Anticoagulantele orale Antagonitii vitaminei K (AVK) Vitamina K (VK) este implicat n gama-carboxilarea la nivel hepatic a factorilor coagulrii II,

VII, IX i X, proces dependent de conversia vitaminei ntr-un compus activ (epoxidul vitamniei K). Warfarina (cel mai folosit antagonist al vitaminei, indisponibil n Romnia) i acenocumarolul (Sintrom, Trombostop) blocheaz procesul de conversie al vitaminei n compusul activ, mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii amintii i explicnd astfel efectul anticoagulant, dar totodat interfernd i cu factorii anticoagulani endogeni scade nivelele de protein C i S avnd astfel i un efect procoagulant. Efectul anticoagulant este, ns, cel predominant (23). Warfarina i acenocumarolul se absorb rapid din tractul digestiv n circulaie; fiecare are cte doi izomeri racemici, R i S (izomerul S al warfarinei este mai potent ca R i invers n cazul acenocumarolului, R mai potent ca S), i sunt metabolizai prin complexul citocrom P450 n ficat. Datorit diferenelor genetice, absorbiei diferite i unui numr mare de factori exogeni, exist o mare variabilitate a metabolizrii i biodisponibilitii drogului i a intensitii efectului su anticoagulant. Defectele genetice ale unitii P450 responsabile de metabolizare duc la creterea timpului de njumtire al anticoagulantului, iar modificrile n gena oxid-reductazei vitaminei K o pot face rezistent la warfarin. Disfuncia hepatic poteneaz efectele AVK prin adugarea unui deficit de sintez al factorilor coagulrii. Efectul anticoagulant al AVK apare n dou zile, dar efectul antitrombotic complet apare abia dup 5 -6 zile de tratament, deoarece el depinde n cea mai mare msur de scderea nivelului protrombinei (protrombina are timpul de njumtire cel mai lung, comparativ cu factorii VII i X). Aceasta explic de ce trecerea de la anticoagularea parenteral la cea oral cu AVK necesit o perioad de suprapunere de cteva zile (aproximativ 4 zile) a celor dou terapii, pn la instalarea efectului antitrombotic al AVK. Un numr mare de droguri interacioneaz cu AVK, n principal datorit interferenei cu citocromul P450, dar i prin alte mecanisme, modificndu-le efectul anticoagulant (Tabelul 3) (24). Sindroamele de malabsorbie i dieta modific farmacocinetica AVK. Suplimentele alimentare i produsele naturiste, ginseng, ceaiul verde, care conin vitamin K scad intensitatea efectului anticoagulant. Dieta bogat n vegetale verzi, ce conin philoquinone are efect similar. Antibioticele care distrug flora intestinal productoare de vitamina K cresc efectele AVK. Febra i sindroamele hipercatabolice amplific, prin metabolismul crescut al vitaminei K, efectul anticoagulant. Administrarea AVK se face per os, n doz unic zilnic. Dac la un pacient cu INR n limite normale se dorete anticoagularea rapid se suprapune administrarea de heparin/HGMM cu o doz iniial de acenocumarol de pn la 8-12 mg sau de warfarin de 5-10 mg, dozele urmtoare fiind ajustate n funcie de INR. Anticoagulantul parenteral se oprete cnd INR-ul se afl n intervalul terapeutic timp de dou zile consectiv. La vrstnici (persoane peste 60 de ani), malnutrii, cei cu disfuncie hepatic sau insuficien cardiac, cu risc hemoragic mare, dup chirurgie major sau care primesc concomitent droguri ce cresc sensibilitatea la AVK, dozele iniiale de AVK trebuie reduse (doza iniial de warfarin 5 mg).

Poteneaz efectul anticoagulant

Scad efectul anticoagulant

Aspirina, amiodarona, diltiazem, propafenona, propranolol, simvastatin (probabil), fenofibrat; Telmisartan (posibil); Fenilbutazona, piroxicam, acetaminofen (slab), tramadol (probabil), salicilaii (> 1,5 g /zi); Mesalazina, sulfasalazina, azatioprina; Cefalosporine de generaia II, III, ciprofloxacina, biseptol, metronidazol; Barbituricele, carbamazepina; Cimetidina, omeprazol (slab), fenitoina, steroizii anabolizani, mango, uleiul de pete; Avocado, ceai verde (cantiti mari); Tabelul 3. Interaciuni ale AVK cu diverse droguri i substane. Dac efectul anticoagulant nu este necesar imediat se poate ncepe direct tratamentul cu AVK. La cei cu deficite cunoscute de protein C sau S sau alte defecte similare este necesar iniial suprapunerea tratamentului anticoagulant parenteral (heparin) cu administrarea AVK pe o perioad de cteva zile, pn la atingerea INR int, pentru a evita efectul procoagulant iniial al AVK (18). Variabilitatea genetic a clearanceului AVK (gena CYP2C9 codeaz subunitatea citocrom P450 responsabil de metabolizare) i a aciunii anticoagulante (gena VKORC1 determin rezistena sau sensibilitatea la aciunea AVK)

oblig la determinarea individual a INR-ului pentru ajustarea dozelor. Impactul variabilitii genetice este mai ridicat n cazul warfarinei dect pentru acenocumarol i rmne de stabilit n ce msur datele genetice ar putea permite ajustarea suplimentar a dozelor pentru atingerea INR int (25). Nu se poate defini un INR int general valabil pentru orice situaie clinic, dar limitele cele mai acceptate sunt ntre 2 i 3, valori la care AVK scad semnificativ riscul de tromboz, iar riscul hemoragic este minim. La pacienii cu anticoagulant lupic, cu rspuns la terapie, INR considerat terapeutic este 2 -3 dar, n eventualitatea apariiei evenimentelor tromboembolice recurente n ciuda meninerii INR ntre aceste valori, este necesar stabilirea unei inte terapeutice ntre 2,5-3,5. n consecin, dozele de AVK trebuie monitorizate. Intraspitalicesc monitorizarea iniial se face zilnic dup primele 23 doze, pn cnd se obine INR n interval terapeutic 2-3 zile consecutiv, ulterior INR-ul se poate determina de 2-3 ori sptmnal i apoi chiar mai rar. Dac anticoagularea se ncepe ambulator este necesar monitorizarea zilnic iniial apoi, odat cu atingerea i meninerea INR terapeutic, dozrile se pot programa o dat la 4 sptmni. La cei la care rspunsul la dozele stabilite este variabil sunt necesare determinri mai frecvente ale INR. Pentru meninerea unei anticoagulri corespunztoare este obligatorie compliana pacientului, care trebuie educat n acest sens. Exista programe educaionale n care pacienii sunt instruii s i monitorizeze singuri INR i s i poat regla doza de anticoagulant. Cnd INR depete limita superioar a intervalului int, riscul hemoragic este crescut. Cauzele sunt multiple, putnd fi legate de utilizarea de droguri ce interfer cu AVK, de metabolismul variabil al AVK i aportul variabil de vitamina K sau de noncompliana la schema terapeutic. Totui cauza cea mai comun este supradozarea terapeutic. Un istoric al pacientului ce cuprinde antecedente hemoragice, AVC, comorbiditi importante (insuficien renal, hipertensiune, etc) asociaz un risc sporit de hemoragii. Vrsta naintat nu este o contraindicaie de AVK, dar monitorizarea mai atenta este mandatorie. Atitudinea terapeutic n condiiile supradozajului depinde de valoarea INR i prezena sau absena hemoragiilor dup cum este descris n Tabelul 4 (20, 23). INR Hemoragie activ Atitudinea terapeutic 3-5 Absent se scade doza sau se omite o doz pn la INR terapeutic. Dac creterea este minim sau asociat unei condiii tranzitorii nu se modific doza zilnic 5-9 Absent se omit 1-2 doze. Dac exist risc nalt de hemoragii se pot administra oral 1-2,5 mg vitamina K (la nevoie reversia INR se poate obine mai rapid n 24 h cu o doza de maxim 5 mg vitamina K) 9 Absent intrerupe AVK i se dau oral 2,5-5 mg vitamina K (o scdere important este de ateptat n 1-2 zile). La nevoie se suplimenteaz doza de vitamina K - Sever STOP AVK, infuzie IV lenta 10 mg vitamina K. Dac este necesar se administreaz plasm proaspat congelat, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa - Amenintoare de via STOP AVK, plasm proaspat congelat, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa i infuzie IV 10 mg vitamina K, repetat la nevoie Tabelul 4. Abordarea pacientului cu INR peste limita terapeutic i/sau hemoragie. n toate situaiile de mai sus se recomand determinarea mai frecvent a INR pn la atingerea valorilor terapeutice. Se prefer vitamina K oral fa de administrarea subcutanat, i trebuie tiut c administrarea IV poate genera reacii anafilactice. Dozele mari de vitamina K pot induce rezisten la AVK pn la o sptmn de la administrare. Managementul INR-urilor subterapeutice const n mrirea dozei totale sptmnale cu 10-20%. Alte complicaii ale tratamentului cu warfarin sunt fenomenele trombotice ce conduc la necroza tegumentar i gangren, dar acestea sunt rare. Intervalul de apariie al acestor complicaii este ntre a 3 -a i a 8-a zi de la debutul tratamentului, iar cauza este neclar (pare s fie asociat cu scderea nivelului de protein C i S dup cum a fost menionat mai sus), ele putnd, ns, atrage atenia asupra unor defecte trombofilice ereditare deficitul de proteina C sau S (18). Abordarea perioperatorie a pacienilor cu tratament antitrombotic O problem dificil, n special pentru chirurgi, o reprezint pacienii aflai n tratament cu anticoagulante orale sau antiagregante care necesit o intervenie chirurgical major. La acest grup managementul tratamentului antitrombotic este dificil i poate ridica o serie de probleme importante. Datele din literatur referitoare la aceste

situaii clinice nu sunt suficient de numeroase, dar exist o serie de recomandri ce trebuie urmate. Pacienii n tratament cu anticoagulante orale care urmeaz s fie operai ar trebui s ntrerup tratamentul cu 5 zile anterior operaiei, i s l reia la 12-24 h dup intervenie dac hemostaza permite acest lucru. Dac naintea interveniei INR este nc 1,5 se poate administra o doz mica de 1-2 mg de vitamina K oral. La pacienii cu tratament pentru fibrilaie atrial, tromboembolism venos sau cu valve mecanice cardiace este necesar stratificarea iniial a riscului tromboembolic, aceti pacieni necesitnd tranziia de la tratamentul anticoagulant oral la o form de tratament parenteral, heparin sau HGMM (ultima fiind preferat primei). Dac riscul aferent este considerat ridicat recomandarea este ca ntreruperea AVK s fie urmat de iniierea tratamentului parenteral cu HGMM subcutanat sau heparin n infuzie iv la doze terapeutice. Dac riscul este moderat se pot f olosi dozele terapeutice de HGMM sau heparin sau doze mici de HGMM, n timp ce la pacienii cu risc sczut sunt suficiente doze mici de HGMM. Anterior interveniei chirurgicale se oprete heparina (cu 4 ore naintea operaiei), respectiv HGMM (ultima doz cu 24 de ore anterior i preferabil ca aceasta s fie numai jumtate din doza obinuit), urmnd ca ele s fie reluate dup actul chirurgical cu condiia hemostazei adecvate. n cazul interveniilor minore sau procedurilor invazive anticoagulantul parenteral se poate relua direct la doza terapeutic la 24 h dup intervenie, n timp ce dup chirurgie major sau cu risc hemoragic ridicat reintroducerea HGMM sau a heparinei se face la 48-72 h la doza terapeutic (se pot administra n acest interval de 48-72 h doze mici dac hemostaza permite). Reintroducerea HGMM i heparinei se face de preferat n funcie de hemostaza postoperatorie mai degrab dect dupa un orar fix (26). La cei aflai n tratament cu aspirin sau clopidogrel, fr risc cardiovascular ridicat, ntreruperea antiagregantelor ar trebui s se fac cu 7-10 zile anterior interveniei i tratamentul s fie reluat dup 24 h de la terminarea operaiei. Totui, la pacienii cu risc cardiovascular ridicat, fr stenturi intracoronariene, aspirina va fi continuat perioperator iar clopidogrelul se va ntrerupe cu cel puin 5 zile i, de preferat 10 zile, preoperator (26). La pacienii cu stenturi coronariene de tip BMS (bare metal stent) n primele 6 sptmni de la montare sau cu stenturi farmacologic active n primele 12 luni de la montare se recomand continuarea aspirinei i clopidogrelului perioperator. Dac intervenia chirurgical este o urgen coagularea trebuie readus rapid n limite normale. Dac pacientul urma tratament cu AVK se poate administra anteoperator plasm proaspat congelat sau 2,5-5 mg iv lent vitamina K, iar dac urma un tratament antiagregant se poate realiza o transfuzie de trombocite. Pentru pacienii la care sunt necesare numai proceduri minim invazive din sfera stomatologic, dermatologic sau operaia de cataract aspirina i anticoagulantul oral nu se ntrerup, n timp ce clopidogrelul se va ntrerupe cu cel puin 5 zile i de preferat 10 zile preoperator (26). Evoluia constant a tehnicii i progresele n nelegerea mecanismelor trombozei au permis descoperirea i studiul unui numr mare de noi molecule potenial utile n terapia antitrombotic, multe aflate actual n studii de faza a II -a sau a III-a. Astfel, ne aflm n faa unei noi generaii de droguri ale cror eficien i efecte adverse rmn s fie stabilite. Noii ageni antiplachetari n curs de evaluare intesc antagonizarea TXA2, inhibarea receptorilor ADP i receptorilor plachetari de trombin. Dintre noii antagoniti ai receptorilor ADP se remarc inhibitorii competitivi ai P2Y12, incluznd n acest grup prasugrel (tienopiridin cu poten superioar clopidogrelului) i AZD6140 administrate oral i cangrelor adminstrat parenteral. Un progres semnificativ n tratamentul cu anticoagulante l reprezint inhibitorii direci de factor Xa cu administrare oral - rivaroxaban, apixaban - care ofer, pe lng o cale comod de administrare un alt avantaj semnificativ, eliminnd necesitatea monitorizrii stricte din cazul AVK. n studii clinice se afl i noi inhibitori direci de trombin - dabigatran i pegmusirudin (27). Totui, n ciuda apariiei unor noi opiuni terapeutice, ele nu pot nc s nlocuiasc n schemele de tratament curente anticoagulantele tradiionale, larg folosite, cu profil farmacologic bine studiat i cu efecte adverse bine cunoscute. Utilitatea incontestabil a acestora din urm i larga lor disponibilitate i folosin oblig la cunoaterea ct mai atent a modului de administrare, monitorizare a efectului terapeutic i a urmririi eventualelor efecter adverse.

Anticoagulant. Determina scaderea factorilor II, VII si X prin interferenta la acest nivel cu sinteza acestora dependenta de vit K. Nu are efect pe tromboza stabila desi terapia poate prevenii viitoarele extensii de clot format ca si problemele tromboembolice secundare. Bine absorbit in tractul gastrointestinal desi mancarea afecteaza rata absorbitei. De preferat administrarea parenterala. Nivel maxim: 5-3 zile.

Durata: 2-5 zile. t1/2: 1-2. 5 zile. Metabolizat in ficat si metabolitii inactivi sunt excretati pri fecale si urina. Indicatii Profilaxia si tratamentul trombozei venoase si extensia ei. Profilaxia si tratamentul fibrilatiei atriale cu embolism. Profilaxia si tratamentul embolismului pulmonar. Profilaxia si tratamentul ale complicatilor tromboembolice asociate cu fibrilatie atriala. Doze si mod de administrare Tablete, IV: Inducere. Adulti initial: 5-10 mg/zi pentru 2-4 zile; apoi se regleaza doza pe baza protrombinei si determinarilor INR. O doza mai mica ar trebui data la pacientii geriatrici sau cei debilitati sau la cei cu sensibilitate crescuta. Dozajul nu a fost stabilit la copii. Intretinere. Adulti: 2-10 mg/zi bazate pe protrombina sau INR. Contraindicatii Lactatie, utilizare IM. utilizati la o doza larga (30 mg) nu este recomandat datorita riscului crescut de hemragie si lipsa de protectie rapida. Masuri de precautie Pacientii geriatrici pot fi sensibili. anticoagulantul folosit la pacientii urmatori duce la un crescut risc: trauma, infectii, insuficienta renalam deficienta de vit K, hipertensiune severa si moderata, policitemie vera, vasculite, diabet sever, disfunctii anafilactice. Utilizati cu precautie in disfunctiile renale si hepatice. Siguranta si eficacitatea nu au fost determinate la copii mai mici de 18 ani. Monitorizati cu grija si dozajul regulat fiind necesare in timpul chirurgiei si interventiilor stomatologice. Monitorizati pentru PT/INR in prima saptamana de terapie sau in timpul perioadei de reglare a dozei si lunar dupa aceea. Nu se schimba medicamentele; pot exista diferente in biodisponibilitate. Pentru transferarea de la terapia cu heparina, se administreaza heparina si warfarin impreuna din prima zi. Alternativ, warfarin poate fi inceputa din a 5 sau a 6-a zi din terapia cu heparina Nivelele de anticoagulatie sunt recomandate pentru indicatii specifice de catre colegiul american de medici. Se ferestre de lumina; pastrati la o temperatura constanta a camerei. Se administreaza IV incet peste 1-2 min intr-o vena periferica. Reconstituirea pentru IV necesita adaugarea a 2, 7 ml apa distilate pentru injectie. Investigati pentru particulele mate si decolorate. Dupe reconstituire injectia este stabila pentru 4 h la temperatura camerei. Nu se folosesc filele de mai multe ori. Se arunca solutia nefolosita. Observatii pentru pacient Ffamilie: administrati warfarinul normal asa cum a fost prescris si la aceeasi ora in fiecare zi; trebuie sa fie in concordanta cu terapia; nu se schimba marca medicamentului; poate altera raspunsul. Acest medicament nu dizolva cheagurile dar scade abilitatea sangelui si ajuta sa previna formarea cheagurilor sangvine in vasele de sange si valvele inimii. Se evita activitatile si sporturile pentru a evita efectele adverse. Anuntati imediat orice sangerare neobisnuita, secretii sangerande, accidente sau traume, ameteli, dureri abdomianle, dureri de piept, dureri de cap severe si dureri articulare. Nu se administreaza vit K pentru urgenta.

