Ciclo Celular Resumen

Recopilado por: Luz del Carmen Ornelas Hernndez.
Tecnolgico de Morelia Pgina 1

CICLO CELULAR
De acuerdo a la teora celular
establecida por los
investigadores alemanes,
Robert Remarck (1815-1865) y
Rudolph Virchow (1821-1902),
formularon la siguiente
afirmacin: toda clula procede
de otra clula. "Donde existe
una clula debe haber habido una clula preexistente, as como un animal surge
solamente de un animal y una planta surge slo de una planta
Las clulas existentes se dividen a travs de una serie ordenada de pasos
denominados ciclo celular; en el la clula aumenta su tamao, el nmero de
componentes intracelulares (protenas y orgnulos), duplica su material gentico y
finalmente se divide. El ciclo celular se divide en dos fases, Interfase y fase M.
1) Interfase, que consta de:
Fase de sntesis (S): En esta etapa la clula duplica su material gentico para
pasarle una copia completa del genoma a cada una de sus clulas hijas.
Fase G1, fase S y fase G2, las fases G1 y G2 son denominadas intervalos en las
cuales la clula est muy activa metablicamente, lo cual le permite incrementar
su tamao (aumentando el nmero de protenas y orgnulos), de lo contrario las
clulas se haran ms pequeas con cada divisin.

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2) Fase M
Mitosis (M): En esta fase la envoltura del ncleo se descompone los contenidos
del ncleo se condensan formando cromosomas visibles y los microtbulos se
reorganizan formando el huso mittico que finalmente se separar. La fase M,
para su estudio se divide en:
Profase: En esta etapa los cromosomas (constituidos de dos cromtidas
hermanas) se condensan en el ncleo, mientras en el citoplasma se comienza a
ensamblar el huso mittico entre los centrosomas.
Metafase: Comienza con el rompimiento de la membrana nuclear, de esta
manera los cromosomas ya duplicados, se alinean y unen al uso mittico
(mediante los cinetocoros) preparados para la segregacin. Una vez unidos los
cromosomas estos se alinean en el ecuador de la clula.
Anafase: Se produce la separacin de las cromtidas hermanas, las cuales dan
lugar a dos cromosomas hijos, los cuales migran hacia polos opuestos de la
clula.
Telofase: Aqu ambos juegos de cromosomas llegan a los polos de la clula y
adoptan una estructura menos densa, posteriormente se forma nuevamente la
envoltura nuclear. Al finalizar esta fase, la divisin del citoplasma y sus contenidos
comienza con la formacin de un anillo contrctil.
Citocinesis: Finalmente se divide la clula mediante el anillo contrctil de actina y
miosina, produciendo dos clulas hijas cada una con un juego completo de
cromosomas.
Cuando ya no se requieren ms clulas,
stas entran en un estado denominado
G0, en el cual abandonan el ciclo celular y
entran en un periodo de latencia, lo cual
no significa que entren en reposo ya que
stas clulas presentan un metabolismo
activo, pues si estas clulas reciben el
estmulo adecuado abandonan el estado
G0 y entran al G1. Algunas poblaciones

celulares altamente especializadas como las fibras musculares o neuronas al
entrar en estado G0 abandonan indefinidamente el ciclo celular.

Regulacin del ciclo celular. El conjunto de procesos que ocurren durante el
ciclo celular llevan un orden y supervisin estrictos. Seales provenientes del
medio, y algunos controladores dentro de la clula se encargan de dirigir el
progreso de sta a travs de las distintas fases del ciclo celular. Entonces
hablamos de que hay una regulacin extracelular y una regulacin intracelular.
Regulacin intracelular El control interno del ciclo celular est a cargo de
protenas, cuyas acciones podran resumirse en series de activaciones y
desactivaciones de otras protenas, que son indispensables durante las fases del
ciclo.
Los principales efectores de esta regulacin, son dos:

1. las protenas que permiten el progreso del ciclo celular. Los
complejos cdk-ciclina

2. Las protenas que inhiben los complejos cdk-ciclina. Existen dos
pequeas familias de protenas inhibidoras de dichos complejos, las
CIP y las INK4 llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI)
produciendo una inhibicin llamada estequiometria.


