8.1 INTRODUCCIN * 8.2 ORGANIZACIN GENTICA Y HERENCIA DEL COMPLEJO MHC * 8.2.

1 Localizacin y funcin de las regiones MHC * 8.2.2 Haplotipos del MHC * 8.2.3 Razas congnicas de ratn * 8.3 MOLCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE I * 8.3.1 Estructura de las molculas MHC-I * 8.3.2 Estructura de los genes de clase I * 8.3.3 Unin entre el pptido procesado y la molcula MHC de clase I * 8.4 MOLCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE II * 8.4.1 Estructura de las molculas de clase II * 8.5 POLIMORFISMO DE LAS MOLCULAS DEL COMPLEJO MHC * 8.6 CARTOGRAFA DEL MHC * 8.7 EXPRESIN CELULAR DE LAS MOLCULAS MHC * 8.7.1 Expresin de MHC-I * 8.7.2 Expresin de MHC-II * 8.8 EXPRESIN Y REGULACIN GNICAS DEL COMPLEJO MHC * 8.9 MHC Y SUSCEPTIBILIDAD A ENFERMEDADES INFECCIOSAS *

8.1 INTRODUCCIN Todas las especies de mamferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimrficos, que fue descubierto por su implicacin en el rechazo o aceptacin de transplantes o injertos de tejidos u rganos; de ah deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del ingls Major Histocompatibility Complex). Pero obviamente, su papel fisiolgico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolucin no pudo prever que una especie - la humana- se fuera a dedicar a hacer transplantes). Las molculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes especficas, tanto la humoral como la celular: Las molculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotxicos, TC).

El juego particular de molculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patgenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenmenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin concreta de alelos del complejo MHC. En los aos 30 de este siglo, Gorer & Snell estaban estudiando los antgenos de superficie de clulas sanguneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antgenos. Se percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razn, denominaron a estas molculas como antgenos de histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).

8.2 ORGANIZACIN GENTICA Y HERENCIA DEL COMPLEJO MHC 8.2.1 Localizacin y funcin de las regiones MHC El MHC es un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del genoma: en el ratn, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de regin H-2; en la especie humana se sita en el cromosoma 6, y se conoce como regin HLA. Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de molculas: 1. Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas, que sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC). Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoprotenas de membrana de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH). Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que s tienen papeles inmunolgicos cabe citar los genes de protenas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).

2.

3.

Vase la tabla siguiente para un esquema de la organizacin a gran escala (en humanos) del complejo MHC (o sea, HLA). Complejo HLA Clase MHC Regin DP MHC-II DQ DQ (ab) DR DR (ab) MHC-III C4, C2, BF, etc. B MHC-I C HLAC A HLA-A

Productos DP gnicos (ab) Ubicacin

protenas del HLA-B complemento, TNFa , TNFb brazo corto cromosoma 6

hacia centrmero

hacia telmero -

El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de bases (un 0.8% del genoma). La regin HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II supone unos 900 kb.