Se evita mancarea bogata in vit K: asparagus, brocoli, spanac, lapte si branza, sau consumarea lor in limite cantitative pentru ca altereaza INR. Menstruatia poate fii prelungita. Se opreste daca este excesiva si neobisnuita. Se pot dezvolta eruptii ale pielii- reactie alergica; anuntati. Se evita medicamentele FR. Se identifica toti agentii folosti in terapia anticoagulanta. Se evita fumatul pentru ca necesita o doza crescuta de warfarina. Identificati situati sociala/economica, care se poate complica dupa aceea; identificati sursele de incredere. Anuntati regulat pentru a se vedea eficacitatea terapiei si nevoia schimbarii dozei. Obisnuite sunt caderile de par si scarpinat la varstnicii; sfatuiti sa se raporteze daca apar complicatii ale pielii . Varstnicii sunt mult mai expusi sa aiba sangerari. Multi batrani pot avea complicatii farmaceutice si stresul pe care il stiu si pe care il pot avea dau complicatii cu toate medicamentele prescrise Evaluarea si controlul terapiei: se noteaza indicatiile pentru terapie. Se listeaza medicamentele prescrise curent pentru asigurarea ca nu exista interactiuni nefavorabile prin cresterea sau scadera PT ca un rezultat al competitiei pentru legarea proteinei la locurile receptorilor. Se noteaza orice tendinta de sangerare; se revede PMH pentru conditii care ar putea precede terapia: PUD, ulceratii ale tractului gastrointestinal cronice, alcoolice, disfunctii hepatice severe si infectii endoacrdiale. Se determina o posibila sarcina. Poate provoca malformatii fetale si hemoragii neonatale. Se montorizeaza ECG, HLG, PT/PTT, INR, testele functionale hepatice si renal. Se regleaza anticoagulantele orale saptamanal in special daca este primeste unul din cale multele medicamente cunoscute cu care poate reactiona Sunt necesare vit K, FFP sau factorul IX concentrate pentru supradoza cu warfarin Inhibarile produse de medicament la nivelul factorilor II, VII, IX si X; debutul in raspuns este intarziat din provoca degradarii factorilor care au fost deja sintatizati. Intrebarile despre sangerari( urina, voma, si mancarimi). Daca urina este decolorata se determina provoca, din cauz terapiei medicamentooasa sau hematuria. Anticoagulatii de tipul indanedion rastoarna alcalinitatea urinei la o culoare rosie orange. Acidifierea urinei sau testul pentru cultura sangelui. Durerea lombara poate indica o hemoragie retroperitoneala. Disfunctia gastrointestinala poate indica o hemoragie intestinala. Se testeaza urina si fecalele spre a descoperii eventualele hemoragii; se verfica H&H pentru evaluare sangerarilor anormale Supradozarea Simptome: simptomele prezente sunt malena, petesii, hematurie microscopica, ( taieturi e la ras, mancrimi excesive, sangerari ale gingiilor dupa periaj), sangerari excesive menstruale. Tratament: adiministrati peranteral fitonazol (5-25 mg parenteral). In situatii de urgenta, 200-250 mL plasma proaspata inghetata sau factor IX complex. Inlocuirea sangelui poate fi necesara la paceintii care nu raspund la fitonadion. Interactiuni medicamentoase Warfarin este responsabil pentru majoritatea efectelor negative de interactie decat orice alt medicament. Pacientii cu terapie cu anticoagulat trebuie monitorizati indeaproape de fiecare data cand medicamentul este administrat. Montorizarea uzuala include PT sau INR. In general, PT sau INR prelungit determina potentialul anticoagulant. Potentarea poate determina hemoragie, PT sau INR prelungite si necesita reducerea dozajului de

anticoagulant. In orice caz, doza de anticoagulant trebuie crescuta cand medicamentul secundar este intrerupt. PT sau INR scurtat determina inhibarea anticoagulantului si poate cere o doza crescuta. Acetaminofen. Creste efectul anticoagulant Alcool etilic. Uzul cronic scade efectul warfarinului Aminoglutetimid. Scade efectul warfarinului interfera cu vitamina K Aminodaron. Creste efectul datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Androgeni. Creste efectul warfarinei Acid ascorbic. Scade efectul warfarinei prin mecanism necunoscut Barbiturice. Scade efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat ficatului Blocanti beta adrenergici. Creste efectul warfarinei Carbamazepin. Scade efectul warfarinei datorita crescand distrugerea ficatului Colecoxib. Creste PT si INR Cefalosporine. Creste efectul warfarinei datorita efecte la functia plachetara Cloramfenicol. Creste efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Colestiramina. Scade efectul anticoagulant datorita legat si scaderea absorbtiei din tractul GI Cimetidina. Creste efectul anticoagulantelor datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Claritromicin. Creste efectul warfarinei, scazand metabolizarea in ficat Clofibrat. Creste efectul anticoagulantelor Contraceptive orale. Scade efectul anticoagulantelor, crescand activitatea factorilor (VII si X); rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolism Corticosteroizi. Creste efectul warfarinei, creste riscul sangerarilor gastrointestinale datorita steroizi cu efect ulcerogenic Cicloposfamide. Creste efectul anticoagulantelor Dicloxacin. Scade efectul warfarinei Diflunisal. Creste efectul anticoagulantelor si riscul de sangerare datorita efectului pe functia plachetara si iritatia gastrointestinala Eritromicina. Cresterea efectului warfarinei, scazand metabolizarea in ficat Estrogeni. Scade efectul anticoagulantelor si raspunsului prin cresterea factorilor; rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolismului Fluconazol. Cresterea efectului warfarinei Usturoi. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Gatifloxacin. Creste valorile INR Gemifibrozil. Cersterea efectului warfarinei Ghimbir. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Ginseng, panax. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Glucagon. Crestera efectului warfarinei Glutetimid. Scaderea efectului warfarinei datorita, cerscand distrugerea in ficat. Griseofluin. Scaderea efectului warfarinei. Hidantoine. Crestera efectului warfarinei; de asemenea creste nivelele sale in plasma Hipoglicemice orale. Crestera efectului warfarinei Ifosfamid. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat si eliberarea de la nivelul proteinelor Indometacin. Crestera efectului warfarinei datorita efectului pe functia plachetara; de asemenea indometacinul este ulcerogenic, provocand hemoragie gastrointestinala. Isoniazd. Crestera efectului warfarinei

Itraconazol. Efectul anticoagulant este crescut Ketoconazol. Crestera efectului warfarinei Diuretice de ansa. Creste efectul warfarinei, prin eliberarea din site-ul proteinelor Lovastatin. Crestera efectului warfarinul, scazand distrugerea in ficat. Metronidazol. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat. Nafcilin. Scaderea efectului warfarinei. Acid nalidixic. Crestera efectului warfarinei datorita eliberari de pe proteine Nevirapin. Efect anticoagulant posibil scazut AINS. Creste efectul warfarinei; creste riscul de sangerare, actiune pe functia tromocitara si iritatie gastrointestinala. Omeprazol. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Peniciline. Crestera efectului warfarinului, crescand riscul sangerarii datorita efectelor pe functia plachetara. Propafenona. Creste efectul warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Propoxifen. Crestera efectului warfarinei Quinidina. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Quinolona. Ccrestera efectului warfarinei. Rifampin. Scaderea efectului anticoagulant, crescand distrugera in ficat. Ritonavir. Scade efectul anticagulant (posibil) Refecoxib. Cesterea seminficativa INR Spironolactona. Scaderea efectului warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indusa de diuretice. Streptokinaze. Creste efectul warfarinei Sucralfat. Scaderea efectului warfarinei Sulfametoxazol si trimetoprim. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat. Sulfinopirazol. Cresterea efectului anticoagulant, scazand efectul distrugerii in ficat si inhibarea distrugerii plachetare Sulfonamide. Creste efectele sulfonamidelor Sulindac. Crestera efectului warfarinei Tamoxifen. Crestera efectului warfarinei Tetracicine. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Diuretice thiazide. Scade efectul warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indus de diuretice. Tioamine. Crestera efectului warfarinei Tiopurine. Scaderea efectului datorita al warfarinei, cresterea sintezei sau activarii protrombinei Hormoni tiroidieni. Cresterea efectului anticoagulant cu cresterea riscului sangerarilor Trazodona. Scaderea efectului warfarinei Transtuzumab. Creste riscul de sangerari Troglitazona. Cresterea efectului datorita warfarinei Urochinaza. Creste efectul warfarinei Vitamina A. Posibilitate acresterii efectului anticoagulant daca sunt utiliazate doze mari de vit A Vit C. PT prelungit Vit E. Creste efectului warfarinei datorita interferentei cu vit K Vit K. Scaderea efectului warfarinei Reactii adverse

Cardiovasculare: hemoragia este principalul efect secundar si poate apare la orice organ. Simptomele de hemoragie includ durerea de cap si paralizia; durera articulatiilor, abdomenului sau pieptului; dificultatea respiratiei si inghititului; dificultate respiratorie. Gastrointestinale: greata, voma, diaree, gura uscata, ulceratii bucale, anorexie, crampe abdominale, , ileus paralitic, obstructie intestinala (din cauza hemoragiei submurale sau sub mucoase). Hepatic: hepatotoxicitate. Dermatologic: dermatite, dermatite exfoliate, urticarie, alopecie, necroza, sau gangrena de piele, si alte tesuturi, (datorita deficituui de vitamina C. Diverse: pirexie, urina rosie, leucopenie, microembolism colesterolic sistemic (sindromul picioarelor roz), reactii hipersenzitive, neuropatie compresiva secundara hemoragiei adiacente uni nerv (rar).

Anticoagulante cronice:
Se mai numesc si cumarinice sau antivitamina K. Inhiba transformarea formei oxidate a vitaminei in forma redusa, prin nhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale orala. Doar in vivo inhiba sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (VIII, IX, X, II). Trombostop (acenocumarona) Warfarina (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare. Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se leaga procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare (timpul de latenta e egal cu timpul de viata al factorilor coagularii deja activati); are durata de actiune prelungita. Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR normal = 0, 85 1,2. Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3. De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori valoarea martor), activitatea protrombinica (30 40 %). Indicatii: tromboza venelor profunde, IMA, trombembolism pulmonar (6 luni ), fibrilatie atriala cu stenoza mitrala, fibrilatie atriala ce va fi convertita.

Reactii adverse: Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata intravenos lent (pt ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura ceva timp (minim 7 8 ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si crioprecipitat. Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze (medicamentul mai inhiba si proteinele C si S) La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. In ultimul trimestru, exista risc hemoragic la fat. Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice. Interactiuni medicamentoase: Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona. Datorita inductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina. Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu alte medicamente ce se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice, unele antiinflamatoare nesteroidiene (si la nivel gastric) Suferinte hepatice: se da doza scazuta Tireotoxicoza : doza scazuta Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pt ca legumele crude favorizeaza sinteza de vitamina K.

Cei ce iau acenocumarol nu au voie: Injectii imtramusculare (fac hematom) Extractii dentare, lovituri etc Trebuie dozat periodic INR.

Warfarina interactioneaza cu multe medicamente utilizate in mod obisnuit si metabolismul lor variaza foarte mult intre pacienti . Din acest motiv , pacienii nu trebuie s ia sau ncetai s luai orice medicament fr a consulta medicul care a prescris warfarina . Unele alimente , de asemenea, interactioneaza cu warfarina . INTERACIUNEA warfarina MEDICAIE n afar de interaciuni metabolice , medicamente care se leag de proteine poate deplasa warfarina ser albumin i provoca o cretere a INR ( raport internaional normalizat ) . Acest lucru face dificil de a gsi doza potrivit , i subliniaz necesitatea de supraveghere . Atunci cnd un medicament este pornit cu o substanta care interactioneaza cu warfarina ( de exemplu, simvastatin ) , INR controalele sunt majorate sau doza este ajustat pn la o nou doz ideal. Prin urmare, este foarte important s se co nsulte medicul dumneavoastr pentru a controla warfarina nainte de a lua orice medicamente . Multe antibiotice utilizate n mod obinuit , cum ar fi metronidazol sau macrolide , crete foarte multefectul warfarinei prin reducerea metabolismului lor n organism . Alte antibiotice cu spectru larg pot reduce cantitatea normal a florei bacteriene dinintest in , care produce cantiti mari de vitamina K , sporind astfelefectul warfarinei . Activitatea tiroidian apare , de asemenea, s influeneze cerine de dozare ale warfarinei . Hipotiroidism ( funcia tiroidian sczut ) face pe oameni mai puin sensibile la tratament cu warfarin , n timp ce hipertiroidie ( tiroida hiperactiva ) crete efectul anticoagulant . Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica acest efect , cum ar fi modificri ale ratei de degradar e a factorilor de coagulare i modificri n metabolismul warfarinei . Interaciuni cu warfarin FOOD Vitamina K in dieta Vitamina K i warfarina sunt pri ca opuse ale unui tabel de luare a echilibrelor afecteaz vitamina K warfarina , i vice- versa . Cu toate acestea , acest lucru nu nseamn c nu se poate gsi un echilibru . Cnd majoritatea oamenilor citesc un produs alimentar este bogat n vitamina K , de obicei, imediat concluzia c ei nu pot mnca alimente care , daca sunt luati warfarina . Asta -i o greeal . Alimentele care sunt bogate in vitamina K includ sparanghel , frunze de salata verde, broccoli , varza , varza , i altele . Morcovii contin o cantitate medie de vitamina K. Ceea ce , pentru a evita o persoan care warfarina este de a face schimbri majore n consumul de aceste alimente , dar nu trebuie s renune complet utilizarea lor . Daca mananci regulat cantiti mari de aceste alimente i de a ncepe s luai warfarin , vei avea nevoie de o doz mai mare de warfarin ca daca mananci cateva alimente bogate in vitamina K. Ceea ce conteaz nu este doza de warfarin , darINR . Aproape toat lumea merge la cin , ocazional, i s mnnce mai multe legume dect de obicei mananci . Acest lucru va determina scderile INR ( crete riscul de a avea un cheag de sange ) , n aproximativ 36 la 72 de ore . Dei nu este recomandat , n cele mai multe cazuri, nimic nu se va ntmpla din nou, daca mananci o cantitate normala de legume . Cel mai mare risc apare atunci cnd o persoan care ia warfarina decide s urmeze un regim alimentar i de a crete aportul lor de salate . Acest lucru tinde s reducINR pentru perioade mai lungi de timp i provoac un risc semnificativ de a dezvolta un cheag de snge . Dac ar fi s treac la acest tip de dieta , pacientul ar trebui s spunei persoanei care supravegheaz admisie warfarina astfel nct s putei verifica INR i ajusta doza . O alt surs de vitamina K , care este adesea trecute cu vederea anumite suplimente alimentare . Publicitatea nu avertizeaz n mod corespunztor a consumatorilor cu privire la coninutul de vitamina K a acestor produse . Medicii de multe ori trecut cu vederea prea . Prin urmare , s fie atent cu anumite suplimente de vitamine i complexe , asigurndu-se c acestea au un coninut ridicat de vitamina K. De frunze de ceai verde contin o cantitate mare de vitamina K. Dac nu mncai frunzele sau ceai verde este consumat n exces , aceasta nu este , de obicei, un motiv de ngrijorare . Warfarina asemenea interacioneaz cu multe plante , unele dintre care sunt utilizate n produsele alimentare , cum ar fi ghimbir , usturoi , ginseng si Ginkgo biloba . De asemenea, a constatat unele interac iuni cu uleiuri de ulei de limba-mielului i pete . Wort Sf. Ioan , uneori recomandat pentru a ajuta cu depresie usoara pana la moderata , interactioneaza cu warfarina a provoca o reducere a efectului anticoagulant , cu potenial de a provoca respingerea transplantului , aritmie , sau pierderea controlului asupra astmului i convulsii .

Diete sau post n cazul n care aportul de vitamina K scade brusc din cauza unei schimbri de regim alimentar sau dintr -o dat boal post opus poate fi cazul discutat n seciunea anterioar . Dac nu putei mnca cantitate normal de legume pentru dou sau trei zile , a sczut de vitamina K i INR ncepe s creasc ( risc crescut de sngerare ) . Este important de a avea INR controlate i doza de warfarin ajustat, dac se ntmpl acest lucru . Acest lucru este uneori dificil , deoarece se poate simti grip a a de ru , sau gastroenterita nu vrea s plece de acas , dar trebuie s spunei medicului dumneavoastr . buturi Consumul excesiv de alcool afecteaz , de asemenea, metabolismul warfarinei i poate ridica INR . Avnd n vedere c pacienii sunt advirte , pentru a evita consumul excesiv de alcool n timpul tratamentului cu warfarina . ntre 2003 i 2004 , Comitetul pentru siguranta medicamentelor din Marea Britanie, a primit mai multe rapoarte de INR crescut i riscul de sngerare la persoanele care iau warfarina cu suc de afine . A datelor care dovedesc o relaie de cauzalitate sunt nc puine , i o revizuire a anului 2006 nu a gsit aceast interaciune , cu toate acestea , mai muli autori au recomandat ca medicii si pacientii sunt constienti de aceasta posibilitate . Mecanismul care ar putea provoca aceast interaciune nu este clar nc .