1) Los complejos cdk-ciclina estn compuestos por 2 tipos de protenas, las
cdk-ciclina (cinasa dependiente de ciclina) y las ciclinas (que pasan por
un ciclo de sntesis y degradacin). Se conocen seis cdk pero slo se ha
caracterizado la funcin de cuatro de ellas (cdk 1, 2, 4 y 6) mientras que de
las ciclinas slo se conocen 4 tipos (ciclinas A, B, D y E). La cdk fosforila
aminocidos especficos de algunas protenas, pero slo si est unida a
una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que
actan en tiempos especficos durante el ciclo.

2). Se sabe que las clulas sintetizan protenas inhibidoras de los
complejos cdk-ciclinas, que colaboran al control del ciclo celular. Estas
protenas se han agrupado en dos: las protenas INK4 (inhibidoras de cinasa
4) y las protenas CIP (protenas inhibidoras de cdks). Las INK4, se unen e
inhiben slo los complejos cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, la nica
caracterizada es la p16 (p=fosfoprotena y el nmero es su peso en KDa). Las
CIP se unen e inhiben a todos los complejos que tengan cdk 1, 2, 4 y 6,
actualmente se conocen las: p21, p27 y p53.


Las protenas INK4 y CIP, llamadas en conjuntos inhibidores de cdk (CKI), y
algunos factores de transcripcin (como el p53) tienen la funcin de impedir la
proliferacin celular. La mutacin de los genes que las codifican y/o la prdida
de funcin de estas protenas, resulta en la prdida de control sobre el ciclo
celular y la incapacidad para detenerlo, (proliferacin celular con errores).
Por su accin normal, a los genes que codifican estas protenas se les
denominaron genes supresores de tumores .
Inhibidores del complejo Ciclina-Cdk que integran la familia INK4 y
CIP/KIP, WAF 1


a) Protenas de la familia INK4 son p16, p19, p18. Las Cinasas dependientes
de las Ciclinas D, E y A pueden ser inhibidas por las familias de inhibidores
(CDKIs) correspondientes a las protenas INK4 (Inhibidores de Kinasa,
representadas por p16 (INK4a), p15 (INK4b), p18 (INK4c) y p19 (INK4d).
Todos se unen a los complejos de G1, como lo es Ciclina-D-CDK4, 6 aunque
tambin pueden ser inhibidores de CDK2. La protena tumo-supresora llamada
p16 (sinnimo Mts1), es un regulador negativo del complejo Ciclina-D-CDK4, Al
parecer modula o inhibe la fosforilacin de la protena RB por este complejo.
Por lo tanto cuando p16 sufre mutaciones o deleciones, el complejo Ciclina-D-
CDK4 se hace activo y la protena RB es fosforilada totalmente, liberando sin
control a los factores de transcripcin E2F, el E2F estimula la sntesis de: cdk2
y ciclina E (necesarios para el progreso de G1 a S) pasando as por el punto de
restriccin antes del lmite G1/S, Fig. xxx En algunos tipos de cnceres de
pulmn, el 20% ha perdido la funcin de p16 y el 80% ha perdido la funcin de
la protena RB.
Estas protenas actan en diferentes espacios de tiempo, permitiendo o
inhibiendo el progreso adecuado del ciclo celular. Esta capacidad de orden, se
debe principalmente, a que las protenas por ejemplo las ciclinas que no se
utilizan, son eliminadas por un complejo de degradacin llamado ubiquitina
proteosoma. A esta regulacin se le conoce como regulacin mediada por
ciclinas