8.2.2 Haplotipos del MHC Los distintos loci del complejo MHC estn estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho de que p. ej., en el H-2 de ratn slo se detecte un 0.5% de recombinacin interna. En cada especie de mamfero los distintos loci del MHC son muy polimrficos; de hecho poseen la mayor variabilidad gentica intraespecfica detectada en la Gentica de Poblaciones. Es decir, cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes allicas dentro de las poblaciones naturales de cada especie. Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina haplotipo. En una poblacin natural panmctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los individuos de cada generacin descendientes de los parentales suelen ser heterozigotos en mltiples loci del MHC. Los dos alelos de cada locus son de expresin codominante: esto significa que un individuo heterozigoto para los distintos loci del MHC expresar en sus clulas al mismo tiempo los dos tipos de variantes allicas de cada locus. En laboratorio podemos lograr cepas de animales (p. ej., ratones) consanguneas (endogmicas) que son homozigticas para todo el complejo H-2. (Vase la tabla para ejemplos de cepas consanguneas de ratones). Ciertas razas consanguneas y homozigticas para H-2 se han denominado con superndices, para facilitar la nomenclatura: Ejemplos: el prototipo de H-2k es la raza CBA el prototipo de H-2d es la raza DBA/2 el prototipo de H-2b es la raza B10 padre H-2b (alelos b/b) X madre H-2k (alelos k/k) F1 son H-2b/k (todos son heterozigotos b/k) Esta raza F1 es histocompatible con injertos (es decir acepta estos injertos) de los dos padres, ya que expresa ambos haplotipos al mismo tiempo. Si cruzamos dos cepas de ratn homozigticas distintas, todos los individuos de la generacin F 1 sern heterozigotos para todos los loci: En cambio, si cruzamos dos cepas no consanguneas y heterozigticas: padre con alelos b/d X madre con alelos k/a F1 formada por los siguientes genotipos, (cada uno con 25% de probalibilidad): b/k, b/a, d/k, d/a

Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de cualquiera de sus padres, lo rechazar. Pero si a un animal de la F1 transplantamos un tejido de un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo. 8.2.3 Razas congnicas de ratn Como se recordar por la asignatura de Gentica, se definen como congnicas aquellas razas que son genticamente idnticas en todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo gnico particular. Cmo se obtienen razas congnicas de ratn que difieren en el complejo MHC (H-2): raza A: a/a X raza B: b/b F1: 100% son a/b

a/b X a/b F2: a/a + a/b + b/b Seleccionamos individuos b/b en base a su capacidad de rechazar injertos de la raza parental a/a. Ahora retrocruzamos un ratn b/b de la F2 con un parental a/a: parental A: a/a X F2 b/b F3: todos son heterozigotos a/b para el H-2 Ahora entrecruzamos hermanos de esta F3: a/b de F3 X a/b de F3 F4: a/a + a/b + b/b Seleccionamos individuos b/b de esta F4 por su capacidad de rechazar injertos de la raza parental A (a/a), y los retrocruzamos con este parental a/a. repetimos este proceso unas 12 veces al final se obtiene una raza congnica A.B

Esta raza es homozigtica para todos los loci de la raza A, pero lleva en homozigosis los alelos H-2 de la raza B. Durante este largo proceso de seleccin repetida, de vez en cuando pueden surgir recombinaciones dentro del complejo H-2, por lo que se generan recombinantes en los que algunos loci del complejo MHC son de la raza A y otros de la raza B. Estas razas congnicas y congnicas recombinantes han sido muy tiles en el anlisis del sistema principal de histocompatibilidad, ya que permiten comparar las diferencias funcionales atribuibles a un solo locus o unos pocos loci de dicho complejo. La caracterizacin de las distintas molculas del MHC se realiza mediante reacciones entre anticuerpos anti-MHC obtenidos de razas diferentes a los de la raza a ensayar. Ms recientemente, los mtodos de ADN recombinante, y especialmente la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) han servido para la caracterizacin molecular detallada del complejo MHC.