Anticoagulant oral cu warfarin

Warfarina este singurul anticoagulant oral disponibile n mediul nostru , utilizate pe scar larg pentru tratamentul pe term en lung cu debut att de previzibil i durata de aciune i biodisponibilitatea excelent , care are similitudine chimice mare cu vitamina K. Exist i alte anticoagulante orale care mprtesc cteva caracteristici de warfarina , dar puin de efectele sale adverse sunt utilizate , cum ar fi : derivai dicumarol i indandiones . Warfarina este numit dup iniialele lassintetizo de grup , plus sufixul ( arina ) din lacumarina : Wisconsin , alumini , Research Foundation , plus sufixul . Ci de administrare Pe cale oral , se absoarbe rapid i complet , cu concentraii plasmatice maxime la o or dup administrare , au mbuntit biodisponibilitatea warfarina de sodiu potasiu . Dei poate fi administrat parenteral este puin folosit . doz Sunt foarte variabile i trebuie s fie ajustate pentru fiecare pacient pentru a meninetimpul de protrombin (TP) sau n mod ideal raportului normalizat internaional ( INR sau INR ) n limitele dorite utico terapeut . Acesta poate fi nceput cu doze relativ mari , cum ar fi 5 la 20 de miligrame pe zi , n medie, de 10 mg n prima zi , cu care putei obine o prelungire a TP n 24 de ore pentru aceast aciune pe factor VII , atunci da, este titrat ntreinere poate i de la 1 la 20 mg / zi . Recomandm evitarea folosirii de doze mari de ncrcare iniial , sau cei mai vechi de 20 de miligrame pe zi , care au avantaje fata de alte doze mai mici i sunt potenial mult mai periculos i dificil s se stabilizeze . O modalitate practic de a ncepe este de a da 10 mg n prima zi i s controleze la ora 16 i n funcie de aceasta doza urmtoare se ajusteaz , dac este necesar s se nceap antiocuagulacin nu este urgent ca n cazul fibrilaiei atriale cronice pot fi ncepe cu doza de ntreinere i aproximativ 5 zile , un stat stabil este atins . In cazuri de rezisten ereditar a dozei de warfarin poate necesita 5 pn la 20 ori mai mare , se crede c aceast rezisten se datoreaz unei alterarea afinitii receptorilor de warfarin . Se consider c un regim de intensitate sczut ( 2 INR la 3) este la fel de eficient ca cel de intensitate ridicat ( 3 INR la 4.5) sau chiar de intensitate foarte mare ( INR 7-10.8 ), dar cu complicaii minore . Mecanismul de aciune Factorii dependente de vitamina K ( II , VII , IX , X , proteina C i proteina S ) , constau dintr-o protein i o structur de glicoprotein care este inactiv din punct de vedere fiziologicpunct de vedere hemostatic normal i pot fi sintetizate n absena vitaminei K . Pentru aceti factori devin carboxilarea fiziologic activ a anumitor acid glutamic ( Glu ) prezent n structura sa , formnd astfel este necesararray acidul carboxiglutamic ( Gla ) . Aceti factori i Gla ( carboxilat ) da capacitateamoleculei de a lega cationi bivaleni , cum ar fi calciu i fosfolipide membranare sunt activatori normale , deoarece se pare c este esenial legarea calciului la aceti factori , astfel nct acestea leaga de fosfolipidele membranei celulare . Pentru aceasta estecarboxilarea posribosomal este esenialprezena vitaminei K , motiv pentru care , n absena acestor factori pot fi rezumate n partea sa structural , care sunt antigenic activ , dar fiziologic inactiv i poate aciona de asemenea ca inhibitori ai Mai multe reacii de coagulare . Mecanismul de aciune al warfarinei se bazeaz pe similaritatea lor chimice a vitaminei K, care antagonizeaz competitiv din moment ce ambele ( K vit i warfarina ) interacioneaz cuacelai loc pe aceti factori dependente de vitamina K , i warfarina micri vitamina K prevenind carboxilarea aceti factori , acelai lucru se ntmpl n absena vitaminei K. De aceea,efectul warfarinei se face pe factorii care pot fi inhibate n carboxilare imanifestarea acestui efect depinde denjumtire i carboxilat , sautimpul de acestea lent pentru a fi metabolizate , astfel explicnd ntrziere ntre momentul n care se atinge concentraia maxim de medicament n plasm i efectul maxim anticoagulant . Deoarece factorul VII are cea mai scurt de njumtire , este responsabil pentru prelungirea PT n primele 24 de ore , darefectul anticoagulant vrful este ntrziat 72-96 ore, prinnjumtire mai lung celorlali factori , care este de aproximativ 20 de ore iIX , X timp de 40 ore , i 60 ore pentruII . Deoarece timpul de njumtire este prea scurt PROTEMA C , similar cu cea a factorului VII , de asemenea, scade rapid cu ea , contracarnd astfel posibil efect antitrombotic cauzat de scderea factorului VII n primele ore . Reacia normal a carboxilarea resturilor de acid glutamic de protrombin i toi factorii dependente Vit K ( Glu ) pentru aforma carboxilat ( GLA ) este catalizat de o carboxilazei vitamina K dependente , care necesit o form redus a acest Vit K ( KH2 sau hidrochinona ) pentru aceast reacie reziduuri glutamat carboxilate se formeaz , astfel, fiind carboxilat de protrombin i ali factori i vit KH2 este oxidat pentru a forma epoxid . Vit K epoxid generate lasfritul acestei reacii trebuie s revin laforma de vit K epoxid reductaza aciune o , i vit K s fie redus din nou la KH2 sa format prin aciunea VITAMINA K REDUCTAZEI Warfarina inhiba reductaza epoxid i , eventual, ntr-o msur mai mic cu reductazei vitaminei K , provocnd o epuizare n ficat i plasm vitamina K redus ( KH2 ) ca vit K este sechestrat sub form de epoxi , reducnd astf elcarboxilarea de factori dependente vit K ( II , VII , IX , X i Protemas C i S ) . Prin urmare, induce warfarina producia hepatic de factori dependente vit K sau parial carboxilat i decarboxilat ntre carboxilat avea mai puine deeuri , reduce activitatea procoagulant .

Warfarina este un amestec racemic de doi izomeri optic activi ( enantiomeri) form S i R , fiindS cinci ori mai puternic ca un antagonist de vitamina K pentru a forma R. Warfarina nu acioneaz ncirculaie , dar o face n ficat i acioneaz numai in vivo , care se numete procoagulante indirect , spre deosebire de heparin care ac ioneaz in vivo i in vitro aa numitul coagulant direct . Efectul warfarinei nu este o aciune imediat i a format deja trombilor , dar ntinderea i previne formarea de noi trombi . Modificatori efectul anticoagulant Muli factori afecteaz rspunsul la warfarina , ceea ce face o terapie de dificil , care merit o cooperare foarte bun de la pa cient , care trebuie s primeasc o educaie adecvat de ctre echipa de sntate . Aceti factori includ : fiziologice , patologice sau medicamente , care pot mri sau micora rspunsul anticoagulant cu warfarina . Nu vreau s trec cu vederea un factor important legat de echipa de ingrijire a sanatatii ( medici , tehnicieni de laborator ), responsabil pentru ghidarea managementul pacientului . Consumul cronic de warfarin pot induce variaii n relaia doz - rspuns , din motive nc neclare . Variaiile n dieta modifica raspunsul , astfel ca dieta diete modifica raspunsul , pentru ca dietele bogate in legume verzi si suplimente nutritive bogate in vit K , poate reduce rspunsul la warfarina , n timp ce dietele sarace sau Statele malabsorb ie crete rspunsul . De asemenea, ei crescrspunsul anticoagulant cu warfarina : ficat pentru a reduce sinteza de factori de coagulare , stri hipermetabolici cum ar fi febra i hipertiroidismul , probabil pentru c crete catabolismul vit K factori dependeni , boli aleintestinului subire itraseul bil , insuficien cardiac congestiv , aparent prin congestia ficatului , antimicrobiene pentru a elimina florei intestinale bacteriene , dei efectul de potenare este minim dac exist ali factori relevani , n uremie prin modificarealegarea medicamentelor de proteinele . Interaciunea lor cu anumite rezultate medicamente a crescut n rspuns anticoagulant , cele mai frecvente sunt : ASA inhib , de asemenea, functia trombocitelor atunci cnd este administrat n doze mari poate antagoniza vit K i rni mucoasa gastrica . Fenilbutazon , i mai mult funcia plachetar i modificarea mucoasei gastrice poate crete fracia liber a warfarinei prin deplasarea legarea sa de albumina si de a inhibametabolizarea S. enantiomer Penicilin n doze mari i moxolactam modifica functia trombocitelor . Cloralhidrat deplaseaz , de asemenea, albumin . Medicamente care modific metabolismul warfarinei poate face ntr-o manier stereospecific , adic pe R sau S , sau un mod nespecific pe ambele enantiomeri . Inhibareametabolismuluiforma S , poate mbunti i mai multefectul anticoagulant care interfera cu metabolismul de forma R , de exemplu : fenilbutazona , sulfamide trimetoprim . metronidazol . n timp ce doar cimetidina i metabolismul inhib omeprazol R i amiodarona inhib metabolismul dintre cele dou forme . Alte medicamente afecteaz farmacodinamia warfarinei , fr a afecta nivelurile plasmatice de cefalosporine a doua i a treia generaie , sporind efectul prin inhibarea intercinversin clinic de vit K , creterea tirozin catabolism . Eritromicina i unele steroizi anabolizani spori efectul ntr -un mod nc neclar . Diaree i utilizarea de purgativ tip special de ulei pentru a lega vit K. Ele cresc , de asemenea, malnutritie rspuns : carcinoame , boli de colagen . deficit de vitamina K i alopurinol . Scderea rspunsului anticoagulant cu warfarina : sarcin pentru mama , dar nu la fat , ipost- compesacin insuficienei cardiace stat , deoarece n aceste cazuri, se constat o cretere a sintezei de factori de coagulare dependeni vit K , poate explica rezistena apare uneori la aceti pacieni . Colestiramina scade absorbtia de warfarinei , n timp ce barbiturice . rifampicin i carbamazepina crete metabolismul warfarinei prin inducerea enzimelor hepatice : alcoolism cronic poate s ac ioneze n mod similar . Scade , de asemenea, rspunsul sindrom nefrotic , mixedem , diabet zaharat , edem , hiperlipidemie , iar rezisten a genetic menionat anterior . Diuretice i Vit C in doze mari poate reduce efectul acestora . Antiacidele greu afecta absorb ia de warfarin . Pentru scopuri practice trebuie s considerm c toate medicamentele au capacitatea de a interac iona cu warfarin i modifica efectul anticoagulant , fie acionnd asupra farmacocineticii sale prin modificarea sa de absorbie , de transport . metabolismul i / sau eliminare : sau care acioneaz n farmacodinamica sale prin inhibarea sintezei de factori dependeni vit K , creterea catabolismului acesteia ( Dintre factorii ) sau prin interferarea cu alte ci de hemostaz : att la to i pacienii cu tratament anticoagulant warfarin , care este de gnd s nceap un alt medicament este necesar s se monitorizeze ndeaproape PT i INR n timpul fazelor iniiale ale noului medicament . Metabolism i eliminare 99 % dintre warfarin circul legat de albumin , astfel difuzeaz foarte puin n lichidul cefalorahidian , urina , laptele , i se acumuleaz rapid n ficat . Cei doi enantiomeri sunt metabolizate in ficat, prin diferite ci precum :R face prin reducerea sau alcooli warfarina se excret n urin i forma S oxidarea a 7 - hidroxi - warfarina este excretat n bil . Un efect anticoagulant observabil este ntrziat 24 la 36 ore, ceea ce este timpul necesar pentruK vit factori dependeni decarboxilat nlocui normal sintetizat anterior ca acestea din urm sunt metabolizate . Durata medie de via Este variabil , variind de la subiectii normali 31-58 ore cu o medie de 44 de ore. Gama terapeutic i de monitorizare ( control) Timpul de protrombin ( PT) este cea mai comuna metoda utilizat pentru controlul de anticoagulant oral cu warfarin i reflect doza dat 36 pn la 48 ore mai devreme . Acest TP este sensibil la mai mici trei din cele patru vit procoagulanti dependente K. acestea sunt : II , VII i X i a prelungi nivelele plasmatice TP trebuie s fie sub 10 % din normal . PT este realizat adugarea practic tromboplastin i calciu pentru citrat plasma pacientului . Tromboplastin este o substan fosfolipide i proteine extrase din esuturile care conin factor tisular i fosfolipide necesare pentru a promova activarea factorului X de factor VII : aceast tromboplastin are diferite origini : cerebrale , pulmonare , placenta , ceea ce f ace ca sensibilitatea la variaiile factorilor II , VII i X este de asemenea diferit : astfel nct pentruacelai nivel de anticoagulare o tromboplastin puin sensibile se extinde unele TP , n timp ce mai sensibil se extinde peste , se produce rezultatele TP nu fie posibil universalize : cu

alte cuvinteacelasi TP cu diferite thromboplastins reflect diferite grade de anticoagulant : i anume csensibilitatea inferioar a mai tromboplastin ar fi gradul de anticoagulare pentru un interval terapeutic dat i altfel de tromboplastin superior sensibilitate . De cele de mai sus singur TP extensie nu este un parametru bun de monitorizare a acestor pacienti . de asemenea, expresia TP ca procent din normal poate fi interpretat i nu recomand : Pentru a depi INR mai sus ( International Normalized Ratio ), sau INN ( International Normalized Ratio ) , n scopul de a standardiza raportarea TP a fost creat . INR se obine ca : INR = pacient TP Controlul TP ISI ( Index Sensibilitate Internaional ) este o msur a sensibilitii unei anumite reducerea factorilor Vit K - dependente , comparativ cu o tromboplastin de referin internaional , care este sursa de tromboplastina creierului uman care are o ISI de 1 . AstfelISI detromboplastina internaional de referin este 1 i scade casensibilitatea unui tromboplastin acestei creteri ISI ISI att cei cu aproape 1 este mai precis dect cele cu o mai mare ISI . Pentru toate aceste motive , se recomand carezultatul TP tr ebuie s fie prevzute cuINR la aceti pacieni . Conversia de TP a INR pierde parial fiabilitate cu unele tipuri de sisteme automatizate n etapele iniiale ale tratamentului cu warfarina sau cand tromboplastina este foarte sensibil ( ridicat ISI ) . Cnd anticoagulant cu warfarina este iniiat monitorizarea zilnic este recomandat timp de cinci zile , apoi de dou ori pe sptmn timp de 1-2 sptmni , apoi sptmnal 1 timp de 1-2 luni , n funcie destabilitateaINR , care n cazul n care rmne stabil , permite un control continuu de 1-2 ori pe lun . La trecerea de la heparin la warfarin , se recomand s le dea mpreun timp de 3 -5 zile , n aceast perioadtimpul de coagulare ( CT ) este nc indicator valabil de efectul heparinei caTC este minim afectat de warfarin , i TP nu este un indicator corect aefectului warfarinei cum mai este prelungit cu heparin i ncetarea heparina poate fi scurtat uor . Trebuie s ne amintim c TTP este afectat de heparina si warfarina . Unii autori recomanda utilizarea de rutina de warfarina timp de dou zile dup ntreruperea heparinei avnd n vedere riscul trombotic cauzat de scderea de antitrombin III de heparin , de asemenea, utilizarea concomitent de heparin cu ini ierea de warfarin poate fi justificat de rapid scdea de protein C nainte de un factor de reducere de coagulare , favoriznd astfel apariia de evenimente trombotice . Msurarea concentraiilor plasmatice de warfarin, nu este util pentru a monitoriza eficacitatea lor . intervalul terapeutic Bazat pe dou gama larga terapeutic INR de utilizare practic astzi : O gam terapeutic de intensitate mai mic , cu un INR de 2-3 i o intensitate mai mare , cu un INR de pn la 3,5 . Aceast intensitate mai mare este cea mai recomandat la pacien ii cu proteze valvulare , n timp ce n alte indicii de intensitate mai mic recomandat . Masa de mare intensitate ( INR la 10,8 ) arata o eficacitate mai mare dect alt ele , dar dac complicaii hemoragice majore . Curnd un monitor portabil care ofer INR la cteva minute de mingea de snge luate vor fi disponibile : i este de ateptat s ajung la factori care determin antigenic decarboxilat . Pe bazaTP . intervalul optim variaz semnificativ de 1.3-4 oricontrolul . n funcie de tromboplastina folosit , prin urmare, importana INR . direcii 1 . Prevenirea primar i secundar de tromboembolism venos . Dou . De prevenire a emboliei sistemice la pacientii cu fibrilatie atriala . Trei . De prevenire a emboliei sistemice la pacienii cu proteze valve mecanice si tip de tesut . Aprilie. Prevenirea recurenei infarctului miocardic . Poate . Prevenirea de moarte subit la pacienii cu infarct miocardic acut . 6 . Prevenirea embolie la pacienii cu valvular ( valve native ) , dei eficacitatea sa n aceast situaie nu a fost demonstrat . 7 . Prevenirea embolie sistemului nervos central . 8 . Prevenirea infarctului miocardic acut la pacienii cu boal arterial periferic . 9 . ntratamentul trombozei venoase profunde , n care se pare c doze mici prelungi1.2 TP la 1,3 ori controlul sunt la fel de eficiente ca dozele mai mari . 10 . Pentru tratamentul antitrombin III . 11 . Pentru tratamentul deficienei de cofactor II de heparina .

