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Drs. Pilar Vigil P(1,5), Rosario Rivadeneira H(2), Wladimir Contreras S(3), Emil Steinberger(4) 1. Ginecoobstetra. Unidad de Reproduccin y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago, Chile. 2. Mdico Cirujano. Universidad de Los Andes. Becada en Obstetricia y Ginecologa, Universidad de Chile, Santiago, Chile. 3. Unidad de Reproduccin y Desarrollo, Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Facultad de Ciencias Biolgicas, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago, Chile. 4. Mdico Endocrinlogo, Texas Institute for Reproductive Medicine & Endocrinology (TIRME), Texas, USA 5. Fundacin Mdica San Cristbal, Santiago, Chile. pvigil@bio.puc.cl

INTRODUCCIN Se define al hiperandrogenismo como aquella circunstancia en que la accin biolgica de los andrgenos est aumentada(1). Es el trmino usado para describir los signos clnicos ms comunes de las mujeres que sufren de hiperandrogenemia: hirsutismo, acn y alopecia. Este estado hiperandrognico puede tambin llevar a otras alteraciones(2). Los mecanismos fisiopatolgicos que conducen a un hiperandrogenismo son variados y se pueden clasificar en(1): Aumento de la produccin endgena de andrgenos (suprarrenal, gnada, perifrico). Aumento de la biodisponibilidad de los andrgenos (reduccin de SHBG). Bloqueo de la transformacin de andrgenos en estrgenos (carencia de aromatasa). Au mento de la sensibilidad per ifr ica a andrgenos. Administracin exgena de andrgenos. En el perodo prenatal, la causa ms importante de hiperandrogenemia es la hiperplasia suprarrenal congnita, las restantes causas son excepcionales y rara vez provocan virilizacin intensa en el feto. En el nio prepber deben considerarse la hiperplasia suprarrenal congnita, la resistencia a los glucocorticoides, los tumores suprarrenales y la pubarquia precoz idioptica. La patologa asociada al hiperandrogenismo ms frecuentemente diagnosticada durante la edad reproductiva de la mujer es el sndrome de ovario poliqustico (SOP), que se estima que afecta entre un 5 y 10% de las mujeres en edad frtil(3). I. CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO EN MUJERES(4) A. Hiperandrogenismo Adrenal Funcional

1. Adrenarquia prematura 2. Adrenarquia exagerada/desregulada 3. Hiperplasia adrenal congnita (HAC) 4. Sndrome de Cushing 5. Hiperprolactinemia 6. Alteraciones en la accin y/o metabolismo del cortisol.

B. Hiperandrogenismo Gonadal Funcional 1. Hiperandrogenismo ovrico funcional i. Trastornos de virilizacin extra ovricos ii. Defectos en esteroidognesis ovrica iii. Desregulacin de la 17-hidroxilasa/17,20 liasa 1. Elevacin de LH 2. LH potenciada a. Hiperinsulinismo b. Hormona de crecimiento iv. Atresia folicular 2. Intersexos C. Sobreproduccin Perifrica de Andrgenos 1. Obesidad 2. Idioptica Hiperandrogenismo Tumoral 1. Tumores adrenales 2. Tumores ovricos 3. Tumores secretores de gonadotrofinas. Las manifestaciones clnicas del hiperandrogenismo son variadas, afectan a diversos sistemas corporales y dependen de la edad de aparicin del hiperandrogenismo adems del sexo, etiologa y asociacin a otros trastornos hormonales. Tambin deben considerarse factores individuales de susceptibilidad(1). II. MANIFESTACIONES CLNICAS DEL HIPERANDROGENISMO Segn la edad del paciente, las manifestaciones D.

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clnicas del hiperandrogenismo son variables y pueden clasificarse de la siguiente manera(1): 1. En el feto: a. Fetos femeninos (pseudohermafroditismo femenino) i. Virilizacin de los genitales externos en grado variable ii. Desarrollo variable de los conductos de Wolff iii. Virilizacin del cerebro iv. Aceleracin del crecimiento b. Fetos masculinos (virilizacin) i. Aumento del tamao del pene ii. Aceleracin del crecimiento. 2. 3. En la edad prepuberal: a. Aceleracin del crecimiento b. Aceleracin de la edad sea c. Hipertrofia muscular d. Aumento de la gravedad de la voz e. Pubarquia precoz f. Cambios de olor corporal g. Acn vulgaris h. Aumento del pelo corporal i. Hidrosadenitis supurada j. Hipertrofia del cltoris (mujeres) l. Aumento del tamao del pene (varones). En la edad puberal y post puberal (mujeres): a. Hirsutismo b. Acn c. Irregularidades menstruales d. Atrofia mamaria e. Infertilidad f. Aumento de la lbido.

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Las diversas manifestaciones del hiperandrogenismo son a menudo diagnosticadas por diferentes especialistas(2). Es as como los dermatlogos evalan las manifestaciones cutneas (acn, hirsutismo, alopecia); los gineclogos, las disfunciones menstruales (amenorrea, oligomenorrea, menorragia y metrorragia) y ovulatorias (anovulacin, oligo-ovulacin, dolor pelviano, ovarios poliqusticos e infertilidad); los pediatras manejan la HAC o la ambigedad genital; los internistas ven las dislipidemias, hipertensin e intolerancia a la glucosa que pueden asociarse a hiperandrogenemias de larga data; y los endocrinlogos a menudo tienen pacientes con hirsutismo, acn y resistencia insulnica (RI). III. PRODUCCIN DE ANDRGENOS La biosntesis de todas las hormonas esteroidales

se realiza a partir del colesterol plasmtico(4). ste es inicialmente transformado en pregnenolona la que posteriormente se convierte en DHEA (deshidroepiandrosterona) por la accin de dos enzimas, una hidroxilasa y una liasa. La pregnenolona puede ser tambin convertida en progesterona por accin de una enzima deshidrogenasa(5). La progesterona sigue luego caminos paralelos; por una va se convierte en aldosterona y por otra pasa a androstenediona va 17-hidroxiprogesterona(6). En la glndula adrenal, la 17-hidroxiprogesterona es el punto donde diverge la sntesis de cortisol (va 21-hidroxilasa) de la sntesis de las hormonas sexuales (va 17-liasa). En el ovario, el punto de divergencia est dado por la androstenediona que puede llevar a la sntesis de testosterona (va 17-hidroxiesteroide xidorreductasa) y de estrgeno (va aromatasa). La produccin total de andrgenos considera tanto la produccin de ambas glndulas (ovarios y suprarrenales) como la conversin perifrica de precursores andrognicos(5). La secrecin de andrgenos est regulada por las hormonas trficas hipofisiarias ACTH y LH para la glndula adrenal y los ovarios, respectivamente. No existe un mecanismo altamente regulado de retroalimentacin negativo que controle la concentracin de andrgenos como ocurre para otras hormonas como el cortisol y los estrgenos(5). En muchos sitios de accin, la testosterona no es la forma activa de la hormona. En los rganos blancos se convierte en deshidrotestosterona (DHT) por la accin de la enzima 5 -reductasa. La DHT sirve como mediador intracelular para la mayor parte de los efectos de la hormona. La DHT se une al receptor intracelular de andrgenos de manera ms estrecha que la testosterona. El complejo receptor-DHT es ms estable que el complejo receptor-testosterona lo cual explica la mayor potencia andrognica de la DHT. Existen dos subtipos de 5 -reductasa, la tipo 1 se localiza en la regin no genital y en el hgado, y la tipo 2 est en las vas urogenitales del varn y en la piel de la regin genital de ambos sexos (9). La actividad de la 5-reductasa se ve aumentada por los andrgenos(10). En los casos de hiperandrogenemia durante el desarrollo embrionario, la accin de DHT sobre los genitales de fetos femeninos determina la virilizacin de la regin de la vulva, con el consiguiente desarrollo de genitales ambiguos. Otro importante factor que participa en la concentracin de andrgenos en el plasma es la globulina transportadora de hormonas sexuales