b) Familia de inhibidores incluye a los tipo CIP/ KIP.
Se encuentran constituidos por las protenas p21 (Cip 1), p27 (Kip1) y p57
(Kip2), que pueden bloquear directamente la accin fosforiladora del Complejo
Ciclina ECDK2 en la fase G1 tarda para que la clula no pase a S. Tambin
son capaces de unirse, pero en menor grado a los complejos Ciclina D-CDK4,
y Ciclina D-CDK 6.
Factor KIP1 o protena p27 y Kip2 o p57, permanecen altas durante Go y caen
en respuesta a la estimulacin mitognica. La protena p27 se une al complejo
CiclinaD-CDK4, 6 bloqueando la entrada a la fase S y tambin a los complejos
Ciclina E-CDK2 y Ciclina A-CDK2.
Factor WAF1 (wild type fragment 1), es la protena p21 (Cip1). Es producida
cuando la protena p53 aumenta su nivel despus para detectar dao al DNA.
La p53 se une a la regin regulatoria del gen de la protena p21, conocido
como CIP1 y hace expresar a este gen su protena inhibidora que acta sobre
el complejo CiclinaD-CDK4, 6. Este hecho inhibe la fosforilacin de pRB, que
no llega a soltar a los E2F, que a su vez continuarn inhibiendo la expresin de
los genes.
p21 es capaz de unirse a ambos complejos Ciclina D1-CDK4 y Ciclina D2-
CDK4, adems de los otros complejos Ciclina E- CDK y Ciclina A-CDK.
Resumiendo, el paso ordenado por cada una de las fases del ciclo celular, est
altamente regulado por: los complejos cdk-ciclinas, sus inhibidores, entre otras
protenas. Adems, para el control del ciclo celular, se postularon cuatro puntos
en los que se controla a la clula y al medio extracelular para dar lugar o
restringir las acciones propias de cada una de las fases del ciclo. Estos cuatro
puntos son: un punto de restriccin y tres puntos de control.


Punto de restriccin
El punto de restriccin se encuentra casi al final de
G1 se conoce as puesto que si la clula lo pasa se
encuentra comprometida irreversiblemente a
entrar al ciclo celular, independientemente de lo
que suceda en el exterior. Es muy importante
entender, que este punto est principalmente
controlado por el medio y depende de su capacidad
de induccin, el
que la clula se
comprometa a
completar el ciclo
celular.
Los responsables
intracelulares del
paso a travs de
este punto, son los
complejos cdk4 y
cdk6ciclina D, que
liberan al factor de transcripcin E2F de la protena Rb (protena del
Retinoblastoma), las cdk tienen que fosforilar al Rb para que libere a E2F.
La fosforilacin de la protena Rb por las cdk-ciclina, permite la liberacin del
factor de transcripcin E2F del complejo Rb-E2F. El E2F estimula la sntesis
de: cdk2 y ciclina E (necesarios para el progreso de G1 a S), de protenas
necesarias para la sntesis de ADN y de l mismo, inactivando an ms Rb y
disminuyendo la concentracin de p27. La inactivacin de Rb es mantenida a
lo largo del ciclo por la concentracin de distintos complejos cdk-ciclina pero,
una vez que las ciclinas se degradan, el Rb es de nuevo activo, y une al E2F.
El paso por esto punto es tambin vigilado por la p16 (INK4), que como se
describi antes, se encarga de inhibir a los complejos cdk4, 6 ciclina D. La
p16 inhibe la unin de la cdk y la ciclina, se interpone entre ellos, por lo que

son inactivos, esto es, el E2F no se puede liberar y en consecuencia no se
pasa el punto de restriccin.
La accin de la p16 tiene que ver con el medio extracelular, pues se sabe que
si no existen suficientes seales del exterior (mitgenos, factores de
crecimiento, nutrientes, etc.) p16 y p27 tienden a acumularse, por lo que se
hacen muy activos inhibiendo a la cdk4, 6 ciclina D, no se libera E2F no se
pasa el punto de restriccin y ayuda a retirar a la clula del ciclo celular
llevndola a G0.

