predictivo verificado de respuesta de cierta importancia.
RECEPTORES PARA EPO

La funcin del receptor de la EPO (EPOR) viene mediada por una proteincinasa de la familia Janus (JAK2) (16). La activacin de EPOR pone en marcha las vas de
50
transduccin STAT5, PI3K y ERK/MAP. La activacin de STAT5 tiene efectos antiapoptticos. Se ha demostrado la expresin de EPOR en tejidos no hematopoyticos como: cerebro, corazn, rin, msculos, pulmn, tracto gastrointestinal y endotelio vascular (17). Tambin se han hallado receptores EPOR en tejido tumoral de mama, cncer de cabeza y cuello, prstata y mieloma mltiple (18, 19). La activacin de la va de trascripcin (JAK-STAT) y la va PI3K alteran el comportamiento biolgico del tumor inhibiendo la apoptosis celular y favoreciendo el crecimiento tumoral (20, 21) y la inhibicin de apoptosis Bcl-x (22). El estudio BEST (Breast Cancer Erythropoietin Survival Trial) en agosto del 2003 tuvo que ser interrumpido de forma prematura, por un comit independiente, al comprobarse una disminucin de la supervivencia en el grupo de pacientes que reciban quimioterapia y epoetin alfa (EPREX) frente al grupo que reciba placebo (23). En octubre de 2003 la revista The Lancet public los resultados definitivos de un ensayo multicntrico aleatorizado y doble ciego con 351 pacientes anmicos con cncer de cabeza y cuello que recibieron radioterapia con intencin curativa y epoetin beta (NeoRecormon), la supervivencia es peor en los pacientes tratados con epoetin beta que en los tratados con placebo (24).
PREDICTORES DE RESPUESTA A AEE: NIVELES DE eEPO

Los niveles eEPO al inicio del tratamiento con AEE pueden ser un factor predictivo de la respuesta. Hasta el momento ningn trabajo publicado (25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32) ha encontrado correlacin entre el nivel basal de eEPO y la respuesta obtenida tras el tratamiento con rHuEPO. Es cierto que ninguno tena como objetivo valorar esa posible correlacin (no presentaban ni el diseo, ni tenan el tamao suficiente para valorar la posible correlacin entre ambos). La mayora de los estudios, en los que se puede considerar una cierta relacin entre el nivel de eEPO basal y la respuesta, estn basados en poblaciones de pacientes con neoplasias hematolgicas (enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano de bajo grado, mieloma mltiple, leucemia linfoctica crnica) y en ellos se ha observado que un nivel bajo de eEPO al inicio del tratamiento con rHuEPO puede conllevar una mejor respuesta. Resultados similares (niveles ms bajos de eEPO en respondedores) se encuentran en pacientes con tumores slidos (33). Ozguroglu et al. (34) analizan los niveles de eEPO en 74 pacientes con tumores slidos comparando con un grupo control de 20 individuos sanos que presentaban anemia ferropnica. Los pacientes con cncer y anemia (n = 40) presentaban unos niveles de eEPO de 40,1 34,7 UI/mL ms bajos que los pacientes sin cncer
51
con anemia ferropnica (69,7 68,6 UI/mL). Asimismo los pacientes con cncer y sin anemia tienen unos niveles de eEPO de 19,96 18 UI/mL. En los pacientes con cncer y anemia no hubo correlacin entre los niveles eEPO y la respuesta a AEE. El mismo trabajo tampoco encuentra correspondencia entre la administracin de quimioterapia y el cambio en los niveles eEPO. Los autores sugieren que la respuesta endgena de eritropoyetina est atenuada en pacientes con cncer y anemia. Otros estudios demuestran que los niveles de eEPO estn ms elevados en pacientes con cncer y anemia (40.134,4 mU/mL) comparados con los encontrados en pacientes con cncer sin anemia (media: 19.961,8 mU/mL) (35). En un estudio aleatorizado doble ciego con darbepoetin alfa en administracin cada semana o cada tres semanas en pacientes con tumores slidos, los niveles basales de eEPO que se catalogan como menores de 150 mU/mL son predictores de buena respuesta (35). Michael Hedenus et al. (8) comprueban que los pacientes con niveles eEPO menores o iguales a 100 UI/L tienen un 69% de respuestas a darbepoetin alfa, y aquellos con niveles eEPO mayores de 100 UI/L presentan una respuesta del 44%. En otros casos se comunican niveles de eEPO ms bajos en los respondedores a AEE que en los no respondedores (36). En algunos estudios de pacientes con tumores slidos que presentaban anemia inducida por quimioterapia, no se ha encontrado relacin entre el nivel de eEPO basal y la respuesta hematopoytica al tratamiento con rHuEPO (37, 38). En el trabajo de Demetri et al. (27) se determinan los niveles eEPO y se cuantifican con una mediana de 52 y el intervalo 0 y 2.752 mU/mL. Otro estudio realizado en 2002 determina los niveles eEPO, siendo su mediana de 36,6 mU/mL y el intervalo de 12 a 599,4 mU/mL (39). La revisin del 2006 de las guas de la EORTC refieren que un bajo nivel de eEPO, en particular en enfermedades hematolgicas, es el nico factor predictivo verificado de alguna importancia (40). La administracin de quimioterapia incrementa los valores de eEPO en un 125% en 48 horas despus (41). En nios con enfermedades malignas los niveles eEPO se encuentran elevados antes y durante la quimioterapia con valores de 76,8 mU/mL y 64,4 mU/mL, respectivamente (42). Cahruruks et al. (2) encuentran una relacin inversa entre niveles de eEPO ms elevados y el grupo de pacientes con cncer y anemia tratados con rHuEPO.
52
Asimismo indican que el nivel eEPO bajo y el recuento corregido de reticulocitos ms elevado pueden ser predictores de respuesta favorable a AEE. Glaspy et al. (43) analizan los eEPO en 1.324 pacientes anmicos con cncer que reciben quimioterapia tratados con AEE. Los casos fueron recopilados de dos ensayos clnicos, uno con 582 pacientes (J Clin Oncol 1997; 15: 1048-60) y otro con 742 (J Clin Oncol 1998; 16: 3412-25), los resultados no encuentran ninguna relacin significativa entre los niveles de eEPO y la respuesta medida por el incremento de la Hb.
OTROS FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA A AEE

Segn la actualizacin de la gua de la EORTC para el uso de AEE del 2006, no hay factores predictivos que puedan ser utilizados de forma rutinaria en la prctica clnica, descartando la falta de hierro o vitaminas. Los niveles bajos de eEPO, en particular en enfermedades hematolgicas, es el nico que puede ser reseado. Se necesitan ms estudios para definir el valor de la hepcidina y la presencia de protena C reactiva. Demetri et al. (27) encuentran que el haber tenido que ser transfundido en los seis meses anteriores produce un 47% de resistencia al tratamiento con AEE. En pacientes con cncer y anemia inducida por quimioterapia tratados con darbepoetin alfa se observa que si la hemoglobina inicial al tratamiento es igual o superior a 10 g/dL adquieren cifras de 11-13 g/dL en menor tiempo (tres semanas), en comparacin con aquellos cuya hemoglobina inicial es menor de 10 g/dL (nueve semanas) (44).
HIPTESIS DE TRABAJO
La falta de correlacin obtenida de los trabajos revisados nos induce a realizar un estudio prospectivo multicntrico bien programado que de una vez por todas aclare el papel de los niveles eEPO en los pacientes con anemia y cncer que reciben tratamiento con AEE exgenos. Por una parte podremos comprobar cal es la cifra ms exacta de los niveles de eEPO en ellos, y en segundo lugar analizar si tiene algn papel predictivo con respecto a la respuesta. Si el resultado es positivo nos permitir identificar al grupo de pacientes que no son respondedores a priori y de esta forma hacer un tratamiento individualizado.
Tcnicas de determinacin de eEPO

El sistema analizador IMMULITE 2000 EPO (PIL2KEP-7, 2006-06-13) es un mtodo fiable y sensible para la cuantificacin de niveles eEPO. Los valores esperados de eEPO en voluntarios sanos reflejan una mediana de 10,2 mU/mL, el 95% de los estudiados de 19,6 mU/mL y el intervalo es de 3,7 a 31,5 mU/mL (45).
53
Manejo de las muestras para la determinacin de eEPO

Toma de muestras entre las 7 h 30 y las 12 h del medioda. Extraccin en tubo teja (Vacuette sin anticoagulante). Centrifugacin 15 y congelacin y almacenaje del sobrenadante a 80 C por duplicado. La determinacin de eEPO se realiza por la tcnica de quimiluminiscencia que se ajusta cada 15 das. Control de los valores de referencia de EPO: C = 13,7 mU/mL, C = 28 mU/mL y C = 56 mU/mL. Se introducen los tres niveles de control en cada determinacin.
1 2 3
Estudio PREDICT
Si existe una resistencia primaria a los AEE que alcanza porcentajes de 35%-48% sera beneficioso el poder conocer con antelacin qu grupo de sujetos van a responder. Los niveles eEPO tienen una funcin predictiva en la respuesta a la administracin de AEE? La verificacin del posible valor predictivo de respuesta de los niveles eEPO permitira la identificacin de los pacientes potencialmente no respondedores con la consiguiente mejora de la gestin en la utilizacin de frmacos de elevado coste. En otras palabras, el conocer este dato nos permitira hacer un tratamiento ms personalizado que optimizara la efectividad y eficiencia del mismo. Para encontrar la respuesta a nuestra pregunta hemos iniciado un estudio abierto, observacional, multicntrico sobre la relacin de los niveles de eEPO en la respuesta al tratamiento de la anemia en sujetos con tumores slidos que reciben tratamiento quimioterpico y darbepoetin alfa administrada cada tres semanas.
Objetivo principal
Comprobar si los niveles de eEPO basal en pacientes anmicos con tumores slidos tratados con mltiples ciclos de quimioterapia tienen valor predictivo en la respuesta al tratamiento con un AEE (darbepoetin alfa administrada cada tres semanas).
Objetivos secundarios
Registrar el intervalo de tiempo hasta la respuesta hematopoytica (definida como el incremento del valor de Hb 2 g/dL o hasta alcanzar la cifra de Hb 12 g/dL). Cuantificar la respuesta hematopoytica. Estimar el impacto del tratamiento sobre el mantenimiento de las cifras de Hb en el rango teraputico de 11-13 g/dL durante el periodo de tratamiento.
Criterios de inclusin
1. Diagnstico de tumor slido. 2. Sujetos programados para recibir, como mnimo, ocho semanas de tratamiento con quimioterapia citotxica, a partir de la primera dosis de darbepoetin alfa (da uno del estudio).
54
3. Edad igual o mayor a 18 aos. 4. Concentracin de hemoglobina 10 g/dL. 5. Estado de actividad del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. 6. Expectativa de vida de al menos seis meses. 7. Funcin hematopoytica adecuada definida como recuento absoluto de neutrfilos (RAN) 1,5 x 109/L y plaquetas 100 x109/L. 8. Consentimiento informado.
Descripcin del tratamiento y definicin de la exposicin

Aquellos sujetos determinados como elegibles recibirn una dosis de 6,75 g/kg de darbepoetin alfa una vez cada tres semanas, siguiendo la pauta recomendada en la ficha tcnica del producto. Se recogern datos de los sujetos durante un periodo de tratamiento de 16 semanas como mximo. Posteriormente se les realizar un control a las tres semanas de haber recibido la ltima dosis de darbepoetin alfa dentro del estudio. Puede ser necesario un tratamiento con suplemento de hierro a fin de asegurar una eritropoyesis efectiva durante el periodo del estudio. Se seguir la pauta habitual del centro para la administracin de suplementos de hierro.
Estimacin del tamao muestral y justificacin

Se ha determinado el tamao muestral en funcin de la variable principal del estudio: el anlisis de la correlacin entre los niveles de eEPO y la tasa de respuesta hematopoytica, definida como el incremento de Hb 2 g/dL o hasta alcanzar la cifra de Hb 12 g/dL. Segn los datos disponibles, se considera una diferencia mnima que detectar de 5 mUI/mL entre los valores medios de eritropoyetina para los dos grupos de sujetos: respondedores y no respondedores. Para detectar diferencias significativas entre ambos grupos con una potencia del 90% y una significacin de 0,05 sera necesario un mnimo de 45 individuos en el grupo de sujetos respondedores. Si consideramos que la tasa de respuesta en este tipo de sujetos es aproximadamente del 50% (46), son necesarios aproximadamente 90 sujetos. Considerando unas prdidas de seguimiento del 10%, el nmero final de sujetos que se incluya debe ser de 100.
Datos preliminares: abril de 2007

Se comenz el reclutamiento en noviembre de 2006. La determinacin de eEPO en los pacientes hasta ahora incluidos tiene unos valores que se encuentran dentro del intervalo 8,7 mUI/mL y 344 mU/mL. Este dato suscita las siguientes preguntas: 1. Son los niveles de eEPO un factor pronstico en los pacientes con cncer? 2. Sern un factor predictivo para la respuesta a la administracin de AEE?
55
BIBLIOGRAFA
1. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incident and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1616-1634. 2. Charuruks N, Voravud N, Limpanasithikul W. Ratio of baseline erythropoietin (EPO) level and corrected reticulocyted count as an indicator for a favourable response to recombinant human erythropoietin (rhEPO) therapy in anaemic cancer patients. JCLA 2001; 15: 260-266. 3. Canaparo R, Casale F, Muntoni E, Zara GP, Della Pepa C, Berno E, et al. Plasma erythropoietin concentrations in patients receiving intensive platinum or nonplatinum chemotherapy. Br J Pharmacol 2000; 50: 146-153. 4. Ludwig H, Van Belle S, Barret-Lee P, Birgegard G, Bokemeyer C, Gascon P, et al.The European Cancer Anemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anemia in cancer patients. Eur J of Cancer 40; 2004: 2293-2306. 5. Epoetin: for better or for worse? Lancet Oncol 2004; 5: 1-2. 6. Otn Snchez C, Peate Gonzlez G, Otn Snchez LF. Eritropoyetina en la anemia del paciente oncolgico. Luces y sombras. Med Clin (Barc) 2005; 124: 186-95. 7. Coiffier B. Response to Effect of patient exclusion criteria on the efficacy o Erythropoiesis-Stimulating Agents in patients with cancer-related anemia. The Oncologist 2005; 10: 762-763. 8. Hedenus M, Adriansson M, San Miguel J, Kramer MH, Schipperus MR, Juvonen E, Taylor K, et al. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. BJH 2003; 122: 394-403. 9. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, Seidenfeld J, Piper M, Bennett C, Engert A. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005 Apr 6; 97(7): 489-498. 10. Cella D, Dobrez D, Glaspy J. Control of cancer-related anemia with erythropietic agents: a review of evidence for improved quality of life and clinical outcomes. Ann Oncol 2003; 14: 511-519. 11. Hedenus M, Vansteenkiste J, Kotasek D, Austin M, Amado RG. Darbepotein alfa for the treatment of chemotherapy-induced anaemia: disease progression and survival analysis from four randomised, double-blind, placebo-controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 6941-6948. 12. Maraveyas A, Pettengell R. What is the role of erythropoietin in patients with solid tumors? Ann Oncol 1998; 9: 255-260. 13. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, Seidenfeld J, Bennett ChL, Cella D, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20, 4083-4107. 14. Rodgers GM. http://www.nccn.org/physician/f_guidelines.html, accessed 28/04/2005. 15. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, sterborg A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 2201-2216.
56