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obesidad, y que la concentracin de testosterona libre generalmente est ms elevada que la de testosterona total en mujeres con hirsutismo y acn (5) . Existe una mutacin del gen que codifica para la SHBG (Pro 156 Leu) que causa anormalidades en la glicosilacin y alteraciones en la secrecin de la SHBG. Mujeres portadoras de esta variante presentan sntomas de hiperandrogenemia, lo que refleja una mayor proporcin circulante de testosterona libre (11). Factores que influyen en la concentracin de SHBG(11): Aumentan la SHBG: Estrgenos exgenos Embarazo Hormona tiroidea Envejecimiento (en varones) Disminuyen la SHBG: Andrgenos exgenos Esteroides anablicos Progestinas sintticas (tienen propiedades andrognicas)

(SHBG). Los andrgenos viajan en el plasma unidos a la SHBG y a la albmina. Un porcentaje pequeo permanece libre en plasma. Debido a la gran afinidad de los andrgenos a SHBG, la concentracin de esta globulina es un factor determinante de la concentracin de andrgenos que se une a albmina y de la que permanece libre en el plasma. Normalmente en el plasma de las mujeres, alrededor del 78% de la testosterona est unida a la SHBG (11) y aproximadamente el 2% se encuentra libre; el resto se une a albmina y a otras protenas(9). La vida media de un andrgeno es directamente proporcional a su afinidad por SHBG. La afinidad de DHT a la SHBG es mayor que la de testosterona por sta, por lo que la DHT tiene una vida media mayor que la testosterona (12). En la concentracin de SHBG influyen diversos factores tanto fisiolgicos como patolgicos. Su concentracin aumenta por el exceso de estrgenos y de hormonas tiroideas y disminuye con los niveles aumentados de andrgenos, glucocorticoides, hormona de crecimiento e insulina(11-13). Esto determina que la SHBG est disminuida en estados hiperandrognicos y en la

Esquema 1. Cascada esteroidognica (adaptado de Orth, 1998(7) y Payne, 2004(8)).

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Tabla I. Nomenclatura para enzimas esteroidognicas y sus genes (adaptado de Payne, 2004(8))

Prolactina Hormona de crecimiento Post-menopausia Obesidad Hiperinsulinemia

En la mujer, tanto los ovarios como las glndulas adrenales sintetizan testosterona(9). La produccin diaria de testosterona en la mujer alcanza los 0,19 mg/da, lo que es elevado si se considera que es casi el doble de la produccin de estradiol en la fase folicular (0,09 mg/da)(11). En los tejidos diana para andrgenos, la testosterona se convierte en DHT que es la que realiza finalmente los efectos de la hormona. Existen adems varios otros andrgenos de accin dbil como el precursor de la sntesis de testosterona androstenediona, el andrgeno suprarrenal DHEA y los metabolitos de la DHT, 5-androstano-3,17 -diol y androsterona. La unin de estos andrgenos al receptor es tan dbil, que ejercen su accin andrognica slo en la medida en que se convierten a testosterona y DHT(9). Si bien la testosterona es el andrgeno de mayor circulacin en las mujeres considerando su concentracin relativa y su potencia, la androstenediona es el andrgeno que ms produce el ovario (2,8 mg/da de androstenediona versus 0,06 mg/da de testosterona). Tanto los ovarios como la glndula adrenal contribuyen

con la misma cantidad de testosterona en la mujer(14). La mitad de sta corresponde a secrecin directa por las glndulas y el otro 50% deriva primariamente de la conversin perifrica de androstenediona. Los rganos donde ocurre ms conversin perifrica son el hgado y el tejido adiposo(15). Es importante considerar que durante el embarazo la placenta cumple un rol fundamental en la esteroidognesis al realizarse en ella la aromatizacin de los andrgenos maternos y fetales. Durante el embarazo, cuando existe una carencia de aromatasa placentaria, se impide que los andrgenos de procedencia materna y fetal se aromaticen a estrgenos por lo que aumenta la concentracin circulante de andrgenos. Como consecuencia de esto, los recin nacidos de sexo femenino aparecen virilizados (pseudohermafroditismo femenino) y las madres durante el embarazo presentan signos de hirsutismo de rpida aparicin y signos de virilizacin, que desaparecen despus del parto(1). La glndula adrenal produce un 50% de la testosterona en las mujeres pero slo un 1% en los hombres. En relacin a la estrona, el 50% de su produccin corresponde a la glndula adrenal tanto para hombres como para mujeres. La elevacin de los niveles de estrona en la adrenarquia ocurre aproximadamente a los siete aos, precediendo en varios aos a la elevacin de los niveles de esteroides

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funcin ovrica. Tambin se ha estudiado el rol de una hormona pituitaria estimuladora de la secrecin de andrgenos adrenales distinta a las hormonas hipofisiarias conocidas, pero este factor no ha sido encontrado(11). ltimamente, la atencin est dirigida hacia la presencia de eventos intra-adrenales determinados por cambios intrnsecos en la cadena enzimtica que lleva a la sntesis de andrgenos adrenales que desencadenaran la adrenarquia. El inicio de la adrenarquia se asocia con un aumento en la actividad de la enzima 17,20liasa y con una disminucin de la actividad de la 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa. Las mediciones de los valores plasmticos de 17-hidroxipregnenolona y de DHEA en relacin a los niveles de pregnenolona demuestran que la actividad de la 17-hidroxilasa de mujeres normales en edad reproductiva y de mujeres postmenopusicas es equivalente. Sin embargo, la actividad de la 17 y la 20 liasas est disminuida en mujeres postmenopusicas. Esto sugiere que la disminucin de los niveles de DHEA que ocurre con la edad se debe tambin a cambios intra-adrenales. Durante la adrenarquia, cambios en la expresin del citocromo b5, de la DHEA sulfotransferasa y de la 3hidroxiesteroide deshidrogenasa juegan un rol esencial en la produccin de DHEA y de DHEAS(11). Se ha identificado una asociacin entre adrenarquia prematura/exagerada y resistencia insulnica y un alto riesgo de desarrollar un SOP. La conexin fisiopatolgica entre el hiperandrogenismo y la resistencia insulnica del SOP no ha podido ser explicada adecuadamente. En la resistencia insulnica del SOP la unin insulinareceptor no se ve afectada. Esto sugiere la existencia de un mecanismo post receptor que explica la resistencia insulnica. Normalmente, la accin de la insulina se inicia por la autofosforilacin de una tirosina de la cadena del receptor, en respuesta a la unin de la insulina a la cadena del mismo. Si la fosforilacin de la cadena ocurre en una serina, en vez de una tirosina, la transduccin de la seal puede verse disminuida o incluso bloqueada. Aproximadamente la mitad de las mujeres con SOP tienen niveles elevados de fosforilacin de una serina en la cadena del receptor de insulina, lo que sugiere que ste es un mecanismo importante en la fisiopatologa de la resistencia insulnica asociada a la hiperandrogenemia del SOP. Se ha planteado que la presencia de una mutacin en una nica serina-quinasa causara hiperfosforilacin tanto del receptor de insulina (causando resistencia insulnica) como de la 17-hidroxilasa/17,20 liasa (causando hiperandrogenismo). De esta manera, se explicaran dos de las grandes manifestaciones clnicas

