FACTORES FISIOLGICOS Y PATOLGICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA AL FRMACO

Rui Ferreira Varcancelos Carvalho Andrs Mguez Gonzalez Jessica Molinos Mayo Laura Montnez Fernndez Jacobo Montero Garca Elena Morquecho Cobas Beatriz Mosquera Snchez Eva Mosquera Rodrguez Joao Pedro Neves da Costa Vinagre

A la variabilidad interindividual de la respuesta a frmacos contribuyen numerosos factores, como la edad, el sexo, el peso corporal, la nutricin, el funcionamiento de los rganos, la infeccin o los factores genticos. El conocimiento de estos factores va a permitirnos obtener la prediccin del curso temporal de las concentraciones de un frmaco y de los efectos farmacolgicos para disear pautas de administracin que consigan la mxima eficacia con el menor riesgo, ya que las diferencias en la respuesta son comunes en los pacientes y, a menudo hay que ajustar la dosis con el fin de adecuar el tratamiento a cada sujeto.

FACTORES FISIOLOGICOS -EDAD -SEXO -PESO CORPORAL -PATRN GENETICO -NUTRICIN -RITMOS CIRCADIANOS -EMBARAZO -HBITOS .DIETTICOS .INGESTA DE ALCOHOL .TABACO

FACTORES PATOLGICOS ENFERMEDADES RENALES ENFERMEDADES CARDIACAS ENFERMEDADES HEPTICAS OTRAS PATOLOGAS Todos estos factores pueden afectar de un modo u otro a la farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo excrecin) y a la farmacodinmica de un frmaco.

Factores fisiolgicos
EDAD. Es uno de los factores ms importantes. En especial, hay que tener en cuenta a los nios y los ancianos. Frmacos en los ancianos . El envejecimiento, adems de provocar importantes cambios fisiolgicos, favorece la presencia de mltiples enfermedades y un consumo elevado de medicamentos, a cuyos efectos adversos los ancianos suelen presentar una mayor susceptibilidad. -Absorcin: con la edad disminuye la secrecin gstrica, se enlentece la motilidad gastrointestinal y disminuye el flujo arterial, lo cual tiene como consecuencia la elevacin del pH gstrico, que provoca una menor ionizacin y solubilizacin de algunos frmacos, 2

con lo cual estos se absorben menos. (ej bacampicilina). La absorcin por va intramuscular tambin puede verse afectada, ya que depende directamente del flujo sanguneo regional. -Distribucin: con la edad aumenta la proporcin de grasa en el organismo y disminuye la cantidad de agua, con lo cual el volumen de distribucin de los frmacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolubles disminuye. Por otra parte el gasto cardiaco y la perfusin tisular se encuentran reducidos y tambin la afinidad de los frmacos por la albmina. -Metabolismo: disminuye el flujo heptico y la capacidad enzimtica del hgado, por tanto la precaucin debe ser mxima a la hora de prescribir frmacos que se eliminan por metabolismo heptico en los ancianos. - Eliminacin: con la edad se produce un deterioro de la funcin renal y por tanto una menor eliminacin de frmacos y metabolitos hidrosolubles. Adems hay que tener en cuenta que los ancianos presentan alteraciones propias de la edad en los mecanismos homeostticos, en los barorreceptores, quimiorreceptores, etc con lo cual manifestarn una mayor susceptibilidad a los efectos adversos de los frmacos que una persona joven. Frmacos en la infancia -Absorcin: Tiene gran influencia el pH gstrico, que hasta los 2-3 aos de vida es ms bsico que el de un adulto, con lo cual algunos frmacos lbiles en medio cido se absorben mejor y los que son lbiles en medio bsico, peor. Por otra parte el vaciamiento gstrico est alargado, lo cual se asocia con un retraso en la absorcin. -Distribucin: durante el primer ao de vida las concentraciones de albmina y alfaglicoprotena ( molculas que transportan frmacos) en sangre son bajas y por tanto el aumento de la fraccin libre de frmaco puede dar lugar a un aumento en el volumen de distribucin del frmaco. Por otra parte los nios tienen una mayor proporcin de agua y menor de grasa corporal que el adulto, lo cual tambin influye, como ya se ha dicho, en la distribucin de los frmacos segn sean liposolubles o hidrosolubles. Por ltimo tambin es muy importante la gran permeabilidad de las membranas,( por que an son inmaduras), como por ejemplo la barrera hematoenceflica. -Metabolismo: despus del primer ao de vida, los procesos metablicos estn maduros, pero debido a que el volumen heptico en proporcin al peso es mayor que en el adulto, la capacidad metablica es superior. Por lo tanto, pueden precisarse dosis mayores e intervalos ms cortos de los frmacos que se metabolizan en el hgado -Eliminacin: en el neonato la funcin renal est todava algo inmadura, pero a los tresseis meses ya se han alcanzado los valores de eliminacin renal del adulto.

