3 Ansiolticos/Hipnticos e Sedativos Os ansiolticos so depressores do SNC, chamados de tesniolticos ou tranqilizantes menores indicados para o combate da ansiedade.

e. Os hipnticos e sedativos so depressores gerais e no seletivos do sistema nervoso central, sendo usados para reduzir a inquieta!o e tenso emocional e para induzir o sono ou seda!o. O e"eito dos hipnticos e sedativos # em "un!o da dose aplicada $dose dependente%. &m doses maiores' causam e"eito hipntico. &m doses menores' produzem seda!o. &m altas doses todos estes "(rmacos causam perda da consci)ncia e, "inalmente, morte por depresso respiratria e cardiovascular. Natureza da Ansiedade * resposta de medo normal "rente a estmulos amea!adores compreende v(rios componentes, entre os quais comportamentos de de"esa, re"le+os aut,nomos, despertar e alerta e emo!-es negativas. Nos estados ansiosos, estas rea!-es ocorrem de uma maneira antecipada, independente dos eventos e+ternos. * distin!o entre um estado ansioso .patolgico/ e um .normal/ no tem contornos ntidos, mas representa o ponto no qual os sintomas passam a inter"erir com as atividades produtivas normais. Os dist0rbios da ansiedade clinicamente reconhecidos incluem'

Distrbio da ansiedade generalizada 1 um estado contnuo de e+cessiva ansiedade, sem nenhuma razo ou "oco claros2 Sndrome do pnico 1 ataques de medo opressivo ocorrendo associados com sistemas som(ticos marcantes, como sudorese, taquicardia, dores no peito, tremores, sensa!o de as"i+ia, etc.2 Fobias 1 medos intensos de coisas ou situa!-es espec"icas, p. e+., cobras, espa!os abertos, voar, intera!-es sociais2

: Distrbio do estresse ps-traumtico 1 ansiedade ativada por lembran!as insistente de e+peri)ncias estressantes passadas. 4eve ser salientado que o tratamento para tais dist0rbios, geralmente, envolve pre"erencialmente abordagens psicolgicas, ou, simultaneamente, tratamento com "(rmacos. Classificao dos Frmacos Ansiolticos e Hipnticos 5rincipais grupos de "(rmacos so'

*% 6enzodiazepnicos 6% 6uspirona C% 6arbit0ricos 4% Outras Subst7ncias 8ariadas A) enzodiazepnicos 1 usados como agentes ansiolticos e hipnticos, constituem o

grupo mais importante. !strutura "eral

A @ ?

N9 C9

C9
>

C9 N
= <

#elao !strutura $ Atividade 5ara maior atividade ansioltica, os benzodiazepnicos devem ter as seguintes caractersticas estruturais' %osio & 1 grupo metila ligado ao (tomo de nitrog)nio. %osio ' 1 tem se um grupo C=O2 se substituir por hidrog)nio ir( aumentar a pot)ncia ansioltica. %osio ( 1 no apresenta radical. * substitui!o por uma cadeia alqulica de qualquer tamanho, diminui a pot)ncia ansioltica. Se na posi!o ; ao inv#s do grupo

; alquila tiver um 1O9, a pot)ncia ansioltica continua a mesma do que se no tivesse radical. %osio ) e * 1 entre os carbonos < e = # necess(rio uma dupla liga!o para que tenha uma relativa pot)ncia ansioltica. * retirada da dupla diminui a pot)ncia ansioltica. %osio * 1 para que tenha atividade ansioltica # necess(rio um grupo "enila $ou grupo "enila com um substituinte eletronegativo como B, na posi!o orto%. %osio + 1 # necess(rio um grupo retirador de el#trons, como Cl, NO : ou CB;. Se "or NO: essa pot)ncia ansioltica aumenta. %osio ,- .- / 1 para ter atividade ansioltica no deve ter nenhuma substitui!o nestas posi!-es. O primeiro 6enzodiazepnicos, o clordiazep+ido, "oi sintetizado p acaso em 3A>3. Clordiazep0ido 1Antalin2 3 4amitripilina)5
N9 C9; N

N O

Cem dura!o total de a!o de :< <@ horas. *nsioltico.