Puntos de control
Los puntos de control son, por as decirlo, pequeos retenes donde se revisan
distintas caractersticas del medio y de la clula misma, la clula debe estar
sana y el medio debe ser lo suficientemente bueno para que se continu el
ciclo celular. Pero adems de ello, los controladores implicados en estos
puntos tienen la capacidad de llamar a otros a reparar, cuando por ejemplo el
material gentico est daado o a terminar distintos procesos. (Fig. 7)


Primer punto de control
El primer punto de control, se
encuentra justo despus del punto de
restriccin, an en G1 (Fig.) En
general podramos decir que el primer
control se encarga de: 1) revisar las
condiciones del medio, buscando
factores externos que induzcan el
progreso del ciclo celular, 2) revisar
que la clula haya crecido lo
suficiente y 3) que el material
gentico est intacto. La bsqueda de
factores externos es muy importante,
pues stos estimulan la sntesis de
protenas como algunas cdks y ciclinas, y sin estas, la continuacin y el control
del ciclo celular seran imposibles. Participan en este puesto, el complejo cdk2-
ciclina E, que como los implicados en el punto de restriccin, tambin se
encarga de inactivar a Rb y de favorecer el trabajo de E2F para que estn
listas las enzimas necesarias para comenzar la sntesis de ADN en la fase S.

Los encargados de la inhibicin en este punto de control son un factor de
transcripcin y una CIP: la p53 y la p21, en ese orden. La p53 es uno de los
ms conocidos supresores de tumores, usualmente se encuentra en la clula
pero es muy inestable en condiciones normales porque se encuentra unido a
otra protena llamada Mdm2, que funciona como un marcador para que la p53
se degrade. Pero, si existe una lesin en el ADN, distintas enzimas se activan,
stas ayudan a separar la p53 de su marcador, una mayor concentracin de
p53 estimula la sntesis de p21 (CIP) que se une a cdk2 y ciclina E, inhibiendo
la accin del complejo. La clula entonces no puede entrar a S.


El primer punto de control se lleva a cabo justo despus del punto de
restriccin, an en G1.
En este punto se revisan las condiciones del medio, buscando los factores
externos que induzcan el progreso.
Revisa que la clula haya crecido lo suficiente, que el material gentico est
intacto, se lleva a cabo la bsqueda de factores externos que induzcan la
sntesis cdk y ciclinas Cdk2-ciclina E se encarga de fosforilar Rb
(retinoblastoma) y separarlo de E2F (factor de transcripcin) para que estn
listas las enzimas necesarias para comenzar la sntesis de ADN. Esto se
puede inhibir por la p53 y p21

Fase sin punto de control
La fase S no tiene como tal un punto de control, aun cuando algunos autores los
consideran. Al finalizar la mitosis aumenta la expresin de la ciclina G1 esta
ciclina se unir a la su quinasa (Cdk2) formando un complejo activo conocido
como factor promotor de Fase S (FPS). Este FPS slo puede actuar sobre

cromosomas en estado Pre-replicativo. As se denominan por poseer sobre
cada origen de replicacin un complejo multiproteico llamado Pre-Replicativo.
Los orgenes de replicacin (ORI) se presentan en nmero de 20 a 80 sobre cada
lazo de cromatina y se caracterizan por poseer una secuencia comn denominada
secuencia de replicacin autnoma (ARS) formada por dos secuencias
"GAGGC" sobre las que se halla unido a lo largo de todo el ciclo celular, el
complejo de reconocimiento del origen de replicacin (ORC), uno de los
complejos proteicos que forma parte del complejo Pre-Replicativo (PreR). El
segundo componente del complejo PreR es la protena Cdc6p (cell division
cycle protein), que se sintetiza en G1 e inserta sobre los orgenes de replicacin
al ltimo componente, las protenas de mantenimiento de los minimicrosomas
(MCM).
El nivel creciente de factor promotor de Fase S (FPS) al inicio de la fase S
induce la apertura de los orgenes de replicacin, activando a las molculas
responsables de la sntesis de ADN e induciendo la separacin del complejo Pre-R
del componente Cdc6p y MCM. Separados estos componentes, se inicia la
sntesis, y por lo tanto el FPS no se requiere ms, siendo su componente lbil, la
ciclina de G1, degradada en los proteosomas (llevan a cabo protelisis de
protenas).