En relacin con esto es importante destacar que durante la lactancia debe evitarse la administracin a la madre de algunos frmacos, pues aunque la cantidad ingerida por el lactante es mnima( un 1 o 2% la dosis administrada a la madre), la inmadurez de los procesos de eliminacin justifica que pueda producirse una acumulacin con efectos 3

adversos para el lactante.

SEXO. En general, en el hombre habr una mayor capacidad de metabolizacin; adems el porcentaje de grasa en la mujer es mayor. De esta forma, los frmacos liposolubles pueden tener mayor volumen de distribucin. Por otra parte, el estradiol( hormona sexual femenina) puede interaccionar con un elevado nmero de frmacos y afectar a su metabolismo.

PESO CORPORAL. Condiciona la respuesta a frmacos principalmente el porcentaje de grasa corporal: como ya se ha explicado,los frmacos liposolubles se distribuirn mejor y los hidrosolubles peor cuanto mayor sea el porcentaje de grasa.

PATRN GENTICO Es frecuente verificar que existe una gran variabilidad en la respuesta a frmacos debido a los factores genticos. Esta variacin se manifiesta en puntos como la diferencia en la velocidad de metabolismo de los frmacos, en el transporte a travs de las membranas celulares o en la susceptibilidad de los receptores u otras dianas farmacolgicas. Se ha estimado que las diferencias genticas pueden explicar del 20 al 95% de la variabilidad interindividual en la respuesta a los frmacos. Conceptos clave en farmacologa gentica: 1- farmacogentica: estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los frmacos o agentes txicos. Sus objetivos son identificar las variaciones en la respuesta de origen gentico, estudiar los mecanismos moleculares que la causan, evaluar sus implicaciones clnicas y desarrollar mtodos para identificar a los individuos susceptibles con el fin de evitar la respuesta anmala. 2- farmacogenmica: estudia las bases genticas de la enfermedad para identificar nuevas dianas teraputicas y desarrollar agentes farmacolgicos que acten sobre ellas de forma adecuada. 3- farmacoantropologa: estudia el patrn gentico que puede variar de unas razas a otras. Estas diferencias tnicas adems de depender de la herencia, dependen tambin de diferencias fisiopatolgicas y hbitos culturales, entre otras. 4- idiosincrasia: respuesta inesperada a la administracin de un frmaco por una predisposicin particular del individuo de origen gentico. La herencia puede ser polignica o monognica. En la herencia polignica, la variabilidad de un carcter depende de tres o ms tipos de genes, mientras que en la herencia monognica el carcter depende de la existencia o no de un determinado gen. En general, la herencia polignica es ms sensible que la monognica a la influencia de factores individuales y ambientales, como la dieta, el alcohol o el tabaco. Se considera que existe polimorfismo gentico cuando el fenotipo ms raro se observa en ms del 1% de la poblacin. Los casos ms importantes de polimorfismo gentico, consecuencia de un control monognico del metabolismo de los frmacos, son la acetilacin de la isoniazida, la oxidacin de la debrisoquina y la oxidacin de la 4

mefenitona.

a) Acetilacin de la Isoniazida:
La isoniazida se elimina principalmente por N-acetilacin heptica mediante la enzima N-acetiltransferasa NAT2. Los individuos pueden clasificarse como acetiladores rpidos y lentos. La transmisin del patrn lento es autosmica recesiva. En Europa son acetiladores lentos el 50 % de la poblacin, en Asia el 10-20% y en los esquimales de Canad el 0 %. Este polimorfismo afecta diversas sulfamidas, como la hidralazina, la procainamida, la dapsona, el clonazepam, el nitrazepam, la aminoglutetimida y la cafena. Los acetiladores rpidos necesitan dosis mayores de hidralazina, mientras que los lentos requieren menores dosis para evitar la toxicidad. Adems, los acetiladores rpidos presentan con ms frecuencia cncer de colon, diabetes y cncer de mama, y los lentos, cncer de vejiga y lepra. El marcador del fenotipo es la isoniazida, aunque tambin se utilizan la sulfapiridina y la cafena.