8.3 MOLCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE I Las molculas de clase I constan de: una cadena larga (a ): glucoprotena de unos 45 kDa, polimrfica, transmembranal, codificada por los loci de tipo I (en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C; en ratones K, D/L, Qa, Tla); una cadena corta, denominada b 2-microglogulina (b 2-m), de 12 kDa, invariante, codificada por un gen que no forma parte del complejo MHC. Las molculas MHC-I funcionan para presentar a linfocitos TC pptidos procedentes de procesamiento de antgenos proteicos, por clulas del propio individuo. 8.3.1 Estructura de las molculas MHC-I La cadena a posee una cola citoplsmica (carboxi-terminal), de unos 30 aminocidos, un segmento transmembranal hidrfobo, de unos 40 aminocidos, y tres dominios extracelulares, cada uno de unos 90 aminocidos: uno proximal (a 3), que es de tipo Ig, dotado de su puente disulfuro caracterstico, y dos distales (a 2, a 1), dotado el a 2 de un puente disulfuro. La cadena b 2-microglobulina posee un solo dominio globular de tipo inmunoglobulina, y se asocia no covalentemente con el dominio a 3 de la cadena larga. La reciente cristalizacin y consiguiente anlisis por difraccin de rayos X del complejo soluble (es decir, la porcin extracelular, escindida por papana) demuestra los siguientes detalles estructurales: Los cuatro dominios (tres de la cadena a y el nico de la b 2-m) interactan dos a dos: Interaccin a 1- a 2: Los dos dominios ms externos (a 1 y a 2), que son polimrficos, interactan para generar una notable estructura tridimensional: una plataforma plana formada por 8 cadenas b antiparalelas, de la que sobresalen, abarcndolas, dos largas hlices a ligeramente arqueadas. (Su aspecto se puede comparar con el de una especie de plato que soporta dos pltanos). Dicha estructura deja un surco profundo entre las dos hlices a , que tiene unas dimensiones de 25x10x11 C . Este surco o hendidura es el sitio destinado a albergar el pptido procesado: tiene una capacidad para pptidos entre 8 y 20 aminocidos. Interaccin a 3 - b 2-m: Estos dos dominios slo interaccionan mediante enlaces no-covalentes, siendo ambos tpicos dominios globulares de tipo Ig, estabilizado cada uno por en caracterstico enlace disulfuro intracatenario. El dominio a 3 est bastante conservado entre las molculas MHC-I, y contiene una secuencia que ser reconocida por la molcula CD8 de la membrana de los linfocitos T CD8 +. La b 2-microglobulina interacciona ampliamente con el dominio a 3, y con algunos aminocidos de a 1 y a 2. Todas estas interacciones son necesarias para que la MHC-I adquiera su configuracin cuaternaria adecuada para cumplir su misin.

Aparte de estas interacciones, es importante aludir al hecho de que cuando el pptido procesado se une a la hendidura de los dominios a 1+a 2 esto favorece a su vez que el dominio a 3 interaccione correctamente con la b 2-microglobulina. 8.3.2 Estructura de los genes de clase I Cada uno de los genes de clase I (en humanos HLA-A, HLA-B, HLA-C) est organizado de un modo carcterstico: L = exn que codifica el pptido gua intrn exn para a 1 intrn exn para a 2 intrn exn para a 3 intrn Tm = exn del segmento transmembrana intrn C = dos exones que codifican conjuntamente la porcin citoplsmica, separados por intrn 8.3.3 Unin entre el pptido procesado y la molcula MHC de clase I En una situacin fisiolgica normal la hendidura de las molculas de clase I de las clulas nucleadas est ocupada por pptidos procedentes del procesamiento de protenas del propio individuo, degradadas en el citoplasma de la propia clula. Si la clula es infectada por virus o es cancerosa, algunos de los pptidos propios que estaban unidos a MHCI son desplazados por pptidos procedentes de procesamiento endgeno de las protenas alteradas. La unin entre MHC-I y los pptidos no tiene la especificidad de la unin Ag-Ac, y se dice que es de tipo promiscuo: Se ha calculado que cada clula nucleada posee unas 100.000 molculas de los diversos tipos de MHC-I. Cada variante de cada tipo reconoce unos 500 pptidos endgenos diferentes. Cuando la clula es infectada por un virus, algunos de los pptidos propios son desplazados por pptidos procedentes de procesamiento de protenas del virus. una determinada molcula MHC-I puede unirse con muchos tipos de pptidos diferentes; ahora bien, cada tipo concreto de MHC-I, y concretamente, cada variante allica, slo puede unirse a una gama relativamente amplia, pero limitada, de pptidos, pero no a otros. Cada forma allica de cada tipo de molcula de clase I es capaz de unirse a un "juego" caracterstico de pptidos y no a otros. Tienen algo en comn todos estos pptidos? Cmo es la unin entre ellos y la molcula del MHC-I? La mayora de los pptidos que se han aislado tras separarlos artificialmente de molculas de MHC-I a los que estaban unidos son nonmeros u octmeros, pero tambin se pueden unir pptidos de 7 aminocidos o de 10 aminocidos, si bien lo hacen con 100 o 1.000 veces menor eficiencia. Cada versin allica de MHC-I tiende a reconocer cierta longitud media de pptidos, y dentro de ellos, ciertos aminocidos conservados en determinadas posiciones. Los datos obtenidos por cristalografa de rayos X de co-cristales formados entre MHC-I y pptido sugieren lo siguiente:

la hendidura del MHC-I est cerrada por ambos extremos, lo que explica la limitacin del tamao del pptido admisible. Ambos extremos de la hendidura del MHC-I poseen aminocidos conservados que interaccionan con los aminocidos en posiciones 1,2 y 8, 9 respectivamente del pptido (y que se denominan como aminocidos de anclaje). En esta situacin, el pptido adopta una configuracin bastante extendida (desplegada, poco compacta), en la que ms del 70% est "enterrado" en el surco. Sin embargo, pptidos ms largos pueden arquearse en su parte central para acomodarse mejor a la hendidura de la molcula MHC de clase I. Dentro del surco, las configuraciones de un pptido endgeno normal y de un pptido de un virus son muy similares. En la cristalografa quedan molculas de agua que interaccionan con la porcin central "elevada" del pptido, lo que sugiere que esta zona es la ms hidrfila y accesible, por lo que es la mejor candidata a ser la que establezca contacto con el receptor TCR del linfocito T.

8.4 MOLCULAS Y GENES DEL MHC DE CLASE II Las molculas MHC de clase II se expresan slo en la superficie de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos B), y sirven para presentar pptidos procesados procedentes de antgenos exgenos a los linfocitos T CD4+. 8.4.1 Estructura de las molculas de clase II Las molculas MHC de clase II son glucoprotenas unidas a membrana, con dominios extracelulares, segmento transmembrana y cola citoplsmica. En la siguiente tabla se muestran las formas isotpicas en ratn y en humanos, junto con sus equivalencias: ratn IA (a , b ) IE (a , b ) humanos DQ(a , b ) DR (a ,b ) DP (a , b )

(la forma isotpica DP no tiene equivalente en el ratn). Cada molcula de clase II est formada por dos cadenas, una a y otra b , que se asocian entre s de forma no covalente. La cadena a tiene unos 33 kDa, y consta de dos dominios globulares (el amino-terminal, a 1, sin puentes disulfuro, y el a 2 de tipo Ig, con su puente disulfuro), un segmento transmembrana y finalmente una cola intracitoplsmica. La cadena b , de unos 28 kDa consta de un dominio aminoterminal (b 1) con puentes disulfuro (pero no de tipo Ig), seguido por el dominio b 2 de tipo Ig (con puentes disulfuro), segmento transmembrana y cola intracitoplsmica. Los dominios distales respecto de la superficie celular (a 1 y b 1) interaccionan entre s de modo no covalente, formando la estructura que se une a pptidos derivados de procesamiento intracelular por va endoctica de antgenos exgenos. Entre los dos forman una estructura tridimensional bastante parecida a la de los dos dominios distales de la cadena a del MHC-I: ocho plegamientos b antiparalelos que forman el "suelo" de la hendidura dos cadenas a -helicoidales que forman los "brazos" o paredes laterales de dicha hendidura.