Cl

6utros e0emplos7 8iazepam 49alium2)

C9; N O

4ura!o total de a!o :< <@h *nsioltico.

:orazepam 4Ativan2- :orazepam2)

<
9 N

O 9 N Cl O9

4ura!o total de a!o curta $3: 3@h%. *nsioltico, hipntico $mais usado como hipntico%

60azepam 4Sera02)
9 N O9 Cl O9 N O

4ura!o total de a!o curta $3: 3@h%. *nsioltico, hipntico.

;emazepam 4#estoril2)
C9; N Cl N O O9

4ura!o total de a!o curta $3: 3@h% *nsioltico, hipntico $mais usado como hipntico%.

Nitrazepam 4<o=adon2)
9 N O :N N O

4ura!o total de a!o m#dia. 9ipntico, ansioltico $mais usado como hipntico%

Flurazepam 48almane2- 8almadorm2)

N Cl N B O

4ura!o total de a!o longa. *nsioltico

Clonazepam 4#ivotril)
9 N N Cl O

4ura!o total de a!o longa *nsioltico *nticonvulsivante

O :N

!feitos >ndese?veis 5odem ser divididos em' Efeitos txicos resultantes de superdosagem aguda 1 causam sono prolongado, sem depresso grave da respira!o ou da "un!o cardiovascular, sendo, portanto, seguros em caso de sobredose. Contudo, na presen!a de outros depressores do SNC, particularmente o (lcool, os benzodiazepnicos podem causar depresso respiratrio severa, at# com risco de morte. &"eitos colaterais durante o uso terap)utico 1 os principais e"eitos so sonol)ncia, con"uso mental, amn#sia e coordena!o motora preDudicada. Tolerncia e Depend ncia 1 * tolerncia $isto #, um gradual aumento da dose necess(ria para produzir o e"eito necess(rio% ocorre com todos os

> benzodiazepnicos, assim como a depend)ncia, que # a sua principal desvantagem. uspirona
O N N N O N N

E um potente $embora no seletivo% agonista dos receptores = 9C3*. &"eitos ansiolticos levam dias ou semanas para se desenvolver. &"eitos colaterais parecem menos problem(ticos do que com os

benzodiazepnicos2 eles incluem tontura, n(usea, ce"al#ia, mas no seda!o ou perda de coordena!o.

ar@itAricos *s propriedades indutoras do sono dos barbit0ricos "oram descobertas no incio do s#c. FF e centenas de compostos "oram produzidos e testados. *t# o incio dos anos >G eles "ormaram o maior grupo de hipnticos e sedativos em uso clnico. So depressores no seletivos do SNC que produzem e"eitos que vo da seda!o e redu!o da ansiedade H inconsci)ncia e morte por "al)ncia respiratria e cardiovascular. So, portanto, perigosos em dose e+cessiva. *tualmente esto obsoletos, tendo sido suplantados pelos benzodiazepnicos. *tualmente seu uso se restringe H anestesia e ao tratamento da epilepsia2 no # mais recomendado o uso como agentes sedativosIhipnticos.

Frmula "eral de um ar@itArico

?
O 9 N; < =
: 3 >

JK JKK O

JKL 9, alquila, arila. JKK L 9, alquila, arila. F L O, S, Se.