b) Hidroxilacin de la debrisoquina
La debrisoquina se elimina principalmente por 4-hidroxilacin heptica mediante el citocromo P-450 CYP2D6. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos, pero se han descrito casos de metabolizadores anormalmente rpidos. La transmisin del patrn lento es autosmica recesiva. En Europa son metabolizadores lentos el 5-10 % de la poblacin (en Espaa, el 6 %), mientras que en Asia son el 1 %. Este polimorfismo afecta a numerosos frmacos. Adems, reduce la formacin de metabolitos activos de la encainida y de la codena, y aumenta la de metabolitos activos de la amitriptilina y tioridazina. Los metabolizadores lentos tendrn niveles estables anormalmente altos con las dosis habituales con riesgo de toxicidad, mientras que en los casos de metabolismo anormalmente rpido puede haber ineficacia. El marcador del fenotipo es la debrisoquina, aunque tambin pueden utilizarse el dextrometorfano, la espartena y la desimipramina.

c) Hidroxilacin de la mefenitona
La mefenitona se elimina principalmente por 4-hidroxilacin heptica mediante el citocromo P-450 CYP2C19. Los individuos pueden clasificarse en metabolizadores normales y lentos. La transmisin del patrn lento es autosmica recesiva. Son metabolizadores lentos el 1-5 % de los caucasianos (en Espaa, el 1 %) y el 15-25 % de los asiticos. Este polimorfismo afecta el diazepam, su metabolito el nordiazepam, el omeprazol, algunos antidepresivos y el proguanilo. Aunque no se han descrito claras repercusiones clnicas de este patrn, puede contribuir a la variabilidad en la respuesta. El marcador del fenotipo es la mefenitona, aunque tambin se utiliza el omeprazol.

d) Otras anomalas metablicas genticamente condicionadas

El ms caracterstico es el de la sensibilidad al suxametonio que puede producir una apnea prolongada. Se debe a una anomala en la colinesterasa plasmtica que lo 5

metaboliza, de carcter autosmico recesivo y que se observa en 1 de cada 2.500. Se han observado casos de metabolizadores anormalmente lentos del acetaldehdo derivado del alcohol, especialmente entre los asiticos, que produce intolerancia al alcohol.

e)Anomalas farmacodinmicas genticamente condicionadas Cuando hay una deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, frmacos como la nitrofurantona y la primaquina provocan anemia hemoltica. Esta anomala gentica, ligada al sexo e incompleta dominante, afecta a unos 100 millones de personas en todo el mundo. La resistencia a warfarina se debe a una mayor sensibilidad heptica a la vitamina K y es autonmica dominante. La hipertermia maligna, con aumento incontrolado de la temperatura y rigidez muscular, es provocada por halotano y suxametonio, y tiene un carcter autosmico dominante que se observa en 1 de cada 20.000 individuos. El glaucoma provocado por corticoides tpicos o sistmicos es de causa desconocida, tiene carcter autosmico recesivo y afecta al 5% de la poblacin de Estados Unidos. Tambin se han descrito diferencias farmacodinmicas intertnicas, como la mayor sensibilidad a la accin hemoltica de la primaquina en las reas con malaria endmica, o la mayor sensibilidad a la accin antihipertensiva del propranolol y a la accin taquicardizante de la atropina en frica y Asia, que no es atribuible a diferencias farmacocinticas.

Sntesis de anomalas idiosincrsicas

NUTRICIN Hay que destacar, la influencia que tiene la naturaleza de la dieta sobre la capacidad metabolizante de los frmacos, y que se convierte en un factor de variabilidad individual frente la accin del medicamento. Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de frmacos: Absorcin: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:

Los alimentos influyen en el vaciado gstrico, la motilidad y las secreciones gastrointestinales, pudiendo afectar a la absorcin del frmaco (retraso o aceleracin. Potenciacin o disminucin), por eso algunos frmacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se absorban mejor. Competicin por los transportadores a travs de la mucosa: si el frmaco o el nutriente presentan similar estructura qumica, competirn por el transportador.

Distribucin: los frmacos se distribuyen unidos a albmina plasmtica:

Puede establecerse una competicin por la unin a la albmina plasmtica. En la malnutricin proteica se produce hipoalbuminemia, por eso responden de forma no esperada con los tratamientos farmacolgicos.

Metabolizacin:

La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimticos que utilizan los frmacos en su metabolismo. La induccin del metabolismo del frmaco puede reducir su efecto farmacolgico o reducir sus efectos secundarios al estar menos tiempo circulando en el organismo, por el contrario, su inhibicin puede potenciarel efecto farmacolgico del frmaco o sus efectos secundarios. La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de ciertos frmacos (ej: teofilina), el aumento de carbohidratos tiende a reducirlo. El incremento de protenas, aumenta el contenido de citocromo P450, mientras que la dieta rica en hidratos de carbono lo reduce. Las verduras crucferas (berza, repollo) aumentan tambin el metabolismo. Las metilxantinas (cafena, t, caf, colas o chocolate)tambin modifican algunos procesos metablicos. La dieta vegetariana, si es muy baja en protenas, disminuye la actividad de CYP 450.