Los pptidos que se albergan en el surco de MHC-II son ms largos que los de la clase I: de 13 a 20 aminocidos. Esto parece que se debe al hecho de que la hendidura de MHC-II no est tan cerrada por sus extremos. Los pptidos no tienen por qu encajar entre los lmites de esta hendidura, sino que pueden sobresalir de ellos (aspecto de un perrito caliente). Al igual que en MHC-I, las molculas de clase II pueden unirse a un juego amplio pero finito de pptidos, de modo que cada variante allica tiene una gama de pptidos a los que se engarza. Cuando se cristaliz el MHC-II humano (1993) se vio que apareca como dmeros del heterodmero ya citado, es decir, {a b }2. Los dmeros estn situados de modo que las hendiduras respectivas estn enfrentadas.

8.5 POLIMORFISMO DE LAS MOLCULAS DEL COMPLEJO MHC En cada especie, existe una enorme diversidad de alelos diferentes para cada locus del complejo MHC; de hecho estamos ante el complejo de genes ms polimrfico de los vertebrados. Observar que esto es diferente a lo que ocurre con lo visto en el caso de las inmunoglobulinas y lo que estudiaremos del TCR, en los que la diversidad surge en cada individuo por mutaciones y reordenaciones somticas. En el caso de MHC estamos hablando de diversidad a escala poblacional, no individual. Se ha deducido que deben de existir unos 100 alelos diferentes para cada locus polimrfico del MHC. En ratn, el clculo de combinaciones tericas dara la astronmica cifra de un billn (10 12) de variantes. Ahora bien, como estos genes estn estrechamente ligados y se heredan como un haplotipo unitario, la diversidad real queda muy lejos de esta cifra, pero an as es gigantesca. Ello crea precisamente el gran obstculo a la hora de los trasplantes e injertos entre individuos de la misma especie. La variacin entre alelos distintos de un mismo locus del MHC, a nivel de secuencia de aminocidos del respectivo producto, es de 5 al 10%, mucho ms alta que en un gen "normal", y superior incluso a la diferencia de secuencia entre algunos genes homlogos de especies distintas. La variacin se concentra sobre todo en los dominios ms distales. Cmo se genera y mantiene en las poblaciones de vertebrados este notable polimorfismo? La respuesta a esta pregunta an no se ha respondido totalmente, pero parecen existir varios mecanismos: 1. 2. Recombinacin homloga entre alelos del mismo locus. Parece ser que existen ciertos "puntos calientes" para la recombinacin en ciertas partes del complejo MHC. Conversin gnica: una secuencia de un alelo de un locus MHC se ve reemplazada en parte por otra secuencia de un gen homlogo. Este gen homlogo no tiene que pertenecer al mismo locus, y ni siquiera tiene que ser un gen funcional: se ha visto que como donadores de la conversin pueden intervenir algunos pseudogenes que existen dentro del complejo. Mutaciones puntuales, que introducen frecuentemente aminocidos diferentes a los originales. Pero no hay una mayor tasa de mutacin. El MHC parece bastante antiguo, existiendo alelos tan viejos que sobreviven de una especie a otra.

3.

Los aminocidos variables entre las distintas versiones allicas se localizan (en referencia ahora a la estructura tridimensional) en la hendidura que sirve para unirse al pptido. Esto parece sugerir que son precisamente estas diferencias allicas las responsables de las diferencias observadas en la capacidad de diversas versiones de molculas MHC de responder a determinados pptidos y no a otros. El alto grado de polimorfismo del MHC es una respuesta evolutiva para optimizar la proteccin de las especies de vertebrados frente a los distintos y variados microorganismos patgenos.