12 . Pentru tratamentul trombozei asociate cu hemoglobinuria paroxistica nocturna . 13 . Util n profilaxia trombozei venoase dupa interventii chirurgicale old i obstetric , dar att de dificil de utilizat n doze mici stabilit pentru acest scop , este mai bine s folosii n aceste cazuri, heparina i warfarina s plece la pacientii cu risc foarte ridicat atent selectate . 14 . Pentru a reduceincidena trombozei venoase la pacientii cu catetere permanen pentru care astfel de doze mici ( 1 la 2 regim mg / zi ) nu modific parametrii de coagulare utilizate . Precauii i contraindicaii Prima msur de precauie pe care ar trebui s avem atunci cnd vom merge pentru a ncepe terapia cu warfarin este de a face o selecie corect pacient , de exemplu, ar trebui s fie administrat numai atunci cand pacientul sau un membru apropiat al familiei s i asume responsabilitatea de a pstra un control adecvat : acesta trebuie s fie , de asemenea, un laborator cu capacitatea d e a efectua aceste controale i trebuie s aib antidoturile necesare pentru a trata complicatiilor sale , acest lucru este esen ial s se ia n considerare reedin al pacientului , ocupaie i socio - cultural, nainte de a ncepe acest nivel medicaie . Utilizarea sa este contraindicat la : , la pacienii cu deficit PROTEMA C , sau tulburri de coagulare , intervenii chirurgicale recente alesistemului nervos , ochi sau mai mari , sarcinaposibilitatea de hemoragie fetale i potenialul teratogen al ulceraii ale tractului gastro-intestinal , pericardit , endocardita bacterian , hipertensiune malign , insuficiena renal , boli hepatice . alcoolism , puncie lombar , eclampsie , printre altele . n timp ce toate nu sunt contraindicaii absolute pentru utilizare , fie s fie foarte ateni pentru administrare , atunci cnd este necesar s-l dea . Ar trebui s existe , de asemenea, foarte precaut atunci cnd pacienii cu infarct miocardic recent , anemie i la pacienii cu vrsta peste 65 de ani sau cu accident vascular cerebral recent sau vechi este dat , amintindu-i c warfarina nu este indicat la pacientii cu accident vascular cerebral embolic sau DIC . Garanii i de manipulare Hemoragia este principala complicaie i depinde n primul rnd de intensitatea activitii anticoagulante iprezena uneia sau a mai multor factori care crescrspunsul la warfarin . n cadrul grupului de pacieni cu risc crescut de sngerare sunt : Cei peste 65 de ani , cei cu antecedente de accident vascular cerebral vechi sau recent , cu anemie cu insuficienta renala acuta , cu o istorie de hemoragii gastro-intestinale . Hemoragia apare cndINR este sub 3 este adesea asociat cu o cauza principala de tipul unei leziuni organice la acest nivel , de exemplu, n tractul digestiv i warfarin determin sngerare este evident . Aceste hemoragii pot s apar n timp ce PT sau INR n intervalul terapeutic nu astfel nct s fie ntotdeauna prevenite , prin urmare, importana de monitorizarea atent a pacientului . Supradozaj warfarina poate manifesta initial ca petesii , hematurie microscopica , sangerarile menstruale excesive , echimoze . hemoptizie , hemoragie gastro-intestinal , vnti , dar , n general, se poate produce orice tip spontan sau hemoragie secundar . Ali factori care cresc incidenta complicatiilor sunt insuficient controlate fie de pacient sau de laborator medic i durata tratamentului . Sangerarea este de obicei minim dup leziuni minore sau interventii chirurgicale , astfel nct , uneori, nu trebuie s opri i de droguri . Sngerarea major sunt mult mai probabil la pacientii cu accident vascular cerebral ischemic i tromboembolism venos , posibil datorit prevalenei mare de factori de risc asociai , cum ar fi hipertensiune arteriala , cancer i altele . Cu toate acestea, s-a artat c exist o frecven mai mare de sngerare la femei . Tratamentul de sngerare Pentru a reduce sau inversa efectul anticoagulant al warfarinei se pot realiza una sau mai multe dintre urmtoarele msuri , n funcie deseveritatea sngerrii i de urgen : 1 . ntreruperea de warfarin . Dou . Administra vitamina K - 1 . Trei . nlocui contactoarele de vitamina K dependente de coagulare , plasma sau concentrate de factor . Prin pur i simplu oprirea warfarina poate inversa efectul su , care are dou sau mai multe zile , avnd n vedere de mult timp de njumtire . Administrarea de vit K scurteaz INR mai repede , n func ie de doza . igravitatea efectului anticoagulant , la doze mai mari ( 10 i 15 ) MGRS reversie este rapid , cu efecte benefice la 6 ore i normalizarea PT n 24 de ore , dar are dezavantajul c pacienii devin adesea rezistente la warfarin pn la mai mult de o sptmn , de problemele continuat warfarina , deoarece sunt necesare cantiti mari de acest lucru. Aceast problem a rezistenei warfarin poate fi evitat prin utilizarea de doze mici de vitamina K ( 0,5 pn la 1 MGR) cu care un efect acceptabil se realizeaz n 8 pn la 24 ore. Vit K care trebuie administrat este deK - 1 ( fitonadion ) , i cK - 3 ( menadiona ) este ineficient ca antidot pentru sngerare tratament anticoagulant , iar acest vit K - 1 poate fi administrat oral sau intravenos la aceti pacieni , dup caz , i n doze de pn la 50 mgr / doz . nlocuirea factorilor de plasm sau sub form de concentrat de factor are un efect imediat , dar trebuie s in cont de dilatarea volum care provoac . In viaa n pericol pacient sngerare , fie prin mrimea sau localizarea lor ca nSNC sau pericard ,utilizarea mai multor factori intravenos vit K este recomandat. Inainte de interventii chirurgicale elective , warfarina , heparina poate fi schimbat n timpul su propriu . Cnd nici un rspuns la vit K este o complicaie ar trebui s ia n considerare tipul de boli de ficat sau DIC . La aduli o doz de 4-6 saci de 50 CC de plasm proaspt congelat , sunt de obicei necesar s se mreasc factori dependen i vit K la niveluri hemostatice care sunt peste 30 % .

Atunci cnd sngerarea este lumina sau exist numai TP superextinderea sau un INR foarte mare cu dozei de warfarin suspenda sau suspendarea medicamentului este consolidarea warfarina este de ajuns . Tratamentul de obicei, depinde de severitateadefectului . n scopuri practice, se pot face urmtoarele recomandri : 1 . Dac INR este peste intervalul terapeutic dar sub 6 , iar pacientul nu este sngerare i nu este necesar o inversare rapid a efectului , putei sri peste doza urmtoare i apoi dau doze mai mici dect cele primite . Dou . DacINR este mai mare de 6 i mai mic de 10 fr sngerare . sau este necesar o inversare mai rapide , poate fi administrat n doze mai mici vit K 1 mgr i se ateapt la 24 de ore de monitorizareINR , dup aceste 24 ore, doza poate fi repetat , dac este necesar , atunci cnd warfarina este repornit putei face la doze mai mici . Trei . DacINR este mai mare de 10 i mai puin de 20 , nici o sngerare , anticoagulant poate fi administrat vit K n doze de 3 pn la 5 mg regim este de ateptat 12 or

ANTICOAGULACIN ORAL CON WARFARINA

La warfarina es el nico anticoagulante oral disponible en nuestro medio, ampliamente utilizado para la terapia a largo plazo por lo predecible de su inicio y duracin de accin y su excelente biodisponibilidad, que tiene gran similitud qumica con la vitamina K. Existen otros anticoagulantes orales que comparten varias de las caractersticas de la warfarina pero que por sus efectos adversos poco se usan, como son: el dicumarol y los derivados de las indandionas. La warfarina debe su nombre a las siglas del grupo que lassintetizo, ms el sufijo (arina) de lacumarina: Winsconsin, Alumini, Research, Foundation, ms el sufijo. Vas de administracin Por va oral, se absorbe rpida y totalmente, alcanzando concentraciones plasmticas mximas una hora despus de su administracin, teniendo mejor biodisponibilidad la warfarina sdica que la potsica. A pesar de que se puede administrar por va parenteral sta poco se utiliza. Dosis Son muy variables y se deben ajustar en cada paciente para mantener el tiempo de protrombina (TP) o idealmente el ndice internacional normalizado (INR o IIN) en el rango terap utico deseado. Se puede iniciar con dosis relativamente altas, como 5 a 20 miligramos diarios, en promedio 10 miligramos el primer da, con la cual se puede lograr una prolongacin del TP en 24 horas por su accin sobre el factor VII; luego s se ajusta la dosis de mantenimiento que puede i de 1 a 20 miligramos/da. Se recomienda evitar el uso de grandes dosis de carga inicial, o sea aquellas mayores de 20 miligramos da, las cuales no tienen ventajas sobre dosis menores y s son potencialmente ms peligrosas y difciles para estabilizar. Una forma prctica para iniciar es dar 10 miligramos el primer da y realizar un control a las 16 horas y segn ste se ajusta la dosis siguiente; si la necesidad de iniciar la antiocuagulacin no es urgente como en el caso de la fibrilacin auricular crnica se puede iniciar con la dosis de mantenimiento y en ms o menos 5 das se logra una fase estable. En los casos de resistencia hereditaria a la warfarina se pueden requerir dosis 5 a 20 veces mayores; se cree que dicha resistencia se debe a una alteracin en la afinidad del receptor de la warfarina. Se considera que un rgimen de baja intensidad (INR de 2 a 3) es tan eficaz como aquel de alta intensidad (INR de 3 a 4.5) o an de muy alta intensidad (INR de 7 a 10.8) pero con menores complicaciones. Mecanismo de accin Los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X, protena C y protena S), constan de una estructura protica y glicoprotica la cual es fisiolgicamente inactiva desde el punto de vista hemosttico normal y se pueden sintetizar en ausencia de vitamina K. Para que estos factores se vuelvan fisiolgicamente activos se requiere la carboxilacin de ciertos residuos de cido glutmico (glu) presentes en su estructura, formndose as los cidos gama carboxiglutmico (Gla). Estos Gla (factores

ya carboxilados) le dan a la molcula la capacidad de ligarse a cationes bivalentes como el calcio y a fosfolpidos de la membrana que son los activadores normales; ya que al parecer es indispensable la unin del calcio a estos factores para que ellos se unan a los fosfolpidos de la membrana. Para que dicha carboxilacin posribosomal se de, es indispensable la presencia de vitamina K, es por esto que en ausencia de esta se pueden sintetizar dichos factores en su parte estructural, los cuales son antignicamente activos; pero fisiolgicamente inactivos y adems pueden actuar como inhibidores de varias reacciones de coagulacin. El mecanismo de accin de la warfarina se basa en su similitud qumica con la vitamina K a la cual antagoniza en forma competitiva, ya que ambas (vit K y warfarina) interactan con el mismo sitio sobre estos factores dependientes de vitamina K; as la warfarina desplaza la vitamina K impidiendo la carboxilacin de dichos factores, igual sucede en ausencia de vitamina K. Es por esto que el efecto de la warfarina se hace sobre los factores susceptible a ser inhibidos en su carboxilacin y la manifestacin de este efecto depende de la vida media de los ya carboxilados, o sea del tiempo que estos demoran en metabolizarse, explicando as la demora entre el momento en que se logra la mxima concentracin plasmtica del medicamento y su efecto anticoagulante mximo. Como el factor VII tiene la vida media ms corta, es el responsable de la prolongacin del TP en las primeras 24 horas, pero el efecto anticoagulante pico se demora 72 a 96 horas por la vida media ms larga de los otros factores, que es aproximadamente 20 horas para el IX, 40 hrs para el X, y 60 horas para el II. Como la vida media de la protema C tambin es corta, similar a la del factor VII, igualmente disminuye en forma rpida con ste, posiblemente contrarrestando as el efecto antitrombtico ocasionado por la disminucin del factor VII en las primeras horas. La reaccin normal de carboxilacin de los residuos de cido glutmico de la protrombina y de todos los factores dependientes de Vit K (Glu) a su forma carboxilada (Gla) es catalizada por una CARBOXILASA DEPENDIENTE DE VITAMINA K, la cual requiere la forma reducida de esta vit K (KH2 o Hidroquinona); durante esta reaccin se forman los residuos glutamato carboxilados, quedando as la protrombina y dems factores carboxilados y la vit KH2 es oxidada a su forma de epxido. El epxido de vit K. generado al final de esta reaccin debe retornar a la forma de vit K por accin de una EPOXIDO REDUCTASA, y de vit K nuevamente se debe reducir a su forma KH2 por accin de una REDUCTASA DE VITAMINA K. La warfarina inhibe la EPOXIDO REDUCTASA y posiblemente en menor grado la REDUCTASA EN VITAMINA K, ocasionando una deplecin en hgado y plasma de la vitamina K reducida (KH2), ya que la vit K es secuestrada en su forma de epxido, disminuyendo as la carboxilacin de los factores dependientes de vit K (II, VII, IX, X y protemas C y S). Por esto la warfarina induce la produccin heptica de factores dependientes de vit K descarboxilados o parcialmente carboxilados y entre menos residuos tenga carboxilados, menor es su actividad procoagulante. La warfarina es una mezcla racmica de dos ismeros pticamente activos (enantiomeros) la forma S y R; siendo la S cinco veces ms potente como antagonista de vitamina K que la forma R. La warfarina no acta en la circulacin, sino que lo hace en el hgado y acta nicamente in vivo, por lo cual se le llama procoagulante indirecto, a diferencia de la heparina que acta in vivo e in vitro por lo cual se le llama anticoagulante directo. El efecto de la warfarina no es inmediato y no tiene accin sobre un trombo ya formado, pero evita su extensin y la formacin de nuevos trombos. Modificadores del efecto anticoagulante Muchos factores afectan la respuesta a la warfarina, haciendo que sea una terapia difcil, que amerita gran colaboracin por parte del paciente, quien debe recibir adecuada educacin por parte del equipo de salud. Estos factores pueden ser: fisiolgicos, patolgicos o medicamentosos, los cuales pueden aumentar o disminuir la respuesta anticoagulante a la warfarina . No quiero pasar por alto un factor importante relacionado con el equipo de salud (laboratoristas-mdicos) encargados de guiar el control del paciente.

El uso crnico de la warfarina puede inducir variaciones en la relacin dosis-respuesta, por razones aun no claras. Variaciones en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en la dieta modifican la respuesta, de suerte que dietas ricas en vegetales verdes y en suplementos nutricionales ricos en vit K, pueden disminuir la respuesta a la warfarina, mientras que dietas pobres o estados de mala absorcin aumentan la respuesta. Tambin aumentan la respuesta anticoagulante a la warfarina: la hepatopata al disminuir la sntesis de factores de la coagulacin, estados hipermetablicos como la fiebre y el hipertiroidismo probablemente porque aumentan el catabolismo de los factores dependientes de vit K,enfermedades del intestino delgado y de la va biliar, insuficiencia cardaca congestiva al parecer por congestin heptica, los antimicrobianos al eliminar la flora intestinal bacteriana, aunque su efecto potenciador es mnimo si no existen otros factores concomitantes; en uremia al alterarse la unin de la droga a las protenas. Su interaccin con ciertos medicamentos resulta en un aumento de la respuesta anticoagulante, los ms comunes son: el ASA que adems de inhibir la funcin plaquetaria cuando se da en grandes dosis puede antagonizar la vit K y lesionar la mucosa gstrica. La fenilbutazona, que adems de alterar la funcin plaquetaria y la mucosa gstrica, puede aumentar la fraccin libre de la warfarina al desplazarla de su unin con la albmina y al inhibir el metabolismo del enantiomero S. La penicilina en grandes dosis y el moxolactam alteran la funcin plaquetaria. El hidrato de doral tambin la desplaza de la albmina. Las drogas que alteran el metabolismo de la warfarina lo pueden hacer en una forma estereoespecfica, es decir sobre la forma R o S; o en una forma inespecfica sobre ambos enantimeros. Las que inhiben el metabolismo de la forma S, pueden aumentar ms el efecto anticoagulante que las que interfieren con el metabolismo de la forma R; por ejemplo: Fenilbutazona, Trimetropm sulfa. metronidazol. mientras que cimetidina y omeprazol inhiben solamente el metabolismo de la forma R y la amiodarona inhibe el metabolismo de las dos formas. Otros medicamentos afectan la farmacodinamia de la warfarina sin afectar sus niveles plasmticos, como las cefalosporinas de segunda y tercera generacin, que potencian su efecto al inhibir la intercinversin clnica de la vit K; la tirosina al aumentar el catabolismo. La eritromicina y algunos esteroides anablicos potencian su efecto en una forma aun no clara. La diarrea y el uso de catrticos sobre todo de tipo aceitoso al ligar la vit K. Tambin aumentan la respuesta la desnutricin: carcinomas, enfermedad del colgeno. dficit de vit K y alopurinol. Disminuyen la respuesta anticoagulante de la warfarina: El embarazo para la madre ms no para el feto, y el estado post- compesacin de la falla cardaca, ya que en estos casos se da un aumento en la sntesis de los factores de coagulacin dependientes de vit K, pudiendo explicar la resistencia que a veces se presenta en estos pacientes. La colestiramina disminuye la absorcin de la warfarina, mientras los barbitricos. rifampicina y carbamazepina aumentan el metabolismo de la warfarina al inducir las enzimas hepticas: el alcoholismo crnico puede actuar en forma similar. Tambin disminuye la respuesta el sndrome nefrtico, mixedema, diabetes mellitus, el edema, hiperlipidemia y en la mencionada resistencia gentica. Los diurticos y la Vit C en grandes dosis pueden disminuir su efecto. Los anticidos prcticamente no afectan la absorcin de la warfarina. Con fines prcticos debemos considerar que todas las drogas tienen la capacidad de interactuar con la warfarina y alterar su efecto anticoagulante, bien sea actuando sobre su farmacocintica al alterar su absorcin, transporte. metabolismo y/o eliminacin: o actuando sobre su farmacodinamia al inhibir la sntesis de los factores dependientes de vit K, al aumentar su catabolismo (De los factores) o al interferir con otras vas de la hemostasia: por lo que en todo paciente anticoagulado con warfarina en quien se va a iniciar otra droga es necesario vigilar estrechamente el TP e INR durante las fases iniciales de la nueva droga. METABOLISMO Y ELIMINACIN El 99% de la warfarina circula unida a la albmina, por lo cual difunde muy poco al lquido cefalorraqudeo, orina y leche, y se acumula rpidamente en el hgado. Los dos enantiomeros son metabolizados en el hgado por vas diferentes as: la forma R lo hace por reduccin o alcoholes de warfarina que son excretados por la orina: y la forma S por oxidacin a 7-hidroxi-warfarina que se elimina por la bilis. Un efecto anticoagulante observable se demora de 24 a 36 horas, que es el tiempo requerido para que los factores dependientes de vit K descarboxilados reemplacen a los normales previamente sintetizados como estos ltimos van siendo metabolizados.