Excrecin: La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica la excrecin renal del frmaco en funcin de la forma ionizada. La dieta hipoproteica, reduce la excrecin renal de frmacos

RITMOS CIRCADIANOS Numerosas variables fisiolgicas presentan fluctuaciones, distribuidas de manera nada aleatoria, a lo largo de 24 horas, cuyo perfil indica que responden a una organizacin dependiente del tiempo. Este hecho probablemente expresa una integracin del individuo a los cambios cclicos del entorno, y su consideracin resulta imprescindible para una total y correcta interpretacin de los efectos de los medicamentos. Numerosas actividades celulares (subcelulares y moleculares) presentan una ritmicidad coordinada, por lo que la expresin del efecto de un frmaco, puede depender en gran medida, del estadio funcional en el cual se halle su clula diana. Por ello, la sincronizacin y la periodicidad de las dosis deben ser perfectamente conocidas para la interpretacin de los efectos. La cronofarmacologa estudia la interaccin entre los ritmos biolgicos y la respuesta farmacolgica. Pueden existir diferencias de hasta el 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo de la hora en la que el frmaco se administre. Se han descrito cambios circadianos para la ampicilina, la crabamazepina, los corticoides, la ciclosporina, la digoxina, la indometazina, el litio, la teofilina y el valproato sdico. Dentro de la cronofarmacologa se diferencian dos componentes: la cronocintica y la cronoestesia. La cronocintica hace referencia a los cambios de ndole farmacocintica que se producen de manera predecible y dependientes del tiempo en los parmetros de un medicamento determinado. A modo de ejemplo, y dado su inters clnico, la ciclosporina est sometida a variaciones circadianas en el sentido de presentar concentraciones superiores durante la maana, hecho que se aade a la amplia variabilidad interindividual que presenta este frmaco. Esta ritmicidad farmacocintica se sustenta en :los cambios circadianos de la actividad metabolizadora heptica, en los ritmos cclicos para las actividades transferasa e hidrolasa, en las concentraciones de citocromos P450 que experimentan cambios cclicos en su concentracin, y tambin la capacidad conjugadora de las protenas plasmticas presenta fluctuaciones a lo largo del da, de modo que durante el descanso nocturno sus concentraciones son mnimas y la fraccin libre de frmaco aumenta significativamente durante la noche, fenmeno que es tambin dependiente de la edad. La cronoestesia, designa los cambios cclicos que se producen en la sensibilidad de los receptores. Entre los ejemplos clsicos se incluyen: la cambiante sensibilidad de la piel a la histamina, con un pico nocturno; la mayor sensibilidad nocturna del rbol bronquial a los estimulantes adrenrgicos; o la mayor potencia del cido acetilsaliclico por las maanas que por las noches

EMBARAZO Durante el embarazo se producen cambios fisiolgicos que pueden alterar la respuesta de los frmacos, ya que tanto el volumen de distribucin como los aclaramientos renal y heptico estn aumentados. A este problema se suman los hechos de que algunas mujeres no tomen la dosis adecuada por miedo a perjudicar al feto y que cada vez las primparas sean ms tardas, favoreciendo la posibilidad de que tengan patologas previas al embarazo que requieran mantener un tratamiento crnico durante 8

este. Existen dos grandes tipos de cambios en esta etapa vital: cambios famacinticos y cambios farmacodinmicos. A continuacin se exponen ambos casos. Cambios farmacocinticos: los ms importantes son el aumento de la excrecin renal y del metabolismo de los frmacos, pudiendo producir ineficacia. Absorcin: en el caso del uso de frmacos por va oral apenas se ve afectado, exceptuando la influencia que puedan ejercer los vmitos y el reflujo gastroesofgico habituales en el embarazo. Sin embargo, la accin de los frmacos inhalatorios (como los anestsicos) est aumentada por el incremento del volumen corriente, del volumen minuto y del flujo sanguneo pulmonar. La absorcin intramuscular, por otro lado, est aumentada por la vasodilatacin y el aumento de gasto cardaco (aunque en el tercer trimestre suele estar reducida en los glteos por estasis). Distribucin: con el embarazo aumentan la volemia, el gasto cardaco y el flujo sanguneo renal, pulmonar y uterino, as como el volumen plasmtico, el lquido intersticial y, en consecuencia, el agua corporal total. Adems se produce una disminucin de la concentracin de protenas plasmticas debido a una disminucin en la sntesis y un incremento en la eliminacin. De esta manera se produce un aumento del volumen de distribucin y una disminucin de la concentracin plasmtica del frmaco. An as la concentracin de frmaco libre no tiene por qu verse modificada. Excrecin: destaca en el segundo trimestre del embarazo el incremento de aclaramiento de los frmacos que se excretan por los riones. Metabolismo: debido al aumento de estradiol y progesterona aumenta de forma progresiva el metabolismo de frmacos dependientes de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, y disminuye el mediado por CYP1E1 y CYP2C19.