N 9

C) #elao !strutura $ Atividade dos ar@itAricos No estudo das rela!-es estrutura atividade dos barbit0ricos encontra se alguns par7metros gerais. * dura!o do e"eito depende principalmente dos substituintes na posi!o = $JKe JKK%. Cadeias longas $@ C% ir( aumentar a intensidade do e"eito $lipossolubilidade% O aumento ulterior da cadeia lateral resultar( em produtos convulsivante ou inativos. Substituintes na posi!o : $S e O% S L aumenta lipossolubilidade $diminui o tempo de a!o% O L aumenta o tempo de a!o. Metila!o do nitrog)nio $J% aumenta a lipossolubilidade e diminui a dura!o do e"eito. Nrupo "enila na posi!o =' propriedades anticonvulsivantes. O (tomo de S na posi!o : encurta o tempo de lat)ncia em razo de sua passagem muito r(pida para o sistema nervoso central e diminui a dura!o de a!o devido H r(pida redistribui!o no tecido adiposo. Assim teremosB 6arbit0ricos de a!o ultra curta JKe JKK' cadeia longa FLS 6arbit0ricos de a!o curta

@ JKe JKK' cadeia longa FL O 6arbit0ricos de a!o intermedi(ria JKe JKK' cadeia mais curta e menos rami"icada FLO 6arbit0ricos de a!o prolongada JKe JKK' cadeia curta e saturada FLO Ctilidade terapDutica *!o prolongada' anticonvulsivante e sedativo diurno. *!o intermedi(ria' hipnticos. *!o intermedi(ria e curta' seda!o pr# anest#sica. *!o ultra curta' agentes anest#sicos intra venosos para anestesia basal.

!0emplos %ento@ar@ital 4Nem@utal2)

O 9 O N N 9 O

*!o curta' at# ; horas. So ocasionalmente usados como hipnticos e "(rmacos ansiolticos. E com "req)ncia usado como anest#sico em animais de laboratrio.

Feno@ar@ital 4"ardenal2)
O 9 O N N 9 O

5ermanece em amplo uso por sua atividade anticonvulsivante. *!o prolongada' < a 3: horas.

;iopental 4%entotal2)

A
O 9 S N N 9 O

5ermanece em amplo uso como agente anest#sico intravenoso $anestesia basal 1 um graus de inconsci)ncia antes da administra!o do anest#sico%.

Amo@ar@ital 4Sone0)
O 9 N O N 9 O

*!o intermedi(ria' : a @ horas. 9ipntico

8) 6utras Su@stEncias 9ariadas O hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona no so mais recomendados, por#m os h(bitos terap)uticos morrem lentamente, de modo que estes "(rmacos ainda so ocasionalmente usados.

Cl O9 Cl C Cl C9 O9
S

9idrato de Cloral

meprobamato

8esvanta=ens dos ar@itAricos Onduzem um alto grau de toler7ncia e depend)ncia. On"luenciam "ortemente a sntese do citocromo 5 <=G hep(tico e das enzimas de conDuga!o aumentando assim a velocidade de degrada!o metablica de muitos outros "(rmacos, de modo que podem causar intera!-es de "(rmacos. 4evido H indu!o enzim(tica, os barbit0ricos so perigosos em pacientes que so"ram de por"iria.

3G

<ecanismo de Ao Os benzodiazepnicos atuam seletivamente sobre o subtipo * de receptores para o (cido gama aminobenzico $receptores N*6**%, que mediam a transmisso sin(ptica inibitria r(pida no sistema nervoso central $SNC%. Os benzodiazepnicos potencializam a resposta ao N*6*, por "acilitarem a abertura dos canais de cloretos ativados pelo N*6*. O aumento da permeabilidade ao cloreto hiperpolariza a c#lula, reduzindo, assim, a sua e+citabilidade Pigam se com alta a"inidade a um stio acessrio $o .receptor de benzodiazepnicos/% no receptor N*6**, de modo que a liga!o do N*6* # "acilitada e seu e"eito agonista, potencializado. Os benzodiazepnicos no a"etam os receptores de outros amino(cidos, como a glicina ou o glutamato. Os barbit0ricos compartilham, com os benzodiazepnicos, a capacidade de aumentar a a!o do N*6*, mas se ligam a um stio di"erente no receptor N*6**Icanal de cloreto e sua a!o # menos espec"ica.