Segundo punto de control
El segundo punto de control se encuentra al final de G2. Los complejos cdk1-
ciclina A y ciclina B permiten el paso a travs de este punto. En conjunto la
actividad de estos dos complejos se denomin Factor Promotor de la Mitosis
(MPF).
A grandes rasgos, el segundo punto de control se encarga de revisar: 1) que el
material gentico se haya duplicado completamente, 2) que el material
gentico no tenga errores y 3) que el medio extracelular sea adecuado.
En resumen, los complejos cdk1-ciclina A y ciclina B, se encargan de inducir el
ensamble del huso mittico y en parte de asegurarse de que los cromosomas
se unan a ste. Se encarga adems: de iniciar la condensacin del material
gentico, activando un grupo de protenas conocidas como condensinas,
tambin se encarga de desensamblar la envoltura nuclear fosforilando las
lminas nucleares, de armar nuevamente el citoesqueleto celular y de la
reorganizacin del aparato de Golgi y el retculo endoplasmtico.
En este punto acta tambin la p53, que como ya vimos detecta alteraciones
en el ADN y desencadena a la activacin de la CIP p21 encargada de la
inhibicin de cualquier complejo cdk 1,2, 4 y 6-ciclina.
Las cohesinas son protenas requeridas para mantener unidas a las cromtidas
hermanas. Es durante la anafase cuando las cromtidas se separan. Para que
esto suceda es necesaria la actividad de varios complejos proteicos. El
principal de stos es el complejo promotor de la anafase (APC).
Este complejo es activado por la unin de una protena semejante a una cdk,
llamada cdc20 (cdc=ciclo de divisin celular). Una vez activado, el APC se
encarga de marcar a diversas protenas para que se degraden, una de ellas es
la securina, que inactiva a la separasa. Esta separasa es la protena encargada
de inactivar a las cohesinas eliminando las uniones entre las cromtidas
hermanas.


Tercer punto de control
Este ltimo punto de control se encuentra en la fase M, entre la metafase y la
anafase. Se encarga de revisar que todos los cromosomas se hayan unido al
huso mittico. Si detecta que uno de los cinetocoros no se encuentra unido,
manda una seal negativa al sistema de control bloqueando la activacin de
protenas implicadas en la separacin de las cromtidas hermanas.
Especficamente inactiva al conjunto APC- cdc20, lo que inhibe la liberacin de
la separasa, impidiendo que las cromtides hermanas se separen hasta que la
seal desaparezca.

Control extracelular del ciclo celular.
La forma y el tamao de un organismo estn definidos por los tres procesos
fundamentales que dan forma y tamao al individuo: el crecimiento celular, la
muerte celular y la proliferacin celular; sta ltima es el resultado del ciclo
celular que como se vio en secciones anteriores, est regulado por mediadores
intracelulares (ciclinas-Cdk); cabe sealar que la entrada al ciclo celular no es
un proceso autnomo de la clula, se requiere de la activacin de estas vas
(ciclinas-Cdk); a travs de la sealizacin mediante factores solubles de
naturaleza proteica denominados mitgenos.