La conclusin a la que podemos llegar es que al aumentar el volumen de distribucin y al aumentar el aclaramiento se reducen las concentraciones plasmticas, pudiendo producir ineficacia y requerir mayores dosis de frmacos. Si aumenta el volumen de distribucin necesitamos una dosis inicial mayor, mientras que si lo que aumenta es el aclaramiento necesitamos mayor dosis de mantenimiento. Tenemos que tener en cuenta que estos cambios revierten tras el parto, y que si ponemos un tratamiento en la fase final del embarazo debemos reducir la dosis tras el parto para evitar la toxicidad.

Cambios farmacodinmicos: durante el embarazo disminuye la accin de la heparina, hay mayor sensibilidad a las tetraciclinas, eritromicina e insulina.

HBITOS Dieta: es un elemento que contribuye a la variabilidad interindividual e intraindividual en la respuesta de los frmacos. Por ejemplo, las dietas hiperproteicas tienden a aumentar el metabolismo oxidativo de algunos frmacos, mientras que las hipercalricas (con abundantes hidratos de carbono) suelen disminurlo. La dieta tiene ms importancia en ancianos, diabticos y enfermedades cardiovasculares. Un caso curioso es el del asado de carnes a la brasa con carbn vegetal: durante la preparacin se forman hidrocarburos aromticos policclicos similares a los que se aspiran al fumar tabaco o marihuana, y en todos los casos se produce un acelere del metabolismo de algunos frmacos, como la fenacetina (que se usa para combatir el dolor muscular). Esto se debe a que los hidrocarburos inducen la oxidacin mediante CYP1A2 y la glucuronidacin. De esta manera aumenta el aclaramiento y necesitamos ms dosis de estos frmacos. Tabaco: adems del efecto anteriormente mencionado, el fumar puede reducir el efecto sedante de las benzodiacepinas, el efecto antihipertensivo de los bloqueadores beta o el efecto analgsico de los opioides. Alcohol: en este caso debemos tener en cuenta la cantidad de alcohol ingerida y la frecuencia, encontrando distintos obstculos a la accin del frmaco. Las interacciones del alcohol con los medicamentos se hacen por dos mecanismos: Interaccin en los procesos de metabolismo (y que el alcohol es un inductor enzimtico): Consumo agudo: existe competencia por los sistemas enzimticos que prolonga la vida media del frmaco. Consumo habitual: estimula los procesos de biotransformacin de un elevado nmero de frmacos, generalmente por estimular el sistema microsomal heptico. Consumo crnico: se produce un deterioro heptico, que desencadena una disminucin de la capacidad de metabolizacin de frmacos segn el grado de deterioro heptico.

Potenciacin de efecto depresor del SNC del alcohol y frmacos que actan a este nivel, incrementndose estos efectos depresores.

Factores patolgicos
ENFERMEDAD RENAL Los riones tienen un papel fundamental en la eliminacin de los frmacos y esta funcin se ve reducida en el enfermo renal. Por este motivo, en las personas con una 10