16. Koury MJ, Sawyer ST, Brant SJ. New insights into erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2002; 9: 93-100. 17. Langer CJ, Hirsch FR, Corts-Funes H, Sawyer TS, Thatcher N. Targeted molecular mechanisms of epoetin alfa. Lung Cancer 2003; 41, S133-S145. 18. Acs G, Acs P, Beckwith SM, et al. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61: 3561-3565. 19. Yasuda Y, Fujita Y, Matsuo T, Fujita Y, Matsuo T, Koinuma S, et al. Erythropoietin regulates tumor growth on the human malignancies. Carcinogenesis 2003; 24: 10211029. 20. Leyland-Jones B. Evidence for erythropoietin as a molecular targeting agent. Sem Oncol 2002; 29: 145-154. 21. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, Pienkowski T, Tjulandin S, Manikhas G, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960- 5972. 22. Silva M, Benito A, Sanz C. Erythropoietin can induce the expresin of bcl-x throug Stat5 in erythropoietin dependent progenitor cell lines. J Biol Chem 1999; 274: 22165- 9. 23. Steensma DP, Loprinzi ChL. Erythropoetin use in cancer patients: a matter of life and death? J Clin Oncol 2005; 23: 5865-5868. 24. Henke M, Laszig R, Rbe C, Schfer U, Haase KD, Schilder B, et al. Erithropoietin to treat head an neck cancer patients with anemia undergoing radiotherapy: ramdomized, double-blind, placebo-controled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260. 25. Cazzola M, Diethelm M, Battistel, Bron D, Cimino R, Enller-Ziegler L, et al. Recombinant Human Erythropoietin in the Anemia Associated with Multiple Myeloma or NonHodgkins Lymphoma: Dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995; 86: 4446-4453. 26. sterborg A, Boogaerts M, Cimino R, Essers U, Holowiecki J, Juliusson G, et al. Recombinant Human Erythropoietin in Transfusion-Dependent Anemic Patients with Multiple Myeloma and Non-Hodgkins Lymphoma. A Randomized Multicenter Study. Blood 1996; 87: 2675-2682. 27. Demetri G, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Quality-of-life Benefit in Chemotherapy Patients Treated with Epoetin Alfa is Independent of Disease Response or Tumor Type: Results from a Prospective Community Oncology Study. J Clin Oncol 1998; 16: 34123425. 28. Hedenus M, Hansen S, Taylor K, Arthur C, Emmerich B, Dewey C et al. Randomized, dose-finding study of darbepoetin alfa in anemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Cancer 2002; 119: 79-86. 29. Boogaerts M, Coiffier B, Kainz. Epoetin beta QOL Working Group. Impact of epoetin b on quality of life in patients with malignant disease. Br J Cancer 2003; 88: 988-995. 30. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, Spicka I, Coiffier B. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Cancer 2003; 122: 386-393. 31. Abels RI, Larholt KM, Krantz KD, Bryant CE. Recombinant Human Erythropoietin (rHuEPO) for the Treatment of the Anemia of Cancer. The Oncologist 1996; 1: 140-150. 32. Glimelius B, Linn T, Hoffman , et al. Epoetin Beta in the Treatment of Anemia in Patients with Advanced Gastrointestinal Cancer. J Clin Oncol 1998; 16, 434-440.
57
33. Fjornes T, Wiedemann GJ, Sack K, Jelkmann W. Serum erythropoietin and creatinine concentrations as predictive factors for response to recombinant human erythropoietin treatment in anemic tumor patients on chemotherapy. Oncology Reports 1998; 5: 81-6. 34. Ozguroglu M, Arun B, Demir G, Demirelli F, Mandel NN, Buyukunal E, et al. Serum erythropioetin level in anemic cancer patients. Mescal Oncology 2000; 17: 29-34. 35. Canon J, Vansteenkiste J, Bodoky G, Mateos V, Bastit L, Ferreira I, et al. Randomized double blind, active-controlled trial of every-3-week Darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy induced anemia. J Nat Can Inst 2006; 98: 273-283. 36. Flornes T, Wiedemann GL, Sack K, Jelkmann W. Serum erythropoietin and cretinine concentrations as predictive factors to recombinant human erythropoietin treatment in anaemic tumor patients on chemotherapy. Oncology Reports 1998; 5: 81-86. 37. Oberhoff C, Neri B, Amadori D, Petry KU, Gamucci T, Rebmann U, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment or chemotherapy-induced anemia and prevention of transfusion requirement associated with solid tumors: a randomized, controlled study. Ann Oncol 1998; 9: 255-260. 38. Gonzlez-Barn M, Ordez A, Franquesa R, Constenla M, Montalar J, Gili F, Camps C, Sancho JF, Prez-Cachot P. Response predicting factors to recombinant human erythropoietin in cancer patients undergoing platinum-based chemotherapy. Cancer 2002; 95: 2408-13. 39. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, Barata F, Font A, Fiegl M, et al. Double-Blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Nat Can Inst 2002; 94: 1211-1220. 40. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, sterborg A, Reperro L, Subeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007 Jan; 43 (2): 258-270. 41. Heatherington AC, Glaspy J, Kotasek D, Schuller J, Smith R, Rovetti RJ, Rossi G. Changes endogenous erythropoietin and the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in patients with nonmyeloide malignancies receiving chemotherapy. Blood 2001; 98: 298a-299a. 42. Kaczorowska-Hac B, Balcerska A. Endogenous erythropoietin levels in children with malignancies disorders. Acta Haematologica Polonica 2003; 34: 231-237. 43. Glaspy J, Demetri G, Cremieux P. Does baseline endogenous erythropoietin level impact hamoglobin (Hb) response to r-HuEPO. Blood 1999; 94 (10 Suppl. 1, part 2) 15b. 44. Boccia R, Malik IA, Raja V, Kahanic S, Liu R, Lillie T, Tomita D, et al. Darbepoetin alfa administered every three weeks is effective for the treatment of chemotherapy-induced anemia. The Oncologist 2006; 11: 409-417. 45. Benson EW, Hardy R, Chaffin H, Robinson A, Konrad RJ. New automated chemiluminescent assay for erythropoietin. JCLA 2000; 14: 271-273. 46. Kotasek D, Albertsson M, Mackey, et al. Randomized, Double blind, Placebo controlled, Dose finding study of Darbepoetin Alfa administered once every 3 (Q3W) or (Q4W) weeks in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 356a.
58
Anemia, EPO y administracin de hierro

Ana M Casas Fernndez de Tejerina Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Virgen del Roco, Sevilla
INTRODUCCIN
La anemia es un trastorno habitual en los pacientes oncolgicos. Recientemente, el estudio ECAS (European Cancer Anemia Survey) demostr la presencia de anemia en un 72% de las neoplasias hematolgicas y en un 62% de los tumores slidos en algn momento a lo largo del curso de la enfermedad (1). En las enfermedades neoplsicas existe una disminucin de la produccin de hemates que origina la denominada anemia de la enfermedad crnica, la cual tambin puede aparecer, entre otras situaciones patolgicas, en procesos infecciosos, inflamatorios y autoinmunes (artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistmico y enfermedades del tejido conectivo, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.), enfermedad injerto contra el husped, insuficiencia renal crnica, etc. Recientemente se ha visto que tambin puede asociarse a traumatismos graves, enfermedades cardiacas y diabetes mellitus (2). Adems de la anemia de la enfermedad crnica asociada al cncer, los pacientes oncolgicos pueden presentar anemia debido a otras mltiples causas que es necesario conocer y/o descartar (Tabla I). Todas estas causas actan con independencia de la anemia de la enfermedad crnica asociada al cncer y determinan actuaciones concretas de tratamiento.
ALTERACIONES QUE CONDUCEN A LA ANEMIA DE LA ENFERMEDAD CRNICA ASOCIADA AL CNCER

La anemia de la enfermedad crnica asociada al cncer se caracteriza por un estado hipoproliferativo medular, condicionado fundamentalmente por fenmenos inmunolgicos mediados por citocinas inflamatorias y del sistema reticuloendotelial (Figura 1). Las alteraciones ms frecuentes, que determinan esta situacin de hipoproliferacin celular, son las que se exponen a continuacin (Tabla II).
59
Tabla I. Anemia relacionada con el cncer

1. Factores relacionados con el paciente:
Patologa eritrocitaria congnita. Patologa gastrointestinal previa. Patologa inflamatoria previa no relacionada con el cncer.
2. Factores relacionados con la enfermedad oncolgica:

Infiltracin de la mdula sea por las clulas tumorales. Hiperesplenismo. Hemlisis autoinmune o microangioptica. Hemorragia. Disminucin del estado nutricional. Eritropoyesis ineficaz.
3. Factores relacionados con el tratamiento:

Mielotoxicidad por quimioterapia y/o radioterapia. Toxicidad renal. Hemlisis inducida por drogas.
Figura 1
Patofisiologa de la anemia del cncer.
60
Tabla II. Alteraciones en la anemia de la enfermedad crnica asociada al cncer

1. Descenso relativo de la produccin de EPO. 2. Disminucin de la respuesta de la mdula sea a la anemia. 3. Alteraciones en la homeostasis del hierro. Atrapamiento del hierro por los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico.
Descenso relativo de la produccin de EPO

Para un mismo grado de anemia, los pacientes con cncer presentan niveles ms bajos de EPO. Esto se denomina produccin bloqueada de EPO y se debe a la accin de las citocinas que se elevan en el proceso inflamatorio: factor de necrosis tumoral (TNF), interfern gamma (IFN gamma), interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) y su actuacin sobre el sensor de la hipoxia (3). La respuesta de produccin de EPO para cualquier grado de descenso de anemia es mucho ms baja en los pacientes con anemia asociada al cncer que en la anemia ferropnica (4) (Figura 2). Figura 2 Alteracin de la respuesta de la eritropoyetina en pacientes que padecen cncer con anemia.
ERYTHROPOPINTINA (IU/L)
61
Disminucin de la respuesta de la mdula sea a la anemia

La proliferacin y diferenciacin de los progenitores eritroides est afectada. Esto se relaciona con los efectos inhibitorios de los interferones alfa, beta y gamma, TNF-alfa e interleucina-1 que influyen en el crecimiento de los precursores eritroides (BFU-E: unidades formadoras de brotes eritroides inmaduros y CFU-E: unidades formadoras de colonias eritroides). El interfern gamma presenta el efecto inhibidor ms potente como lo demuestra su correlacin inversa con la concentracin de Hb y el recuento de reticulocitos. Los mecanismos subyacentes incluyen la induccin de apoptosis de estos precursores eritroides mediada por citocinas (5).
Alteraciones en la homeostasis del hierro. Atrapamiento del hierro por los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico
Una caracterstica singular de la anemia de la enfermedad crnica es el desarrollo de alteraciones en la homeostasis del hierro con un incremento en su captacin y retencin en las clulas del sistema retculo-endotelial. Se produce, adems, una disminucin de la absorcin del hierro por los enterocitos a nivel del duodeno (Figura 3). Todo ello conduce a una disminucin en las concentraciones de hierro plasmtico y, por tanto, a una menor disponibilidad de hierro para la eritropoyesis y la sntesis de nueva hemoglobina. La gnesis de estas alteraciones parece estar relacionada con la induccin, mediada por citocinas, de la sntesis de ferritina, protena asociada con el almaFigura 3 Homeostasis del hierro.
En: Lhepcidine: un nouveau regard sur le metabolisme du fer. Lydie Viatte, Sophie Vaulont. Hepato-Gastro 2005; vol. 12, n 3.
62
cenamiento del hierro en los macrfagos y hepatocitos. La adquisicin de hierro por los macrfagos se produce durante el proceso de eritrofagocitosis y la importacin intracelular de hierro ferroso (Fe2+) a travs de la protena DMT1 (protena transportadora de metal divalente), siendo activada su expresin a travs del interfern gamma y la TNF-alfa. Estas citocinas inducen tambin la retencin de hierro por los macrfagos, disminuyendo la expresin de ferroportina, lo cual bloquea la excrecin de hierro desde las clulas. La ferroportina es una protena que exporta el hierro a travs de la membrana. Mediante este mecanismo tambin se transfiere el hierro ferroso desde los enterocitos hasta el torrente circulatorio (6). La identificacin de la protena hepcidina en el ao 2002, pptido de 25 aminocidos, como una protena de fase aguda relacionada con la regulacin del hierro, ha facilitado la comprensin de la relacin que existe entre la homeostasis del hierro y la anemia de la enfermedad crnica. La expresin de hepcidina es inducida por la interleucina-6 e inhibida por el factor TNF-alfa. La hepcidina disminuye la absorcin de hierro en el enterocito y bloquea la excrecin de hierro desde los macrfagos al torrente circulatorio. Otro gen identificado recientemente, la hemojuvelina, podra actuar conjuntamente con la hepcidina, produciendo estas alteraciones (Figura 4).
Figura 4
Fisiopatologa de la deficiencia funcional de hierro.
63
CARACTERSTICAS DE LA ANEMIA. ESTADO DEL HIERRO EN EL ORGANISMO Y OTROS PARMETROS HEMATOLGICOS

La anemia asociada al cncer (anemia de la enfermedad crnica) es una anemia normocroma, normoctica con un descenso del nivel de hemoglobina de leve (9,5 g/dL) a moderado (8 g/dL). El recuento de reticulocitos es bajo, indicando un estado hipoproliferativo medular. Entre los parmetros bioqumicos se encuentran una sideremia baja, unos niveles de transferrina circulante (capacidad total de fijacin del hierro) bajos o normales, niveles de ferritina altos o normales y niveles de EPO endgena bajos. Su diagnstico puede verse afectado por la coexistencia de otras alteraciones hematolgicas concomitantes, principalmente prdidas hemticas, as como deficiencias de vitamina B12 y de hierro que pueden acarrear restricciones adicionales para una adecuada eritropoyesis (7). Por ello, es imprescindible incluir en todos los pacientes, previo al inicio del tratamiento con AEE, un estudio de los niveles de vitamina B12 y del metabolismo del hierro. Se podra as excluir o confirmar un estado de dficit absoluto de hierro en el contexto de una anemia ferropnica, habitualmente hipocroma y microctica que podra ser previa o ir asociada a la anemia de la enfermedad crnica. En la anemia de la enfermedad crnica, al igual que en la anemia por dficit de hierro, el factor limitante para la hemoglobinizacin de los hemates es la falta de disponibilidad de hierro. La diferencia entre ambas es que en una existe una deficiencia absoluta de hierro (DAH) y en la otra una deficiencia funcional (DFH). La deficiencia funcional de hierro (DFH) o la restriccin de hierro para la eritropoyesis puede definirse como un desequilibrio entre las necesidades de hierro para cumplir la funcin eritroide medular y un aporte de hierro insuficiente para posibilitar la normal hemoglobinizacin de los eritrocitos, a pesar de la aparente presencia de suficientes depsitos de hierro. Esto conduce a una reduccin del contenido de hemoglobina en los reticulocitos y eritrocitos. En la anemia por dficit absoluto de hierro (DAH) (falta de adecuacin de los depsitos de hierro [IST (ndice de saturacin de transferrina) <20% y ferritina <100 ng/mL] el aporte de hierro depende de la cantidad del mismo que se encuentre almacenado en los depsitos, mientras que, en la deficiencia funcional el aporte depende de la tasa de movilizacin. En la anemia de la enfermedad crnica pueden coexistir una deficiencia funcional de hierro junto con
64
grandes depsitos de hierro, ya que lo que est afectado es su disponibilidad (movilizacin inadecuada). El mejor mtodo (de rutina) para su valoracin (disponibilidad de hierro) es un IST del 20% al 30% que permite un soporte adecuado para la eritropoyesis. La diferencia entre ambas es que la anemia ferropnica se presenta en el contexto de un dficit absoluto de hierro y la anemia de la enfermedad crnica asociada al cncer es multifactorial. En ambos tipos de anemia, la concentracin plasmtica de hierro y la saturacin de la transferrina estn reducidas, reflejando en la primera una deficiencia absoluta de hierro y una deficiencia relativa en la segunda, que cursa tambin con hipoferremia debida al secuestro del hierro por los macrfagos en la anemia de la enfermedad crnica. Respecto a la ferritina, su nivel puede ser normal o elevado, reflejando el aumento de los depsitos y la retencin de hierro en el sistema reticuloendotelial junto con un incremento debido a la propia activacin inmunolgica (Tabla III y Figura 5).
Tabla III. Niveles de marcadores sricos que diferencian la anemia de la enfermedad crnica, la anemia ferropnica y ambas
Variables Anemia de la enfermedad crnica
Disminuido Disminuida o normal Disminuido Disminuida o normal Nomal o aumentada Normal
Anemia ferropnica
Disminuido Aumentada Disminuido Aumentada Disminuida Incrementado
Ambos trastornos
Disminuido Disminuida Disminuido Disminuida Disminuida o normal Normal o incrementado Alto (>2)
Fe srico. Sideremia Transferrina Indice de saturacin de transferrina Capac total fijacin Ferritina srica Receptor srico de transferrina Razn receptor srico transferrina/log ferritina Depsitos medulares de Fe (azul de Prusia) Niveles de citocinas
Bajo (<1)
Alto (>2)
Presentes Aumentados
Ausentes Normal
Ausentes Aumentados
65
Figura 5
ALGORITMO PARA EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Anemia IST <20%
Descartar otras causas de anemia
Ferritina <10 ng/mL
Ferritina 30-100 ng/mL Determinacin del receptor soluble de transferrina sTRfR/log ferritina >2 sTRfR/log ferritina <1
Ferritina >100 ng/mL
Anemia ferropnica por dficit absoluto de hierro
Anemia de la enfermedad crnica con dficit absoluto de hierro
Anemia de la enfermedad crnica
Parmetros bioqumicos para medir la deficiencia de hierro