De esta manera las clulas en organismos multicelulares proliferan solo
cuando se requieren ms clulas. La mayora de los mitgenos controlan la
tasa de divisin celular actuando en la fase G1; liberan el control negativo del
ciclo celular permitiendo la entrada a la fase S. Actan unindose a receptores
de membrana con actividad de tirosina-cinasas los cuales activan a la protena
G monomrica Ras cambindola de su estado unido a GDP por GTP; esta
activacin desencadena una cascada de fosforilaciones a travs de las
protenas MAPK (cinasas activadas por mitgenos). A su vez estas protenas
MAPK transmiten el estmulo a diversas molculas efectoras (cinasas de
protenas o factores de trascripcin).
Esta cascada de fosforilaciones ocasiona la trascripcin de genes tempranos
(entre los que destacan los que codifican a las ciclinas de G1), algunos de
estos genes a su vez activan la trascripcin de otros genes denominados
genes tardos. De esta manera la va de sealizacin Ras-MAPK transmite
seales extracelulares al ncleo activando la maquinaria del ciclo celular.
Muchos tipos celulares como los fibroblastos o las clulas epiteliales, requieren
de adhesin a sustratos de la matriz extracelular (fibronectina o laminina), para
crecer y proliferar en adicin de las seales y medio adecuados. Este
requerimiento se debe a que la unin de molculas de matriz extracelular a
integrinas (molculas receptoras de matriz en la membrana celular, las cuales
estn unidas al citoesqueleto) activa otras vas de sealizacin requeridas para
entrar al ciclo celular, mediadas por la activacin de otras cinasas (FAK, cinasa
de adhesin focal). Es necesario sealar que las clulas de mamfero no se
dividen infinitamente, muchas clulas se dividen un nmero limitado de veces
antes de diferenciarse en clulas altamente especializadas. Por ejemplo
fibroblastos humanos en medio de cultivo estndar se dividen entre 25 y 50
veces, hacia el final la proliferacin se disminuye su velocidad y finalmente se
detiene a este fenmeno se le ha denominado senescencia replicativa.


Apoptosis
Las clulas en un organismo forman una comunidad organizada, donde el
nmero de clulas en esta comunidad est estrictamente regulado; si una
clula ya no es requerida sta muere o se suicida por apoptosis. Este
fenmeno es bastante comn tanto en organismos en desarrollo como en
adultos, lo cual podra parecer como un desperdicio ya que por lo general las
clulas que mueren por apoptosis son clulas sanas (a diferencia de las
clulas que mueren por necrosis); pero en realidad es un proceso necesario
para la homeostasis y la morfognesis; por ejemplo los dedos se separan por
apoptosis del tejido que hay entre ellos en el primordio de la mano.
La apoptosis a diferencia de la necrosis es un proceso ordenado, las clula
muere limpiamente sin daar a sus clulas vecinas con el contenido de su
citoplasma, la clula se condensa y reduce su tamao, se colapsa el
citoesqueleto, la membrana nuclear se destruye, el DNA se fragmenta y
finalmente la superficie de la clula cambia de manera que puede ser
reconocida por clulas vecinas o macrfagos para ser fagocitada.
La maquinara intracelular de la apoptosis depende de una familia de proteasas
llamadas caspasas que cortan a la protena blanco en residuos de aspartato.
Las caspasas se encuentran en las clulas en forma inactiva (procaspasas) las
cuales son activadas por un corte proteoltico, estas a su vez activan otras
procaspasas en una cascada de amplificacin (Fig. 11). Las caspasas cortan
protenas clave en la clula como la laminina que al romperse desintegra la
membrana nuclear y degradan a la enzima que inactiva a la DNAsa
ocasionando la degradacin del material gentico.
La entrada a la apoptosis al igual que la entrada a un nuevo ciclo celular es un
todo o nada, donde una clula que ha entrado en apoptosis no puede
detenerse. El mecanismo propuesto de la activacin de estas procaspasas gira
alrededor de protenas adaptadoras que juntan mltiples caspasas en un
agregado, en este agregado las caspasas se activan entre s mediante una
pequea actividad de proteasa basal; en unos momentos estas caspasas

activas, desencadenan la cascada de activacin amplificando la seal de
muerte.
Las seales de muerte pueden originarse a dos niveles: en algunas clulas se
puede inducir apoptosis presentando el ligando de Fas en su membrana, el
cual se une a un receptor de muerte (Fas) en la superficie celular de la clula
blanco, el agregado de Fas y su ligando recluta a los adaptadores que unen y
activan a la procaspasa 8. La clula tambin en respuesta a dao o estrs
puede activar la apoptosis, por ejemplo un dao severo al DNA puede inducir
apoptosis mediante la p53, la cual activa la trascripcin de genes que codifican
para protenas que promueven la liberacin del citocromo C de la mitocondria,
en el citoplasma se une al factor promotor de la apoptosis 1 (Apaf1) el cual
agrega y activa a la procaspasa 9

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