patologa renal se debe vigilar la nefrotoxicidad y ajustar la dosis de los frmacos para evitar su acumulacin y su toxicidad. Cambios farmacocinticos Las enfermedades renales no solo tienen efecto sobre la eliminacin, sin que tambien actan en la absorcin, en la distribucin y en metabolismo. La absorcin en el enfermo renal no suele estar afectada a no ser que est acompaada por edemas, vmitos o diarrea que hacen que la absorcin se vea disminuda. De todas formas este efecto estara compensado con la menor eliminacin. En lo referente a la distribucin nos podemos encontrar con acidosis, alteraciones funcionales de la albmina, aumento de los competidores, etc, que reducen la fijacin de los frmacos provocando el aumento de concentracin de este en forma libre. El metabolismo tambien se ve mermado bien sea de forma directa o indirecta debido a la acumulacin de sustancias que inhiben el metabolismo heptico del frmaco. Profundizando en la excrecin se sabe que los frmacos ms afectados son los que se eliminan preferentemente por la orina de forma inalterada (por ejemplo los aminoglucsidos). Hay que tener un mayor cuidado con la nefrotoxicidad debido a que el frmaco reduce la funcin renal, lo que provoca una acumulacin mayor del mismo y que siga aumentando la patologa. Nefrotoxicidad de los frmacos Los frmacos pueden producir lesiones renales mediante agresiones directas qumicas o alrgicas, o lesiones indirectas provocadas por la precipitacin de calcio, de cido rico o del propio frmaco. Estas lesiones afectan al glomrulo, al tbulo, al intersticio y a los vasos y, adems producen alteraciones funcionales. La mayora de estos efectos son reversibles al suprimir el tratamiento. Los frmacos son los responsables del 5-20 % de los casos de insuficiencia renal aguda. Como ejemplo tenemos los AINES por su efecto hemodinmico intrarrenal secundario a la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas; o los IECA (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina) que provocan la estenosis bilateral de las arterias renales. Estos efectos aparecen sobre todo al principio del tratamiento en pacientes con hipovolemia, insuficiencia cardaca, enfermedad renal previa, etc. La lesin tubular es la ms frecuente y depende fundamentalmente de la dosis. Factores farmacodinmicos En los enfermos renales hay que tener en cuenta la modificacin de los efectos de los frmacos. Por ejemplo, est aumentada la sensibilidad del SNC a los opioides y a los sedantes por lo que se multiplica su accin depresora. La sensibilidad nefrotxica tambien se ve aumentada. La accin de los anticoagulantes tambien se ve modificada y las personas con patologa renal que tomen cido acetilsaliclico u otro AINE tienen un riesgo mayor de sufrir una hemorragia gastrointestinal. Tambien aumenta el riesgo de acidosis, de hipoglucemia por sulfonilureas y de hiperpotasemia por diurticos ahorradores de potasio. Al utilizar antihipertensivos en pacientes con sobrecarga cardaca se puede producir hipotensin por culpa de la potenciacin de su efecto, al contrario de lo que ocurre con algunos diurticos que pierden eficacia porque acceden con mayor dificultad a su lugar de accin.

11

Criterios de utilizacin de los frmacos en el enfermo renal Antes de administrarle un medicamento a un paciente con problemas renales hay que tener en cuenta una serie de puntos fundamentales como son: la necesidad del tratamiento farmacolgico; la seleccin del frmaco ms apropiado teniendo en cuenta la eficacia, el riesgo de acumulacin y la seguridad ante la nefrotoxicidad; la evaluacin de la funcin renal y ajustar la dosis exacta. Adems hay que revisar periodicamente las dosis para comprobar que no se produzcan variaciones. Tambien hay que estudiar la combinacin de los frmacos ya que la asociacin puede potenciar efectos txicos. Es recomendable evitar los medicamentos que provoquen retencin de lquidos y los que aumenten la uremia. Ajuste de la dosis de los frmacos en la insuficiencia renal Se considera necesario reducir la dosis de algunos medicamentos cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 40-50 mL/min. Existen varios mtodos para adaptar la posologa en los enfermos renales teniendo en cuenta dos parmetros fundamentales: la funcin renal y la va de eliminacin del frmaco. Los mtodos se pueden utilizar tanto en tratamientos por va oral como por va parenteral. Se trata de: Aumento del intervalo de administracin: se utiliza la misma dosis por toma. Se mantienen los mismos valores mximos y mnimos pero entraa el riesgo de prolongar de forma excesiva la exposicin a concentraciones txicas. Reduccin de la dosis manteniendo el mismo intervalo de administracin. Permite alcanzar los mismos valores medios con concentraciones mnimas ms altas y valores mximos ms bajos, asemejndose a una infusin continua. Se aconseja su empleo en aquellos pacientes en los que deseemos mantener concentraciones plasmticas relativamente constantes de frmaco que tienen una semivida corta y del que queremos evitar una exposicin prolongada a concentraciones demasiado bajas (ineficaces) o altas (txicas). Tiene el inconveniente de que si la funcin renal empeora sin que nos demos cuenta, aumenta el riesgo de toxicidad. En el caso de los antibiticos se suele utilizar un mtodo intermedio reduciendo la dosis y aumentando el intervalo de administracin.

Vas de administracin En la insuficiencia renal avanzada es preferible utilizar la va parenteral a la oral debido a que la absorcin intestinal puede verse modificada en situaciones de azoemia (presencia de urea u otras sustancias nitrogenadas en la sangre).