Vida media Es variable, oscilando en personas normales de 31 a 58 horas, con un promedio de 44 horas. Rango teraputico y monitoreo (control) El tiempo de protrombina (TP) es el mtodo ms comn utilizado para el control de la anticoagulacin oral con warfarina y refleja la dosis dada 36 a 48 horas antes. Este TP es sensible a la disminucin de tres de los cuatro factores procoagulantes dependientes de vit K. estos son: II, VII y X y para que se prolongue el TP sus niveles plasmticos deben ser inferiores al 10% de lo normal. El TP bsicamente se realiza aadiendo calcio y tromboplastina al plasma citratado del paciente. La tromboplastina es una sustancia proteico-fosfolpidica extrada de tejidos que contienen el factor tisular y el fosfolpido necesario para promover la activacin del factor X por el factor VII: esta tromboplastina tiene diferentes orgenes: cerebro, pulmn, placenta, lo cual hace que la sensibilidad a las variaciones en los factores II, VII y X tambin sea diferente: de tal forma que para un mismo nivel de anticoagulacin una tromboplastina poco sensible prolonga poco el TP, mientras que otras ms sensibles lo prolonga ms, esto hace que los resultados del TP no se puedan unlversalizar: en otras palabras un mismo TP con diferentes tromboplastinas refleja diferentes grados de anticoagulacin: o sea que a menor sensibilidad de la tromboplastina mayor debe ser el grado de anticoagulacin para obtener un rango teraputico dado y lo contrario para una tromboplastina de mayor sensibilidad. Por todo lo anterior la sola prolongacin del TP no es un buen parmetro para el seguimiento de estos pacientes. igualmente la expresin del TP como un porcentaje de lo normal puede ser mal interpretado y no se aconseja: Con la finalidad de superar todo lo anterior se creo el INR (International Normalized Ratio) o INN (Indice Internacional Normalizado), para as poder estandarizar el reporte del TP. El INR se obtiene as: INR = TP del paciente TP Control El isi (ndice de sensibilidad internacional) es una medida de sensibilidad de una tromboplastina dada a la reduccin de los factores dependientes de vit K, comparada con una tromboplastina de referencia internacional que es la de origen de cerebro humano, la cual tiene un isi de 1. De esta forma el isi de la tromboplastina de referencia internacional es de 1 y a medida que disminuye la sensibilidad de una tromboplastina este isi aumenta por lo que aquellas con un isi cercano a 1 proporciona mayor precisin que aquellas con un isi ms alto. Por todo esto se recomienda que el resultado del TP se debe proporcionar con el INR en estos pacientes. La conversin del TP al INR pierde parcialmente confiabilidad con algunos tipos de sistemas automatizados, en las fases iniciales del tratamiento con warfarina o cuando la tromboplastina es muy poco sensible (isi alto). Cuando se inicia la anticoagulacin con warfarina se recomienda realizar control diario por cinco das, luego dos veces a la semana por 1 a 2 semanas, luego 1 vez semanal por 1 a 2 meses dependiendo de la estabilidad del INR, el cual si permanece estable, permite continuar el control 1 a 2 veces por mes. Cuando se pase de heparina a warfarina se recomienda darlas juntas por 3 a 5 das, durante ste perodo el tiempo de coagulacin (TC) es aun valido indicador del efecto de la heparina ya que el TC es mnimamente afectado por la warfarina; y el TP no es un correcto indicador del efecto de la warfarina ya que tambin es prolongado por la heparina y al suspender la heparina se puede acortar levemente. Debemos recordar que el TTP es afectado por la heparina y la warfarina. Algunos autores recomiendan el uso rutinario de warfarina durante dos das despus de suspender la heparina dado el riesgo trombtico ocasionado por la disminucin de la antitrombina III por la heparina; igualmente el uso concomitante de heparina con el inicio de la warfarina puede ser justificado por la

rpida disminucin de la protena C, antes de que se de una disminucin de los factores de la coagulacin, favoreciendo as la aparicin de procesos trombticos. Medir los niveles plasmticos de la warfarina no es de utilidad para controlar su eficacia. Rango teraputico Con base en el INR existen dos grandes rangos teraputicos de utilidad prctica en la actualidad: Un rango teraputico de menor intensidad con un INR de 2 a 3 y otro de mayor intensidad con un INR hasta de 3.5. ste de mayor intensidad es el ms recomendado en los pacientes con prtesis valvulares, mientras que en las dems indicaciones se recomienda el de menor intensidad. Regmenes de alta intensidad (INR hasta 10,8) no muestran mayor eficacia que los otros, pero si mayores complicaciones hemorrgicas. Pronto se dispondr un monitor porttil que suministra el INR en minutos de sangre tomada del pulpejo: y se espera poder llegar a determinar antignicamente los factores descarboxilados. Con base en el TP. el rango ptimo varia significativamente de 1.3 a 4 veces el control. dependiendo de la tromboplastina utilizada, de aqu la importancia del INR. Indicaciones 1. Prevencin primaria y secundaria del tromboembolismo venoso.

2. Prevencin del embolismo sistmico en pacientes con fibrilacin auricular. 3. Prevencin del embolismo sistmico en pacientes con prtesis valvulares de tipo mecnico y tisular. 4. Prevencin de recurrencia de infarto agudo de miocardio. 5. Prevencin de muerte sbita en pacientes con infarto agudo del miocardio. 6. Prevencin del embolismo en pacientes con valvulopatas (Vlvulas nativas), aunque su eficacia en sta situacin no se ha demostrado. 7. Prevencin del embolismo al Sistema Nervioso Central. 8. Prevencin del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial perifrica. 9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda, en el cual parece que las dosis pequeas que tan solo prolongan el TP 1.2 a 1.3 veces el control son tan efectivas como dosis ms grandes. 10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III. 11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina. 12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxstica nocturna. 13. til en la profilaxis de trombosis venosa despus de ciruga de cadera y obsttricas, pero por lo difcil de usar en dosis bajas fijas para este fin, es mejor emplear en estos casos la heparina y dejar la warfarina para pacientes de muy alto riesgo cuidadosamente seleccionados. 14. Para reducir la frecuencia de trombosis venosa en pacientes con catteres a permanencia para lo cual se utiliza la dosis tan bajas (1 a 2 mgrs/da) que no alteran los parmetros de coagulacin. Precauciones y contraindicaciones La primera precaucin que debemos tener cuando vamos a iniciar terapia con warfarina es la de realizar una adecuada seleccin del paciente, es decir solo debe administrarse cuando el paciente o un familiar cercano se RESPONSABILICE para seguir un adecuado control: adems debe existir un laboratorio con la capacidad de realizar estos controles y se debe disponer de los antdotos necesarios para el tratamiento de sus complicaciones, por todo esto es indispensable tener en cuenta el sitio de residencia de paciente, su ocupacin y nivel socio-cultural antes de iniciar este medicamento.

Se contraindica su uso en: embarazo por la posibilidad de hemorragia fetal y su potencial teratognico; en pacientes con deficiencia de protema C, o con enfermedades hemorrgicas, en cirugas recientes del sistema nervioso, del ojo o mayores; ulcera del tracto gastrointestinal, pericarditis, endocarditis bacteriana, hipertensin arterial maligna, insuficiencia renal, enfermedad heptica. alcoholismo, puncin lumbar, eclampsia entre otras. Si bien no todas son contraindicaciones absolutas para su uso, si se debe ser muy cauteloso para su administracin cuando sea necesario darla. Igualmente se debe ser muy cauteloso cuando se administre a pacientes con infarto de miocardio reciente, con anemia y en pacientes mayores de 65 aos o con accidente cerebrovascular reciente o antiguo, recordando que la warfarina no est indicada en pacientes con ACV emblico ni con CID. Colaterales y sus manejos El sangrado es la principal complicacin y depende fundamentalmente de la intensidad de la anticoagulacin, y de la presencia de uno o ms de los factores que aumentan la repuesta a la warfarina. Dentro del grupo de pacientes con mayor riesgo para sangrar estn: Los mayores de 65 aos, aquellos con antecedentes de ACV antiguo o reciente, con anemia con insuficiencia renal aguda con antecedentes de sangrado digestivo. La hemorragia que ocurre cuando el INR es menor de 3 con frecuencia se asocia a una causa subyacente del tipo de una lesin orgnica a ese nivel, por ejemplo a nivel del tracto digestivo y la warfarina hace que el sangrado sea evidente. Estas hemorragias se pueden presentar estando el TP o INR dentro del rango teraputico por lo cual no siempre se pueden prevenir, de aqu la importancia del estricto seguimiento del paciente. La sobredosis de warfarina se puede manifestar inicialmente con presencia de petequias, hematuria microscpica, sangrado menstrual excesivo, equimosis. hemoptisis, sangrado digestivo, hematomas; pero en general se puede producir cualquier tipo de hemorragias espontnea o secundaria. Otros factores que aumentan la incidencia de las complicaciones son el mal control bien sea por parte del paciente, del laboratorio o del mdico y la duracin de la terapia. El sangrado usualmente es mnimo despus de lesiones o cirugas menores, por lo que en ocasiones no se necesita suspender la droga. Los sangrados mayores son ms probables en pacientes con ACV isqumico y tromboembolismo venoso, posiblemente debido a la alta prevalencia de factores de riesgo asociados como hipertensin arterial, cncer y otros. An no se ha podido comprobar que exista una mayor frecuencia de sangrados en las mujeres. Tratamiento del sangrado Para reducir o revertir el efecto anticoagulante de la warfarina podemos realizar una o ms de las siguientes medidas, de acuerdo a la severidad del sangrado y de la urgencia: 1. Suspender la administracin de warfarina. 2. Administrar vitamina K-1. 3. Remplazar los tactores de coagulacin dependientes de vitamina K, con plasma, o concentrados de factores. Con el solo hecho de suspender la warfarina podemos revertir su efecto, lo cual demora dos o ms das, dada su larga vida media. La administracin de vit K acorta mucho ms rpido del INR dependiendo de la dosis que se de. y de la severidad del efecto anticoagulante; con dosis altas (10 a 15 mgrs) la reversin es rpida con buen efecto en 6 horas y normalizacin del TP en 24 horas; pero tiene el inconveniente que con frecuencia los pacientes se tornan resistentes a la warfarina hasta por ms de una semana, haciendo problemtica la continuacin de la warfarina, ya que se requieren grandes dosis de esta. Este problema de resistencia a la warfarina se puede evitar usando dosis pequeas de vit K (0.5 a 1 mgr) con la que se logra un efecto aceptable en 8 a 24 horas. La vit K que se debe administrar es la K-1 (fitomenadiona), ya que la K-3 (menadiona) es ineficaz como antdoto para las hemorragias por anticoagulantes orales, y esta vit K-1 se

puede administrar por va oral o intravenosa en estos pacientes segn el caso, y en dosis hasta de 50 mgr/dosis. El reemplazo de factores con plasma o en la forma de concentrado de factores produce un efecto inmediato, pero se debe tener en cuenta la expansin de volumen que ocasionan. En sangrados que amenacen la vida del paciente, bien sea por su magnitud o su ubicacin como en el SNC o pericardio, se aconseja el uso de factores ms vit K intravenosa. Previa a ciruga electiva, la warfarina se puede cambiar por heparina en su momento adecuado. Cuando no hay respuesta a la vit K se debe pensar en una complicacin del tipo de una hepatopatia o una CID. En adultos una dosis de 4 a 6 bolsas de 50 CC de plasma fresco congelado, son generalmente necesarias para aumentar los factores dependientes de vit K a niveles hemostticos, que son arriba del 30%. Cuando el sangrado es leve o solo existe alargamiento excesivo del TP o un INR muy alto, con suspender una dosis de warfarina o suspendiendo la droga que est potenciando la warfarina es suficiente. En general el tratamiento depende de la severidad del defecto. Con fines prcticos se pueden hacer las siguientes recomendaciones: 1. Si el INR est por arriba del rango teraputico pero menor de 6 y el paciente no est sangrando y no se requiere una rpida reversin del efecto, se puede omitir la prxima dosis y luego dar dosis ms pequeas que las que reciba. 2. Si el INR es mayor de 6 y menor de 10 sin sangrado. o se requiere una ms rpida reversin, se puede administrar vit K en dosis menores de 1 mgr y se espera hasta 24 horas controlando el INR; al cabo de estas 24 horas se puede repetir la dosis si es necesario; cuando se reinicie la warfarina se puede hacer a dosis ms bajas. 3. Si el INR es mayor de 10 y menor de 20, sin sangrado, anticoagulante se puede administrar vit K en dosis de 3 a 5 mgrs y se espera 12 horas.

Warfarin: Interazioni con altri farmaci

(a cura della dott.ssa Cinzia Cupani, Istituto di Farmacologia, Facolt di Medicina e Chirurgia, Universit di Messina) Farmaco interferente Acarbose Effetto E' stato pubblicato un solo caso di interazione (il cui meccanismo e la cui incidenza non sono conosciuti). I valori di INR dovrebbero essere monitorati accuratamente durante il primo mese di terapia. Pu determinare un aumento dell'INR in maniera dose-dipendente. Sono stati segnalati casi dei emorragia. Singole dosi o decorsi brevi (es. alcuni giorni) di terapia con acetaminofene sono probabilmente sicuri per la maggior parte dei pazienti che assumono warfarina. I medici dovrebbero stare attenti ad un incremento dell'INR se l'acetaminofene viene assunto a elevate dosi (>1.3 g/die) e per un tempo superiore a 1014 giorni. E' stato segnalato che alte dosi (es. 5-10 g/die) di vitamina possono diminuire gli effetti anticoagulanti della warfarina. Nessun intervento clinico sembra essere necessario. Sebbene ci siano dati limitati, stato segnalato un incremento della ipoprotrombinemia quando il farmaco stato somministrato in concomitanza con warfarina. Altri diuretici dell'ansa sono stati utilizzati senza correre rischi, pertanto si dovrebbero utilizzare questi altri. Spiazza la warfarina dai siti di legame delle proteine aumentandone l'effetto anticoagulante. E' necessario diminuire il dosaggio della warfarina. E' di solito associato ad un piccolo e statisticamente significativo incremento (media del 4%) del tempo di protrombina. Sebbene

Acetaminofene

Ac.Ascorbico (viatamina C)

Ac. Etacrinico

Ac. Nalissidico

Ac. Nicotinico (Niacina)

raramente, vi la possibilit che un'interazione farmacodinamica possa capitare in alcuni pazienti gi stabilizzati in terapia con warfarina. E' prudente monitorare periodicamente i valori dell'INR se viene sia iniziata o sospesa la terapia con niacina. L'uso di farmaci OTC a base di ac.nicotinico dovrebbe essere evitato in pazienti in terapia con warfarina. Ac. Valproico Aglio Allopurinolo Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Aumenta l'attivit della warfarina Alcuni dati suggeriscono un'interferenza con il metabolismo della warfarina. L'INR dovrebbe essere monitorato accuratamente nei pazienti che assumono anticoagulanti orali in associazione ad allopurinolo. Molti alimenti contengono vitamina K. Fonti occulte di vitamina K includono la nutrizione enterale, multivitaminici e molti cibi. Cibi che contengono grosse quantit di vitamina K: te verde cavoletto di Bruxelles cavolo verde Cibi che contengono una moderata-alta quantit di vitamina K: asparago avocado broccolo cavolo cavolfiore verza verde lattuga fegato semi di soia olio di semi di soia lenticchia senape rapa prezzemolo cipolla verde spinaci Aloperidolo Alotano Aminoglutemide Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina E' una interazione dose-dipendente. La clearance della warfarina pu aumentare di 3-5 volte entro 2 settimane dell'inizio o dall'incremento della terapia con aminoglutemide. L'interazione dovuta ad un induzione enzimatica a livello epatico. La clearance della warfarina ritornerebbe ai valori normali entro 2-3 settimane dalla sospensione della terapia con aminoglutemide. L'amiodarone ed i suoi metaboliti inibiscono il metabolismo della warfarina "R" ed "S", (prevalentemente di quella "S"). Un raddoppiamento dell'INR stato osservato nei pazienti che assumono questa associazione. L'aumento dell'INR pu avvenire 4-6 giorni dopo l'inizio della assunzione dei due farmaci, ma pu in alcuni casi comparire dopo settimane. L'interazione pu persistere per settimane o addirittura per mesi dopo la sospensione dell'amiodarone, a causa della sua lunga emivita. Si raccomanda una riduzione del 50% del dosaggio della warfarina quando si comincia la terapia con amiodarone. Dovrebbero essere eseguite osservazioni cliniche intensive e frequenti determinazioni dei valori dell'INR per regolare successive modifiche nella terapia E' stato segnalato che il farmaco aumenta i valori dell'INR nei pazienti

Alimenti

Amiodarone

Amitriptilina

stabilizzati con warfarina. Similmente, un aumento della concentrazione plasmatica di dicumarolo stata osservato quando stata aggiunta amitriptilina. Il meccanismo non ben conosciuto, ma potrebbe essere dovuto ad una diminuita motilit gastrointestinale (da azione anticolinergica della amitriptilina) che conduce ad un incremento della biodisponibilit dell'anticoagulante orale. Amprenavir Per inibizione dell'isoenzima CPY3A4, l'amprenavir pu incrementare gli effetti anticoagulanti della warfarina. Alti contenuti di vitamina E nelle formulazioni dell'amprenavir possono esacerbare gli effetti della warfarina. L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR, che pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico. Diversi FANS hanno mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con la warfarina. I FANS, somministrati a pazienti che assumono warfarina, possono creare problemi sia per il loro effetto sull'aggregazione piastrinica che per la loro potenziale capacit di sviluppare la gastrite. Inoltre, i FANS possono avere effetti sulle proteine di legame della warfarina, con implicazioni cliniche per i pazienti che assumono alte dosi di FANS. Segnalazioni post-marketing hanno riportato episodi di sanguinamento (soprattutto anziani) ed un aumento dei valori INR in pazienti in terapia con celecoxib e warfarina. E' noto che anche il fenilbutazone inibisce il metabolismo della warfarina. Pertanto tutti i FANS dovrebbero essere utilizzati con molta cautela nei pazienti che assumono warfarina. Pi che interferire con lo spiazzamento della warfarina dai siti di legame delle proteine, ne potenzia gli effetti per la sua attivit antiaggregante Diminuisce l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Ha scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450. Tuttavia esistono numerose segnalazioni di un incremento dell'INR con l'associazione azitromicina-warfarina. Si raccomanda un monitoraggio accurato dell'INR nei pazienti che ricevono warfarina e macrolidi. L'interazione pu risultare clinicamente grave. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Induce il metabolismo della warfarina richiedendone un aumento del dosaggio. Se la carbamazepina viene sospesa necessario ridurre il dosaggio della warfarina. I pazienti dovrebbero essere monitorati accuratamente. L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. E' stato segnalato in alcuni pazienti un incremento dell'INR. L'aumentato effetto anticoagulante della warfarina determinato dalla distruzione, operata dall'antibiotico, della flora intestinale che sintetizza la vitamina K. L'interazione con l'antibiotico pu essere complicata da una concomitante febbre (che pu incrementare l'effetto della warfarina). Determina sia un aumento che una diminuzione dell'attivit della warfarina. Pu potenziare gli effetti anticoagulanti della warfarina; sono stati segnalati casi di emorragie. E' necessario un accurato monitoraggio dell'INR quando si effettua tale associazione.