8.6 CARTOGRAFA DEL MHC

El MHC humano (sistema HLA) mide unas 4.000 kb, continuas dentro del brazo corto del cromosoma 6. Los primeros estudios genticos recurrieron al uso de ratones congnicos normales y congnicos recombinantes, basndose en la serologa (reacciones Ag-Ac) y funcionalidad de estas molculas. Ms recientemente, el recurso a las tcnicas del ADN recombinante in vitro (clonacin en cromosomas artificales de levadura, YAC) y de la secuenciacin han permitido cartografiar totalmente y obtener la secuencia completa de nucletidos de este complejo. 8.7 EXPRESIN CELULAR DE LAS MOLCULAS MHC 8.7.1 Expresin de MHC-I En general, aparecen molculas de clase I en todas las clulas somticas nucleadas, aunque en cantidades diversas segn los tipos celulares: los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 molculas por clula) menos abundantes en hgado, rin y pulmones apenas nada en cerebro y msculo esqueltico nada en clulas de la placenta (trofoblasto velloso). Cada clula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de molculas MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles) se une a una gama de pptidos propios procedentes de procesamiento citoslico de protenas normales de la propia clula. Cuando la clula es infectada por un virus, algunos de los pptidos propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por pptidos del virus igualmente procedentes de procesamiento intracitoplsmico. Cada clula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y cada tipo (de cada versin allica) despliega un juego diferente de pptidos de ese virus. Ahora bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es decir, de otro haplotipo) desplegar en el surco de sus molculas de clase I un conjunto diferente de pptidos de ese virus. Imaginemos un ratn heterozigoto para los haplotipos k y d (es decir, H-2k/d). Pues bien, sus clulas despliegan en superficie simultneamente los siguientes tipos de molculas de clase I: K k, Dk, Lk(heredados de la madre), Kd, Dd, Ld (procedentes del padre. 8.7.2 Expresin de MHC-II Las molculas de clase II slo aparecen en ciertos tipos de clulas, a saber, aquellas que funcionan habitualmente o pueden funcionar eventualmente como clulas presentadoras de antgenos: monocitos y macrfagos: en "reposo" expresan bajos niveles de MHC-II, pero al interaccionar con el antgeno inducen altos niveles clulas dendrticas clulas de Langerhans de la piel clulas B maduras clulas T activadas (en humanos, pero no en ratn) Debido a que cada molcula de clase II consta de una cadena a y otra b , cada una codificada por un gen distinto de la regin II del MHC, y debido a que los dos alelos de un locus del heterozigoto son codominantes, la asociacin aleatoria de cadenas a y b de cada alelo puede dar origen a combinaciones de molculas MHCII homlogas o heterlogas.

Cada clula presentadora de antgenos de ratn tendra 8 tipos posibles de molculas de clase II, y en humanos habra 12 combinaciones tericas. Pero en realidad, existen an ms combinaciones, ya que en el complejo MHC hay mltiples genes para cadena a en cada locus, y tambin varios genes de cadena b para cada locus de clase II. Esta heterozigosis en el mbito fenotpico probablemente supone un aumento en el nmero de pptidos diferentes que pueden ser presentados en el sistema inmunitario de cada individuo. En ratn se ha comprobado una interesante consecuencia etolgica ligada a la diversidad poblacional del MHC: Existe una correlacin entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que aumenta la heterozigosis de la siguiente generacin, con lo cual se evitan los cruces consanguneos y aumenta el "vigor hbrido" de la poblacin. Sin embargo, a la hora de la cra comunitaria, las hembras prefieren como compaeras de guardera (para cuidar a los hijos comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este comportamiento tiene un significado sociobiolgico,ya que de este modo las hembras se aseguran que las dems hembras coloborarn sin "explotar" a las compaeras, evitndose igualmente el infanticidio (ms frecuente en el caso de cuidados maternos a cras no emparentadas genticamente). En resumen, el hecho de que las molculas MHC procedan de genes polimrficos y que la expresin de stos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de molculas MHC debidas a la poligenia (la poligenia aqu es el hecho de que cada clase de MHC viene codificada por varios genes).