Frmacos en la dilisis Cuando un paciente con insuficiencia renal es sometido a un programa de dilisis la eliminacin de los frmacos suele aumentar y como consecuencia la concentracin plasmtica puede bajar excesivamente. Esto depende del tipo de dilisis, ya que se utilizan diferentes membranas, flujos y tiempos, y del frmaco. Para que el frmaco sea dializable tiene que tener un peso molecular pequeo, ser soluble en agua, unirse poco a protenas y clulas sanguneas y tener un volumen de distribucin pequeo. En estos casos es necesaria la administracin de dosis suplementarias despues de la dilisis para 12

reponer lo eliminado.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Esta enfermedad provoca una reduccin del flujo sanguneo que llega a los tejidos, con lo cual disminuye el volumen de distribucin y el aclaramiento, por lo que normalmente hay que reducir la dosis inicial y la de mantenimiento. Incluso hay frmacos que provocan arritmias, hipotensin o reducen la contractilidad cardiaca. - Factores farmacocinticos: Absorcin: la disminucin del flujo sanguneo reduce la velocidad de absorcin de diversos frmacos, por lo que puede producir niveles mximos ms bajos y de forma ms tarda cuando se administran dosis nicas (sin cambios en AUC - area under the curve)- fig.1. Sin embargo, no reduce la cantidad absorbida ni el nivel estable despus de la administracin de dosis mltiples. Si se trata de una insuficiencia cardiaca grave, puede aparecer edema de la mucosa intestinal y reduccin del flujo sanguneo heptico, diminuyendo la absorcin del frmaco.

Distribucin: el aumento del tono simptico visible en un enfermo con insuficiencia cardiaca, reduce el flujo sanguneo de la piel, pero preserva el riego cerebral y cardaco. Asimismo, la reduccin de la distribucin puede producir niveles sricos demasiado altos, que pueden llegar a ser txicos para el SNC o el miocardio, por lo que deben administrarse lentamente. Metabolismo heptico: tambin se encuentra reducido en frmacos (2040%) dependientes del flujo sanguneo heptico, debido a la disminucin de 13

dicho flujo. Adems, la disminucin del aclaramiento debido a la afectacin del metabolismo y de la excrecin, produce la acumulacin de estos frmacos, apareciendo entonces efectos txicos, por lo que ser necesario reducir la dosis de mantenimiento. Excrecin: se encuentra disminuida por la reduccin del gasto cardaco, que reduce el flujo sanguneo renal, llevando a una insuficiencia renal prerrenal.

- Factores farmacodinmicos: puede estar aumentada la accin arritmognica de los digitlicos (por cardiomegalia) y el riesgo de sufrir arritmias o de hemorragias. La administracin de algunos frmacos puede, adems, provocar la aparicin de nuevas patologas cardiovasculares, como son: Alteraciones del ritmo y la frecuencia, producidas por ejemplo por digitlicos o antidepresivos, que producen taquicardias, bloqueo auriculoventricular o reduccin de la frecuencia cardiaca. Insuficiencia cardiaca, debida a una disminucin de la contractilidad o a un aumento de la volemia. Hipotensin, por antihipertensivos o vasodilatadores, que producen un efecto hipotensor exagerado y excesivo. Angina de pecho e infarto, provocados por la disminucin del flujo coronario por vasoconstriccin o por estimulacin cardiaca directa o secundaria a hipotensin.

ENFERMEDAD HEPTICA Entre las funciones ms importantes del hgado, est la eliminacin de sustancias txicas absorbidas en forma de subproductos metablicos a travs de la bilis y la sangre. Los que se expulsan por la bilis se vierten al intestino y se excretan con las heces; y los que lo hacen por la sangre, sern filtrados por los riones y eliminados por la orina. Las enzimas pertenecientes al citocromo P450 se encargan del metabolismo de un gran nmero de frmacos. La insuficiencia heptica se trata, fundamentalmente, de un deterioro de su funcin debido a una lesin; y puede ser producida por numerosas causas (cirrosis, hepatitis). Por tanto, los cambios en la respuesta farmacolgica, dependern, entre otros, de las caractersticas del frmaco y de las de la enfermedad heptica que presente el paciente. Farmacocintica

Absorcin La biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral aumenta, fundamentalmente por disminucin del metabolismo de primer paso. De este modo, esto se acenta en frmacos cuyo efecto del primer paso es elevado (como morfina, meperidina, metoprolol, verapamilo, labetabol). El efecto del primer paso disminuye, adems de por la insuficiencia heptica; por el desvo de parte de la circulacin portal hacia la circulacin sistmica (tanto sea debido a la enfermedad en s como a 14

intervenciones quirrgicas), ya que aumenta la cantidad de frmaco que no sufre el efecto del primer paso.