ovricos. El aporte de la glndula adrenal en los niveles de estradiol es pequeo ya que slo un 10% de ste en los hombres y un 4% en las mujeres es de origen adrenal(16). I V. P U B E R TA D : A D R E N A R Q U I A Y GONADARQUIA La pubertad corresponde al perodo durante el cual ocurre la maduracin de la funcin reproductiva humana. sta se inicia con la adrenarquia cuando las glndulas adrenales comienzan a secretar cantidades crecientes de andrgenos(17). Son tres los ejes neuroendocrinos activados en la pubertad que participan en los cambios que ocurren durante este perodo: adrenarquia, maduracin del eje hipotlamohipfisis-gnada (HHG) y gonadarquia(18). Normalmente la adrenarquia comienza entre los seis y siete aos. Hormonalmente, se define como el aumento progresivo en la secrecin de DHEA, DHEAS (sulfato de deshidroepiandrosterona), androstenediona y estrona. La DHEA y la DHEAS son los mejores marcadores de la adrenarquia porque la mayor parte de ellas son secretadas por la glndula adrenal(16). La androstenediona tambin puede provenir de la conversin perifrica de DHEAS por lo que su concentracin no refleja exclusivamente la produccin adrenal(19). Los niveles de DHEAS en las mujeres, aumentan 20 veces durante la niez y la adolescencia, elevndose desde 10 g/dL en la niez a 200 g/dL en el adulto(16). Niveles de DHEAS sobre 40 a 50 g/dL son consistentes con el inicio de la adrenarquia(20). Esto ocurre aproximadamente a los siete aos por lo que precede por casi dos aos hasta los signos ms precoces de la pubertad y se manifiesta clnicamente con la aparicin de olor apocrino (caracterstico olor axilar)(16). La secrecin de andrgenos adrenales contina elevndose despus de la pubertad, llegando a su mximo entre los veinte y treinta aos, para despus caer lentamente retornando a los niveles pre-adrenrquicos en la vejez(11). Histolgicamente la adrenarquia se correlaciona con la desaparicin del tejido conectivo que separa la corteza de la mdula adrenal y con la aparicin de la zona reticular que es la encargada de la secrecin de andrgenos en los humanos(17). Se desconoce el estmulo fisiolgico que desencadena el inicio de la adrenarquia. Sustancias que se han postulado como posibles estimuladoras de la adrenarquia con dudosos resultados son la ACTH, LH, estrgenos y prolactina(16). La adrenarquia es independiente de GnRH, de las gonadotrofinas hipofisiarias y de la

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y genticas del SOP(11). Luego de la adrenarquia, el desarrollo puberal contina con la maduracin del eje HHG. ste se activa entre los nueve y los trece aos, primero slo durante la noche, luego tambin durante el da. La secrecin de gonadotrofinas hipotalmicas e hipofisiarias y esteroides sexuales gonadales determinan la aparicin de los caracteres sexuales secundarios, crecimiento seo y posteriormente el cierre epifisiario. La gonadarquia determina finalmente la telarquia y la menarquia en la mujer, y el crecimiento testicular y primera polucin en los varones(11,18). La secrecin de andrgenos por el ovario aumenta durante la pubertad en respuesta al aumento en la secrecin de gonadotrofinas hipofisiarias. La esteroidognesis ovrica depende de la accin combinada de LH sobre las clulas de la teca y del estroma ovrico y de la FSH sobre las clulas de la granulosa(21). Diversas funciones del sistema nervioso central (SNC) se ven influenciadas por los esteroides sexuales, los cuales desde la vida intrauterina moldean de manera diferenciada el SNC del varn y la mujer. El eje de la hormona de crecimiento-somatomedina (HC-SM) tambin est involucrado en los cambios fsicos que ocurren durante la pubertad. La actividad de este eje aumenta durante la pubertad, en forma paralela al eje HHG. Los principales cambios en la composicin corporal que ocurren en la pubertad se deben a esta accin paralela de los ejes HHG y HC-SM(18). Los mecanismos que regulan la reaparicin de la pulsatilidad de GnRH hipotalmico en la pubertad han sido motivo de investigacin por dcadas. Se han propuesto dos modelos(11). En el primero, una seal generada en un estado particular de la maduracin somtica sera el responsable de despertar el generador de pulsos de GnRH. Segn esta hiptesis el sistema nervioso central recibe la seal a travs del sistema circulatorio. El segundo modelo propone la presencia de un reloj puberal (cuya presencia se presume en el SNC), que genera la seal. Este ltimo modelo no ha sido explorado en humanos ni en primates. En relacin al primer modelo, se sabe que el logro de una proporcin especfica de grasa corporal es necesario para el inicio de la gonadarquia y que las nias con sobrepeso tienen una tendencia a madurar prematuramente. La leptina, una hormona secretada por los adipocitos que regula la ingesta alimentaria y el peso corporal ha sido propuesta como la seal perifrica que actuara como reactivador del generador de pulsos de GnRH. En las mujeres, se sabe que los niveles de leptina aumentan progresivamente desde

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el estado 1 al 5 de desarrollo mamario. Individuos con una mutacin del gen que codifica para la leptina, con niveles circulantes de leptina bajos y obesidad tienen alteraciones en su progresin a la pubertad. Sin embargo, en tres pacientes mujeres portadoras de lipodistrofias con niveles circulantes de leptina bajos, el desarrollo puberal fue normal. Lo anterior nos sugiere que si la leptina es necesaria para la gonadarquia, slo se requieren mnimas cantidades de ella. No se sabe si el rol de la leptina es simplemente permisivo, permitiendo que la gonadarquia ocurra una vez que el SNC ya ha recibido la seal reactivadora del generador de pulsos de GnRH, o si la leptina es la seal reactivadora propiamente tal(11). V. MANIFESTACIONES CLNICAS DEL HIPERANDROGENISMO 1. Unidad Pilo-Sebcea a. Acn El acn se presenta en alrededor de un 50% de las adolescentes. Sin embargo, la persistencia del acn en la adolescencia tarda, la falta de respuesta al tratamiento dermatolgico o su asociacin a hirsutismo y/o desrdenes menstruales debe alertar al mdico ante la posibilidad de un hiperandrogenismo(22,23). Existe gran variabilidad en la susceptibilidad gentica de la unidad pilo-sebcea a los andrgenos por lo que las manifestaciones clnicas del hiperandrogenismo pueden variar de una paciente a otra(24). Mujeres que slo presentan acn pueden tener valores de testosterona plasmtica tan elevados como mujeres que presentan hirsutismo, con o sin acn. De la misma manera, no existe correlacin entre la severidad del acn y los niveles plasmticos de testosterona libre(25). Al igual que para otras manifestaciones de la respuesta de la unidad pilo sebcea a los andrgenos, el acn persistente obliga al estudio de otros desrdenes relacionados al hiperandrogenismo. Es frecuente encontrar disfuncin ovulatoria en mujeres jvenes con acn(26). En un estudio de mujeres que consultaron primariamente por acn, un 45% estaba asociado a ovarios poliqusticos(27). b. Hirsutismo El hirsutismo se define como un excesivo crecimiento del vello en las mujeres, en reas anatmicas donde el folculo piloso tiene mayor sensibilidad a los andrgenos. Se manifiesta con un excesivo o un inapropiado desarrollo y crecimiento de la unidad pilo

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eventualmente un patrn difuso de calvicie. En cuadros de franca virilizacin (hiperandrogenemia extrema) puede apreciarse el tpico patrn de calvicie masculina que incluye la regin bitemporal, adems de otras manifestaciones como hipertrofia de labios mayores, cltoromegalia y disfuncin menstrual. Otros factores causantes de alopecia en mujeres sin hiperandrogenemia son la predisposicin gentica, prdida de peso reciente, anemia y la disfuncin tiroidea. Adems, algunas drogas como el danazol, los anablicos y la isotretinona pueden causar prdida de cabello(2). d. Virilizacin La virilizacin se caracteriza por hipertrofia del cltoris y los labios mayores, profundizacin del tono de voz, desarrollo andrognico de los msculos, atrofia mamaria, hirsutismo severo, calvicie con patrn masculino y hbitos masculinos. Se asocia a hiperandrogenemia severa causada por tumores adrenales u ovricos, hipertecosis o hiperplasia suprarrenal congnita. Debe sospecharse una virilizacin en pacientes con rpida progresin de signos de hiperandrogenemia. Generalmente sta se acompaa de oligomenorrea severa o amenorrea(33). 2. Disfuncin Ovulatoria Se ha obse r va do que la s muje re s con hiperandrogenemia tienen una menarquia normal o retrasada(34) seguida durante la etapa reproductiva por distintos grados de disfuncin ovulatoria, que pueden llevar a trastornos de la fertilidad(35). La hiperandrogenemia se asocia a distintas formas de disfuncin ovulatoria, las cuales se manifiestan clnicamente como oligomenorrea, amenorrea, menorragia, metrorragia, dolor pelviano, sndrome premenstrual e infertilidad. De estas alteraciones, el motivo de consulta ms frecuente en estas pacientes es la oligomenorrea, la cual frecuentemente se asocia a hirsutismo, acn u obesidad(36,37). En la evaluacin inicial, un porcentaje considerable de las pacientes tienen reglas regulares (a intervalos de 4 semanas)(26). Sin embargo, pueden tener una disfuncin ovulatoria, fases foliculares largas, fases lteas cortas y/o anovulacin(38). Como consecuencia de esto, el tiempo promedio para lograr un embarazo y la incidencia de abortos espontneos aumentan(39). Las disfunciones ovricas alteran el patrn cclico de los niveles de estrgeno y progesterona. Las alteraciones en el balance fisiolgico de las hormonas