8.8 EXPRESIN Y REGULACIN GNICAS DEL COMPLEJO MHC El ARN mensajero de cada cadena se traduce en ribosomas unidos al retculo endoplsmico rugoso. Tras la escisin del pptido lder y entrada del resto de la cadena al lumen del retculo endoplsmico, se produce la maduracin al transitar el polipptido desde este retculo al aparato de Golgi (adicin de oligosacridos); finalmente, el pptido madurado (que en su caso se habr asociado con otros pptidos), viaja en vesculas membranosas que se fusionan con la membrana citoplsmica, lo que permite la insercin en esa membrana de las molculas de MHC. En el captulo siguiente veremos que las molculas MHC no viajan solas desde el RE hasta la superficie, sino que requieren una serie de protenas imprescindibles para su adecuado ensamblaje y para que se inserten los pptidos dentro del surco. Ultimamente se est investigando bastante en los aspectos de regulacin gentica de los genes del complejo MHC. Los promotores estn dotados de tpicas "cajas TATA" y a menudo cuentan con secuencias de tipo CAAT. Se han identificado diversos intensificadores (enhancers) con secuencias conservadas que interaccionan con protenas reguladoras especficas. Se sabe que los genes de MHC pueden ser regulados tanto de modo positivo como negativo. Por ejemplo: el MHC-I aumenta su expresin ante interfern g y factor de necrosis tumoral (TNF). Adems, los interferones a y b y el interfern no inmune (el g ) activan la transcripcin de otros genes que tambin participan en las respuestas mediatizadas por el MHC: el gen de la 2-microglobulina (que no pertenece al complejo MHC) y los genes TAP, que aun estando dentro de la zona del MHC-II, codifican protenas de transporte requeridas para introducir pptidos antignicos en el interior del retculo endoplsmico rugoso. Obviamente, el significado adaptativo de este control gentico positivo estriba en que permite aumentar la cantidad de molculas MHC de clase I capaces de presentar pptidos derivados de algn parsito intracelular (como un virus), para que sean reconocidos por los linfocitos T CD8 +. El interfern g (pero no el a ni el b ) induce aumento de la transcripcin de los genes de clase II, por medio del llamado transactivador de MHC de clase II (abreviadamente, CIITA). El MHC-I puede ver modificada su expresin ante productos de ciertos virus. Tal es el caso de una protena virsica del citomegalovirus (CMV), que se une a la b 2-microglobulina, impidiendo que se transporten cadenas a desde el REr a la membrana. El virus de la hepatitis B (HBV) bloquea ciertos factores de transcripcin de genes de MHC-I.

El posible significado biolgico de esto es que el virus as es capaz de evadirse de la respuesta inmune, al disminuir la probabilidad de que las clulas infectadas presenten el antgeno a los linfocitos citolticos.

8.9 MHC Y SUSCEPTIBILIDAD A ENFERMEDADES INFECCIOSAS La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una poblacin es que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo: la poblacin actual de guepardo est amenazada de extincin, y posee poca variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros flidos silvestres) son muy susceptibles de ataques por ciertos virus. En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia. Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles. En humanos se conoce un caso bien datado histricamente: en 1845 emigr a Sudamrica un grupo de 50 familias holandesas, con slo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada haban muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 aos sucumbi un 20% adicional por la fiebre amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre s (en vez de hacerlo con los autctonos de la regin, que hubiera "vigorizado" genticamente al grupo). Los descendientes actuales se caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de la media de haplotipos de los holandeses de los Pases Bajos. En regiones del sureste de China y en Papa-Nueva Guinea un 60% de la poblacin humana lleva el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un epitopo que originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los pptidos mutantes del virus ya no se unen a esta forma allica de MHC-I, por lo que ya no son reconocidos por los linfocitos T. As pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales hace que las poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patgenos, aunque algunos individuos dotados de alelos poco aptos para determinado parsito puedan verse afectados. En determinadas reas geogrficas donde permanentemente existen determinados parsitos, la presin selectiva puede hacer que se seleccionen aquellos alelos MHC ms eficientes para presentar pptidos: en el oeste de frica, donde la malaria es endmica, es muy abundante el alelo HLA-B53 , que est asociado a una mayor supervivencia ante el parsito. Algunas de estas ideas sern ampliadas en el tema dedicado a la regulacin del sistema inmunitario.