Angelica Sinensis (Doing Quai) Aumentata attivit della warfarina Antineoplasticicontenenti platino Antinfiammatori non steroidei (FANS)

Aspirina Atorvastatina Azatioprina Azitromicina

Bicalutamide Carbamazepina

Capacitabina

Cefamandolo Cefazolina Cefoperazone Cefotetan Cefoxitin Ceftriaxone Ciclosfosfamide Chinidina

Chinina

Pu potenziare gli effetti anticoagulanti della warfarina; sono stati segnalati casi di emorragie. E' necessario un accurato monitoraggio dell'INR quando si effettua tale associazione. Determinano un incremento dell'INR. I pazienti dovrebbero essere monitorati accuratamente per le reazioni avverse a seguito dell'aggiunta del chinolone nella terapia stabilizzata con warfarina. L'interazione pu avvenire da 2-16 giorni dopo l'aggiunta del chinolone. Altri fattori del paziente (es. febbre, malattie, altri farmaci concomitanti) possono giocare un ruolo importante nel favorire questa interazione. E' stato segnalato un caso di grave interazione tra la ciclosporina e la warfarina. In questa segnalazione i livelli di ciclosporina sono caduti drasticamente a seguito dell'inizio della terapia con warfarina e successivamente l'INR aument aumentando la dose di ciclosporina. Fin tanto che non saranno disponibili ulteriori informazioni i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati riguardo la tossicit (aumentato INR) e/o perdita di efficacia clinica (rigetto da trapianto o estensione della malattia). Associata con la warfarina determina un aumento dei valori dell'INR ed un sanguinamento (da moderato a grave) in alcuni pazienti. E' stato raccomandato di evitare questa combinazione se possibile utilizzare farmaci alternativi.La ranitidina sembra avere un effetto minore sul metabolismo epatico della warfarina, ma stato associata sia ad un aumento che ad una diminuzione della risposta alla warfarina. Aumenta l'attivit della warfarina Dati non pubblicati indicano che la somministrazione di cisapride causa un incremento dei valori dell'INR. E' pertanto necessario monitorare l'INR e rivedere il dosaggio dell'anticoagulante. Inibendo l'isoenzima epatico CYP3A4 pu diminuire il metabolismo della warfarina generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Aumenta l'effetto ipoprotrombinemico della warfarina, poich la spiazza dai siti di legame delle proteine. Tutti i fibrati dovrebbero essere utilizzati con cautela in questi pazienti. Pu aumentare, in maniera lieve e transitoria, gli effetti anticoagulanti della warfarina, poich l'ac. tricloroacetico, un suo metabolita, spiazza la warfarina dai siti di legame. E' stato segnalato in alcuni pazienti un incremento dell'INR. L'aumentato effetto anticoagulante della warfarina determinato dalla distruzione, operata dall'antibiotico, della flora intestinale che sintetizza la vitamina K. L'interazione con l'antibiotico pu essere complicata da una concomitante febbre (che pu incrementare l'effetto della warfarina). Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Incrementa l'attivit della warfarina. L'interazione probabilmente dovuta allo spiazzamento della warfarina dai siti di legame alle proteine. Inoltre, la warfarina pu interferire sia con il metabolismo che con l'escrezione della clorpropamide, generando un accumulo di sulfanilurea Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Pu diminuire l'assorbimento della warfarina. E' consigliabile diminuire nel tempo le dosi di colestiramina e warfarina, ma ci non esclude completamente un'interazione tra i farmaci. E' stato inoltre dimostrato che la colestiramina aumenta la clearance della warfarina IV. Quindi teoricamente possibile che la colestiramina possa interferire con l'azione della warfarina dopo che quest'ultima stata assorbita. Inoltre la colestiramina pu diminuire l'assorbimento intestinale della vitamina K.

Chinolonici

Ciclosporina

Cimetidina

Ciprofloxacina Cisapride

Claritromicina Clofibrato

Cloralio idrato

Cloranfenicolo

Clordiazepossido Clorpropramide

Clortalidone Clozapina Colestiramina

Complesso del fattore IX

Contiene livelli terapeutici di altri fattori di coagulazione della vitamina K, compresi i fattori II, VII, X. I complessi del fattore IX possono invertire l'effetto anticoagulante della warfarina. Anche la somministrazione del fattore IIVa ricombinante, pu invertire gli effetti della warfarina. In ogni caso, questi fattori della coagulazione sono stati impiegati in terapia per il trattamento di emorragie gravi provocate dalla warfarina. Aumenta l'attivit della warfarina Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina, generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Pu spiazzare la warfarina dai siti di legame ed incrementare anche la sensibilit alla warfarina. La dose di warfarina dovrebbe essere ridotta entro 1 settimana dall'inizio della terapia con destrotiroxina. Aumenta l'attivit della warfarina E' stata associata con un aumento del metabolismo della warfarina ma l'interazione variabile. Aumenta l'attivit della warfarina Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Aumenta l'attivit della warfarina L'eparina, specialmente ad alte concentrazioni, pu aumentare i valori dell'INR. Mentre la terapia concomitante eparina-warfarina rende difficile un'interpretazione accurata del tempo di protrombina, brevi periodi di associazione sono comuni nella pratica clinica. Il tempo di protrombina, stabilizzato durante la somministrazione di entrambi i farmaci, cambia leggermente quando l'eparina viene sospesa Inibendo l'isoenzima epatico CYP3A4, pu diminuire il metabolismo della warfarina generando un aumento degli effetti anticoagulanti. In uno studio controllato di pazienti o soggetti sani trattati con warfarina, piccole o moderata quantit di vino (es. 2 bicchieri al giorno o meno) non hanno alterato i valori dell'INR. Intossicazioni acute da elevate quantit di etanolo, possono aumentare la risposta ipoprotrombinemica per inibizione del metabolismo della warfarina. Sebbene consumi cronici di etanolo possano incrementare la clearance della warfarina, alcuni studi hanno dimostrato una riduzione dell'effetto anticoagulante. L'assunzione cronica di alcool pu determinare inoltre epatopatia che potenzia l'ipoprotrombine-mia per diminuita sintesi epatica dei fattori di coagulazione. Aumenta l'attivit della warfarina L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Aumentano l'attivit della warfarina Un'interazione immediata si verifica per spiazzamento della warfarina dai siti di legame delle proteine, generando un rapido incremento dell'INR. Dopo prolungata somministrazione, la fenitoina pu stimolare il metabolismo della warfarina riducendone l'attivit. L'inibizione competitiva pu verificarsi poich entrambi i farmaci sono substrato del citocromo P450 2C9. Inoltre, stato segnalato che la fenitoina inibisce nei neonati la sintesi dei fattori vitamina-K dipendenti della coagulazione. Sono pertanto necessarie modifiche nel dosaggio della warfarina (sia in aumento che in diminuzione) sia quando inizia che quando termina l'associazione. Infine la warfarina altera le concentrazioni seriche della fenitoina.

Danazolo Delavirdina Destrotiroxina

Diazossido Dicloxacillina Disulfiram Efavirenz Enflurane Eparina

Eritromicina Etanolo

Etilestronolo Etoposide

Etretinato Fermenti lattici Fenitoina

Fenobarbitale

Sebbene l'entit dell'induzione enzimatica del citocromo P450 3A differisce tra i vari barbiturici, pu risultare necessario modificare il dosaggio della warfarina entro 2 settimane. L'effetto di potenziamento pu persistere per pi di un mese dopo la sospensione del barbiturico. Inoltre, la warfarina pu interferire sia con il metabolismo che con l'escrezione del fenobarbitale causando un aumento dei suoi livelli serici. Pu potenziare gli effetti anticoagulanti della warfarina. Tutti i fibrati dovrebbero essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono warfarina. Basse dosi di fluconazolo riducono lievemente il metabolismo della warfarina, tuttavia stato osservato un significativo aumento dell'INR quando il fluconazolo stato somministrato ad alte dosi. Uno stretto monitoraggio sempre raccomandato quando i pazienti assumono concomitantemente antifungini a base di azolo. L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. Pu potenziare l'effetto ipoprotrombinemico della warfarina. Sebbene gli SSRI non influiscano con gli enzimi associati con il metabolismo dell'isomero-S della warfarina, essi interferiscono con il metabolismo della R-warfarina, che metabolizzata dal CYP450 3A4. La potenziale grave tossicit indotta dalla warfarina suggerisce ai medici di monitorare accuratamente i valori dell'INR se viene aggiunto o tolto un SSRI in un paziente stabilizzato. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. Pu potenziare gli effetti anticoagulanti della warfarina Tutti i fibrati dovrebbero essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono warfarina. Probabilmente interagisce meno con la warfarina, rispetto alle altre sulfaniluree antidiabetiche. Aumenta l'attivit della warfarina Diminuisce la risposta ipoprotrombinemica della warfarina attraverso un incremento del metabolismo epatico della warfarina. L'interazione tra warfarina e griseofulvina pu richiedere circa 12 settimane prima di svilupparsi completamente. Questa interazione pu essere maggiormente significativa con la formulazione microcristallina di griseofulvina. I medici dovrebbero monitorare nuovamente l'INR alcune settimane dopo l'inizio o la sospensione dell'assunzione di griseofulvina. L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. E' un induttore del metabolismo della warfarina. Aumenta l'attivit della warfarina

Fenofibrato

Fluconazolo

5-Fluorouracile

Fluoxetina

Flutamide Fluvoxamina Fluvastatina Ginseng Ginkgo biloba Gemcitabina

Gemfibrozil

Gliburide Glucagone Griseofulvina

Isosfamide

Iperico (erba di san Giovanni) Ippocastano

Isoniazide

Inibisce l'ossidazione della warfarina. Sia dopo l'inizio che dopo la fine della assunzione dell'isoniazide si possono avere modificazioni degli effetti della warfarina. L'interazione pu essere dose-dipendente con una interazione significativa se si utilizzano dosi di isoniazide di 600mg/die ma non necessariamente con dosi di isoniazide di 300 mg/die. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Un aumento dei valori dell'INR stato riportato con l'uso concomitante di warfarina e itraconazolo. Uno stretto monitoraggio raccomandato per i pazienti che assumono antifungini azolici. Aumenta l'attivit della warfarina Pu avere un effetto simile al fluconazolo ed all'itraconazolo. Dovrebbe essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono warfarina. Uno stretto monitoraggio raccomandato per i pazienti che assumono antifungini azolici. Potenzia l'effetto ipoprotrombinemico della warfarina I prodotti medicinali che contengono olio di semi di soia come per esempio le emulsioni di lipidi intravenosi o il propofol, possono diminuire l'attivit anticoagulante della warfarina. I lipidi intravenosi possono interferire con l'effetto anticoagulante della warfarina in molti modi, compreso l'aumento della produzione di fattori della coagulazione, la promozione dell'aggregazione piastrinica, il rifornimento della vitamina K e il potenziamento del legame della warfarina all'albumina. Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Riduce la risposta della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Riduce la risposta della warfarina Un incremento dell'INR stato segnalato in alcuni pazienti. Inoltre, poich il farmaco distrugge la flora enterica che sintetizza la vitamina K, si ha una riduzione dell'assorbimento della vitamina con conseguente potenziamento dell'attivit dell'anticoagulante. L'interazione pu essere complicata da una concomitante febbre (che pu incrementare l'effetto della warfarina) e da modifiche dell'assorbimento di nutrimenti. Pu inibire la clearance dell'isomero S della warfarina. Alcune segnalazioni hanno descritto un potenziamento degli effetti anticoagulanti della warfarina da parte del miconazolo gel orale. Uno stretto monitoraggio raccomandato per i pazienti che assumono antifungini azolici. L'effetto sulle proteine di sintesi come pure sulle proteine di legame causano dei cambiamenti transitori nell'INR del paziente. L'INR pu aumentare o diminuire durante tutto il ciclo chemioterapico portando a valori sia pi bassi che pi alti. E' stata associata sia ad aumento che ad una diminuzione della risposta della warfarina. I pazienti che assumono terapie concomitanti dovrebbero essere accuratamente monitorati. Alte dosi di nafcillina nella terapia stabilizzata con warfarina possono diminuire la risposta della warfarina. Pu essere necessario un aumento del dosaggio della warfarina da 2-5 volte entro 2 settimane dall'inizio della terapia. Il dosaggio della warfarina pu essere ridotto ai livelli di pretrattamneto entro 4 settimane dalla sospensione della terapia con nafcillina.

Isradipina Itraconazolo

Kava Kava Ketoconazolo

Levamisolo Lipidi (per via endovenosa)

Lovastatina Megestrolo Meprobamato Mercaptopurina Metiltestosterone Metimazolo Metronidazolo

Miconazolo

Mitotano

Moricizina

Nafcillina

Neomicina

Un incremento dell'INR stato segnalato in alcuni pazienti. Inoltre, poich il farmaco distrugge la flora enterica che sintetizza la vitamina K, si ha una riduzione dell'assorbimento della vitamina con conseguente potenziamento dell'attivit dell'anticoagulante. L'interazione pu essere complicata da una concomitante febbre (che pu incrementare l'effetto della warfarina) e da modifiche dell'assorbimento di nutrimenti. Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Smettere di fumare e la terapia con cerotti a base di nicotina possono alterare la funzione degli enzimi epatici e le risposte anticoagulanti della warfarina. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Aumenta l'attivit della warfarina E' stato segnalato un aumento dei valori dell'INR nei pazienti stabilizzati con warfarina a seguito dell'aggiunta di nortriptilina. Similmente, un aumento della concentrazione plasmatica di dicumarolo stata osservata aumentare quando stata aggiunta la nortriptilina. Il meccanismo non ben conosciuto, ma potrebbe essere dovuto ad effetti anticolinergici come una diminuita motilit gastrointestinale, che conduce ad un incremento della biodisponibilit dell'anticoagulante orale. Aumenta l'attivit della warfarina Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina, generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Potenzia gli effetti anticoagulanti della warfarina. Il meccanismo di questa interazione pu essere l'aumentato catabolismo dei fattori di coagulazione della vitamina K dal momento che lo stato ipotiroideo stato corretto. Come risultato, la risposta ipoprotrombinemica della warfarina avviene presto ed ad un grado superiore. Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina E' stato segnalato un incremento dei valori dell'INR. Aumenta l'attivit della warfarina E' stato segnalato un incremento dei valori dell'INR. Non interagisce con la warfarina E' stato segnalato che il prednisone incrementa o diminuisce gli effetti anticoagulanti della warfarina. Sia il cortisone che la corticotropina (ACTH) sono stati associati ad una diminuzione della risposta anrticoagulante della warfarina. Se i pazienti iniziano o sospendono la terapia con ACTH o corticosteroidi durante l'uso di warfarina, i parametri della coagulazione dovrebbero essere accuratamente monitorati e se necessario bisogna rivedere le dosi di warfarina. Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina, generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Diminuisce l'attivit della warfarina Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina, generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina

Nevirapina Nicardipina Nicotina

Nifedipina Norfloxacina Nortriptilina

Ofloxacina Omeprazolo Ormoni Tiroidei

Oximetolone Paroxetina Partenio Penicillina G Pentossifillina Piperacillina Pravastatina Prednisone