sebcea(26). Los andrgenos causan la transformacin del vello (fino, suave, no pigmentado) en pelo terminal en las reas dependientes de andrgenos. La cantidad, distribucin y progresin del vello corporal humano tiene influencias raciales, familiares, genticas y hormonales. Es importante sealar que no toda paciente que consulta por un exceso de vello corporal tiene un hirsutismo. Para diagnosticar un hirsutismo, deben encontrarse pelos terminales en las zonas sensibles a andrgenos. La presencia de un exceso de pelo terminal generalizado, que compromete otras reas, se denomina hipertricosis, es de causa gentica-familiar y no responde al tratamiento con antiandrgenos. La presencia de pelos terminales en la parte baja de la espalda, esternn, hombros, nalgas y en la porcin interna de los muslos se considera anormal. El grado de severidad y la extensin del hirsutismo se evalan clnicamente usando la escala de FerrimanGallwey modificada(28,29). Este mtodo es til para la cuantificacin inicial y para evaluar la respuesta al tratamiento. La variabilidad en la sensibilidad de la unidad pilo sebcea a los andrgenos se demuestra en el hecho de que hay pacientes que aun teniendo niveles elevados de testosterona plasmtica no presentan hirsutismo(30). Los receptores de andrgenos en la unidad pilo sebcea son especficos para DHT, por lo que es necesaria la presencia de 5-reductasa en el folculo piloso para convertir la testosterona en DHT. Las pacientes con hirsutismo pueden tener valores elevados de 5-reductasa. Sin embargo, la determinacin de los niveles plasmticos de DHT no es til en la evaluacin del hirsutismo, acn o la alopecia andrognica(31). El desarrollo rpido de hirsutismo puede estar asociado a una hiperandrogenemia severa, a otras alteraciones de la unidad pilo sebcea o a disfuncin ovrica. Tanto el acelerado desarrollo como los niveles muy elevados de hiperandrogenemia deben alertar al mdico ante la posibilidad de una neoplasia productora de andrgenos (adrenal u ovrica)(2). c. Alopecia andrognica La alopecia o cada del cabello puede asociarse a un exceso de andrgenos. Alrededor de un 15% de las mujeres en edad frtil con alopecia, sin otros signos de hiperandrogenismo, tienen hiperandrogenemia(32). Tpicamente, la prdida de cabello afecta la regin frontal de la cabeza pero el resto de sta puede verse comprometida ms tardamente produciendo

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esteroidales pueden asociarse, en la adultez, con trastornos cardiovasculares e hiperplasia o carcinoma endometrial(40). Adems de la hiperandrogenemia, otros factores que suelen estar asociados, pueden influir en la ciclicidad ovrica. Entre stos se incluye la obesidad, los desrdenes alimentarios (anorexia, bulimia), la hiperprolactinemia, una disfuncin hipotalmica y ciertas terapias farmacolgicas. Estas condiciones deben ser estudiadas de manera concomitante(2). El autorreconocimiento de la fertilidad mediante la identificacin de la sensacin de humedad o sequedad vulvar dada por los cambios en la produccin de moco cervical, permite a las mujeres identificar los diferentes tipos de ciclos menstruales a lo largo de su vida reproductiva. Ello permitir detectar anormalidades en stos, las cuales deben ser estudiadas. Es importante destacar que un 82% de las pacientes que consultan por ciclos irregulares tienen una anormalidad endocrina subyacente, que en un 46% de los casos sta corresponde a un hiperandrogenismo(41). Los ciclos de las pacientes con SOP, la principal causa de hiperandrogenismo en mujeres en edad reproductiva, se caracterizan por presentar un estado hiperestrognico con un patrn de mucosidad continua o un patrn de parches mucosos(42). Estas anomalas del ciclo menstrual se sabe que no mejorarn espontneamente, por lo cual requieren de un tratamiento mdico adecuado (40) ya que la mayora de las disfunciones menstruales encontradas en mujeres adultas tienen su inicio en la adolescencia(43). Un ejemplo de ello, son los estudios efectuados por el grupo de Steinberger(40) en un total de 611 pacientes entre 20 y 35 aos con irregularidades menstruales o amenorrea secundaria. El estudio retrospectivo describi la relacin entre hiperandrogenemia, los signos clnicos de hiperandrogenismo y la historia de irregularidades menstruales durante la adolescencia(40). De 106 pacientes adultas con amenorrea secundaria, un 8% dijo haber tenido episodios de amenorrea en su adolescencia, un 75,5% refiri haber tenido ciclos irregulares y slo un 17% ciclos regulares. En pacientes con historia de amenorrea episdica durante su adolescencia, 50% se mantienen amenorreicas y 50% tienen ciclos irregulares en su adultez. Llama la atencin que ninguna revierte a ciclos regulares. De aquellas pacientes con historia de ciclos irregulares en la adolescencia, 18% evolucionan a amenorrea, 80,9% se mantienen irregulares y slo un 1,1% logra ciclos regulares, aunque un 50% de stos se catalogan como anovulatorios al presentar un patrn monofsico de temperatura basal. Finalmente, de aquellas pacientes

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que refirieron tener ciclos regulares durante su infancia, 11,9% presentaron amenorrea, 76,1% ciclos irregulares y 11,9% se mantuvieron regulares(37,40). Lo anterior sugiere que la presencia de signos clnicos de hiperandrogenismo en la adolescencia, independiente de la regularidad de los ciclos menstruales, se asocia a una alta probabilidad de desarrollar una disfuncin ovulatoria en la vida adulta. Otro hallazgo importante de este estudio fue la relacin existente entre las manifestaciones clnicas de hiperandrogenismo durante la adolescencia y los niveles de andrgenos circulantes en la vida adulta. Mujeres con historia de acn, pero sin hirsutismo durante su adolescencia, tenan valores ms bajos de testosterona que aquellas mujeres con historia de acn e hirsutismo (p < 0,005) y ambos grupos tenan valores significativamente mayores de testosterona y DHEAS que las pacientes sin historia de acn ni hirsutismo. De las 611 mujeres que consultaron por amenorrea secundaria o irregularidades menstruales, el 90,3% tena, al momento de consulta, manifestaciones cutneas de hiperandrogenismo. Esto sugiere que los niveles de andrgenos plasmticos son directamente proporcionales a la severidad de las manifestaciones cutneas. Esta proporcionalidad tambin se demostr para la severidad de los trastornos menstruales y para la historia de alteraciones menstruales durante la adolescencia. En ciclos menstruales normales, los niveles de estrgenos se elevan durante el perodo preovulatorio de la fase folicular. En los estados hiperandrognicos, con fases foliculares largas, los estrgenos estn elevados por perodos prolongados de tiempo. Esta hiperestrogenemia relativa es responsable de algunos sntomas asociados como el edema cclico y la mastodinia. Adems produce proliferacin endometrial, con las consecuencias a corto plazo como son las metrorragias disfuncionales, y a largo plazo, la hiperplasia endometrial e incluso carcinomas dependientes de hormonas. . Existe una relacin directa entre los niveles de testosterona plasmticos y el grado de disfuncin ovulatoria. Los niveles de testosterona son directamente proporcionales al largo de la fase folicular del ciclo menstrual e inversamente proporcionales al largo de la fase ltea. Los niveles ms elevados de testosterona se encuentran en mujeres con anovulacin y amenorrea. Los ciclos menstruales pueden ser clasificados como ovulatorios o anovulatorios. Existen diversos mtodos para evaluar la existencia de ovulacin en un