Resulta difcil valorar la deficiencia funcional de hierro, ya que los marcadores habituales pueden estar afectados por la propia anemia. Existen limitaciones en los marcadores bioqumicos de deficiencia de hierro, especialmente en presencia de reactantes de fase aguda elevadas (PCR, citocinas) como es la ferritina. Por tanto, el nivel de ferritina, que es un buen marcador para la deficiencia absoluta de hierro, no lo es para la deficiencia funcional. Para valorar la DFH, en los pacientes que no estn recibiendo AEE y, siempre antes de iniciar el tratamiento, va a ser necesaria una combinacin de parmetros bioqumicos y hematolgicos (8) (Tabla IV): Concentracin de hemoglobina en los reticulocitos CHr (<28 pg). Proporcin de glbulos rojos hipocrmicos HYPO (>5%). ndice receptor soluble de transferrina/concentracin de ferritinasTfR/log F.
66
Tabla IV. Parmetros hematolgicos

Hemoglobina corpuscular media (mean cell Hb) MCH. Volumen corpuscular medio (mean cell volume) MCV. Hemoglobina reticulocitos (reticulocyte Hb content ) CHr <28 pg. Proporcin de glbulos rojos hipocromos HYPO >5. ndice receptor soluble transferrina/log ferritina. Los depsitos estn depleccionados si el ndice: sTfR >15 (PCR <5). sTfR >08 (PCR >5).
Un nivel bajo de saturacin de transferrina es un marcador muy valioso de deficiencia funcional de hierro y es un test fcilmente asequible.
TRATAMIENTO CON HIERRO ASOCIADO A EPO EN LA ANEMIA DEL CNCER ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA
En condiciones fisiolgicas, la EPO humana es vertida al torrente circulatorio en condiciones de hipoxia tisular. Su objetivo es unirse a los receptores de eritropoyetina localizados en la superficie de los progenitores eritroides de la mdula sea (BFU-E y CFU-E) para prolongar su supervivencia e inhibir su apoptosis, induciendo as su proliferacin y diferenciacin (9). El tratamiento actual para la anemia asociada a la quimioterapia de los pacientes oncolgicos est basada en el uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis, como es la EPO. El efecto teraputico de los AEE est enfocado a contrarrestar los efectos antiproliferativos de las citocinas y a estimular la captacin de hierro por los progenitores eritropoyticos para la sntesis del hemo. Segn esto, existira una pobre respuesta en el tratamiento con AEE cuando se asocian niveles elevados de citocinas proinflamatorias, por un lado, y una baja disponibilidad de hierro por otro. Aproximadamente, en un tercio de los pacientes con cncer y anemia asociada al tratamiento quimioterpico, la respuesta al tratamiento con AEE es inadecuada. Bajo condiciones de intensa eritropoyesis y debido a la estimulacin mediante el tratamiento con eritropoyetina, se produce una deficiente incorporacin de
67
hierro a los eritroblastos, con un descenso en la saturacin de la transferrina por debajo del 50%-75% del nivel basal. El hierro, administrado por va parenteral, ha demostrado un aumento de la respuesta a los agentes eritropoyticos en los pacientes con insuficiencia renal crnica y est empezando a demostrar tambin utilidad asociado a AEE en los pacientes anmicos, con cncer, que estn recibiendo quimioterapia. Basado en estos fundamentos han sido realizados varios estudios que muestran una mejor respuesta al tratamiento con AEE cuando se asocia la administracin de hierro, especialmente por va parenteral (Tabla V).
Tabla V. Estudios con suplemento de Fe por va intravenosa

Auerbach et al. (J Clin Oncol; 2004; 32: 1301-7). Hb >105 g/dL. Ferritina <450 ng/mL (o <675 si IST <19%). No Fe, vs. Fe oral, vs. Fe dextrano semanal 100 mg/ semanal, vs. dosis total de Fe dextrano. EPO 40.000 UI/semanal. Seguimiento de seis semanas. Henry et al. (The Oncologist; 2007; 12: 231-42). Hb <11 g/dL. Ferritina >100 ng/dL y/o IST <15%. No Fe, vs. Fe oral, vs. gluconato frrico 125 mg/semanal por ocho semanas. Hedenus et al. (Leukemia 2007; 21: 627-32).Estudio NIFe. Hb: 9-11 g/dL. Ferritina <800 ngs/mL. No Fe vs. iron iv (hierro sucrosa 100 mg semanal, de cero a seis semanas, seguido de Fe cada dos semanas, durante 8-14 semanas). Lerchenmller et al. (ASH 2006 Abst 1552). Estudio AIM3. Hb <11 g/dL. Ferritina srica <800 ng/mL. No Fe, vs. Fe oral vs. Fe iv /tres semanas. Gluconato frrico o Fe sacarosa.
El primer estudio publicado fue realizado por Auerbach y cols. (10). Se comparaba el hierro dextrano en bolo o en infusin con el hierro oral o sin suplementos de hierro en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con AEE (40.000 UI sc/semanal). La magnitud del incremento de Hb fue mucho mayor en los pacientes que reciban hierro parenteral; asimismo los niveles de energa, de actividad global y de calidad de vida mejoraron mucho ms en los pacientes tratados con hierro parenteral. De forma general, este estudio demostr que la correccin de la DFH y la DAH con aporte de hierro intravenoso mejora la respuesta a AEE.
68
El estudio publicado por Henry y cols. (11) comparaba la administracin de gluconato frrico (GF) con hierro oral o sin suplementos de hierro en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento con AEE (40.000 UI sc/semanal). La respuesta en el incremento del nivel de Hb fue mucho mayor en los pacientes que reciban hierro parenteral frente a los pacientes que reciban hierro oral o no reciban hierro. El estudio de Hedenus y cols. (12) mostr que la administracin de Fe iv (hierro sucrosa) semanal durante seis semanas y en seis dosis ms en semanas alternas, junto con la administracin de AEE (30.000 UI/semanal) mejoraba la respuesta de los niveles de Hb, y permita disminuir las dosis de AEE (estudio NIFe). En el estudio AIM, Lerchenmller demostr que se alcanzaban unos niveles de eficacia estadsticamente significativos una vez definida la respuesta hematopoytica como Hb 12 g/dL o un aumento de 2 g/dL, tanto en el incremento de los niveles de hemoglobina como en la disminucin de la tasa de transfusiones (13).
PAUTAS DE ACTUACIN. RECOMENDACIONES INTERNACIONALES

Considerando los datos actuales, los pacientes con anemia de enfermedad crnica, que presentan un dficit absoluto de hierro, deben recibir tratamiento con suplementos de hierro. Esta opcin debe considerarse, asimismo, en los pacientes que no responden al tratamiento con agentes eritropoyticos, ya que puede haber una deficiencia funcional de hierro. El hierro oral es absorbido pobremente debido a la disminucin de la absorcin en el enterocito regulada por la hepcidina, no siendo efectivo en estas situaciones. Se considerar siempre la opcin de hierro parenteral. Antes de iniciar el tratamiento con un agente eritropoytico debe descartarse un dficit de hierro. Debe monitorizarse la respuesta a los agentes eritropoyticos mediante la determinacin del nivel de hemoglobina peridicamente, tras la administracin de AEE ante una ausencia de respuesta en el nivel de hemoglobina por encima de 1 g/dL, el estado del metabolismo del hierro se debe reevaluar y considerar el aporte adicional de hierro parenteral. Es necesario controlar la sobrecarga de hierro, ya que puede causar cmulo en los rganos y tejidos y potenciar el proceso oxidativo.
69
El hierro se administrar en funcin de la respuesta de la ferritina o ferritina suficiente, ya que muchas veces no existe una correlacin entre los niveles de ferritina y los niveles de Hb tras el tratamiento (ferritina 100-300 ng/mL; monitorizacin de la ferritina) y en funcin de la respuesta eritropoytica. Actualmente no existen unas pautas unvocamente establecidas para la administracin de hierro. Basndonos en los resultados de estudios recientes (14), la administracin de hierro, siempre por va parenteral, producira una respuesta en los niveles de Hb en pacientes previamente no respondedores y/o incrementara la respuesta de la Hb. Las recomendaciones recientes de la EORTC (15), grado B de recomendacin, sobre unos niveles de evidencia (niveles II y III) referidos a los resultados de estos estudios recientes (Auerbach, Henry, Hedenus, Lerchenmller) apuntan hacia una suplementacin parenteral de hierro para mejorar los resultados del tratamiento con AEE en los pacientes que estn recibiendo quimioterapia. La administracin de hierro oral no ha demostrado resultados estadsticamente significativos. Las pautas de administracin no quedan unvocamente definidas al existir en el mercado internacional tres presentaciones de hierro parenteral (16). S est claro que la administracin de hierro deber hacerse sobre unas condiciones previas del metabolismo del hierro en el organismo que cumplan unos niveles de ferritina <100 ng/mL y un IST <20%. Actualmente, en Espaa existe una nica formulacin de hierro iv. Se trata del hierro sacarosa (Venofer) que se presenta en ampollas de 5 mL, con un contenido cada una de ellas de 100 mg de hierro (20 mg/ml). Para su administracin, siempre intravenosa, se diluye una ampolla en 100 cc de solucin salina fisiolgica y se administra lentamente en un intervalo de tiempo de entre 1/2 y 1 hora. En la primera administracin, los primeros 25 mg se administran en perfusin muy lenta previamente (diluidos a su vez en 100 cc de solucin salina fisiolgica) para controlar posibles problemas de anafilaxia. Respecto a la cantidad total de Fe que se debe administrar, los ltimos estudios publicados indican un buen nivel de eficacia con dosis semanales de 100125 mg durante un periodo de ocho semanas.
CONCLUSIONES
Las bases biolgicas y cientficas del tratamiento con hierro junto con eritropoyetina en la anemia asociada al cncer se fundamentan en la propia fisiopatolo-
70
ga de la anemia de las enfermedades crnicas, que incluye alteraciones sobreaadidas en el metabolismo del hierro. En el tratamiento con AEE de la anemia del cncer asociada a quimioterapia existe a veces una falta de respuesta (30%-50%) que se atribuye a una deficiencia funcional de hierro en la que la alta tasa de eritropoyesis inducida por los agentes eritropoyticos excede la liberacin de hierro utilizable a pesar de unos depsitos adecuados de hierro. Es decir, existe una dificultad para la movilizacin del hierro desde las reservas y que tiene un perfil propio: ferritina normal o elevada, saturacin de transferrina <20%, HCM y VCM bajos, inadecuada produccin de eritropoyetina y pobre respuesta a los AEE. Estos pacientes con un dficit funcional de hierro necesitan suplementos de hierro til (utilizable) para optimizar la respuesta a la eritropoyetina. Como conclusin final, podemos decir que el tratamiento con Fe intravenoso representa una nueva estrategia y una modalidad de tratamiento para optimizar la eficacia de los AEE en el manejo de la anemia de los pacientes asociada al cncer y al tratamiento (Tabla VI)
Tabla VI. Conclusiones

Los AEE producen un aumento de eritropoyesis con una deplecin del Fe circulante. El dficit funcional de hierro (DFH) es el desequilibrio entre las necesidades de Fe medular y un aporte de hierro insuficiente para posibilitar la normal hemoglobinizacin de eritrocitos, a pesar de la presencia de suficientes depsitos de hierro. La falta de respuesta a AEE que observamos en un 1/3 de pacientes puede ser debida a una DFH. Actualmente hay evidencia (grado B) para la administracin de Fe iv que aumenta la efectividad de EPO. Las recomendaciones ms generales indican administrar Fe con un nivel de ferritina <100 ng/mL y un ndice de saturacin de transferrina (IST) <20%. No existen recomendaciones especficas sobre la cantidad de Fe iv que se debe administrar ni las pautas de administracin. La cantidad administrada en los estudios publicados oscila entre 800-1.200 mg con pautas de administracin semanal o bi- trisemanal. Antes de iniciar la administracin de hierro es necesario disponer de un estudio del metabolismo del hierro en el paciente.
71
BIBLIOGRAFA
1. Ludwig H, Birgegard G, Olmi P, et al. European Cancer. Anemia Survey (ECAS): Prospective evaluation of anemia in over 15.000 cancer patients. Ann Oncol 2002; 623 (13 suppl 5): 169. 2. Weiss G, Goodnough L. Anemiam of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352: 10. 3. Bron D, Meuleman N, Mascaux C. Biological basis of anemia. Semin Oncol 2001; 28 (1): 1-6. 4. Millar CB, Jones RJ, Piantadosi S, et al. Decreased erythrpoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1689-992. 5. Means RT Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. Current Hematology Reports 2003; 2; 116-121. 6. Viatte L, Vaulont S. Lhepcidine: un nouveau regard sur le metabolisme du fer. Hepato-Gastro, vol 12; n 3. 2005. 7. Henry DH, Dahl NV. Iron and B12 parameters in anemic cancer patients on chemotherapy presenting for epoetin alpha (EPO) therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23:145 (abstr 8091). 8. Thomas C, Thomas L. Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency. Clin Chem 2002; 48: 1066-1076. 9. Faulds D, Sorkin EM. Epoetin (recombinant human erythropoietin). A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in anaemia and the stimulation of erythropoiesis. Drugs 1989; 38: 863-99. 10. Auerbach M, Ballard H, Trout JR, et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1301-1307. 11. David HH, Dahl NV, Auerbach M, Tchekmedyan S, Laufman LS. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy. The Oncologist 2007; 12: 231-242. 12. Hedenus M, Birgegrd G, Nsman P, Ahlberg L, Karlsson T, Lauri B, Lundin J, Lrfars G y sterborg A. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study. Leukemia (2007); 21: 627-32. 13. Lerchenmller C, Husseini F, Gaede B, et al. Intravenous (IV) Iron Supplementation in Patients with Chemotherapy-induced Anemia (CIA) receiving Darboepoetin Alpha every 3 weeks (Q3W): Iron Parameters in a Randomized Controlled Trial. ASH 2006. Abstract 2553. 14. Henry DH, Dahl NV, Auerbach M, et al. Intravenous ferric gluconate (FG) for increasing response to epoetin (EPO) in patients with anemia of cancer chemotherapy-results of a randomized multicenter trial. Blood 2004; 104: abstr 3696. 15. Bokemeyer C, Aapro MS, et al. EORTC Guidelines for the use of eritroipoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270. 16. Cancer and Treatment related anemia. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. V2. 2007.
72
Acontecimientos adversos (acontecimientos tromboemblicos, hipertensin y aplasia pura de clulas rojas)

Agust Barnadas i Molins Servicio de Oncologa Mdica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
INTRODUCCIN
La eritropoyetina (EPO) es una glucoprotena que se sintetiza principalmente en el rin y que estimula la maduracin de la lnea celular eritroide. Su sntesis est regulada por los niveles de oxigenacin celular. En condiciones normales, las cifras plasmticas se mantienen dentro de unos mrgenes estables, pero aumentan considerablemente ante una deficiencia de eritrocitos o hipoxia tisular. La accin estimulante de la EPO en la eritropoyesis depende tambin de un aporte adecuado de hierro; las situaciones de sideropenia o de deficiencia funcional de hierro impiden una respuesta favorable de la EPO. La anemia es una complicacin asociada al cncer y al tratamiento, en especial con la quimioterapia. Diferentes estudios aleatorizados han demostrado que la administracin de epoetinas permite mejorar los niveles de hemoglobina, la calidad de vida de los pacientes, as como una reduccin de las necesidades transfusionales (1). No obstante, su utilizacin no est exenta de la aparicin de efectos secundarios. El objetivo del presente documento es recoger los efectos adversos ms frecuentes descritos con su uso. La literatura recoge una serie de complicaciones hematolgicas y no hematolgicas descritas con los AEE. El efecto adverso ms destacable y descrito es la hipertensin. A continuacin describiremos una recopilacin de los distintos efectos adversos que se han relacionado con el uso de los AEE, con el fin de facilitar al clnico su reconocimiento y, en consecuencia, extremar la vigilancia en su utilizacin.
75
Se han descrito los siguientes efectos adversos: Cardiovasculares. Dermatolgicos. Gastrointestinales. Hematolgicos. Musculoesquelticos. Oftalmolgicos. Respiratorios. Otros.
EFECTOS ADVERSOS CARDIOVASCULARES