Distribucin En patologa heptica se puede producir una disminucin de grasa (lo que reduce el volumen de distribucin de frmacos liposolubles), y un aumento del lquido corporal (lo que aumenta el volumen de distribucin de frmacos hidrosolubles). Sin embargo, la mayor parte de las alteraciones en la distribucin tienen relacin con la unin a protenas. De este modo, en enfermedades hepticas, se produce hipoproteinemia, por disminucin de sntesis de protenas plasmticas, e hipoalbuminemia, con lo que disminuye la unin de los frmacos a ellas, aumentando la proporcin de frmaco libre (y por tanto, la capacidad de respuesta farmacolgica y/o toxicidad). Ocurre algo similar en el caso de hiperbilirrubinemia (que compite con la albmina en la unin a algunos frmacos) y disminucin de 1-glucoprotena cida (tambin disminuyen la unin a protenas del plasma). Por lo tanto, se afectan especialmente los frmacos que se unen en proporcin elevada a protenas, aquellos que tienen un bajo volumen de distribucin, y los que tienen una baja tasa de extraccin en el hgado. Son, por ejemplo, cido valproico, clonazepam, salicilatos, propranolol, fenitona

Metabolismo y excrecin En enfermedades hepticas, pueden producirse mltiples alteraciones que influyen de alguna forma en el metabolismo y eliminacin de los frmacos; como alteraciones de la masa heptica, del flujo sanguneo regional, disminucin de la actividad de los hepatocitos Por lo tanto, puede disminuir el metabolismo de los frmacos, con lo que aumentarn sus efectos. Por otra parte, y como consecuencia de lo anterior, disminuye el metabolismo de los profrmacos, con lo que disminuir su efecto, al haber menor concentracin de su forma activa. En ocasiones, puede haber disminucin del metabolismo extraheptico, en el caso de que tambin existan alteraciones renales, disminuyendo as la eliminacin a travs de los riones. Por lo tanto, las enfermedades hepticas pueden disminuir la eliminacin del frmaco y alargar su vida media o semivida. Esto debe tenerse en cuenta tanto para el efecto de estos frmacos como para sus posibles efectos txicos.

15

Flujo sanguneo

Masa hepatocelular N/ N/ /N/

Actividad microsomal N

Concentracin de albmina N/ N/ N/

Concentracin de bilirrubina N/ N/

Cirrosis moderada Cirrosis grave Hepatitis viral Hepatitis alcohlica Farmacodinmica

N/ N/

Por lo general, la respuesta farmacolgica tambin est condicionada por diversos factores que intervienen en su efecto o su acceso al lugar de accin. Esto incluye: mayor efecto de los depresores del sistema nervioso central (opiceos como la morfina, barbitricos, benzodiacepinas) y otros como los IMAO (Inhibidores de la monoaminooxidasa), amitriptilina al aumentar su paso a travs de la barrera hematoenceflica; aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales (por disminucin en la sntesis de factores de coagulacin y absorcin de vitamina K); disminucin del efecto de ciertos diurticos; disminucin del efecto de la vitamina D; sndrome hepatorrenal inducido por los AINEs (antiinflamatorios no esteroideos); hepatotoxicidad del paracetamol (incluso en dosis bajas en pacientes alcohlicos) Sin embargo, no existe ningn marcador o prueba funcional que permita cuantificar el grado de insuficiencia heptica, y por tanto, ajustar la dosis. En cuanto a la hepatotoxicidad de los frmacos, ocurre cuando estos alcanzan elevadas concentraciones. Puede ser tanto aguda como crnica, de gravedad ampliamente variada; y adems, hepatocelular o citotxica, colestsica, o mixta; y de mecanismo directo o idiosincrtico (alrgico o relacionado con la formacin de metabolitos txicos). Entre los frmacos hepatotxicos se pueden encontrar, por ejemplo, halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, AINEs (como paracetamol) y antituberculosos, entre muchos otros. OTRAS PATOLOGAS

OBESIDAD

Hay aumento de gasto cardaco, volumen sanguneo, de masa de varios rganos, de la masa adiposa. Modificacin en protenas de transporte como albmina, -1-Glicoprotena y lipoprotenas. Influye en la distribucin del frmaco dependiendo de su liposolubilidad. Volumen de distribucin para frmacos menos liposolubles: intermedio entre el que corresponde al peso ideal y al peso total. 16

Volumen de distribucin para frmacos muy liposolubles: aumentado. Dosis de acuerdo con el peso total. La excrecin renal de aminoglucsidos, prednisolona y procainamida est aumentada, mientras que la de cimetidina o digoxina no lo est.

17

Bibliografa Farmacologa Humana (Jess Flrez) Tratado de medicina farmacutica (Moreno, Hernndez) Manual de farmacia clnica y Atencin farmacutica (Joaqun Herrera) http://www.sefap.org/revista/pdf/3.2.5.pdf http://www.easp.es/web/documentos/MBTA/00001174documento.pdf http://www.elmedicointeractivo.com/farmacia/temas/tema19-20-21/ancianos3.htm http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/drug_absorption_distribution

18