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La ocurrencia de obesidad en conjunto con el hiperandrogenismo suele ocasionar efectos negativos en la autoestima de las pacientes. En nuestra experiencia la obesidad es el factor que ms afecta la calidad de vida de estas pacientes. Los resultados encontrados con la Prueba de Rorschach en una muestra de cien pacientes diagnosticadas con SOP evidencian una distorsin en la configuracin del s mismo corporal y psicolgico, con un esquema corporal rgido que no permite el contacto ni el intercambio, en el que destaca una fuerte tendencia a criticar y criticarse, por un rechazo del propio esquema corporal donde se da un fuerte valor a los juicios sociales(55). El temor al rechazo puede llevar a que las mujeres se aslen, retrasando de esta manera su desarrollo social y la confianza en s mismas. V I. EVA LUACIN DI AGNSTICA DEL HIPERANDROGENISMO Las manifestaciones del hiperandrogenismo pueden presentarse desde la etapa embrionaria. Sin embargo, las manifestaciones clnicas del hiperandrogenismo se presentan durante el perodo puberal debido al aumento de la actividad adrenal y gonadal. La evaluacin diagnstica debe dirigirse a determinar(2): Andrgenos especficos involucrados (testosterona, testosterona libre, DHEAS) Magnitud de la hipersecrecin rganos de origen del exceso andrognico (ovarios, glndulas suprarrenales) Patogenia del hiperandrogenismo (disfuncin, hiperplasia, neoplasia) Evaluacin de los efectos de la hiperandrogenemia en los distintos sistemas (tegumentario, reproductivo, cardiovascular, metablico). 1. Anamnesis y examen fsico Una anamnesis y un completo examen fsico proveen de importante informacin acerca de la paciente y su condicin. Los exmenes de laboratorio permiten confirmar la presencia de una hiperandrogenemia. La historia debe incluir informacin sobre la edad a la que ocurri la telarquia (aparicin de botn mamario), la adrenarquia (aparicin de olor apocrino) y la menarquia. Si existe obesidad debe detallarse la edad de inicio y su progresin. Deben investigarse las caractersticas de los ciclos menstruales (frecuencia, duracin, presencia de dismenorrea, disforia) y la historia reproductiva (incluyendo los abortos espontneos).

ciclo. Puede utilizarse junto con el autorreconocimiento de la fertilidad, la medicin de la temperatura basal, donde la existencia de un patrn bifsico sugiere ovulacin mientras que un patrn plano es consistente con ciclos anovulatorios. Los valores de progesterona plasmtica as como los de glucurnidos de progesterona en orina son tiles para complementar el estudio. Las caractersticas ultrasonogrficas del endometrio tambin permiten evaluar si el ciclo menstrual es ovulatorio o anovulatorio(2,44). 3. Consecuencias metabl icas y card io vasculares Es bien reconocida la relacin existente entre el SOP, la condicin ms frecuentemente asociada al hiperandrogenismo, y trastornos metablicos como RI, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemias(45-48). La hipertensin arterial y otros factores de riesgo cardiovasculares como la arteriosclerosis y la predisposicin a enfermedad coronaria tambin se han asociado a la hiperandrogenemia(47,49). Se ha demostrado que la obesidad aumenta el riesgo de consecuencias metablicas y cardiovasculares en las pacientes con SOP(47). Sin embargo, no todas las pacientes con SOP son obesas. Algunos estudios han encontrado la presencia de hiperinsulinemia y RI en mujeres con SOP e ndice de masa corporal (IMC) normal, particularmente en aqullas con oligomenorrea(50,51). Otro trastorno metablico frecuente de encontrar en pacientes con hiperandrogenismo es la dislipidemia(52). sta se caracteriza por bajos niveles de colesterol de HDL y triglicridos elevados. Los valores de colesterol de LDL se encuentran aumentados en una alta proporcin de las pacientes obesas con SOP y tambin en pacientes con SOP y peso normal, lo cual puede explicar el aumento de placas ateromatosas en angiografas de pacientes hirsutas comparadas con las no hirsutas(53) ya que debe recordarse que el hirsutismo puede ser una manifestacin del hiperandrogenismo en las pacientes con SOP. 4. Alteraciones psicolgicas e identidad corporal Muchas de las manifestaciones clnicas de la hiperandrogenemia, como el acn qustico, el hirsutismo y la alopecia, pueden tener efectos psicolgicos para la paciente, asocindose a ansiedad y depresin. Adems, sntomas del sndrome premenstrual, como la disforia, son frecuentes en pacientes con disfuncin ovulatoria, especialmente cuando se asocia a hiperandrogenemia(54).

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En relacin a los sntomas y sig nos de hiperandrogenismo debe tambin consignarse la edad de inicio y la progresin del hirsutismo, acn, seborrea y alopecia. Es importante conocer los tratamientos utilizados previamente y sus resultados sobre el acn e hirsutismo, y si ocurrieron cambios en el peso corporal con los mismos. Debe investigarse la historia familiar determinando la existencia, en otros miembros de la familia, de hirsutismo, alopecia, calvicie, acn, infertilidad, diabetes mellitus (DM), patologa cardiovascular, dislipidemia y obesidad(56). Durante el examen fsico y adems de los signos vitales, dentro de los cuales hay que recordar la importancia de la presin arterial, deben evaluarse el peso, talla, IMC (masa[kg]/altura2[m2]), circunferencia de cintura, e ICC (ndice cintura/cadera). El IMC y el ICC (normal < 0,8 y cintura menor a 80 cm) determinan el tipo (androide o ginecoide) y grado de obesidad. Est demostrado que mujeres con obesidad de tipo androide tienen un riesgo mayor de enfermedad coronaria(57). Tambin se deben examinar las manifestaciones cutneas de la hiperandrogenemia. La magnitud del hirsutismo puede evaluarse utilizando la Escala de Ferriman-Gallwey. Debe consignarse la presencia de acantosis nigricans (hiperpigmentacin caf, a veces verrucosa, a ambos lados y atrs del cuello, en axilas, regin submamaria, perineo y vulva). El hirsutismo es manifestacin del hiperandrogenismo mientras que la acantosis nigricans lo es de RI. El examen pelviano debe incluir inspeccin de la vulva para pesquisar anormalidades que indiquen un exceso de andrgenos durante el desarrollo embrionario. Estas anomalas pueden ser una hipertrofia de labios mayores o clitoromegalia. Dichas alteraciones son ms caractersticas de la HAC (hiperplasia adrenal congnita) que del SOP. El examen ginecolgico, recomendable en pacientes que ya han tenido relaciones sexuales genitales, permitir entre otros factores, evaluar la presencia y caractersticas del moco cervical. Puede observarse moco de tipo estrognico de manera persistente debido al estado de hiperestrogenismo relativo que pueden presentar estas pacientes(58). La ultrasonografa pelviana, que puede realizarse de contar con la infraestructura necesaria durante el examen fsico, nos permite determinar el tamao y forma de los ovarios y tero, estado del endometrio y presencia de otras anormalidades(59). En la mayora de las pacientes con hiperandrogenemia, la ecografa demuestra la presencia de ovarios con mltiples quistes subcorticales de un tamao entre 2 y 10 mm y con aumento del estroma. Estos cambios