Con la utilizacin de epoetin alfa, se han descrito casos aislados de crisis hipertensivas en pacientes con presin arterial normal o baja, manifestndose con sntomas de pseudoencefalopata, incluidos cefalea y confusin, y convulsiones generalizadas (1-5). En pacientes con hipertensin no tratada o mal controlada puede ser necesario aadir o revisar el tratamiento antihipertensivo. Si la presin arterial no se puede controlar se deber interrumpir el tratamiento con epoetin (2, 6). En pacientes adultos que padecen cncer y anemia sintomtica sometidos a quimioterapia, puede aparecer un incremento de las cifras tensionales al recibir tratamiento con epoetin, y por ello se recomienda realizar un control muy estricto de los niveles de hemoglobina y de la presin sangunea (3). En diferentes estudios aleatorizados de eritropoyetina contra placebo se ha descrito un incremento en el riesgo de aparicin de fenmenos tromboemblicos. Los pacientes con cncer tienen un mayor riesgo de padecer estas complicaciones, que se incrementa cuando se asocian otras variables como la obesidad o una historia anterior de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar (TVP/EP), la valoracin riesgo/beneficio deber ser sopesada de forma cuidadosa antes de iniciar el tratamiento (3). En la ficha tcnica de la epoetin alfa se recomienda un ajuste de la dosis para minimizar el riesgo potencial de efectos trombticos en pacientes oncolgicos que reciben quimioterapia cuyo incremento medio de hemoglobina exceda de 2 g/dL(1,25 mmol/L) por mes o el nivel de hemoglobina exceda de 13 g/dL (8,1 mmol/L) (3).
76
Seguridad
En un estudio aleatorizado de epoetin beta contra placebo en 351 pacientes que reciban radioterapia para cncer de cabeza y cuello, se observ que aquellos que recibieron la dosis de 300 UI/kg tres veces a la semana presentaban un mayor nmero de efectos de hipertensin, hemorragia, trombosis y embolismo pulmonar en comparacin con aquellos que recibieron placebo (11% vs. 5%), as como de un mayor nmero de pacientes que fallecan por problemas cardiacos (5,5% vs. 3%) (7). Un estudio multicntrico, aleatorizado controlado con placebo, en el que se administr una dosis semanal de 40.000 UI de epoetin alfa en 939 mujeres con cncer de mama metasttico, tuvo que ser suspendido de forma prematura al observarse un aumento de muertes atribuibles a la progresin de la enfermedad (6% vs. 2,8%) en las pacientes que reciban epoetin alfa. Al mismo tiempo, la tasa de mortalidad secundaria a fenmenos tromboemblicos fue de 1,1% vs. 0,2% (8). Del mismo modo, tres estudios se suspendieron de forma prematura al observarse diferencias en la supervivencia entre el grupo de pacientes que reciba una epoetin, en comparacin con el grupo de control. Se han planteado diferentes hiptesis para explicar estos resultados que se basan en factores biolgicos y metodolgicos relacionados con las complicaciones tromboemblicas, y el hipottico papel de estimulacin del crecimiento del tumor por la EPO, fenmeno que no ha podido ser confirmado en estudios in vitro (9). Las complicaciones tromboemblicas tambin pueden ser desencadenadas por unos niveles elevados de hemoglobina en aquellos pacientes que reciben una epoetin. En alguno de los estudios, se alcanzaron niveles elevados de hemoglobina (15,4 g/dL en hombres SD 1,7), que probablemente pudieron contribuir a la aparicin de los efectos adversos mencionados. Tal como sugieren las guas de ASCO/ASH la utilizacin de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para corregir la anemia de los pacientes con cncer debe mantener unos niveles de hemoglobina de alrededor de 12 g/dL. Los niveles superiores se asocian con un incremento del riesgo de aparicin de sucesos tromboemblicos, as pues se recomienda la suspensin de AEE cuando se consigue el objetivo de los 12 g/dL (10). Westin et al. realizaron un anlisis retrospectivo de diez aos en pacientes con cncer de ovario o peritoneal primario avanzado que haban recibido epoetinas para tratar la anemia inducida por la quimioterapia. No hallaron una asociacin entre el uso de los AEE y el aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (11).
77
Se ha postulado que la eritropoyetina puede tener un potencial trombognico independiente de los niveles de hemoglobina. En un estudio retrospectivo en el que participaron 147 enfermas con un carcinoma de crvix tratadas con quimioterapia y radioterapia concurrente se puso de manifiesto una asociacin entre el riesgo de aparicin de fenmenos tromboemblicos entre aquellas que reciban AEE respecto a las pacientes que no lo recibieron (OR: 10,3; CI 95%= 2,3-46,2) (12). A pesar de que existen tres estudios en los que se observ un incremento en el riesgo de muerte entre los pacientes que reciban un AEE es probable que las caractersticas de los enfermos no se analizaran de forma adecuada y se incluyeran casos con pronsticos y volmenes tumorales diferentes que pueden explicar ese incremento de la mortalidad. De este modo, en el estudio de Henke se permiti la inclusin de enfermos con un tumor resecado con mrgenes positivos, as como enfermos con tumores ORL avanzados en los que nicamente se efectu un tratamiento con radioterapia. Por otra parte, un estudio aleatorizado con epoetin beta en pacientes con cncer de mama diseminado no evidenci diferencias en la supervivencia entre aquellas enfermas que recibieron el AEE en comparacin con el grupo control (13). En un metaanlisis realizado a partir de 12 estudios aleatorizados con 1.738 pacientes, se observ un ligero aumento en el riesgo de hipertensin y eventos tromboemblicos aunque no se encontraron diferencias estadsticamente significativas (14). Posteriormente, Bohlius et al. llevaron a cabo un metaanlisis ms amplio que agrup 57 ensayos y 9.353 pacientes con cncer que recibieron epoetin alfa, beta o darbepoetin (15). En este anlisis observaron efectos trombemblicos en 229 de los 3.728 pacientes tratados con epoetin o darbepoetin. Los autores concluyeron que las epoetinas pueden ser trombognicas por mecanismos independientes de los niveles de hemoglobina. En pacientes con niveles de Hb>12 g/dL su utilizacin es segura pero entraa un cierto riesgo y ha de ser considerada solamente en estudios experimentales. En las recomendaciones de la EORTC se mantiene la afirmacin de que las AEE se asocian con un incremento del riesgo de fenmenos tromboemblicos en 1,6 veces (17). No obstante, este tipo de eventos tambin se relacionan con otros factores del propio paciente, el nivel de hemoglobina corregido y su velocidad de ascenso. De todos modos, se necesita un estudio ms profundo que analice este perfil de complicaciones. Coiffer B et al. evaluaron nueve ensayos clnicos aleatorizados en enfermos con cncer tratados con quimioterapia (siete estudios) o ciruga (dos estudios). Los resultados demostraron que el tratamiento con epoetin beta estaba asociado
78
Seguridad
con un incremento no significativo del riesgo de efectos tromboemblicos y con un incremento de mortalidad secundaria a los mismos (18). En otro metaanlisis con 1.413 pacientes con cncer y a los que se les administr epoetin beta, se observ un mnimo aumento de la incidencia de fenmenos tromboemblicos en los pacientes tratados con epoetin beta pero sin incremento de muerte por esta causa (19). Un ensayo con 1.084 enfermos con cncer de pulmn que recibieron quimioterapia y darbepoetin vs. placebo presentaron edema (21% vs. 10%) y trombosis (tromboflebitis, tromboflebitis profunda, trombosis venosa, trombosis venosa profunda) (5,6% vs. 4,1%), respectivamente; sin observarse un incremento de la mortalidad (20). Otro estudio reciente aleatorizado que compar alfa-eritropoyetina con placebo en pacientes afectos de un carcinoma no microctico de pulmn tuvo que ser interrumpido antes de lo previsto al detectarse un incremento en el nmero de episodios tromboemblicos y en la mortalidad en el grupo de enfermos tratados con AEE (21). Con las eritropoyetinas se han descrito otros efectos cardiovasculares que se enumeran en la Tabla I (4, 22).
Tabla I. Efectos adversos cardiovasculares

Epoetin alfa
Insuficiencia cardiaca congestiva Hipertensin Crisis hipertensivas Infarto de miocardio Trastornos tromboemblicos X X X X X X X X X
Epoetin beta
Darbepoetin
X X
EFECTOS ADVERSOS DERMATOLGICOS

Los pacientes tratados con inyecciones subcutneas de epoetin alfa experimentaron ms dolor en el lugar de la inyeccin que los tratados con epoetin beta. El motivo sugerido para explicar estas diferencias era una composicin diferente de los excipientes en las dos formulaciones (4, 23, 24).
79
De forma ocasional se ha observado exantema cutneo provocado por la inyeccin de epoetinas. Como todo producto biolgico, se han de tomar las precauciones necesarias en el momento de su administracin en caso de que ocurran reacciones alrgicas (3, 4, 5, 22). Existen otros efectos secundarios descritos con la administracin de epoetinas, pero tienen una incidencia baja (Tabla II).
Tabla II. Efectos adversos cutneos

Epoetin alfa
Diaforesis Dolor en el sitio de la inyeccin X X X X
Epoetin beta
X
Darbepoetin
X X
Rash
EFECTOS ADVERSOS GASTROINTESTINALES

En un ensayo doble ciego con epoetin alfa vs. placebo en 300 pacientes, se han descrito nuseas (11% vs. 9%), vmitos (8% vs. 5%), diarrea (9% vs. 6%), respectivamente (14,15). Un ensayo en el que participaron 1.084 enfermos con cncer que reciban quimioterapia y darbepoetin vs. placebo presentaron diarrea (22% vs. 12%), vmitos (2%) y nuseas (20, 22). Todos ellos grado I de la OMS. Es necesario observar que los efectos gastrointestinales que aparecen son todos ellos de baja intensidad.
EFECTOS ADVERSOS HEMATOLGICOS

La administracin de AEE tambin se ha asociado con la deteccin de complicaciones hematolgicas. En los pacientes sometidos a dilisis se describi la aplasia pura de clulas rojas, as como eritrocitosis. La aplasia pura de clulas rojas es una forma rara de anemia que se caracteriza por un descenso rpido de la hemoglobina, normalmente a razn de 1 g/dL cada semana. Los pacientes padecen una deplecin de precursores eritropoyticos en la mdula sea y una reduccin de ereticulocitos en sangre perifri-
80
Seguridad
ca. En 1998, investigadores franceses describieron esta complicacin en 13 pacientes sometidos a dilisis crnica y que haban recibido eritropoyetina. Su gnesis se atribuy a la formacin de anticuerpos contra la eritropoyetina exgena que tenan reaccin cruzada con la endgena. Tras la revisin y modificacin en los procesos de fabricacin y almacenamiento se consigui anular su aparicin desde enero de 2003. Nunca se han descrito casos en pacientes oncolgicos (1). En la Tabla III se resumen los principales efectos adversos hematolgicos.
Tabla III. Efectos adversos hematolgicos

Epoetin alfa
Aplasia pura de clulas rojas* Eritrocitosis Dficit de hierro Trombocitosis X X X X X X
Epoetin beta
X
Darbepoetin
*Descritas en pacientes con insuficiencia renal sometidos a dilisis (1, 3, 4).
EFECTOS ADVERSOS MUSCULOESQUELTICOS

En el estudio aleatorizado con darbepoetin vs. placebo se observ la presencia de artralgia (13% vs. 6%) y mialgia (8% vs. 5%) (20). Se han descrito con epoetin alfa y beta dolores articulares, principalmente al comienzo del tratamiento (3, 4). Todos estos sntomas son de baja intensidad y no han obligado a los pacientes a suspender el tratamiento.
EFECTOS ADVERSOS OFTALMOLGICOS

Se han descrito casos de conjuntivitis en pacientes urmicos tratados con epoetin alfa y beta (4) y trombosis retiniana con epoetin alfa (3).
EFECTOS ADVERSOS RESPIRATORIOS

En un ensayo clnico en el que participron 873 enfermos con cncer que reciban quimioterapia y darbepoetin, un 2% present disnea y un 3% neumona (20).
81
OTROS EFECTOS SECUNDARIOS

En enfermos con cncer no mieloide a los que se les administr darbepoetin y no reciban quimioterapia, la astenia fue el efecto adverso ms frecuente que experimentaron (20). En el ensayo pivotal de darbepoetin se registraron mareos (14% vs. 8%) y dolor de cabeza (12% vs. 9%) (20). En enfermos con insuficiencia renal, se han descrito, con tratamiento de epoetin alfa, efectos adversos del sistema nervioso central (confusin), accidente cerebrovascular o episodios de isquemia vascular cerebral transitoria (4) (Tabla IV).
Tabla IV. Efectos adversos del sistema nervioso central

Epoetin alfa
Accidente cerebrovascular Crisis comiciales Accidente isqumico transitorio Cefalea Mareos Astenia X X X X X X X X
Epoetin beta
Darbepoetin
Todos estos efectos adversos fueron de baja intensidad y no condicionaron la suspensin de la terapia. En la Tabla V se resume la incidencia de los eventos adversos ms importantes.
CONCLUSIONES
Los agentes eritropoyticos utilizados de acuerdo con las guas clnicas son normalmente bien tolerados y seguros. Su administracin se asocia con una reduccin de las necesidades transfusionales y una mejora de la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, su utilizacin conlleva un riesgo de aparicin de efectos adversos entre los que debemos destacar la hipertensin y el incremento de riesgo de fenmenos tromboemblicos que se han postulado como una posible explicacin al incremento de la mortalidad entre los pacientes con cncer que reciben un AEE en combinacin con quimioterapia o radioterapia. Se recomien-
82
Seguridad
Tabla V. Efectos adversos ms notables con la utilizacin de agentes estimulantes de la eritropoyesis