Propafenone Propiltiouracile Propossifene Propranololo Protossido d'azoto

Repaglinide Rifabutina

Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti Incrementa il metabolismo della warfarina R-S. Sebbene gli effetti della rifabutina sulla warfarina-S siano minori di quelli della warfarina-R, l'impatto clinico sull'INR significativo. Potrebbe essere necessario incrementare di 2-3 volte la dose giornaliera di warfarina entro una settimana dall'inizio della terapia con rifabutina per mantenere un appropriato effetto anticoagulante. Una volta sospesa la rifabutina, la dose di warfarina dovr essere diminuita almeno del 50% nelle settimane successive Incrementa il metabolismo della warfarina R-S. Sebbene gli effetti della rifampicina sulla warfarina-S siano minori di quelli della warfarina-R, l'impatto clinico sull'INR significativo. Potrebbe essere necessario incrementare di 2-3 volte la dose giornaliera di warfarina entro una settimana dall'inizio della terapia con rifampicina per mantenere un appropriato effetto anticoagulante. Una volta sospesa la rifampicina, la dose di warfarina dovr essere diminuita almeno del 50% nelle settimane successive Incrementa il metabolismo della warfarina R-S. Sebbene gli effetti della rifapentina sulla warfarina-S siano minori di quelli della warfarina-R, l'impatto clinico sull'INR significativo. Potrebbe essere necessario incrementare di 2-3 volte la dose giornaliera di warfarina entro una settimana dall'inizio della terapia con rifapentina per mantenere un appropriato effetto anticoagulante. Una volta sospesa la rifapentina, la dose di warfarina dovr essere diminuita almeno del 50% nelle settimane successive Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina, generando un aumento degli effetti anticoagulanti. (incluso l'ac. Aminosalicilico) possono spiazzare la warfarina dai siti di legame delle proteine causando un aumento degli effetti anticoagulanti. A dosi elevate (=/>6g/die) causano ipoprotrombinemia. I salicilati nonacetilati sembra non abbiano effetti sull'aggregazione piastrinica. L'applicazione topica di metilsalicilato stata associata, a seguito del suo assorbimento sistemico, ad un aumento degli effetti della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina L'uso concomitante non consigliabile e pu essere pericoloso E' stato segnalato che interferisce con l'assorbimento della warfarina. Sebbene casi isolati segnalati abbiano dimostrato che il sucralfato inibisce l'assorbimento orale della warfarina, altri studi non hanno dimostrato effetti clinici. Aumenta l'attivit della warfarina (vedi sulfamidici) Aumenta l'attivit della warfarina (vedi sulfamidici)

Rifampicina

Rifapentina

Ritonavir Salicilati

Salvia Sertralina Simvastatina Spironolattone Streptochinasi Sucralfato

Sulfametizolo Sulfametossazolo

Sulfametossazolo+trimetroprim L'interazione pu essere dovuta ad un'inibizione del metabolismo della warfarina. A causa della gravit dell'eccessivo potenziamento dell'effetto anticoagulante i sulfamidici dovrebbero essere somministrati sempre con cautela. Sulfaniluree antidiabetiche L'interazione complessa, probabilmente dovuta alla spiazzamento della warfarina dai siti di legame alle proteine. Questa associazione dovrebbe essere effettuata con estrema cautela. Possono potenziare l'effetto della warfarina. I sulfamidici inibiscono il metabolismo epatico della warfarina-S ed hanno, in alcuni casi, raddoppiato l'effetto ipoprotrombinemico della warfarina. Anche

Sulfamidici

un'interazione con le proteine di legame pu essere possibile, poich i sulfamidici spiazzano la warfarina dai siti di legame alle proteine. Comunque, a causa della gravit del potenziale effetto anticoagulante, questi farmaci dovrebbero essere somministrati con cautela nei pazienti gi stabilizzati con warfarina. Pu essere necessario rivedere le dosi di warfarina quando la terapia con sulfamidici viene sospesa. Sulfinpirazone Potenzia in maniera significativa gli effetti anticoagulanti della warfarina. Il sulfinpirazone inibisce il CYP2C9 causando una diminuzione nella clearance della warfarina-S. Sembra che il metabolita sulfide del sulfinpirazone sia il responsabile di questo effetto. Il sulfinpirazone inibisce inoltre l'aggregazione piastrinica. Aumenta l'attivit della warfarina (vedi sulfamidici) Incrementa significativamente i valori dell'INR e sono state segnalati anormale sanguinamento ed emorragia durante l'uso concomitante. L'effetto su una terapia stabilizzata con warfarina pu non manifestarsi per alcune settimane dopo l'inizio della terapia. Aumenta l'attivit della warfarina Un incremento dell'INR stato segnalato in alcuni pazienti. Inoltre, poich il farmaco distrugge la flora enterica che sintetizza la vitamina K, si ha una riduzione dell'assorbimento della vitamina con conseguente potenziamento dell'attivit dell'anticoagulante. L'interazione pu essere complicata da una concomitante febbre (che pu incrementare l'effetto della warfarina) e da modifiche dell'assorbimento di nutrimenti. E' stato riportato che la contemporanea somministrazione pu essere associata ad epatite colestatica. E' stato segnalato un incremento dei valori dell'INR. Incrementa l'effetto anticoagulante della warfarina. Questa interazione probabilmente dovuta allo spiazzamento della warfarina dai siti di legame alle proteine. Inoltre, la warfarina pu interferire sia con il metabolismo che con l'escrezione della tolbutamide generandone un accumulo. Spiazza la warfarina dai suoi siti di legame causando un aumento degli effetti anticoagulanti E' stato segnalato un incremento dei valori dell'INR. In due casi segnalati, i pazienti stabilizzati con warfarina presentavano un innalzamento dei valori dell'INR 10-14 giorni dopo che avevano cominciato il trattamento con tolterodina. Un accurato monitoraggio dell'INR dovrebbe essere effettuato nei pazienti che assumono i due farmaci e potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio della warfarina. Incrementa significativamente i valori dell'INR e sono stati segnalati anormale sanguinamento ed emorragia durante l'uso concomitante. L'effetto su una terapia stabilizzata con warfarina pu non manifestarsi per alcune settimane dopo l'inizio della terapia.. Sono stati segnalati un incremento dell'INR nei pazienti che erano stati precedentemente stabilizzati con warfarina e che assumevano anche tramadolo. Il meccanismo di questa interazione ignoto, il tramadolo non altamente legato alle proteine e non influisce sugli enzimi associati con il metabolismo della warfarina. Perci si raccomanda di monitorare accuratamente i pazienti per i quali necessaria questa combinazione per quanto concerne mutazioni nei valori dell'INR o sanguinamento o di usare altri farmaci analgesici nei pazienti che assumono warfarina. Riduce gli effetti anticoagulanti. E' necessario monitorare i parametri della coagulazione e rivedere i dosaggi della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Inibendo l'isoenzima epatico CYP3A4 pu diminuire il metabolismo della

Sulfisssazolo Tamoxifene

Terbinafina Tetraciclina

Ticlopidina Tircacillina Tolbutamide

Tolcapone Tolterodina

Toremifene

Tramadolo

Trazodone Troglitazone Troleandomicina

warfarina generando un aumento degli effetti anticoagulanti. Urochinasi Vaccino antinfluenzale Vitamina A Vitamina E L'uso concomitante non consigliabile e pu essere pericoloso Aumenta l'attivit della warfarina Aumenta l'attivit della warfarina Poich il meccanismo non chiaro, la somministrazione concomitante di ampie dosi di vitamina E e warfarina potenzia l'ipoprotrombinemia a causa dell'attivit antagonista della vitamina E sulla vitamina K. E' pertanto necessaria grande cautela quando si opera questa associazione. Inibendo gli isoenzimi del citocromo P450 pu diminuire il metabolismo della warfarina aumentandone gli effetti. Aumenta l'attivit della warfarina

Zafirlukast Zenzero

Warfarin Interaciuni cu alte medicamente ( Editat de Dr. Cynthia Cupani , Institutul de Farmacologie , Facultatea de Medicina, Universitatea din Messina )

medicaie de interferen

efect

acarboz

Este "a fost publicat doar un singur caz de interaciune ( mecanismul i a incidenei care nu sunt cunoscute ) . INR trebuie monitorizat cu atenie n timpul primei luni de tratament .

acetaminofen

Poate provoca o cretere a INR ntr -un mod dependent de doz . Au fost raportate cazuri de sngerare . Doze unice sau ( de exemplu, n unele zile ) terapie scurt scurs cu acetaminofen sunt , probabil, n condiii de siguran pentru majoritatea pacienilor care utilizeaz warfarin . Medicii trebuie s fie contieni de o cretere a INR dac acetaminofen este luat n doze mari ( > 1,3 g / zi ) i pentru o perioad mai mare de 10-14 de zile .

Ac.Ascorbico ( viatamina C )

Este "a fost raportat ca dozele mari (de exemplu , 5-10 g / zi) de vitamina pot scdea efectele anticoagulante ale warfarinei . Nici o intervenie clinic pare a fi necesar .

Ac . etacrinic

Dei exist date limitate , sa raportat o cretere n hipoprotrombinemie cnd medicamentul a fost administrat concomitent cu warfarin . Alte diuretice au fost folosite n condiii de siguran , astfel nct ar trebui s utilizai aceste alii .

Ac . Nalissidico

Deplasa warfarina de la site-uri de legare de proteine prin creterea efectului anticoagulant . i " este necesar pentru a reducedoza de warfarin .

Ac . Acid nicotinic ( niacina )

Este , de obicei, asociat cu o cretere mic i semnificativ statistic ( n medie 4 % ) a timpului de protrombin . Dei rar , existposibilitatea ca o interaciune farmacodinamic poate ntmpla la unii pacieni deja stabilizai sub tratament cu warfarina . i " prudent pentru a monitoriza periodic valorile INR n cazul n care acesta va fi pornit sau oprit tratamentul cu niacina . Utilizarea de medicamente OTC ac.nicotinico bazate pe ar trebui s fie evitat la pacienii tratai cu warfarin .

Ac . valproic

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

usturoi

Aceasta creteactivitatea warfarinei

alopurinol

Unele date sugereaza o interferen cu metabolismul warfarinei . INR trebuie monitorizat cu atenie la pacienii care iau anticoagulante orale concomitent cu alopurinol .

pensia alimentar

Multe alimente contin vitamina K. Surse ascunse de vitamina K includ nutriie enteral , multivitamine si multe alimente .

Alimentele care contin cantitati mari de vitamina K : ceai verde Varza de Bruxelles nap Alimente care contin moderata pana la cantitati mari de vitamina K : sparanghel avocado broccoli varz conopid varza verde salat verde ficat soia Ulei de soia

linte mutar nap turcesc ptrunjel ceapa verde spanac haloperidol

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

halotan

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Aminoglutemide

Este o interaciune dependent de doz . Clearance-ul de warfarin poate crete de 3-5 ori n termen de 2 sptmni de la nceperea tratamentului cu creterea sau aminoglutemide . Interaciunea se prin efect inductor enzimatic n ficat . Clearance-ul de warfarina s-ar reveni la normal n termen de 2-3 sptmni dup ntreruperea tratamentului cu aminoglutemide .

amiodarona

Amiodarona i metaboliii si inhib metabolismul warfarinei " R " i " S " (majoritatea de" S " ) . O dublare a INR a fost observat la pacienii tratai cu aceast combinaie . Creterea INR poate s apar de 4-6 zile de la nceperea de admisie a celor doua medicamente , dar n unele cazuri poate aprea dup sptmni . Interac iunea poate persista timp de saptamani sau chiar luni de zile dup ntreruperea administrrii amiodaronei , din cauza sale de lung de njumtire . Se recomand ca o reducere cu 50% a dozei de warfarin n cazul de nceperea terapiei cu amiodaron . Observa iile

clinice trebuie efectuate determinri intensive i frecvente ale valorilor INR pentru a ajusta modificrile ulterioare n terapie

Amitriptyline

Acesta "a fost raportat c medicamentul crete valorile INR la pacienii stabilizai cu warfarina . n mod similar , a fost observat atunci cnd a fost adugat la amitriptilin o cretere a concentraiei plasmatice de dicumarol . Mecanismul nu este bine cunoscut , dar ar putea fi cauza motilitate gastro-intestinal ( de aciune anticolinergic a amitriptilina ) , ceea ce conduce la o cretere abiodisponibilitiiorale anticoagulant .

amprenavir

Pentru inhibarea CPY3A4 , amprenavir poate crete efectele anticoagulante ale warfarinei . Coninutul ridicat de vitamina E n formulrile dell'amprenavir poate exacerba efectele warfarinei .

Angelica Sinensis ( Doing Quai )

Activitate crescut a warfarinei

platin Antineoplasticicontenenti

Efectul asupra sintezei proteinelor , precum i cu privire la proteinele de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR , care poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie .

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS )

Mai multe AINS au indicat interaciuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu warfarina . AINS administrate la pacienii tratai cu warfarina , poate crea probleme att pentru efectul lor asupra agregrii plachetare dect pentru potenialul capacitatea lor de

a dezvolta gastrita . n plus , AINS pot avea un efect asupra proteinei de legare a warfarinei , cu implicatii clinice pentru pacienii tratai cu doze mari de AINS . Raportat dup punerea pe pia a episoadelor hemoragice ( mai ales persoanele n vrst ) i o cretere a valorilor INR la pacienii tratai cu celecoxib i warfarin . Este bine cunoscut faptul c chiar i fenilbutazon inhib metabolismul warfarinei . Prin urmare , toate AINS trebuie folosite cu precauie la pacienii tratai cu warfarin .

aspirin

Mai degrab dect s interfereze cudeplasarea de warfarin la situsuri de legare ale proteinelor , potenarea efectelor pentru activitatea antiplachetar

atorvastatina

Scade activitatea warfarinei

azatioprin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

azitromicina

Are un efect redus asupra izoenzimele citocromului P450 . Cu toate acestea , exist numeroase rapoarte de INR crescut cu combinaie azitromicina - warfarina . Se recomand ca monitorizarea atent a INR la pacienii care primesc warfarin i macrolide . Interaciunea poate fi punct de vedere clinic severe .

bicalutamida

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

carbamazepina

Induce metabolismul warfarinei solicit o cretere a dozei . Dac carbamazepina este suspendat , este necesar reducerea dozei de warfarin . Pacien ii trebuie monitorizai cu atenie .

Capacitabina

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

cefamandol cefazolin Cefoperazon cefotetan cefoxitin ceftriaxona

Este " a fost raportat la unii pacieni o cretere a INR . Crescut Efectul anticoagulant al warfarinei este determinat dedistrugere forjat dall'antibiotico , flora intestinal care sintetizeaz vitamina K. Interaciunea cu antibioticul poate complica cu febra concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) .

Ciclosfosfamide

Determin fie o cretere sau o scdere aactivitii de warfarin .

chinidina

Poate potena efectele anticoagulante ale warfarinei , au existat rapoarte de sngerare . Este nevoie de o monitorizare atent a INR atunci cnd face aceast asocia ie .

chinin

Poate potena efectele anticoagulante ale warfarinei , au existat rapoarte de sngerare . Este nevoie de o monitorizare atent a INR atunci cnd face aceast asociaie .

chinolon

Duce la o cretere a INR . Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru reacii adverse ca urmare a adugrii de terapie quinolone stabilizat cu warfarina . Interac iunea poate fi 2-16 zile dup adugareachinolona . Ali factori de pacient ( de exemplu , febr , boal , alte medicamente administrate concomitent ) pot juca un rol important n facilitarea aceast interaciune .

ciclosporina

Acesta " a fost un caz raportat de interaciune severe ntre ciclosporina i warfarin . n acest raportare nivelurile de ciclosporina au sczut dramatic ca urmare a iniierii terapiei cu warfarina si INR crescut dup creterea dozei de ciclosporin . Atta timp ct nu sunt disponibile informaii suplimentare , pacienii trebuie s fie monitorizai cu atenie n ceea ce privete toxicitatea (creterea INR ) i / sau pierderea eficacitii clinice ( respingerea transplantului sau gradul de boala ) .

cimetidina

Asociat cu warfarin determin valori crescute INR i sngerare ( moderate pn la severe ), la unii pacienti . Este recomandat s se evite aceast combina ie , dac este posibil s se utilizeze medicamente alternativi.La ranitidina pare a avea un efect minor asupra metabolismului hepatic al warfarinei , dar a fost asociat cu nici o cretere sau o scdere arspunsului la warfarin .

Ciprofloxacin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

cisaprid

Date nepublicate indic faptul c administrarea de cisaprid , datorit unei cre teri a valorilor INR . E ' , prin urmare, este necesar pentru a monitoriza INR i revizuirea doza de anticoagulant .

claritromicin

Prin inhibareaizoenzimei CYP3A4 hepatic poate reducemetabolizarea warfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante .

clofibrat

Ipoprotrombinemico creteefectul warfarinei , deoarecede la locurile de legare ale proteinelor . Toate fibrai ar trebui s fie utilizat cu precauie la aceti pacieni .

cloralhidrat

Poate crete , ntr-o , efectele anticoagulante uoare i tranzitorii ale warfarinei , ca ac . acid tricloracetic , un metabolit , deplasa warfarina de la site-uri cu caracter obligatoriu .

cloramfenicol

Este " a fost raportat la unii pacieni o cretere a INR . Crescut Efectul anticoagulant al warfarinei este determinat dedistrugere forjat dall'antibiotico , flora intestinal care

sintetizeaz vitamina K. Interaciunea cu antibioticul poate complica cu febra concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) .

chlordiazepoxide

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

Clorpropramide

Creteactivitatea warfarinei . Interaciunea se datoreaz probabildeplasarea warfarinei din situsurile de legare de proteine . Mai mult dect att , warfarin poate interfera cu metabolismul este c, odat cu excreia de clorpropamida , genernd o acumulare de sulfoniluree

clortalidona

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

clozapina

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

colestiramin

Poate reduce absorbia de warfarin . i " recomandabil s scad n doze timp de colestiramin i warfarin , dar acest lucru nu este complet exclude o interaciune ntre medicamente . E "a fost de asemenea demonstrat c colestiramin cre te clearance-ul warfarinei IV . Deci, teoretic este posibil ca colestiramina poate interfera cu aciunea

warfarinei dup ce a fost absorbit . In plus , colestiramina poate s scad absorb ia intestinal a vitaminei K.