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morfolgicos no indican necesariamente SOP, y pueden encontrarse en mujeres normales o en otras patologas como HAC no clsica del adulto, hiperprolactinemia, disfuncin tiroidea y en nias premenrquicas. Por esto es que la presencia de ovarios poliqusticos es slo uno de los criterios diagnsticos de SOP(60). Siempre debe realizarse palpacin tiroidea en busca de ndulos, y examen mamario en busca de galactorrea (secrecin transparente o blanquecina). 2. Exmenes de laboratorio La determinacin de los niveles de andrgenos y su lugar de origen deben evaluarse, y son esenciales en el diagnstico y tratamiento de estas pacientes. Para ello se solicita la determinacin de los niveles de testosterona total y libre y SHBG (permite calcular las fracciones de testosterona), DHEAS y 17-hidroxiprogesterona. La medicin de hormonas como prolactina y TSH es importante para descartar endocrinopatas concomitantes. La hiperprolactinemia se da en alrededor de un 10% de las pacientes, mientras que las alteraciones tirodeas estn presentes en un 1 a 2% de las pacientes(41). Estas mediciones deben realizarse en los primeros cinco das del ciclo. Las gonadotrofinas (LH y FSH) son de utilidad limitada para el diagnstico, pero permiten descartar una alteracin en el eje HHG(61,62). Los valores normales de las principales hormonas durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual (es recomendable que los exmenes se hagan entre el tercer y quinto da del ciclo) se muestran en la tabla II(41,63,64). Al solicitar exmenes de laboratorio en pacientes con hiperandrogenismo se debe tener especial cuidado en la seleccin de los parmetros considerados como normales y del laboratorio que realiza los exmenes(2). ste debe ser confiable y sensible ya que comnmente se revisan las muestras femeninas y masculinas juntas. La enorme diferencia de magnitud entre los valores fisiolgicos de testosterona en mujeres (0,06 a 0,5 ng/mL) y en hombres (3,5 a 12 ng/mL) hace que la cuantificacin de los rangos inferiores sea poco sensible, lo cual lleva a una inexacta diferenciacin en la determinacin de los valores femeninos(65,66). Un laboratorio adecuado debe proveer de resultados precisos, con un rango de referencia confiable y controles de calidad que aseguren valores estables por perodos prolongados. Esto es esencial considerando que generalmente estas pacientes requieren de tratamiento al largo plazo. La determinacin de la testosterona libre (testosterona total/(SHBG + 23)) puede ayudarnos

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Tabla II. Concentraciones plasmticas de hormonas en distintas etapas del ciclo menstrual.

en el diagnstico de hiperandrogenemia en pacientes con testosterona total aparentemente normal. Adems, las mujeres obesas pueden tener valores elevados de testosterona libre por disminucin de SHBG a causa de la hiperinsulinemia(67). Valores elevados de DHEAS sugieren un origen adrenal de los andrgenos y si su valor est sustancialmente alto nos alertan sobre la presencia de una neoplasia adrenal (los valores de DHEAS estn aumentados en las HAC producidas por deficiencia de la 21-hidroxilasa, 11-hidroxilasa o de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y disminuidos en la HAC producida por deficiencia de 17-hidroxilasa)(68-71). El hallazgo de valores elevados de 17hidroxiprogesterona en el plasma es til en el diagnstico de hiperandrogenemia por deficiencia de 21-hidroxilasa, mientras que la prueba de estimulacin con ACTH permite diagnosticar esta deficiencia enzimtica. Puede darse el hallazgo de mujeres con manifestaciones clnicas de hiperandrogenismo pero sin hiperandrogenemia. Esto puede explicarse porque con la edad disminuye naturalmente la actividad andrognica pero el hirsutismo persiste. Esta disminucin en los niveles de andrgenos con la edad se explica por una disminucin progresiva en la produccin de andrgenos, junto con la somatopausia y la menopausia. Para el diagnstico de RI es til la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) la cual debe considerar la muestra basal, a los 30, 60, 90 y 120

minutos. La medicin de glicemia e insulinemia en ayunas puede orientar tambin como mtodo de diagnstico. Un ndice glucosa/insulina menor a 4,5 sera un indicador de RI(72,73). Se debe considerar que en la mujer joven las pruebas convencionales (PTGI, ndice glucosa/insulina) pueden presentar valores normales aunque exista una patologa subyacente. Actualmente se dispone de ensayos ms exactos para determinar la RI en estas pacientes como el test de Supresin Insulnica de Reaven(74). 3. Determinacin del lugar de produccin de los andrgenos La hipersecrecin de andrgenos puede ser atribuida a los ovarios, glndulas suprarrenales o a la conversin perifrica de precursores andrognicos. Desde el punto de vista teraputico conocer el lugar de origen de los andrgenos y el tipo de andrgeno aumentado permitir un tratamiento ms efectivo. El origen adrenal de los andrgenos puede diagnosticarse con la prueba de supresin con dexametasona, y la prueba de estimulacin con ACTH. La hiperandrogenemia de origen ovrico tambin puede ser evaluada indirectamente con la prueba de supresin con dexametasona. Es as como el hallazgo de una supresin menor a la esperada en los niveles de testosterona libre en la prueba de supresin sugiere un origen ovrico del exceso de andrgenos(5).

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a. Prueba de supresin adrenal con dexametasona Metodologa (Prueba de dos das)(75): Da 1. Se obtiene una muestra basal, tomando tres muestras entre las 8 y 9 de la maana (cada 20 minutos) y mezclando en partes iguales. Se entregan al paciente 8 tabletas de dexametasona de 0,5 mg. El paciente debe tomar una tableta de dexametasona al almuerzo, t y cena. Da 2 El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno, almuerzo, t y cena. Da 3 El paciente toma una tableta de dexametasona al desayuno. Hasta dos horas despus de la ltima dosis se debe obtener una muestra post-dexametasona, con el mismo procedimiento que se us para la muestra basal. Medicin de testosterona, DHEAS y cortisol en la muestra basal y post-dexametasona. Metodologa alternativa: Hay mdicos que prefieren utilizar una prueba de supresin con dexametasona de similares caractersticas al descrito previamente pero usando cuatro a seis das de supresin(76). Interpretacin: Si valores elevados de testosterona son suprimidos en ms de un 40% y la DHEAS disminuye ms de un 60% luego de la administracin de dexametasona, el origen de la hiperandrogenemia parece ser adrenal(77). Si los niveles de testosterona no son suprimidos pero la DHEAS y el cortisol s lo son, el origen de los andrgenos es primariamente ovrico. Si la supresin de testosterona es menor al 40%, existe contribucin adrenal y ovrica en la hiperandrogenemia(2). Si la falta de supresin andrognica se asocia a falta de supresin de cortisol, es probable que la paciente tenga una hiperfuncin adrenal (Sndrome de Cushing o tumor adrenal) o que no se haya tomado la dexametasona como se le indic. b. Prueba de estimulacin adrenal con ACTH La prueba de estimulacin con ACTH se realiza para el diagnstico de varias deficiencias enzimticas

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de la cascada esteroidognica en la glndula adrenal, especialmente la deficiencia de la 21-hidroxilasa(78). Esta pr ueba est indicada cuando la 17hidroxiprogesterona matutina est elevada o si existen altas sospechas de la patologa como en mujeres Ashkenazi o hispnicas. Metodologa: Se toma una muestra matutina de cortisol y 17hidroxiprogesterona plasmtica. Luego se administran 0,25 mg de ACTH endovenoso. Se toma una nueva muestra de sangre a los 60 minutos. Tambin se pueden realizar pruebas especficas para diagnosticar otras deficiencias enzimticas menos frecuentes como las deficiencias de 3 -ol deshidrogenasa y 11 -hidroxilasa. c. Prueba de estimulacin ovrica con GnRH: Una opcin para comprobar especficamente el origen ovrico de la hiperandrogenemia es la prueba de estimulacin ovrica con GnRH. Esta prueba involucra la supresin de la glndula adrenal con dexametasona y, al mismo tiempo, la estimulacin de los ovarios con agonistas GnRH(5). Actualmente su uso rutinario en clnica es limitado. Sin embargo, en el SOP, que es la principal causa de hiperandrogenismo en mujeres en edad frtil, se ha observado que la respuesta de las pacientes a los anlogos de GnRH difiere de la anterior. En este grupo de pacientes no se observa un bloqueo en la esteroidognesis del ovario sino que todos los esteroides, desde la 17-hidroxiprogesterona hasta la estrona y el estradiol, tienden a estar aumentados. Esto se explicara por la presencia de una anormalidad en la esteroidognesis, es decir, estaramos frente a un hiperandrogenismo ovrico funcional cuya causa sera una alteracin en la regulacin de la 17hidroxilasa/17-liasa en respuesta a LH (hiperactividad 17-hidroxilasa e hipoactividad 17-liasa) y no una deficiencia enzimtica (hiperandrogenismo ovrico funcional). El hallazgo de LH elevada u ovarios poliqusticos en la ecografa slo se encuentra en el 50% de las pacientes con una prueba de estimulacin con anlogos de GnRH positivo. Por lo tanto, el 50% de las pacientes con SOP tendran una alteracin independiente de LH, dada por una disfuncin intrnseca del ovario(5). Los resultados obtenidos tanto en la prueba de supresin con dexametasona como en la de estimulacin con anlogos GnRH se correlacionan en mujeres hiperandrognicas(5). Esto apoya el concepto de que la