Evento
Eventos tromboemblicos
N ensayos
12
EPO
43/1.019
Control
14/719
RR
1,58 (0,94-2,66) 1,19 (0,96-1,49) 1,26 (0,85-1,86)
HTA
12
138/1.009
64/647
Hemorragia
74/670
32/412
Adaptado de Bohlius J, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489-498.
da hacer una seleccin adecuada de los enfermos, valorando la relacin riesgo/beneficio, as como realizar una monitorizacin estricta durante el tratamiento con el objetivo de detectar lo ms pronto posible la aparicin de la clnica de estos efectos adversos. Cuando los niveles de hemoglobina superen los 13 g/dL se recomienda suspender su administracin. Finalmente, no se recomienda la administracin de agentes estimulantes de la eritropoyesis cuando los enfermos no estn recibiendo tratamiento citosttico o de irradiacin.
BIBLIOGRAFA
1. Engert A. Recombinant human erythropoietin in oncology: current status and further developments. Ann Oncol 2005; 16: 1584-1595. 2. Erithropetin. http://www.emartindale.com. 3. Eprex. Ficha tcnica. Junio 2006. 4. Erythropoietin. (Drug Evaluations). Drugdex Information System. Vol. 129. Englewood: Micromedex Inc 2007. 5. Aranesp. Ficha tcnica. Noviembre 2006. 6. Pirker R. Safety considerations for erythropoietin treatment inpatients with cancer. Expert Opin. Drug Saf 2007; 6: 63-69. 7. Henke M, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260. 8. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: A survival study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
83
9. Upuda KB. Functional significance of erythropoietin receptor on tumor cells. World J Gastroenterol 2006; 14: 7640-7642. 10. Rizzo D, Lichtin AE, Woolf SH. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 11. Westin S, Skinner EN, Funk MJ, Gehring PM, Van Le L. Incidence of symptomatic deep venous trombosis with epoetin alfa or darbepoetin alfa treatment of anemia in patients with ovarian or primary peritoneal cancer. Gynecologic Oncology 2007; doi: 10.106/j.ygyno. 2006. 12.026. 12. Wun T, Law L, Harvey D, Sieracki B, Scudder SA, Ryu J. Increased incidence of symptomatic venous thrombosis in patients with cervical carcinoma treated with concurrent chemotherapy, radiation, and erythropoietin. Cancer 2003; 98: 1514-1520. 13. Aapro M, Barnadas A, Leonard RC, Marangolo M, Untch M. Effects of epoetin beta treatment in patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy. Results of the BRAVE trial. San Antonio Breast Cancer Conference 2006: abstr. 6095. 14. Bohlius J, Langensiepen S, Schawarzer G, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: Results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489-498. 15. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoientins and cancer patients: Updated meta-Analysis of 57 studies including 9.353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-14. 16. Bohlius J, Weingart O, Trelle S, et al. Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin-an updated overview. Nat Clinl Pract Oncol 2006; 3: 152-164. 17. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270. 18. Coiffier B, Boogaerts M, Aapro M, et al. Effect of Treatment with Epoetin beta on thromboembolic events in anemic patients with cancer: a meta-analysis. Suportive Cancer Therapy 2006; 4: 49-55. 19. Aapro M, Coiffier B, Dunst J, et al. Effect of treatment with epoetin beta on short-term tumour progresin and survival in anemic patients with cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2006; 1-7. 20. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized Phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-1220. 21. Wright JR, Ung YC, Julian JA, et al. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007; 25: 1027-1032. 22. Darbepoietin. (Drug Evaluations). Drugdex Information System. Vol. 129. Englewood: Micromedex Inc 2007. 23. Frenken LA, van Lier HJ, Gerlag PG, den Hartog M, Koene RA. Assessment of pain after subcutaneous injection of erythropoietin in patients receiving haemodialysis. BMJ 1991; 303: 288-290. 24. Lui SF, Leung CB, Li PK, Lai PKN. Pain after subcutaneous injection of erythropoietin. BMJ 1991; 303: 856.
84
Supervivencia
Bartomeu Massut Sureda Servicio de Oncologa Mdica. Hospital General Universitario de Alicante
INTRODUCCIN
La anemia es una situacin clnica muy frecuente en los pacientes con neoplasias malignas y alcanza, globalmente, a una tercera parte de stos. Su prevalencia es variable en funcin del tipo de neoplasia y del momento evolutivo de la misma. La anemia se considera un factor pronstico negativo y un factor predictivo evolutivo en los pacientes sometidos a tratamiento quirrgico y especialmente a tratamientos quimio- y radioterpicos. Diversos estudios clnicos han mostrado correlacin entre el nivel de anemia y la reduccin de la supervivencia, tanto en las neoplasias hematolgicas como en las no hematolgicas. Tambin el nivel de anemia muestra correlacin con la respuesta a tratamientos radioterpicos y quimioterpicos en las neoplasias epiteliales, en los linfomas y en las leucemias mieloides y linfoides. La aparicin de alternativas teraputicas para la correccin farmacolgica de la anemia agentes estimulantes eritropoyticos (AEE) plantea la posibilidad de influir en la supervivencia mediante la actuacin sobre la correlacin causal anemia-supervivencia.
LA ANEMIA COMO FACTOR PRONSTICO DE SUPERVIVENCIA

Los factores pronsticos son variables independientes para el curso evolutivo de una enfermedad y los factores predictivos son variables independientes para la respuesta teraputica. La anemia en los pacientes que padecen cncer es consecuencia de la enfermedad y de sus tratamientos y podra tener impacto tanto en la tolerancia a los tratamientos oncolgicos como en los resultados teraputicos y en el pronstico global de la enfermedad (1). Los resultados que muestran correlacin entre anemia y pronstico incluyen diferentes neoplasias y distintos estadios y se extienden desde el tratamiento quirrgico en estadios iniciales al tratamiento quimioterpico de neoplasias diseminadas (2-6). Se ha realizado una revisin sistemtica de la literatura publicada durante 30 aos hasta el ao 2000 (7) que, tras identificar 200 artculos,
85
analiza 60 estudios en los que se define la supervivencia, la presencia de anemia y los niveles de hemoglobina, y calcula la tasa de hazard ratio (HR) con su intervalo de confianza para cada uno. En su conjunto, se observa un incremento estimado del 65% para el riesgo de muerte comparando pacientes anmicos con pacientes no anmicos y, en todos los estudios, la mediana de supervivencia de los pacientes no anmicos es superior a la observada en los pacientes con anemia.
ANEMIA Y RESULTADO TERAPUTICO. NIVEL DE HEMOGLOBINA COMO FACTOR PREDICTIVO

La anemia puede ser un desencadenante en las condiciones de hipoxia del microambiente neoplsico (8). Dicha hipoxia es un factor que determina la regulacin cintica celular e induce cambios protemicos y en el estroma. La hipoxia condicionara el crecimiento diferencial favoreciendo el crecimiento de clulas con menor diferenciacin, menor fraccin de apoptosis y con potencial angiognico incrementado (9). Las consecuencias clnicas de esta situacin de hipoxia seran el incremento de la resistencia a los tratamientos con radiaciones ionizantes y a los agentes citotxicos dependientes de la oxigenacin como los agentes alquilantes (10). Las observaciones clnicas confirman que la anemia condiciona menores tasas de respuesta a la radioterapia en los carcinomas escamosos de cabeza y cuello y en el carcinoma de cervix, y sugieren que la supervivencia tras dichos tratamientos se halla reducida (11-12).
Tratamiento de la anemia y supervivencia

Ante la correlacin entre anemia, hipoxia, resultados teraputicos y supervivencia se ha planteado que el tratamiento de la anemia podra mejorar la probabilidad de supervivencia (13, 14). El tratamiento con AEE podra asociarse a un aumento de la respuesta a los tratamientos quimio-radioterpicos y a una mejora de la supervivencia con los mismos (15). El primer anlisis para un impacto en supervivencia (13) se realiz en un ensayo clnico (EC) fase III prospectivo, controlado y aleatorizado de eritropoyetina alfa frente a placebo en 375 pacientes (173 con neoplasias hematolgicas y en 202 con neoplasias no hematolgicas), cuyo objetivo primario era la tasa de transfusiones; y el secundario, la variacin de los niveles de hemoglobina y de la calidad de vida (CDV). En el curso de dicho estudio se realiz una enmienda para incluir la supervivencia como objetivo secundario. Los resultados mostraron que la probabilidad mediana de supervivencia fue de 17 meses pa-
86
Seguridad
ra los pacientes tratados con eritropoyetina frente a 11 meses para los pacientes tratados con placebo, y el anlisis estadstico, utilizando un modelo multifactorial de Cox, fue de p = 0,052. Otros estudios de AEE frente a placebo en diferentes neoplasias, que incluan en sus objetivos secundarios el tiempo a la progresin (TAP) o la supervivencia, mostraron tendencias a un mejor resultado teraputico pero sin significacin estadstica en los anlisis globales (14-16). En un EC prospectivo, realizado en los pacientes con cncer de mama metasttico (17) con el objetivo de mantener los niveles de hemoglobina srica entre 12 y 14 g/dL, utilizando eritropoyetina alfa frente a placebo durante 12 meses, se incluyeron 939 pacientes y la inclusin se interrumpi tempranamente porque en el anlisis intermedio se observaron diferencias en la mortalidad a los 12 meses que favorecan al grupo tratado con placebo (28% vs. 23%; p = 0,02). Dicho resultado fue confirmado en el anlisis final (18) con una supervivencia al ao del 70% vs. 76% con un riesgo incrementado de mortalidad en el grupo tratado con AEE, HR = 1,37 (p = 0,01). Igualmente, en otro EC realizado en 351 pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello con tratamiento radioterpico (19) y tratados con eritropoyetina beta vs. placebo desde dos semanas antes del inicio de la radioterapia hasta su finalizacin, se observ que el riesgo relativo para una supervivencia libre de progresin locorregional (RR de 1,62, p = 0,0008), la progresin locorregional (RR de 1,69, p = 0,007) y la supervivencia (RR de 1,39; p = 0,02) resultaron inferiores en el grupo tratado con AEE.
Metaanlisis
Se han llevado a cabo cuatro metaanlisis que analizan la relacin entre el uso de AEE y la supervivencia. Dos de ellos estn focalizados en AEE especficos y los otros dos son globales. En los dos metaanlisis parciales de EC, que comparan la eritropoyetina beta frente a placebo (20) y la darbepoetin frente a placebo (21), el impacto del uso de AEE es neutro, sin obtener mejora en la supervivencia pero sin suponer un compromiso para la misma. En un metaanlisis global la primera publicacin del mismo con 27 EC y 3.287 pacientes (22) mostraba una tendencia a una mejor supervivencia para el grupo tratado con AEE con una HR ajustada de 0,81 (0,67-0,99) y una HR no ajustada de 0,84 (0,61-0,99), que no se confirm en la actualizacin del mismo metaanlisis (23), que inclua 42 estudios y 8.167 pacientes con una HR de 1,08 (0,99-1,18).
87
Otro metaanlisis ms amplio (24), realizado sobre 40 EC y 21.378 pacientes, muestra un efecto neutro para la utilizacin de AEE en asociacin al tratamiento quimioterpico con una HR de 0,99 (0,72-1,36), pero la utilizacin de AEE en los pacientes sin tratamiento oncolgico activo muestra tendencia a un impacto negativo para la supervivencia con una HR de 1,39 (0,96-2,0). Los resultados de la revisin sistemtica Cochrane son concordantes con estos resultados (25).
CONCLUSIONES
La presencia de anemia es un factor pronstico negativo para la supervivencia en diferentes neoplasias hematolgicas y epiteliales. El tratamiento de la anemia en los pacientes que padecen cncer tiene un efecto positivo en la mejora sintomtica y en la CDV, y podra suponer una mejora en la supervivencia. El beneficio sugerido por estudios retrospectivos y anlisis de subgrupos debe ser confirmado en EC controlados prospectivos. Los anlisis de los EC prospectivos, realizados hasta la actualidad, no confirman un efecto positivo para la supervivencia de los pacientes anmicos tratados con AEE y en algunos casos se observa un impacto negativo. Dichos EC tienen defectos metodolgicos en su diseo en aspectos de estratificacin y de objetivos teraputicos de niveles de hemoglobina que pueden comportar un incremento del riesgo de mortalidad. Se han descrito factores biolgicos (EPO-R) que pueden condicionar un efecto de estimulacin de lneas celulares neoplsicas. Los metaanlisis ms recientes constatan que la utilizacin de AEE en los pacientes con neoplasias en tratamiento quimioterpico tienen un efecto neutro sobre la supervivencia. La administracin de AEE en los pacientes sin tratamiento quimioterpico es negativa para la supervivencia. Es necesario continuar la investigacin clnica prospectiva, controlada y especfica en las diferentes neoplasias con grupos pronsticos homogneos, para analizar el impacto teraputico sobre la supervivencia de la correccin de la anemia mediante factores estimulantes eritropoyticos.
BIBLIOGRAFA
1. Demetri GD. Anaemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improving therapy. Br J Cancer 2001; 84 (Suppl. 1): 17-23. 2. Van Belle SJF, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the outcome of cancers treated with chemotherapy. Crit Rev Oncol Haematol 2003; 47: 1-11.
88
Seguridad
3. Frommhold H, Guttenberger R, Henke M. The impact of blood haemoglobin content on the outcome of radiotherapyh. Strahlenther Onkol 1998; 17 (Suppl. 4): 31-4. 4. Obermair A, Petru E, Windbichler G, et al. Significance of pretreatment serum haemoglobin and survival in epithelial ovarian cancer. Oncol Rep 2000; 7: 639-644. 5. Littlewood T, Mandelli F. The effects of anemia in haematological malignancies: more than a symptom. Semin Oncol 2002; 29 (Suppl. 8): 40-4. 6. Bottini A, Berruti A, Brizzi MP, et al. Pretreatment haemoglobin levels significantly predict the tumour response to primary chemotherapy in human breast cancer. Br J Cancer 2003; 89: 977-982. 7. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as and independent prognostic factor for survival in patients with cancer: A systematic, quantitative review. Cancer 2001; 91: 2214-21. 8. Mercadante S, Gebbia V, Marazzo A, Filosto S. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303-11. 9. Dunst J. Low haemoglobin levels: influence on tumor biology and radiotherapy treatment outcome. Eur J Cancer 2004; Suppl. 2: 3-10. 10. Harrison LB, Chadha M, Hill RJ, et al. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes. The Oncologist 2002; 7: 492-508. 11. Grogan M, Thomas GM, Melamed I, et al. The importance of haemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999; 86: 1528-1536. 12. Glaser CM, Millesi W, Kornek GV, et al. Impact of haemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of preoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 705-715. 13. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR, et al. For the Epoietin Alfa Study Group: Effects of Epoietin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2863-2874. 14. Vansteenkiste J, Pirker R, Massut B, et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized Phase III trial of darbepoetin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1211-1220. 15. Hedenes M, Hansen S, Taylor K, et al. Randomized, dose-finding study of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br J Haematol 2002; 119: 79-86. 16. Kotasek D, Steger G, Faught W, et al. Darbepoetin alfa administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with solid tumours receiving chemotherapy: results of a double-blind, placebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 2026-2034. 17. Leyland-Jones B. Breast cancer trial with erythropoetin terminated unexpectedly. Lancet Oncol 2003; 4: 459-460. 18. Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintaining normal haemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patientw with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol 2005: 23: 5960-5972. 19. Henke M, Laszig R, Rbe C, et al. Erythropoetin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260.
89
20. Aapro M, Coiffier B, Dunst J, Osterborg A, Burger HU. Effect of treatment with epoetin beta on short-term tumour progression and survival in anaemic patients with cancer: A metanalysis. Br J Cancer 2006; 95: 1467-1473. 21. Hedenus M, Vansteenkiste J, Kotasek D, Austin M, Amado RG. Darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: disease progression and survival analysis from four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 6941-6948. 22. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Recombinant human erythropoetin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489-8. 23. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoetin and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9.353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-714. 24. Ross SD, Elaine A, Henry DH, et al. Clinical benefits and risks associated with epoetin and darbepoetin in patients with chemotherapy-induced anemia: A systematic review of the literature. Clin Ther 2006; 28: 801-831. 25. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Erythropoetin or Darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Reviews 2006; 3: 1-192.
90
Prevencin de la anemia en pacientes que reciben quimioterapia y en pacientes que reciben radioterapia
Manuel Constenla Figueiras Servicio de Oncologa Mdica. Complejo Hospitalario de Pontevedra
INTRODUCCIN
A la hora de valorar el posible uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis como profilaxis, es necesario considerar la labor realizada desde mbitos profesionales y guas existentes como las Recomendaciones de la EORTC para el uso de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes anmicos con cncer: Actualizacin 2006. (Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, sterborg A, Repetto L, Soubeyran P. Eur J Cancer 2007; 43: 258-270).
NECESIDAD DE GUAS ESPECFICAMENTE EUROPEAS

Las guas teraputicas bien diseadas son una herramienta valiosa para los mdicos, cuyo objetivo es mejorar la prctica clnica en Europa. Es importante que consideren aspectos para la prctica clnica europea. Las primeras guas de la EORTC, en el ao 2004, proporcionaron un recurso que era muy necesario en Europa. Las guas europeas deben: - Considerar todos los aspectos del tratamiento de la anemia, entre ellos la transfusin de glbulos rojos, el tratamiento con hierro y el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis. - Incluir la anemia relacionada con la quimioterapia y la anemia del cncer. - Tener una orientacin clnica, pero mantener un alto nivel cientfico. - Indicar el nivel de evidencia que avala cualquiera de las recomendaciones formuladas.
93
Las recomendaciones clnicas no reflejan necesariamente el estado actual de la aprobacin regulatoria de las citadas protenas estimuladoras de la eritropoyesis.
PREGUNTAS FORMULADAS PARA EL DESARROLLO DE LAS GUAS EN PACIENTES ANMICOS CON CNCER
9-11 g/dL es el umbral de Hb para iniciar el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis? La concentracin de Hb diana es de 12-13 g/dL? El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis ejerce un impacto positivo en los niveles de Hb? Aumentar la dosis de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes no respondedores permite obtener respuesta? El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis disminuye los requerimientos transfusionales? El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis mejora la calidad de vida? El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis mejora la supervivencia? Es posible una menor frecuencia de dosificacin de las protenas estimuladoras de la eritropoyesis (<3 veces a la semana)? Dosis iniciales ms altas de protenas estimuladoras de la eritropoyesis permiten obtener mayores tasas de respuesta? Los parmetros basales de los pacientes impactan en la respuesta a las protenas estimuladoras de la eritropoyesis? Las protenas estimuladoras de la eritropoyesis pueden utilizarse de manera profilctica para prevenir la anemia? Pueden emplearse dosis fijas de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en lugar de dosis por peso? Se puede producir aplasia pura de clulas rojas (PRCA) tras el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis? El riesgo de accidentes tromboemblicos e hipertensin aumenta en los pacientes en tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis? La administracin de suplementos de hierro por va oral o intravenosa aumenta la tasa de respuesta a las protenas estimuladoras de la eritropoyesis?
METODOLOGA DE LAS GUAS DE LA EORTC