Complexe de factor IX

Conine niveluri terapeutice ale altor factori de coagulare de vitamina K , inclusiv factorii II , VII i X. Complexul de factor IX poate inversa efectul anticoagulant al warfarinei . Chiar administrarea de DIRECTIVA factor recombinant , poate inversa efectele warfarinei . n orice caz , aceti factori de coagulare au fost utilizate n terapie pentru tratamentul hemoragiilor severe cauzate de warfarin .

danazol

Aceasta creteactivitatea warfarinei

delavirdin

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , ducnd la o cretere a efectelor anticoagulante .

Destrotiroxina

Pot deplasa warfarina la site-uri cu caracter obligatoriu i , de asemenea, crete sensibilitatea la warfarin . Doza de warfarina ar trebui s fie redus n termen de 1 sptmn de la iniierea tratamentului cu destrotiroxina .

diazoxid

Aceasta creteactivitatea warfarinei

dicloxacillin

Este "a fost asociat cu o cretere ametabolismului warfarinei , darinteraciunea este variabil .

disulfiram

Aceasta creteactivitatea warfarinei

efavirenz

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante .

enfluran

Aceasta creteactivitatea warfarinei

heparina

Heparina , mai ales la concentraii mari , poate crete valorile INR . n timp ce terapia de heparin warfarin concomitent face dificil interpretarea corect a timpului de protrombin , perioade scurte de asociere sunt comune in practica clinica . Timpul de protrombin , stabilizat n timpul administrrii a ambelor medicamente , se schimb uor atunci cnd heparina este ntrerupt

eritromicin

Prin inhibareaizoenzimei CYP3A4 hepatic poate reducemetabolizarea warfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante .

etanol

ntr-un studiu controlat de subieci sntoi sau la pacienii tratai cu warfarin , cantitate mica sau moderata de vin ( de exemplu, 2 pahare pe zi sau mai pu in ) nu a modificat valorile INR . Intoxicaie acut cu o cantitate mare de etanol , poate creteipoprotrombinemica rspuns pentru inhibareametabolismului warfarinei . Dei consumul de etanol cronic poate crete clearance de warfarin , unele studii au artat o reducere a efectului anticoagulant . Aportul cronic de alcool poate provoca , de asemenea, boli de ficat mbuntete meu ipoprotrombine - pentru scderea sintezei hepatice de factori de coagulare .

Etilestronolo

Aceasta creteactivitatea warfarinei

etoposid

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

etretinat

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

lactic

Creterea activitii de warfarin

fenitoin

Interaciune instantanee apare de deplasare a warfarinei la site-uri de legare de proteine , rezultnd ntr- o cretere rapid a INR . Dup administrarea prelungit , fenitoin poate stimula metabolismul warfarinei prin reducerea activitii . Inhibare competitiv pot aprea , deoarece ambele medicamente sunt substraturi pentru citocromul P450 2C9 . In plus , a fost raportat ca fenitoin inhibsinteza factorilor de coagulare dependeni de vitamina sugari - K . Ele sunt , prin urmare , modificrile necesare n doze de warfarin ( att crete i scade ), i atunci cnd ncepe s atunci cnd se termin asociaiei. n cele din urm modific warfarina concentraiilor serice ale fenitoinei .

fenobarbital

Deigradul de inducerea enzimelor citocromului P450 3A difer ntre diferitele barbituricele , poate fi necesar ajustarea dozei de warfarin n 2 sptmni . Efectul accesoriu poate persista pentru mai mult de o lun dup ntreruperea trat amentului cu barbiturice . n plus , warfarin poate interfera cu metabolismul , care este cu excre ia de fenobarbital a provoca o crestere a nivelului de ser .

fenofibrat

Poate potena efectele anticoagulante ale warfarinei . Toate fibrai ar trebui s fie utilizat cu precauie la pacienii tratai cu warfarin .

fluconazol

Doze mici de fluconazol reduce uor metabolismul warfarinei , dar a existat o cretere semnificativ a INR atunci cnd fluconazol a fost administrat la doze mari . Monitorizarea atent este ntotdeauna recomandat , atunci cnd pacienii sunt tratai cu antifungice azolice concomitent bazate pe .

5 - Fluorouracil

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

fluoxetina

Ipoprotrombinemico poate potena efectul warfarinei . Dei ISRS nu afecteaz enzimele asociate cumetabolismul izomer S - warfarinei , acestea interfera cumetabolismul R warfarin , care este metabolizat de CYP450 3A4 . Potenialul de toxicitate sever indus de warfarin, sugereaza clinicieni pentru a monitoriza cu precizie valorile INR este adaugata sau eliminate n cazul n care un SSRI la un pacient stabilizat .

Flutamide

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

fluvoxamin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

fluvastatina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

ginseng

Aceasta creteactivitatea warfarinei

ginkgo biloba

Aceasta creteactivitatea warfarinei

gemcitabina

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

gemfibrozil

Poate potena efectele anticoagulante ale warfarinei Toate fibrates trebuie utilizat cu precauie la pacienii tratai cu warfarin .

gliburid

Mai puin probabil s interacioneze cu warfarina , in comparatie cu alte sulfoniluree antidiabetice .

glucagonul

Aceasta creteactivitatea warfarinei

griseofulvina

Reduce ipoprotrombinemica rspuns warfarinei prin creterea metabolismului hepatic de warfarin . Interaciunea dintre warfarin i griseofulvina poate dura aproximativ 12 saptamani pentru a dezvolta pe deplin . Aceast interaciune poate fi mai semnificative cuformularea microcristalin griseofulvina . Medicii ar trebui s monitorizeze INR din nou la cteva sptmni de la iniierea sau ntreruperea de droguri pentru a griseofulvin .

Isosfamide

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

Hypericum ( suntoare )

Este un inductor al metabolismului warfarinei .

cal castan

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Isoniazid

Inhiba oxidarea warfarin . Att dup nceperea i dup ncheiereaizoniazida admisie poate avea modificri ale efectului warfarinei . Interaciunea poate fi dependent de doz , cu o interaciune semnificativ atunci cnd se utilizeaz doze de izoniazid de 600mg/die dar nu n mod necesar cu doze izoniazida de 300 mg / zi .

isradipin

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

itraconazol

O cretere a valorilor INR au fost raportate n cazul utilizrii concomitente de warfarin i itraconazol . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice .

Kava Kava

Aceasta creteactivitatea warfarinei

ketoconazol

Putei avea un efect similar cu fluconazol i itraconazol . Ar trebui s fie utilizat cu precauie la pacienii tratai cu warfarin . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice .

levamisol

Poteneaz efectul warfarinei ipoprotrombinemico

Lipidele ( intravenos )

Medicamentele care conin emulsii ulei de soia , cum ar fi lipide sau propofol intravenos , poate scdeaactivitatea anticoagulant a warfarinei . Lipidele intravenoase pot interfera cu efectul anticoagulant al warfarinei n mai multe moduri , inclusiv creterea produciei de factori de coagulare , promovarea agregrii plachetare ,furnizarea de vitamina K i sporirea legarea warfarinei de albumin .

lovastatin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

megestrol

Aceasta creteactivitatea warfarinei

meprobamatul

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

mercaptopurin

Reducerspunsul warfarin

Methyltestosterone

Aceasta creteactivitatea warfarinei

metimazol

Reducerspunsul warfarin

metronidazol

O cretere aINR a fost raportat la unii pacieni . Mai mult dect att , deoarece medicamentul distruge flora enterice care sintetizeaz vitamina K , exist o reducere a absorbiei devitamina cu prin urmare, consolidareaactivitii anticoagulante . Interaciunea se poate complica cu o febr concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) i modificri n absorbtia de substante nutritive .

miconazol

Poate inhiba clearance-ul warfarinei S izomer . Unele rapoarte au descris o potenare a efectului anticoagulant al warfarinei cu gel oral miconazol . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice .

mitotan

Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare.

Moricizina

Este asociat cu ambele cretere sau o scdere arspunsului de warfarin . Pacientii care au luat medicaii concomitente trebuie monitorizat cu atenie .

nafcilina

Dozele mari de nafcilina nterapia stabilizat cu warfarina poate reduce rspunsul de warfarin . Posibil s avei nevoie pentru a crete doza de warfarina de 2-5 ori n termen de dou sptmni de la nceperea tratamentului . Doza de warfarina poate fi redus la nivelurile de pretrattamneto n decurs de 4 sptmni dup ntreruperea terapiei cu nafcilina .

neomicin

O cretere aINR a fost raportat la unii pacieni . Mai mult dect att , deoarece medicamentul distruge flora enterice care sintetizeaz vitamina K , exist o reducere a absorbiei devitamina cu prin urmare, consolidareaactivitii anticoagulante . Interaciunea se poate complica cu o febr concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) i modificri n absorbtia de substante nutritive .

Nevirapine

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea wa rfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante .

nicardipin

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

nicotin

Renuntarea la fumat si de tratament cu patch-uri nicotina poate altera funcia enzimelor hepatice i rspunsurile de warfarina anticoagulant .

nifedipina

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

Norfloxacin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

nortriptilin

Este " a fost o cretere raportat la valorile INR la pacienii stabilizai cu warfarin , dup adugarea de nortriptyline . n mod similar , a fost observat o cre tere aconcentraiei plasmatice de dicumarol s creasc atunci cnd este adugat nortriptilina . Mecanismul nu este cunoscut, dar se poate datora efectelor anticolinergice

, cum ar fi scderea motilitii gastro-intestinale , ceea ce duce la o cretere abiodisponibilitiiorale anticoagulant .

ofloxacin

Aceasta creteactivitatea warfarinei

omeprazol

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , ducnd la o cretere a efectelor anticoagulante .

Hormonii tiroidieni

Poteneaz efectele anticoagulante ale warfarinei . Mecanismul acestei interac iuni poate fi catabolismul crescut de factori de coagulare de vitamina K , deoarece starea de hipotiroidie a fost corectat . Ca rezultat ,reacia de warfarin ipoprotrombinemica are loc mai devreme i ntr-un grad mai mare .

Oximetolone

Aceasta creteactivitatea warfarinei

paroxetina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Feverfew

Aceasta creteactivitatea warfarinei

penicilina G

Acesta " a fost o cretere raportate n valori INR .

pentoxifilina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Piperacillin

Acesta " a fost o cretere raportate n valori INR .

pravastatina

Nu interactioneaza cu warfarina

prednison

Acesta "a fost raportat c crete prednison sau scade efectele anticoagulante ale warfarinei . Attcortizon care corticotropinei ( ACTH ) au fost asociate cu un rspuns sczut anrticoagulante de warfarin . Dac pacienii iniierea sau oprirea tratamentului cu ACTH sau corticosteroizi n timpul utilizrii a warfarinei , parametrii de coagulare trebuie monitorizai cu atenie i , dac avei nevoie s aib nevoie de a revizui doza de warfarin .

propafenon

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , ducnd la o cretere a efectelor anticoagulante .

Propylthiouracil

Scade activitatea warfarinei

propoxifen

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , ducnd la o cretere a efectelor anticoagulante .

propranolol

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Protoxid de azot

Aceasta creteactivitatea warfarinei

Repaglinida

Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante

rifabutin

Aceasta crete metabolismul warfarinei R - S . Desi efectele rifabutinei asupra S warfarin sunt mai mici dect cele ale R - warfarinei , impactul clinic sull'INR este semnificativ . Posibil s avei nevoie pentru a crete de 2-3 ori doza zilnic de warfarin, n termen de o sptmn de la nceperea tratamentului cu rifabutin a men ine un efect anticoagulant adecvat . Odat rifabutin suspendat ,doza de warfarin trebuie redus cu cel puin 50% n sptmnile urmtoare

rifampicina

Aceasta crete metabolismul warfarinei R - S . Dei efectele asupra rifampicina S warfarin sunt mai mici dect cele ale R - warfarinei ,impactul clinic sull'INR este semnificativ . Posibil s avei nevoie pentru a crete de 2-3 ori doza zilnic de warfarin termen de o sptmn de la iniierea tratamentului cu rifampicin , n scopul de a menine un efect anticoagulant adecvat . Dup ce rifampicina suspendat , doza de warfarina ar trebui s fie redus cu cel puin 50% n urmtoarele sptmni

rifapentina

Aceasta crete metabolismul warfarinei R - S . Dei efectele asupra rifapentina S warfarin sunt mai mici dect cele ale R - warfarinei ,impactul clinic sull'INR este semnificativ . Posibil s avei nevoie pentru a crete de 2-3 ori doza zilnic de warfarin, n termen de o sptmn de la nceperea tratamentului cu rifapentina a men ine un efect anticoagulant adecvat . Odat suspendatrifapentin ,doza de warfarin trebuie redus cu cel puin 50% n sptmnile urmtoare

ritonavir

Prin inhibarea izoenzimelor citocromului P450 pot scdea metabolizarea warfarinei , ducnd la o cretere a efectelor anticoagulante .

salicilai

( Inclusiv AC . aminosalicilic ) pot deplasa warfarinei din proteine site-uri cu caracter obligatoriu , provocnd o cretere a efectelor anticoagulante . La doze mari ( = / > 6g/die ) cauza hipoprotrombinemie . Salicilailor neacetilat par s aib nici un efect

asupra agregrii plachetare . Aplicarea topic de salicilat de metil a fost asociat , ca urmare a absorbiei sale sistemice , cu o cretere a efectului warfarinei

salvie

Aceasta creteactivitatea warfarinei

sertralina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

simvastatina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

spironolactona

Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

streptokinaz

Nu se recomand utilizarea concomitent i pot fi periculoase

sucralfat

Acesta "a fost raportat care interfereaza cu absorbtia de warfarin . Dei raportate cazuri izolate au aratat ca sucralfatul inhibaabsorbia oral warfarin , alte studii nu au artat efecte clinice .

Sulfametizolo

Aceasta creteactivitatea warfarinei ( vezi sulfonamide )

sulfametoxazol

Aceasta creteactivitatea warfarinei ( vezi sulfonamide )

Sulfametoxazol + trimetoprim

Interaciunea poate datora unei inhibri de metabolismul warfarinei . Datoritseverit ii ntrirea excesiv a sulfonamidelor efect anticoagulant trebuie administrate cu precauie .

sulfoniluree antidiabetice

Interaciunea este complex , probabil din cauzadeplasarea warfarinei din situsurile de legare de proteine . Aceasta asociere ar trebui s fie fcut cu precauie extrem .

sulfonamide

Poate potena efectul warfarinei . Sulfonamide inhibmetabolizarea hepatic a S warfarinei i au , n unele cazuri , dublat ipoprotrombinemicoefectul warfarinei . De asemenea, o interaciune cu proteinele de legare poate fi posibil , deoarece sulfonamide deplasa warfarina de la site-uri de legare de proteine . Cu toate acestea , din cauza severitii potenial efect anticoagulant , aceste medicamente trebuie administrate cu precauie la pacienii deja stabilizai pe warfarina . Ar putea fi necesar

s se revizuiasc dozei de warfarin n cazul tratamentului cu sulfonamide este suspendat .

sulfinpirazon

mbuntete n mod semnificativ efectele anticoagulante ale warfarinei . Sulfinpirazon inhib CYP2C9 , provocnd o scdere a clearance -ul de S - warfarin . Se pare cmetabolitul de sulfinpirazon sulfurat este responsabil pentru acest efect . Sulfinpirazon inhib i agregarea trombocitelor .

Sulfisssazolo

Aceasta creteactivitatea warfarinei ( vezi sulfonamide )

tamoxifen

Crete semnificativ valorile INR au fost raportate i metroragii i sngerare n timpul utilizrii concomitente . Efectul unei stabilizai sub tratamentul cu warfarin nu poate avea loc timp de cteva sptmni dup iniierea tratamentului .

terbinafina

Aceasta creteactivitatea warfarinei

tetraciclina

O cretere aINR a fost raportat la unii pacieni . Mai mult dect att , deoarece medicamentul distruge flora enterice care sintetizeaz vitamina K , exist o reducere a absorbiei devitamina cu prin urmare, consolidareaactivitii anticoagulante .

Programma permanente ed in continua evoluzione per informarsi e/o saperne di pi.

Warfarin e interazioni con alimenti o erbe medicinali

(Marianna Alacqua, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia dellUniversit di Messina) Il warfarin un anticoagulante orale molto utilizzato, che si dimostrato efficace per la prevenzione di eventi tromboembolici in pazienti con fibrillazione atriale cronica, protesi cardiache valvolari, tromboembolismo venoso e arteriopatia coronarica. Il warfarin esercita il suo effetto abbassando la quantit di vitamina K disponibile per lattivazione dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X. Sia lefficacia che la sicurezza (primariamente il rischio di sanguinamento) sono correlate al valore dellINR. Il monitoraggio di questo parametro e gli aggiustamenti di dose del warfarin sono frequentemente richiesti, essendo il valore di INR influenzato da cambiamenti in terapie concomitanti, dieta, consumo di alcol, eventi acuti, patologie epatiche e fattori ignoti. Da queste motivazioni nasce lesigenza di maggiori informazioni da fornire in termini di interazioni. Le tabelle di seguito riportate sono tratte da una recente revisione sistematica di Anne M. Holdbrook et al (1), apparsa su Archives of Internal Medicine, che ha raccolto e valutato i dati provenienti dalla letteratura sulle interazioni tra warfarin e cibi o erbe medicinali. Le interazioni vengono distinte secondo un livello di probabilit ed in base alle classi terapuetiche Tabella 1. Interazioni fra warfarina e cibi Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Olio di pesce Mango Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Avocado Cibi contenenti elevati quantitativi di vit. K Latte di soja Sushi contenente alghe Probabile Succo pompelmo Possibile Succo mirtillo Altamente improbabile

Tabella 2. Interazioni fra warfarina e erbe medicinali Interazione con effetto di potenziamento (rischio di sanguinamento) Altamente probabile Boldo fieno greco Quilinggao Probabile Salvia miltorriza Dong quai Liciun barbarum L PC-Spes Interazione con effetto di inibizione (rischio di trombosi) Ginseng T verde Possibile Salvia miltorriza/metilsalicilato Altamente improbabile

WARFARIN