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VII . TRATAMIENTO DEL HIPERANDROGENISMO Para lograr un tratamiento adecuado debe tenerse presente: Origen de la hiperandrogenemia Patologas asociadas Objetivos del tratamiento: a corto, mediano y largo plazo Riesgos y beneficios. Comnmente los esfuerzos teraputicos estn dirigidos a reducir los sntomas (acn, hirsutismo, alopecia, disfuncin menstrual, infertilidad o el trastorno metablico asociado), ms que a tratar la causa subyacente. El tratamiento debe orientarse hacia la causa de la produccin excesiva de andrgenos y utilizar las medidas paliativas sintomticas complementarias necesarias. De acuerdo a su origen, el hiperandrogenismo puede clasificarse en: 1. Hiperandrogenismo suprimible con glucocorticoides (probable origen adrenal)(81) 2. Hiperandrogenismo combinado: ovrico y suprarrenal 3. Hiperandrogenismo predominantemente ovrico 4. Formas raras de hiperandrogenismo: a. HAC b. Tumores adrenales c. Tumores ovricos d. Hipertecosis Medidas teraputicas: Segn la clasificacin ya enunciada hay distintos tratamientos disponibles para cada combinacin de factores: Intervenciones teraputicas no farmacolgicas: 1. Reduccin de peso 2. Tumorectoma en caso de tumores adrenales u ovricos virilizantes 3. Actividad fsica Intervenciones teraputicas farmacolgicas: 1. Supresin de los andrgenos adrenales: administracin de glucocorticoides por un perodo limitado, generalmente en dosis fisiolgicas de dexametasona o prednisona. 2. Supresin de los andrgenos ovricos: administracin de esteroides sexuales femeninos en la forma de anticonceptivos orales o estrgenos y progestinas, o la administracin de agentes bloqueadores de la secrecin de gonadotrofinas, es decir, agonistas

supresin subnormal de la testosterona con dexametasona y la hper respuesta de 17-hidroxiprogesterona con los anlogos de GnRH son manifestaciones de la misma disfuncin ovrica. Existe un amplio espectro de severidad de esta disfuncin que puede ir desde casos severos, con ambas pruebas alteradas, a casos leves donde slo una prueba muestra alteraciones y la otra es normal. La sensibilidad y especificidad de ambas pruebas para diagnosticar un hiperandrogenismo de origen ovrico es de un 85%(5). La alteracin en la regulacin de la 17 hidroxilasa/17-liasa en la esteroidognesis ovrica explicara slo el 80% de los hiperandrogenismos ovricos funcionales. El 20% restante puede deberse a un aumento de la atresia folicular en los ovarios. Como los folculos atrsicos son deficientes en aromatasa, se privilegia la produccin de andrgenos. Es bastante frecuente encontrar la asociacin entre una respuesta exagerada a los anlogos de GnRH con una alteracin de la prueba de estimulacin con ACTH(79). Esto se explicara por una alteracin en la regulacin de la adrenarquia (o adrenarquia exagerada) donde una hiperactividad de la 17 hidroxilasa/17-liasa determinara niveles elevados de 17-hidroxipregnenolona, DHEA y androstenediona. Este fenmeno es mucho ms frecuente de encontrar que una deficiencia de la 21-hidroxilasa. Esta adrenarquia exagerada puede ocurrir sola o en conjunto con una alteracin similar en el ovario(79). En resumen, las pruebas dinmicas para evaluar la esteroidognesis adrenal y ovrica identifican el 90% de las anomalas secretoras. La disfuncin ovrica por s sola da cuenta del 40% de los hiperandrogenismos, una combinacin de alteraciones adrenales y ovricas se encuentra en un 30% de las pacientes y aproximadamente un 20% tiene hiperandrogenismo adrenal exclusivamente (porcentaje mnimo dado por HAC no clsica). El 10% restante no muestra alteraciones en ninguna de las dos pruebas. Se cree que este grupo corresponde al hiperandrogenismo por aumento de la conversin perifrica de andrgenos(5). Todos los hallazgos antes descritos se encuentran en pacientes hiperandrognicas adultas y adolescentes. Esto sugiere que el diagnstico de una disfuncin ovrica puede ser precoz. La disfuncin ovrica hiperandrognica es una complicacin frecuente de la hiperplasia adrenal congnita clsica(80). El origen de la disfuncin estara dado por una masculinizacin perinatal del eje neuroendocrino femenino que determinara un exceso de secrecin de LH en la pubertad con la consiguiente hipersecrecin de andrgenos por la teca ovrica.

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de GnRH asociados a terapia estrognica. 3. Antiandrgenos: espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida. 4. Agentes sensibilizantes a la insulina: metformina y tiazolinedionas. 5. Inhibidores de la 5-reductasa: finasteride. 6. Tratamiento de la hiperprolactinemia: agonistas dopaminrgicos (bromocriptina, cabergolina). Reduccin de peso Una de las medidas teraputicas iniciales, especialmente si la paciente tiene sobrepeso, obesidad, o un ICC o IGC (ndice de grasa corporal) elevado, es la reduccin de peso, debido a que el tejido adiposo es una de las fuentes principales de conversin perifrica de andrgenos. La prdida de peso en pacientes con hiperandrogenismo es una medida teraputica inicial ya que, por s sola, disminuye los niveles de andrgenos circulantes, aumenta la SHBG y puede restablecer la ovulacin. Una disminucin de tan slo un 5 a 7% en el peso puede recuperar la fertilidad, disminuir el hirsutismo y mejorar la respuesta a los inductores de la ovulacin en pacientes hiperandrognicas(82,83). Adems, est comprobado que la reduccin en el IMC en estas pacientes se acompaa de disminucin de la conversin perifrica a andrgenos y normalizacin del perfil lipdico. Tambin se ha observado que casos de hiperandrogenismo con disminucin de la actividad de la 17,20 liasa mejoran paralelamente con la reduccin de la hiperinsulinemia (84). Un punto importante de la reduccin de peso en pacientes con SOP es que en este grupo de pacientes un 55 a 65% de ellas tiene alteracin de peso (sobrepeso, obesidad, IGC elevado, ICC elevado). Adems, el bienestar fsico y psicolgico provocado por la prdida de peso ayuda a producir un cambio de actitud positivo en estas pacientes(85). Glucocorticoides El hiperandrogenismo adrenal responde al tratamiento con glucocorticoides (en general, se ocupa dexametasona o prednisona)(86-88). Este tratamiento provoca una normalizacin en los niveles de andrgenos. Si se logra este objetivo, se reducen las dosis para luego suspender el tratamiento(2). Posteriormente se deben controlar los niveles de andrgenos plasmticos cada tres a cuatro meses por un ao para pesquisar la recurrencia del hiperandrogenismo. Se ha observado que en algunas pacientes los niveles alterados de DHEAS se suprimen de por vida despus del tratamiento(88). Para estas pacientes un tratamiento exitoso por uno a dos