Bsqueda bibliogrfica: - Bases de datos de Medline y Pre-Medline mediante bsqueda electrnica. - Abstracts de congresos internacionales clave mediante bsqueda manual.
94
El conjunto de datos incluye estudios identificados segn: - La bsqueda original de datos (publicaciones entre 1996 y 2003). - Una bsqueda actualizada (publicaciones entre 2003 y 2005). Se aplicaron niveles y grados de evidencia definidos por la ASCO para sealar la calidad y la cantidad de las evidencias.
ESTUDIOS RELEVANTES IDENTIFICADOS

Estudios publicados: - En la bsqueda inicial se identificaron 78 estudios relevantes (publicados entre 1996 y 2003). - En la bsqueda actualizada se localizaron otros 43 estudios (publicados entre 2003 y 2005). Abstracts: - En la bsqueda inicial se identificaron 50 estudios relevantes. - En la bsqueda actualizada se localizaron otros 78 estudios (incluyendo ASH 2005). Criterios de exclusin: - Artculos de revisin, estudios in vitro, estudios no publicados en ingls. - Pacientes menores de 18 aos, pacientes sin diagnstico de cncer o con diagnstico de sndrome mielodisplsico.
NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACIN

Beneficios teraputicos del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis
Los dos objetivos principales del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis son mejorar la calidad de vida (QOL) y prevenir las transfusiones de glbulos rojos (grado A). La calidad de vida mejora significativamente con el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis: - En pacientes con anemia inducida por quimioterapia o anemia relacionada con una enfermedad crnica (grado A). - Debido a que previene la anemia inducida por la quimioterapia o por la radioterapia (grado C). - Puesto que reduce los requerimientos de transfusiones de glbulos rojos (grado A).
95
Inicio del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis

El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis se debe iniciar con niveles de Hb de 9-11g/dL, en funcin de la sintomatologa de la anemia: - En pacientes tratados con quimioterapia/radioterapia (grado A). - En pacientes que no reciben quimioterapia/radioterapia (grado B). Se puede considerar el uso de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes asintomticos anmicos con un nivel de Hb 11,9 g/dL para prevenir una posterior disminucin de los niveles de Hb (grado B): - Se deben tener en cuenta los factores individuales, el tipo de quimioterapia planificada y la duracin de la misma. No se recomienda el uso profilctico de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes con niveles normales de Hb al inicio del tratamiento (grado A): - Ni para prevenir la anemia despus de quimioterapia o radioterapia. - Ni para mejorar los resultados del tratamiento.
Niveles diana del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis

El valor de Hb que se ha de alcanzar debe ser de 12-13 g/dL (grado B). Se debe continuar con el tratamiento hasta que se alcance el nivel diana y el paciente muestre una mejora de los sntomas. En aquellos pacientes que alcancen el nivel de Hb diana, el tratamiento se deber individualizar, aumentando los intervalos de las dosis o ajustando las mismas a la menor dosis efectiva de mantenimiento. Se pueden usar dosis fijas de protenas estimuladoras de la eritropoyesis para tratar pacientes con anemia inducida por quimioterapia: - Dentro de lmites razonables de peso corporal (grado A). - Se deben ajustar las dosis de mantenimiento a las dosis eficaces ms bajas (grado C). No se recomienda el uso de dosis iniciales ms altas de protenas estimuladoras de la eritropoyesis (grado B): - La evidencia disponible es limitada para sugerir que dosis iniciales ms altas que las utilizadas en la prctica clnica habitual vayan a generar respuestas hematolgicas mejores.
96
En general, no se recomienda escalar la dosis en pacientes que no responden (grado B): - No existe evidencia de que escalar la dosis sea beneficioso en comparacin con el mantenimiento del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis en la dosis inicial durante un periodo ms prolongado. Menor frecuencia de dosificacin con protenas estimuladoras de la eritropoyesis.
Factores de prediccin de respuesta

No existen factores de prediccin de respuesta a las protenas estimuladoras de la eritropoyesis que se puedan utilizar de forma sistemtica en la prctica clnica habitual, si se descarta una deficiencia funcional de hierro o vitaminas: - El nico factor predictivo de importancia es un nivel srico bajo de EPO (en especial en las neoplasias hematolgicas). - Los valores se deben interpretar en relacin con el grado de anemia presente (grado B). - Es necesario realizar ms estudios para definir el valor de la hepcidina y de la protena C reactiva, entre otros.
Sumplemento de hierro en el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis

En la actualizacin se incluye un nuevo interrogante sobre el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis: la administracin de suplementos de hierro aumenta la tasa de respuesta? - No existe evidencia que avale la administracin de hierro por va oral (grado B). - Existe cierta evidencia de una mejora en la respuesta con la administracin de hierro por va intravenosa (nivel de evidencia II; grado B). - Se necesitan ms estudios para confirmar y establecer los regmenes de dosificacin.
Riesgos asociados al tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis

El temor a la aplasia pura de glbulos rojos (PRCA) no debera inducir a la interrupcin del uso de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes con cncer (grado A). Los pacientes con anemia inducida por quimioterapia tratados con una protena estimuladora de la eritropoyesis tienen un riesgo ligeramente aumentado
97
(aproximadamente 1,6 veces) de sufrir eventos tromboemblicos (grado A) e hipertensin (grado B).
reas que requieren mayor investigacin

No existe evidencia suficiente para formular una conclusin con respecto al impacto positivo o negativo del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis en la supervivencia o en la respuesta al tratamiento (grado A). Debido a la falta de evidencia razonable, no se recomienda un aumento de la dosis de protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes no respondedores. Existe evidencia de mejora de la respuesta con la administracin de suplementos de hierro por va intravenosa (grado B). Sin embargo, an no se han definido con claridad las dosis y las pautas para su administracin por dicha va. La evidencia en cuanto a que las caractersticas basales del paciente influyen en la respuesta a las protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes con anemia inducida por quimioterapia es contradictoria en los distintos estudios.
RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES DE LA EORTC

Los dos objetivos principales del tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis son mejorar la calidad de vida y evitar las transfusiones. El tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis debera iniciarse cuando el nivel de Hb es de 9-11 g/dL, en funcin de la sintomatologa de la anemia. Se puede considerar el tratamiento con protenas estimuladoras de la eritropoyesis en pacientes asintomticos anmicos con un nivel de Hb 11,9 g/dL (intervencin temprana). El valor de concentracin de hemoglobina diana que hay que conseguir es de 12-13 g/dL. Se puede instaurar un rgimen de dosificacin de protenas estimuladoras de la eritropoyesis con una frecuencia inferior a tres veces a la semana en pacientes con anemia inducida por quimioterapia (una vez a la semana y cada tres semanas, con darbepoetin alfa). Existe evidencia de mejora de la respuesta con la administracin de hierro por va intravenosa. La incidencia y la severidad de la anemia estn relacionadas con el cncer, segn el tipo de tumor (ECAS).
98
CUESTIONES PARA DEBATE

Conviene efectuar una intervencin precoz en lugar del tratamiento profilctico en regmenes con tasas altas de anemizacin, como por ejemplo dosis densas en adyuvancia del cncer de mama? Se debe tener en cuenta la patologa concomitante para iniciar el tratamiento ms precozmente? Es importante mantener niveles altos de oxigenacin tisular para conseguir el efecto ptimo de la radioterapia y, por tanto, debe intervenirse para evitar anemia en estos pacientes?
99
Tratamiento de la anemia crnica del cncer y de la anemia inducida por radioterapia

Dolores Isla Casado Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza
INTRODUCCIN
En el estudio observacional prospectivo ECAS la prevalencia de anemia por cncer sin tratamiento antineoplsico era de 39,7% y con radioterapia de 38,2% (1). La anemia es un factor pronstico independiente para su supervivencia como ha sido demostrado en la revisin sistemtica de Caro et al. (2). La hipoxia tumoral provocada por la anemia parece que influye en su crecimiento y determina una peor respuesta a la quimioterapia o radioterapia. Pero parece que la correccin de la anemia no siempre mejora la hipoxia tumoral, y que niveles demasiado elevados de hemoglobina aumentan la viscosidad sangunea y la hipoxia tumoral. Se dispone de diferentes metaanlisis y guas de prctica clnica que establecen recomendaciones para el uso de agentes eritropoyticos en pacientes con anemia del cncer o relacionada con su tratamiento de forma global, ya expuestas en presentaciones previas (3-6). Slo se abordan aquellas que se refieren expresamente a la anemia crnica del cncer y a la anemia inducida por radioterapia.
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CRNICA DEL CNCER

Recientemente hemos podido conocer los resultados de la revisin sistemtica de la literatura de la EORTC para el uso de eritropoyetina en pacientes con anemia y cncer, que incluye estudios desde 1996 a 2005 (Tabla I) (7). Se dispone de datos de 11 estudios en pacientes con cncer que no reciban tratamiento antineoplsico (8-18). Se aplican los niveles de evidencia definidos por ASCO (19): Inicio del tratamiento con eritropoyetina con niveles de hemoglobina de 9-11 g/dL: debern considerarse los sntomas relacionados con la anemia, con nivel de evidencia I, grado A.
101
102
Radiotheraphyinduced anaemia (7) Anaemia due to surgery (11) Anaemia of chronic disease (24)
A (18) C (6) A (22) B (3) C (7) A (9) A-ve (3) B (8) B (2) C (4) D (0) D (1) B (13) C (19) A (25) D (1) A (14) C (11) D (6) A (6) D (1) A (3) A (16) C (8) A (8)
Tabla I. Resultados de la revisin sistemtica de la literatura de la EORTC para el uso de la eritropoytica en pacientes con anemia y cncer
Prevention of chemotherapy or radiotherapy induced anaemia (26) Bone marrow or HSC transplantation (13)
D (7) D (4) A (8) D (0) B (13) D (1) D (1) D (0) D (0) D (0) D (0) Db (2)
Questiona
Chemotherapyinduced anaemia (167)
1 (Initiation at 9-11 g/dL) B-ve (3) B (4) D (0) C (3) D (3) D (2) D (0) D (0) D (0) Db (1) D (2) A (11) D (0) D (1) D (1) D (1) D (0) C (8) D (0) A (9) D (3)
A (122)
C (5)
D (1)
2 (Target 12-13 g/dL)
C (53)
3 (Treatment increases Hb)
A (147)
4 (Increase dose in non-response) B (14)
5 (RBC transfusion)
A (66)
6 (QoL)
A (77)
7 (Survival)
A-ve (15)
8 (Less frequent dosing)
A (85)
9 (Higher initial doses)
B (12)
10 (Baseline parameters)
A (33)
11 (Prophylaxis)
A (9)
12 (Fixed doses)
A (80)
Tabla I. Resultados de la revisin sistemtica de la literatura de la EORTC para el uso de la eritropoytica en pacientes con anemia y cncer (Continuacin)
Radiotheraphyinduced anaemia (7) Anaemia due to surgery (11) Anaemia of chronic disease (24) Prevention of chemotherapy or radiotherapy induced anaemia (26)
A-ve (2) C (4) D (0) D (0) D (0)
Questiona
Chemotherapyinduced anaemia (167)
Bone marrow or HSC transplantation (13)
13 (PRCA) A-ve (1) D (1) D (1) D (0) D (0) Db (1) D (0) D (0) D (0) Db (1) B (3) B (2)
A-ve (17)
D (0)
D (0)
B-ve (5)
D (1) D (1) D (0) D (0) D (0)
14 (TEEs and hypertensin)
A (23)
15 (Iron supplementation)
B-ve (5)
a (Oral)
C-ve (2)
b (Intravenous)
B (4)
The total number of papers and abstracts addressing each of the therapeutic areas and each and each of the questions is show in parentheses. A = There is evidence of type I or consistent findings from multiple studies of type II, III or IV. B = There is evidence of type II, III or IV and findings are generally consistent. C = There is evidence of type II, III or IV but findings are inconsistent. D = There is little or no systematic empirical evidence. Abbreviations: HSC: haematopoietic stem cell; Hb: haemoglobin; RBC: red blood cell; Qol: quality of life; ve: negative; TLL: thromboembolic events.
Questions are defined fully in Table 2. Abstract evidence only.
103
Cifra de hemoglobina diana de 12-13 g/dL: nivel de evidencia III (grado C), pero no se correlaciona la cifra diana con el beneficio clnico. Respuesta en los niveles de hemoglobina: positiva, entre el 31%-90%, con un definitivo nivel de evidencia I (grado A). Incremento de dosis en no respondedores: nivel de evidencia III (grado B). Requerimientos transfusionales de hemates: reduccin de requerimientos con nivel de evidencia II (grado C). Mejora en la calidad de vida: se consigue mejorar la calidad de vida con nivel de evidencia II (grado A). Supervivencia: sin diferencias en slo un abstract, nivel III negativo (grado A). Dosificacin menos frecuente: la administracin con una frecuencia inferior a tres veces por semana tiene un nivel de evidencia II (grado B), y resulta de gran comodidad. Predictores de respuesta: los parmetros basales del paciente de nivel de hemoglobina, deficiencia funcional de hierro o vitaminas impactan en la respuesta a eritropoyetina con un nivel de evidencia III (grado C). El uso de una dosis fija de eritropoyetina, dentro de unos lmites razonables de peso del paciente, es recomendable con un grado B, ya que mejora la comodidad de la administracin. Existe un aumento de los acontecimientos tromboemblicos y de la hipertensin arterial en relacin con el uso de eritropoyetina: grado B. Disponemos de los resultados de una reciente revisin sistemtica y metaanlisis de Cochrane (20, 21) con el objetivo de valorar el efecto de la eritripoyetina o la darbepoetin para prevenir o tratar la anemia en pacientes con cncer con respecto a la respuesta hematolgica y a los cambios en el nivel de hemoglobina, necesidad de transfusin de hemates y unidades transfundidas y supervivencia (objetivos primarios), cambios en la calidad de vida, respuesta tumoral y efectos adversos (objetivos secundarios). Se incluyen estudios aleatorizados que comparan el uso de eritropoyetina o darbepoetin (con transfusin de hemates si es necesaria) con observacin. Se incluyen estudios desde enero de 1985 a abril de 2005. Se realiza un anlisis por subgrupos para los objetivos primarios considerando el tipo de terapia antineoplsica recibida. En cuatro estudios (363 pacientes) los pacientes con anemia no reciben tratamiento antitumoral (22-25). stos son sus resultados: La eritropoyetina o la darbepoetin mejoran la respuesta hematolgica en pacientes que no reciben tratamiento (RR = 4,08; IC 95% = 2,11-7,89). Se analizan los cambios en los niveles de hemoglobina con diferencias significativas a favor de eritropoyetina, con un promedio de 1,37 g/dL, IC 95% = 0,78-1,96.
104
Reducen significativamente el riesgo de transfusin de clulas rojas de la sangre como en revisiones previas 826 (RR = 0,80; IC 95% = 0,67-0,96). No se dispone de datos especficos para pacientes sin tratamiento antitumoral respecto de acontecimientos tromboemblicos. Sin terapia antineoplsica los resultados de los tres estudios considerados fueron de HR = 1,14; IC 95% = 0,56-2,31; no es significativa. Las causas de la peor supervivencia asociada a eritropoyetina son inciertas pero no se recomiendan cifras diana de hemoglobina >12 g/dL en pacientes con cncer, y precaucin al asociarla con quimioterapia trombognica o en pacientes con riesgo elevado de acontecimientos tromboemblicos. Existe una evidencia sugestiva de efecto positivo de eritropoyetina en la calidad de vida en general, tamao del efecto que no puede ser cuantificado. Se han conocido datos de un estudio de fase III con darbepoetin vs. placebo en 989 pacientes, cuyo objetivo primario consista en determinar diferencias en transfusiones de hemates en pacientes con anemia crnica sin tratamiento. Los resultados iniciales establecen una disminucin de la incidencia de transfusiones no significativa, y el nmero de muertes es mayor en el brazo con darbepoetin, pendientes de un seguimiento mayor (26). Las recomendaciones finales que podran hacerse con los limitados datos disponibles en este subgrupo de pacientes con anemia crnica del cncer seran: Inicio del tratamiento con eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina sean de 9-11 g/dL, segn los sntomas relacionados con la anemia. El nivel de hemoglobina diana debe ser 12-13 g/dL. Impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina. Incremento en la dosis si no hay respuesta, aunque sea con pobre evidencia. Disminucin en los requerimientos transfusionales. Mejora en la calidad de vida. No se deben observar diferencias significativas en la supervivencia: necesidad de estudios preclnicos y clnicos. La dosificacin de eritropoyetina debe ser menos frecuente. Los nicos predictores de respuesta seran los parmetros basales del paciente, con pobre evidencia. No se debe realizar un uso profilctico de la eritropoyetina. Se debe realizar un seguimiento debido a que se puede producir un aumento de acontecimientos tromboemblicos e hipertensin arterial.
105
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INDUCIDA POR RADIOTERAPIA

En la gua basada en la evidencia de la EORTC para el uso de eritropoyetina en pacientes que padecen anemia y cncer (Tabla 1) (7), se han identificado seis estudios relacionados con su uso para el tratamiento de la anemia inducida por radioterapia (27, 28-31). Los resultados fueron los detallados a continuacin: El tratamiento con eritropoyetina deber iniciarse con niveles de hemoglobina de 9-11 g/dL considerando los sntomas relacionados con la anemia (nivel de evidencia I, grado C). El nivel de hemoglobina diana debe ser 12-13 g/dL (grado B). Hay impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina (grado B), as como disminucin en requerimientos transfusionales (grado C). Se mejora la calidad de vida sobre todo si hay intervencin precoz de la anemia (grado D/C si existe prevencin). En el anlisis de la supervivencia en pacientes que recibieron radio-quimio-terapia, se consideran nueve estudios (27, 30-38). No existe una clara relacin entre el uso de agentes eritropoyticos y la supervivencia en pacientes tratados con radio-quimio-terapia. El uso de hierro intravenoso mejora la respuesta a eritropoyetina en un estudio con nivel III en pacientes con anemia inducida por radioterapia (29), pero no quedan definidas ni la dosis ni el esquema ms oportuno. No se recomienda su uso profilctico en pacientes con cifras normales de hemoglobina (grado A). Aumento de acontecimientos tromboemblicos e hipertensin arterial: grado A. En la revisin sistemtica y metaanlisis de Cochrane (20, 21) se realiza un anlisis por subgrupos segn los diferentes tratamientos recibidos. Para el tratamiento con radioterapia (o radioquimioterapia), se incluyeron nueve estudios (29, 38-45). Los resultados fueron los siguientes: No se dispone de datos en relacin con la respuesta hematolgica, unidades de hemates transfundidas, complicaciones tromboemblicas y beneficios en calidad de vida. En cuatro estudios se analizan los cambios en el valor de la hemoglobina, y existen diferencias significativas a favor de eritropoyetina con un promedio de 2,54 g/dL, IC 95% = 2,21-2,88.
106
En slo dos estudios con radioterapia se valora el impacto en los pacientes que precisan transfusin de hemates, existiendo diferencias significativas con RR = 0,31; IC 95% = 0,13-0,71. En el anlisis de supervivencia realizado sobre ocho estudios con radioterapia las diferencias fueron significativas en contra del uso de eritropoyetina, HR = 1,27; IC 95% = 1,05-1,55. Se especul con la influencia de complicaciones tromboemblicas asociadas al uso de eritropoyetina relacionadas con el nivel de hemoglobina o no y su influencia en la supervivencia, pero no se ha demostrado definitivamente. En el estudio de Henke et al. (38) sobre el cncer de cabeza y cuello, con importantes errores metodolgicos y estadsticos y deficiencias cientficas, los resultados son negativos. Pero tambin se considera que el efecto de la eritropoyetina sobre el crecimiento tumoral podra afectar a la supervivencia por la presencia de receptores de eritropoyetina en las clulas tumorales (46-48). De momento, las causas de la peor supervivencia observada son todava inciertas, y son necesarias investigaciones serias en esta lnea por la trascendencia de los resultados. Las recomendaciones finales que podran hacerse con los limitados datos disponibles en este subgrupo de pacientes con anemia inducida por radioterapia seran: Inicio del tratamiento con eritropoyetina cuando los niveles de hemoglobina sean 9-11 g/dL, segn los sntomas relacionados con la anemia. El nivel de hemoglobina diana: debe ser 12-13 g/dL. Se debe producir un impacto de eritropoyetina en los niveles de hemoglobina. Disminucin en los requerimientos transfusionales. Mejora en calidad de vida: sobre todo si se realiza una intervencin precoz. Impacto en la supervivencia: no existe una clara relacin entre el uso de eritropoyetina y la supervivencia, aunque hay datos negativos pendientes de confirmacin. Uso profilctico: no se recomienda al inicio del tratamiento si el paciente no est anmico. Se debe mantener la vigilancia por el aumento de acontecimientos tromboemblicos e hipertensin arterial. Ninguna eritropoyetina tiene todava la indicacin aprobada para el tratamiento de la anemia crnica del cncer ni la anemia inducida por radioterapia. Son necesarios ensayos clnicos prospectivos, aleatorizados y bien diseados que, sobre todo, establezcan el nivel de hemoglobina seguro (en estos momentos sera
107
<12 g/dL) en relacin con eventos tromboemblicos y supervivencia, y en definitiva, su indicacin de uso.
BIBLIOGRAFA
1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): A large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306. 2. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer. Cancer 2001; 91: 2214-221. 3. Seidenfeld J, Piper M, Flamm, et al. Epoetin treatment of anemia associated with cancer therapy: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1204-1214. 4. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-4107. 5. Jones M, Schenckel B, Just J, et al. Epoetin alfa improves quality of life in patients with cancer. Eur J Cancer 2004; 101: 1720-1732. 6. Rogers GM, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V.1.2007. Cancerand Treatment-related anemia. http://www.nccn.org. 7. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdic A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur J Cancer 2007; 43: 258-70. 8. Shasha D, George MJ, Harrison LB. Once-weekly dosing of epoetin-a increases haemoglobin and improves quality of life in anemic cancer patients receiving radiation therapy either concomitantly or sequentially with chemotherapy. Cancer 2003; 98: 1072-1079. 9. Alymara V, Kouskou F, Bouranta P, et al. Clinical evaluation of once weekly dosing of epoetin alpha in multiple myeloma patients: improvements in hemoglobin are similar to three-times-weekly dosing. Hematol J 2004; 5: S272. abstr. 815. 10. Barrett-Lee P, Bokemeyer C, Gascon P, et al. Management of cancer-related anemia in patients with breast or gynecolgic cancer: new insights based on results from the European Cancer Anemia Survey. Oncologist 2005; 10: 743-757. 11. Shasha D, Williams D. Epoetin alfa 40,000 UI QW increases Hb and is safe in anemic patients with cancer not receiving chemotherapy or radiation therapy. Blood 2004; 104: A4223. 12. Shasha D, Henry DH. Hematopoietic response to extended dosing of epoetin alfa 60,000 UI every 2 weeks in anemic cancer patients not receiving therapy: final results. Blood 2005; 106: A3764. 13. Baz R, Brand C, McGowan E, et al. High-dose recombinant human erythropoietin use is associated with increased overall survival in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23 (suppl 16): 6621. 14. Bogdanos J, Karamanolakis D, Milathianakis K, et al. Epoetin beta (NeoRecormon) corrects anemia in patients with hormone refractory prostate cancer and bone metastases. Anticancer Res 2004; 24: 1957-1962. 15. Nowrousian MR, Voigtman R. Treatment with epoetin beta corrects anemia and decreases transfusion use in patients with solid tumours or haematological malignancies. Eur J Cancer Suppl 2003; 1: S176. abstr. 581.
108

16. Charu V, Belani CP, Gill AN, et al. A controlled, randomized, open-label study to evaluate the effect of every 2-week darbepoetin alfa for anemia of cancer. J Clin Oncol 2004; 22 (suppl 14): 8084. 17. Hedenus M, Vansteenkiste J, Kotasek D, et al. Darbepoetin alfa for the treatment of chemotherapy-induced anemia: disease progression and survival analysis from 4 randomized, double-blind placebo-controlled trials. J Clin Oncol 2005; 23: 6941-6948. 18. Katodritou E, Speletas M, Zervas K, et al. Novel hematologic markers for predicting response to r-HuEPO in anemic patients with multiple myeloma and lymphoma. Hematol J 2005; 90 (suppl 2): S187. abstr. 0464. 19. American Society of Clinical Oncology: Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996; 14: 671-679. 20. Bohlius J ,Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: Updated meta-analysis of 57 studies including 9.353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 708-714. 21. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cohhrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407. 22. Abels R. Erythropoietin for anemia in cancer patients. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 2): 2-8. 23. Italian Cooperative Study Group For rHuEpo In Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematology 1998; 103: 1070-1074. 24. Smith RE, Tchekmedyian NS, Chan D, et al. A dose- and schedule-finding study of darbepoetin alpha for the treatment of chronic anaemia of cancer. Br J Cancer 2003; 88 (12): 1851-1858. 25. Thompson JA, Gilliland DG, Prchal JT, et al. Effect of recombinant human erythropoietin combined with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2000; 95: 1175-1179. 26. Glaspy J et al. AACR 2007; abstract LB-3. 27. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: Results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 489-498. 28. Campos SM, Duh MS, Lefebvre P, et al. Benefits associated with an early hemoglobin response to epoetin alfa therapy in the treatment of chemotherapy-related anemia. J Natl Compr Canc Netw 2005; 3: 807-816. 29. Henke M, Guttenberger R, Barke A, et al. Erythropoietin for patients undergoing radiotherapy: a pilot study. Radiother Oncol 1999; 50: 185-190. 30. Rades D, Schild SE, Yekebas EF, et al. Epoetin-alpha during radiotherapy for stage III esophageal carcinoma. Cancer 2005; 103: 2274-2279. 31. Antonadou D, Throuvalas N, Lavey R, et al. Final results of a randomized II study evaluating the role of erythropoietin during radiochemotherapy for pelvic tumors. Eur J Cancer Suppl 2003; 1: 279. 32. Antonadou D, Kyprianou C, Apostolou D, et al. A multicenter, open study evaluating the impact of darbepoetin alfa on anaemia and quality of life, in cancer patients undergoing radiotherapy. Eur J Cancer Suppl 2005; 3: 374. 33. Martnez JC, Villar A, Cabezon MA, et al. Hyperfractionated chemoradiation with carbogen breathing with or without erythropoietin: a stepwise developed treatment
109
schedule for advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 47-53. 34. Rosen FR, Haraf DJ, Kies MS, et al. Multicenter randomized phase II study of pacitaxel (1hour infusion), flurouracil, hydroxyurea, and concomitant twice daily radiation with or without erythropoietin for advance head and neck cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 1689-1697. 35. Lavey RS, Liu PY, Greer PE, et al. Recombinant human erythropoietin as an adjunct to radiation therapy and cisplatin for stage IIB-IVA carcinoma of the cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004; 95: 145-151. 36. Blohmer JU, Wurschmidt F, Petry U, et al. Results with sequential adjuvant chemo-radiotherapy with vs without epoetin alfa for patients with high-risk cervical cancer: Results of a prospective, randomized, open and controlled AGO- and NOGGO-intergroup study. Ann Oncol 2004; 15 (suppl 3): A477PD. 37. Strauss H, Haensgen J, Dunst C, et al. Effects of anaemia correction with epoetin beta in patients with advanced cervical cancer and radiochemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23 (suppl 16): 5121. 38. Henke M, Laszig R, Rube C, et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255-1260. 39. Throuvalas NA, Antonadou D, Boufi M, et al. Erythropoietin decreases Transfusion Requirements during Radiochemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; Abstract #1558. 40. Vadhan-Raj S, Skibber JM, Crane C, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of epoetin alfa (Procrit) in patients with rectal and gastric cancer undergoing chemo-radiotherapy (CT/RT) followed by surgery: early termination of the trial due to increased incidence of thrombo-embolic events (TEE). Blood 2004; 104: #2915. 41. Machtay M, Pajak T, Suntharalingam M, et al. Definitive radiotherapy +/- erythropoietin for squamous cell carcinoma of the head and neck: preliminary report of RTOG9903. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60 (Suppl 1): S132. 42. EPO-CAN-15 J&J. Johnson and Johnson briefing document for FDA/ODAC hearing May 4, 2004. 43. EPO-CAN-20 J&J. Johnson and Johnson briefing document for FDA/ODAC hearing May 4, 2004. 44. EPO-GBR-7 J&J. Johnson and Johnson briefing document for FDA/ODAC hearing May 4, 2004. 45. GOG-0191 J&J. Johnson and Johnson briefing document for FDA/ODAC hearing May 4, 2004. 46. Lai SY, Childs EE, Xi S, et al. Erytropoietin-mediated activation of JAK-STAT signalling contributes to cellular invasion in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene 2005; 24: 4442-49. 47. Bittorf T, Buchse T, Sasse T, et al: Activation of the transcription factor NF-kappaB by the erythropoietin receptor: Structural requirements and biological significance. Cell Signal 2001, 13: 673-681. 48. Henke M, Mattern D, Pepe M, et al. Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? J Clin Oncol 2006; 24: 4708-4713.
110

La anemia es una afeccin frecuente entre los pacientes sometidos a tratamiento oncolgico de forma que hasta el 75% de estos enfermos la presentan. Esta elevada cifra expresa la importancia de esta patologa y su incidencia sobre la calidad de vida de los enfermos oncolgicos. Sin embargo, a pesar de constituir un problema con una prevalencia alta, slo el 40% de estos pacientes recibe tratamiento especfico para la anemia, con las consecuencias sociosanitarias que ello conlleva. El empleo de los agentes eritropoyticos (AEE) es una estrategia idnea para el tratamiento de la anemia en los pacientes oncolgicos pero su prescripcin, a da de hoy, sigue siendo minoritaria entre esta poblacin (menor del 20%). Sin embargo, el impacto de los AEE sobre la concentracin de hemoglobina muestra un perfil muy beneficioso (nivel I, grado A), mostrando datos muy destacables tras su uso que incluyen: Como criterio de respuesta, que se produce un aumento de la hemoglobina de, al menos, 1 g/dL en las primeras 4-6 semanas de tratamiento. Los AEE disponibles en la prctica clnica se muestran muy eficaces pues consiguen entre el 50%-70% de respuestas satisfactorias. La eficacia de estos frmacos se traduce en una disminucin en la necesidad de transfusiones de entre el 20% y el 50%. Respecto al impacto de los AEE sobre la calidad de vida, es necesario puntualizar que se sabe de forma comprobada que existe una clara asociacin entre la anemia, la astenia y la calidad de vida, por lo que los AEE, al incidir en la enfermedad, actuando sobre la astenia, producen una mejora consecuente sobre la calidad de vida (evidencia tipo II). Adems, un ascenso de la hemoglobina de entre 12 y 13 g/dL demuestra, de forma perceptible, la mejora de la calidad de vida (nivel II de evidencia, grado B), recomendando para valorar dicha calidad el empleo de herramientas sencillas de medicin (LASA, FACT-An, PERFORM y otras).
113