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aos puede llevar a una remisin a largo plazo y a la prevencin de trastornos ovulatorios y metablicos. La supresin de los andrgenos generalmente lleva a una reduccin del acn y a una disminucin relativa del hirsutismo (pelo ms delgado y disminucin de la tasa de crecimiento). Es frecuente tambin observar una mejora en la actividad ovulatoria con retorno de la fertilidad y mejor sensibilidad a la terapia inductora de ovulacin con citrato de clomifeno(86,88). No se han demostrado efectos adversos a largo plazo de la terapia con glucocorticoides en bajas dosis con respecto a la reabsorcin sea y al sndrome metablico. El seguimiento de pacientes no ha mostrado efectos significativos en el metabolismo de la glucosa o de los lpidos(2). Ms aun se ha demostrado recientemente que el asociar dexametasona en bajas dosis a pacientes hiperandrognicas resistentes a la insulina en tratamiento con metformina reduce en mayor proporcin los niveles de andrgenos que el tratamiento con metformina slo(89). Anticonceptivos orales (ACO) Los ACO son usados frecuentemente en el tratamiento de la hiperandrogenemia(90-92). El desogestrel y el norgestimato (progestinas de tercera generacin), tienen mnimos efectos andrognicos(93). Aun as, se deben buscar alternativas segn los sntomas de las pacientes. Generalmente se logra una apreciable disminucin del acn acompaada de una leve disminucin del hirsutismo. La combinacin de ACO con agentes antiandrognicos, especialmente el acetato de ciproterona, es frecuentemente usada para el manejo del hirsutismo moderado a severo y la alopecia(94,95). Las contraindicaciones a su uso estn dadas por el antecedente de flebitis, RI, migraa severa y excesivo aumento de peso. Su uso por perodos prolongados puede enmascarar una disfuncin ovulatoria subyacente, la que puede progresar a estados de anovulacin y amenorrea. No se debe olvidar que la terapia combinada de ACO con drogas antiandrognicas puede ser efectiva en el tratamiento de la hiperandrogenemia, pero no de las disfunciones ovricas y metablicas. Estas pacientes deben ser informadas de que la suspensin del tratamiento puede llevar a recurrencia de los sntomas. Antiandrgenos a. Espironolactona La espironolactona es un antiandrgeno que acta compitiendo, a nivel del receptor de andrgeno, con

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Sensibilizadores a la insulina El uso de sensibilizadores a la insulina como la metformina y las tiazolinedionas tiene un rol importante en pacientes con hiperandrogenismo asociado a trastornos metablicos, especficamente a RI(101,102). La reduccin de los niveles de insulina circulantes disminuye el hiperandrogenismo en mujeres con SOP(101). El uso de sensibilizadores a la insulina debe considerarse desde el inicio de la terapia en pacientes con hiperandrogenismo asociado a SOP y RI, obesidad y oligomenorrea moderada a severa. a. Metformina La administracin de metformina ha demostrado disminucin en las manifestaciones de hiperandrogenismo y mejora en la funcin menstrual de las pacientes. Se puede utilizar en combinacin con inductores de la ovulacin, como el citrato de clomifeno y no se ha demostrado que tenga efectos teratognicos(103). Se ha demostrado una mayor reduccin del hiperandrogenismo en pacientes obesas tratadas con metformina(104). El efecto secundario ms frecuente es la intolerancia gastrointestinal consistente en sensacin de distensin abdominal, nuseas, vmitos y diarrea, los que generalmente se presentan al inicio del tratamiento. La acidosis lctica es una complicacin muy poco frecuente que suele verse en pacientes con alteracin de la funcin renal. La droga debe suspenderse antes de la administracin de medio de contraste yodado, especialmente en pacientes con disfuncin renal(105). b. Tiazolinedionas Las tiazolinedionas se usan solas o en asociacin a metformina. El efecto principal de estas drogas es mejorar la sensibilidad a insulina en el msculo y tejido adiposo, a la vez que inhiben la gluconeognesis heptica. La disminucin de la RI se acompaa de una reduccin en la hiperinsulinemia, sin cambios en el peso de las pacientes. Agonistas de GnRH El uso de agonistas de GnRH es ms efectivo en las formas severas de hiperandrogenismo ovrico. Las preparaciones de liberacin retardada pueden indicarse una vez al mes. Debido a la hipoestrogenemia severa que produce este tratamiento, el uso concomitante de

la testosterona y la DHT. Es frecuente la asociacin de este frmaco con ACO(96). Entre los efectos secundarios de esta droga se observa la fatiga, poliuria, cambios de humor, disminucin de la lbido, cefalea y mastalgia. En pacientes con alopecia andrognica el uso de espironolactona es efectivo en mejorar la tasa de crecimiento del pelo y en prevenir su cada. b. Acetato de Ciproterona Esta droga es efectiva en el tratamiento sintomtico del hiperandrogenismo. Esta droga bloquea los receptores de andrgenos. Cuando se administra en asociacin a etinil estradiol es igual o ms efectiva que la terapia con combinacin de ACO y espironolactona(97). c. Flutamida La flutamida ejerce su accin antiandrognica bloqueando la captacin celular de andrgenos e impidiendo su unin al ncleo celular, lugar donde los andrgenos ejercen su accin. Es un antiandrgeno muy efectivo. Su principal problema es la posible, aunque infrecuente, hepatotoxicidad que puede ser fatal para la paciente. Por lo tanto, la flutamida debe ser utilizada cuidadosamente solicitando pruebas hepticas de control durante el tratamiento(98). La paciente debe evitar el embarazo durante el tratamiento por sus efectos teratognicos. Inhibidores de la 5-reductasa a. Finasteride El finasteride es un inhibidor de la 5-reductasa que bloquea la conversin intracelular de testosterona en DHT. De esta manera se disminuye la cantidad de DHT disponible para interactuar con los receptores de andrgenos. Los niveles de testosterona plasmtica pueden aumentar durante el tratamiento mientras que los de DHT disminuyen(99,100). El finasteride tiene un efecto predominante sobre la 5-reductasa tipo 2 que involucra especficamente la actividad de la glndula sebcea. Sus resultados en el tratamiento del hirsutismo son comparables a los obtenidos con el uso de espironolactona(2). Su uso se asocia a molestias gastrointestinales y no altera la ciclicidad menstrual. Es de vital importancia educar a la paciente de que debe evitar embarazarse durante el tratamiento por la posibilidad de causar genitales ambiguos en fetos de sexo masculino.

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estrgeno y progesterona (si el tero est presente) es esencial(106,107). Esta asociacin evitar tambin los sntomas vasomotores y otros efectos colaterales de la hipoestrogenemia. No se ha demostrado reduccin de la hiperinsulinemia en hiperandrogenismos ovricos tratados con agonistas de GnRH. Bromocriptina El uso de bromocriptina, un agonista del receptor de dopamina, est indicado en pacientes con hiperandrogenismo asociado a hiperprolactinemia. No existe evidencia que indique que este tratamiento es efectivo en los hiperand rogenismos sin hiperprolactinemia asociada(108). Este frmaco mejora la ciclicidad menstrual en pacientes con SOP e hiperprolactinemia (109) y puede reducir el hirsutismo relacionado al exceso de produccin de andrgenos adrenales causado por la hiperprolactinemia. El tratamiento debe iniciarse gradualmente para evitar la cefalea, hipotensin y las nuseas. La administracin rectal o intravaginal de la droga tambin puede reducir estos efectos indeseados. Como alternativa al uso de bromocriptina est la cabergolina, que logra los mismos efectos con menos trastornos secundarios. Finalmente, es importante destacar que la evaluacin y el tratamiento de la paciente hiperandrognica deben comenzar inmediatamente despus de la aparicin de los sntomas. Sntomas como acn, hirsutismo y especialmente las irregularidades menstruales deben ser considerados ya que stos generalmente se intensifican con el tiempo. Es importante el adecuado diagnstico etiolgico de la causa del hiperandrogenismo o hiperandrogenemia para implantar el tratamiento. El objetivo del mismo, idealmente, debe ser hacia la causa de origen y no meramente sintomatolgico. En este sentido monitorizar la ocurrencia de ovulacin en pacientes anovulatorias servir como medida de xito teraputico. Las estrategias teraputicas deben incluir el uso de sensibilizadores a la insulina y otras modalidades asociadas a reduccin de peso en mujeres obesas con SOP. Esto disminuye el riesgo de sndrome metablico y de resistencia insulnica. Agradecimientos Agradecemos a Karin Ossandn y a Ana R. Godoy por su ayuda en la confeccin de los esquemas y en el formato del texto. BIBLIOGRAFA

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