En primer lugar y, aunque la anemia es frecuente en el tratamiento oncolgico, como norma general, y antes de iniciar el tratamiento con agentes eritropoyticos (AEE), es recomendable descartar y tratar otras causas de anemia. Por otra parte, es necesario establecer el momento idneo para establecer el tratamiento, basndose en una serie de parmetros: Para el inicio del tratamiento con AEE se establece que el nivel de hemoglobina sea inferior a 11 g/dL pero no inferior de los 9 g/dL, ya que para los enfermos que presenten cifras menores se recomienda considerar, inicialmente, la indicacin de soporte transfusional. Adems, en el momento del inicio del tratamiento con factores eritropoyticos, se deben tener en cuenta las circunstancias clnicas de cada paciente (sintomatologa y comorbilidad). Tambin es necesario determinar el momento adecuado para evaluar la respuesta hematopoytica y se deben considerar algunos factores: La evaluacin inicial de la respuesta hematopoytica y de seguridad se debe realizar entre la tercera y la sexta semana de tratamiento (dependiendo del esquema de administracin empleado). Se recomienda continuar las evaluaciones con la misma frecuencia hasta la finalizacin del tratamiento con los AEE. El objetivo del tratamiento con AEE se enfoca a alcanzar la mejora de los sntomas y se recomienda mantener un nivel de hemoglobina en torno a 12 g/dL o incrementar la cifra de hemoglobina en 1-2 g/dL. Por otra parte, se recogen diferentes criterios que condicionan la interrupcin o la finalizacin del tratamiento: Entre los criterios de seguridad, se debe incluir que se recomiende no sobrepasar un nivel de hemoglobina de 13 g/dL, que se debe valorar la aparicin de acontecimientos adversos graves asociados al tratamiento y que es necesario tener en cuenta la finalizacin del tratamiento con quimioterapia.
114
Conclusiones
En lo que se refiere a los criterios de eficacia, se debe observar la ausencia de respuesta al tratamiento. Son varios los esquemas de AEE recomendados y se sugiere que sean semanales o cada tres semanas, en pautas establecidas: Darbepoetin alfa 150 g/semana. Darbepoetin alfa 500 g cada tres semanas. Epoetin alfa 40.000 UI/semana. Epoetin beta 30.000 UI/semana. Sin embargo, en los pacientes con tumores slidos no se han identificado factores predictivos de respuesta para el tratamiento con AEE. Otro dato que se debe tener en cuenta es la necesidad de la administracin de hierro, respecto a la cual se ha podido establecer: No existe evidencia suficiente que recomiende el uso rutinario de hierro en los pacientes sin dficit del mismo. Se recomienda la asociacin de hierro en los pacientes que muestren una ferritina menor de 100 ng/mL y una saturacin menor del 20%. Cuando est indicado el uso de hierro, se recomienda su administracin por va endovenosa.
115
Seguridad
El tratamiento con agentes eritropoyticos presenta tambin efectos adversos que aumentan en determinadas situaciones con el uso de la eritropoyetina, por lo que es necesario controlar su seguridad, para lo que se recomienda realizar una seleccin cuidadosa del paciente, el cual tiene que encontrarse en tratamiento activo con quimioterapia y/o radioterapia, ya que en los pacientes que no reciben un tratamiento activo no se recomienda su utilizacin. Respecto a los pacientes de riesgo, para iniciar el tratamiento es necesario que tengan bajo control la HTA, cardiopata isqumica y enfermedad tromboemblica, y que realicen un seguimiento estricto, para controlar y monitorizar los efectos secundarios graves y frecuentes. Por lo tanto, en ningn caso se debe usar de forma profilctica. Los niveles de seguridad diana de la hemoglobina se encuentran en 12-13 g/dL, no debindose superar los 13 g/dL de hemoglobina. La dosis de AEE, por otra parte, no se debe aumentar, ya que no se sabe si pueden aumentar las complicaciones, por lo que la falta de evidencia no aconseja su incremento. Respecto al tipo de AEE, no existe diferencia de efectos secundarios graves con las dosis y pautas admitidas. En cualquier caso, no existen datos suficientes sobre los factores predictivos de seguridad. Por otra parte, los estudios sobre supervivencia no muestran evidencia cientfica suficiente en relacin a qu impacto tiene el uso de la AEE y, de hecho, hay algunos estudios con resultados negativos que incluyen, fundamentalmente, pacientes con niveles previos de Hb superiores a 12 g/dL, pacientes con anemia sin tratamiento activo y aquellos en los que no se tuvo en cuenta el lmite superior para los niveles de hemoglobina. De cualquier modo, la presencia de anemia es un factor pronstico negativo para la supervivencia en diferentes neoplasias hematolgicas y epiteliales. Sin embargo, las AEE tienen efectos positivos y, por tanto, su uso es recomendable siempre que se mantengan los lmites de seguridad: Seleccin del paciente: - Pacientes en tratamiento activo con quimioterapia y/o radioterapia. - En pacientes sin tratamiento activo no se recomienda su utilizacin.
116
Conclusiones
- Pacientes de riesgo. Para el inicio del tratamiento deben estar controladas: HTA, CI y ETE, y realizar un seguimiento estricto. Niveles de seguridad diana de Hb: - Diana: 12-13 g/dL de Hb. - No pasar de 13 g/dL de Hb. - Seguimiento y monitorizacin de efectos secundarios graves y frecuentes. - No usar de forma profilctica.
Como conclusin final, se extraen una serie de puntos fundamentales:

Se recomienda su uso dentro de las indicaciones establecidas. Se deben seleccionar correctamente los pacientes y monitorizar su uso. Existe la necesidad de realizar estudios prospectivos sobre seguridad. Existe la necesidad de realizar estudios prospectivos sobre supervivencia, teniendo en cuenta los actuales conocimientos moleculares.
117

Existen recomendaciones para el uso de agentes eritropoyticos en los pacientes con anemia relacionada con el cncer o con su tratamiento de forma global. Se puede realizar la profilaxis de la anemia con frmacos que aumentan la eritropoyesis, pero no hay datos que avalen la utilizacin de estos frmacos en la profilaxis de la misma (evidencia de grado A). Por otra parte, no es recomendable superar las cifras de Hb de 13 g/dL (evidencia de grado B), pero podra considerarse su utilizacin precoz en los pacientes con una hemoglobina menor de 12 g/dL en los que se utilicen esquemas con una alta capacidad anemizante (puede asimilarse al tratamiento precoz) (evidencia de grado A). De cualquier modo, sera conveniente el estudio de las caractersticas individuales de los pacientes a la hora de definir los criterios diana. Respecto a la utilizacin de frmacos que aumentan la eritropoyesis en los pacientes con anemia crnica que no reciben quimioterapia, se debe especificar que no se deben utilizar estos agentes en el tratamiento de dichos pacientes (evidencia de grado A). Por otra parte, la utilizacin de los agentes eritropoyticos en los pacientes en tratamiento con radioterapia demuestra que hay evidencia de que aumenta las cifras de Hb (evidencia de grado B), pero podra haber un impacto negativo sobre la supervivencia, especialmente cuando se utilizan como profilaxis (evidencia de grado D).
118
Conclusiones Finales
1. La anemia es un problema infravalorado, frecuente (el 75% de los pacientes en tratamiento oncolgico la padecen) e infratratado (el 40% recibe tratamiento especfico para la anemia, slo el 20% con AEE). 2. Es recomendable que los frmacos para el tratamiento especfico de la anemia se denominen agentes eritropoyticos (AEE). 3. Los AEE disponibles en la prctica clnica se muestran muy eficaces, ya que consiguen entre un 50%-70% de respuestas satisfactorias. 4. Los AEE disminuyen la necesidad de transfusiones en el 20%-50% de los casos. Su impacto es importante. 5. Se sabe de forma comprobada que existe una clara asociacin entre la anemia, la astenia y la calidad de vida, por lo que los AEE, al incidir en la enfermedad actuando sobre la astenia, producen una mejora consecuente sobre la calidad de vida (evidencia tipo II). 6. Dado lo anterior, es deseable y aconsejable medir la calidad de vida, para valorar dicha calidad se recomienda el empleo de herramientas sencillas de medicin (LASA, FACT-An, PERFORM y otras). 7. De inicio, en todo paciente que padece anemia es preciso descartar y tratar otras causas de anemia. 8. Para el inicio del tratamiento con AEE es recomendable una hemoglobina menor de 11 g/dL (si es menor de 9 g/dL se debe valorar la necesidad de una transfusin). 9. Antes del inicio de un tratamiento con AEE debe considerarse la sintomatologa y la comorbilidad. 10. Objetivos: Mejorar los sntomas. Mantener niveles de hemoglobina de 12 g/dL o incrementar 1-2 g/dL (no pasar de 13 g/dL).
119
11. Primera evaluacin entre la tercera y la sexta semana (seguimiento similar). 12. El tratamiento debe finalizarse si no hay respuesta o aparece algn acontecimiento adverso. 13. No existe evidencia suficiente para el uso rutinario de hierro, pero se recomienda si la ferritina es <100 ng/mL y la saturacin es <20%. 14. Esquemas: semanales o cada tres semanas, dependiendo del AEE utilizado. Son varios los esquemas de AEE recomendados y se sugiere emplear esquemas semanales o cada tres semanas, en pautas establecidas: Darbepoetin alfa 150 g/semana. Darbepoetin alfa 500 g cada tres semanas. Epoetin alfa 40.000 UI/semana. Epoetin beta 30.000 UI/semana. 15. No se han identificado factores predictivos de respuesta. 16. No existe evidencia de que los AEE impacten sobre la supervivencia, pero su uso es recomendable dentro de las indicaciones establecidas. Los niveles de seguridad diana de la hemoglobina se encuentran en 12-13 g/dL, no se deben superar los 13 g/dL de hemoglobina. Las dosis de AEE, por otra parte, no se deben elevar, ya que no se sabe si pueden aumentar las complicaciones, por lo que la falta de evidencia no aconseja su incremento. 17. Se precisa una mayor evidencia cientfica con estudios prospectivos sobre seguridad. 18. El uso profilctico de los AEE no se aconseja de manera general, pero podra ser utilizado en regmenes altamente anemizantes si la hemoglobina es menor de 12 g/dL. 19. Los AEE no se recomiendan como tratamiento de la anemia crnica del cncer. 20. Se recomienda la utilizacin de guas en la prctica clnica (equidad, beneficio).
120
Participantes en la Conferencia del Consenso

Abad Esteve, Alberto
Hospital Tras y Pujol Can Ruti, Badalona
Alba Conejo, Emilio

Hospital Virgen de la Victoria, Mlaga
Albanell Mestre, Juan

Hospital Clinic i Provincial, Barcelona
Alberola Candel, Vicente

Hospital Arnau de Vilanova, Valencia
Arranz Arija, Jos ngel

Hospital General Universitario Gregorio Maran, Madrid
Artal Corts, ngel

Hospital Miguel Servet, Zaragoza
Ballesteros Garca, Ana Isabel

Hospital de la Princesa, Madrid
Barnadas i Molins, Agust

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Batista Lpez, Jos Norberto

Hospital de la Laguna, Tenerife
Benavides Orgaz, Manuel M

Hospital Carlos Haya, Mlaga
Camps Herrero, Carlos

Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
Carrato Mena, Alfredo

Hospital General Universitario de Elche, Alicante
121
Carulla Torrent, Joan

Hospital Mateu Orfila de Mahn, Illes Balears
Casas Fernndez de Tejerina, Ana Mara

Hospital Virgen del Roco, Sevilla
Cassinello Espinosa, Javier

Hospital General Universitario de Guadalajara
Colomer Bosch, Ramn

MD Anderson, Madrid
Constenla Figueiras, Manuel

Complejo Hospitalario de Pontevedra
Corts Castn, Javier

Hospital General Universitario Vall d Hebron, Barcelona
Cruz Hernndez, Juan Jess

Hospital Clnico Universitario de Salamanca
De Castro Carpeo, Javier

Hospital Universitario de la Paz, Madrid
Del Barco Morillo, Elvira

Daz-Rubio Garca, Eduardo

Hospital Clnico Universitario San Carlos, Madrid
Esteban Gonzlez, Emilio

Hospital General de Asturias
Garca Girn, Carlos

Hospital General Yage, Burgos
Garca Mata, Jess

Complejo Universitario de Orense. Hospital Santa Mara Nai, Orense
122
Participantes en la Conferencia del Consenso
Garrido Lpez, M Pilar

Hospital Ramn y Cajal, Madrid
Gascn Vilaplana, Pere

Hospital Clinic i Provincial, Barcelona
Gonzlez Barn, Manuel

Hospital Universitario La Paz, Madrid
Gonzlez Billalabeitia, Enrique

Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia
Gravalos Castro, Cristina

Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Isla Casado, M Dolores

Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza
Lpez Lpez, Rafael

Hospital Conxo, Santiago de Compostela, A Corua
Lpez Vega, Jos Manuel

Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
Maroto Rey, Jos Pablo

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Martn Jimnez, Miguel

Hospital Clnico Universitario San Carlos, Madrid
Massut Sureda, Bartomeu

Hospital General Universitario de Alicante
Mel Lorenzo, Jos Ramn

Hospital Xeral, Lugo
Montalar Salcedo, Joaqun

Hospital de la Fe, Valencia
123
Muoz Langa, Jos

Hospital Doctor Peset, Valencia
Piera Pibernat, Josep Manuel

Hospital de Donostia
Provencio Pulla, Mariano

Hospital Universitario Puerta Hierro, Madrid
Rif Ferrer, Julio

Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca
Rodrguez Snchez, Csar-Augusto

Saigi Grau, Eugenio

Hospital de Sabadell. Consorcio Sanitario Parc Taul, Sabadell
Snchez Rovira, Pedro

Complejo Hospitalario de Jan
Sanz-Ortiz, Jaime
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander
Valentn Maganto, Vicente

Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Virizuela Echaburu, J. Antonio

Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla
124
ARA/OH/2007/0498
CONSENSO sobre el uso de AGENTES ERITROPOYTICOS en Pacientes Anmicos con Cncer

Consenso Anemia PDF

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Consenso Anemia PDF

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

2007 PRODRUG MULTIMEDIA, S.L.

Alfredo Carrato Mena

Eduardo Daz-Rubio Garca

Pere Gascn Vilaplana

Manuel Gonzlez Barn

Miguel Martn Jimnez

Javier Cassinello Espinosa

Ramn Colomer Bosch

Juan Jess Cruz Hernndez

Carlos Camps Herrero

Ana M Casas Fernndez de Tejerina

Joan Carulla Torrent

Manuel Constenla Figueiras

Joaqun Gavil Gregori

M Dolores Isla Casado

Bartomeu Massut Sureda

Mariano Provencio Pulla

Csar-Augusto Rodrguez Snchez

Uso de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia

Otros usos de los agentes eritropoyticos

Impacto de los agentes eritropoyticos en la concentracin de hemoglobina y en las transfusiones

IMPACTO SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE HEMOGLOBINA

Tabla I. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre los niveles de Hb

Littlewood et al. (2001)

R, DC, C (PBO) N = 375 (mixto)

AL, A, C (MCE) N = 182 (ovario)

EPO 10.000 UI tvs o MCE

Witzig et al. (2005)

AL, DC, C (PBO) N = 344 (mama)

Boogaerts et al. (2003)

AL, A, C (MCE) N = 262 (mixto)

Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia

Vansteenkiste et al. (2002)

AL, DC, C (PBO) N = 320 (pulmn)

Tabla II. Efecto de los agentes eritropoyticos y tasa de respondedores

% Grupo PBO / MCE

Figura 1. Respuestas hematolgicas en diferentes estudios con AEE.

Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia

Impacto de los agentes eritropoyticos en la anemia inducida por quimioterapia

IMPACTO SOBRE LAS NECESIDADES DE TRANSFUSIONES DE HEMATES

Tabla III. Efecto de los agentes eritropoyticos sobre las transfusiones

Kurtz et al. (1997)

AL, DC, C (PBO) N = 35 (ginecolgico)

Dammaco et al. (2001)

AL, DC, C, A (PBO) N = 145 (mieloma mltiple)

Littlewood et al. (2001)

AL, DC, C (PBO) N = 375 (mixto)

AL, A, C (MCE) N = 178 (mama)

EPO 10.000 UI tvs o MCE

Janinis et al. (2003)

AL, A, C (hierro) N = 372 (mixto)

Savonije et al. (2004)

AL, C, (MCE) N = 315 (mixto)

Chang et al. (2005)

AL, A, C (BST) N = 354 (mama)

Transfusiones tras el tratamiento

Witzig et al. (2005)

AL, DC, C (PBO) N = 344 (mama)

Wilkinson et al. (2006)

AL, A, C (MCE) N = 182 (ovario)

Boogaerts et al. (2003)

AL, DC, C (MCE) N = 262 (mixto)

Vansteenkiste et al. (2002)