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D O S S I E R T H É M A T I Q U E

Hormonologie des cancers du sein


Hormone therapy in breast cancer
● C. Le Tourneau1, V. Diéras1, L. Mignot1

D’après les 3es Entretiens du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie


➣ Orateurs : P. Cottu2, P. de Crémoux1, J. Gligorov3, J.Y. Pierga1, L. Zelek4, V. Diéras1, C. Roux5, P. This1, M. Spielmann6.

hormonothérapie des cancers du sein débute en Les facteurs de risque hormonaux connus sont un âge précoce des

L’ 1896, lorsque Sir G. Beatson, réalisant une ova-


riectomie bilatérale chez cinq patientes ayant un
cancer du sein avancé, obtint trois réponses tumorales. Ce n’est
premières règles, une première grossesse tardive, l’absence d’allai-
tement, un nombre peu élevé de grossesses, une ménopause tar-
dive, la prise d’un traitement œstroprogestatif, un index de masse
que 10 ans plus tard, en 1906, que Marshall et Jolly décrivirent corporelle élevé après la ménopause et des antécédents familiaux
le rôle et la fonction hormonale des ovaires. En 1930, Decour- de cancer du sein (1). L’intervalle entre la ménarche et la première
melle est le premier à réaliser une irradiation ovarienne permet- grossesse s’est beaucoup accru ces dernières décennies, non seu-
tant d’obtenir aussi une réponse tumorale. Il faut attendre les lement du fait de la survenue plus tardive de la première gros-
années 1960 pour qu’apparaissent les traitements médicamen- sesse, mais aussi à cause de l’apparition plus précoce de la
teux. En réalité, les traitements hormonaux (anti-hormonaux, ménarche. En effet, la proportion des femmes ayant une première
devrait-on dire) sont les plus anciens traitements “ciblés” utili- grossesse entre 20 et 30 ans a diminué, et, à l’inverse, la propor-
sés en cancérologie. Il est intéressant de remarquer qu’ils ont été tion de celles ayant une première grossesse entre 30 et 40 ans a
utilisés avant même la découverte des hormones. Leur profil de augmenté. L’accroissement de l’intervalle entre la ménarche et la
toxicité est bien plus favorable que celui de la chimiothérapie, et première grossesse est probablement un premier élément d’expli-
leur efficacité est indiscutable. cation de l’augmentation de l’incidence des cancers du sein (2, 3).
Nous ferons dans un premier temps le point sur l’épidémiologie Le poids de naissance (4), les taux d’estrone, de E-sulfate,
des cancers du sein, en particulier sur les facteurs de risque. Après d’androstènedione et de téstostérone, le métabolisme glucidique,
un rappel sur les mécanismes d’action des traitements hormonaux, la résistance à l’insuline et le taux d’IGF seraient aussi des fac-
nous verrons quelles sont les stratégies thérapeutiques de l’utili- teurs de risque de cancer du sein (5).
sation de l’hormonothérapie dans les cancers du sein, en situation Parmi les facteurs nutritionnels, l’alimentation occidentale (6)
adjuvante et métastatique, et comment il est possible d’optimiser semble être un facteur de risque de cancer du sein, ainsi que l’obé-
de façon ciblée l’action des traitements hormonaux. Enfin, nous sité et la prise de poids (7, 8). En revanche, la moindre consom-
ferons le point sur le profil de toxicité des traitements hormonaux, mation de fruits et de légumes est un facteur de risque contro-
en particulier au niveau osseux et sur la qualité de vie. versé (2, 9). Il faut cependant noter que, selon l’Institut de veille
sanitaire, les habitudes alimentaires ne semblent pas avoir consi-
dérablement changé ces dernières années.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Enfin, parmi les facteurs de risque environnementaux, la consom-
En France, l’incidence des cancers du sein a doublé en 20 ans, mation d’alcool, une variation temporelle importante dans l’ali-
passant de 20 000 cas environ en 1980 à 40 000 cas environ en mentation comme une obésité récente et une migration vers des
2000. La mortalité quant à elle est restée stable. Ce phénomène pays occidentaux sont considérés comme des facteurs de risque
est commun à tous les pays industrialisés. La première hypothèse de cancer du sein (8, 10, 11). L’isolement et l’hypervigilance
pour expliquer cette augmentation d’incidence est une plus grande semblent être chez l’animal des facteurs de risque de cancer du
exposition aux facteurs de risque du cancer du sein, qui sont sein. Certains toxiques environnementaux comme les flavonoïdes
d’ordre hormonal, nutritionnel et environnemental. seraient protecteurs, tandis que les pesticides seraient aussi un
facteur de risque de cancer du sein.
L’épidémiologie différentielle, qui consiste à distinguer les fac-
Institut Curie, Paris ; 2. hôpital des Diaconesses, Paris ; 3. hôpital Tenon, Paris ;
1.

CHU Henri-Mondor, Créteil ; 5. hôpital Cochin, Paris ; 6. Institut Gustave-


4. teurs de risque des cancers du sein RH+ (présence de récepteurs
Roussy, Villejuif. hormonaux) de ceux des cancers du sein RH- (absence de récep-

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teurs hormonaux), retrouve pour les tumeurs RH+ les facteurs de les SERD (selective estrogen receptor degradation), découverts
risque précédemment décrits, alors que les facteurs de risque des en 1995, comme le fulvestrant, qui sont des antagonistes purs.
cancers du sein RH- restent peu connus. Il est à noter que c’est Les SERM se fixent au récepteur des estrogènes, induisant une
principalement l’incidence des cancers du sein RH+ qui aug- modification conformationnelle du récepteur, tandis que les
mente. SERD provoquent une dégradation des récepteurs aux estrogènes.
Pour expliquer cette augmentation d’incidence des cancers du Enfin, le troisième type d’hormonothérapie concerne les inhibi-
sein, certains ont évoqué la possibilité d’un surdiagnostic de can- teurs de l’aromatase (découverts en 1981). Il existe deux sortes
cers du sein dû au dépistage de masse. Cependant, si le dépistage d’inhibiteurs de l’aromatase : les inhibiteurs de type 1 (anastro-
permet de dépister les cancers à un stade plus précoce, l’inci- zole et létrozole), qui sont des inhibiteurs non stéroïdiens, et les
dence n’en est pas pour autant augmentée (12, 13). inhibiteurs de type 2 (exémestane), qui sont des inhibiteurs sté-
Tandis que l’épidémiologie traditionnelle tente d’établir des liens roïdiens. Les inhibiteurs de l’aromatase, en inhibant l’aromati-
entre une exposition aux facteurs de risque et un cancer, l’avenir sation des androgènes en estrogènes, bloquent la synthèse des
réside probablement dans l’épidémiologie moléculaire, qui tente estrogènes en périphérie. Il y a ainsi une inhibition de plus de
de mettre en évidence des facteurs de susceptibilité à tous les 90 % du taux d’aromatase, rendant les estrogènes circulants indé-
stades de la carcinogenèse, de l’exposition jusqu’à la découverte tectables. Ils sont indiqués chez la femme ménopausée, chez
du cancer. laquelle la synthèse des estrogènes a lieu dans le tissu adipeux,
l’endomètre, l’os, le tissu mammaire sain et tumoral. S.E. Bulun
et al. (14) ont montré que, dans 75 % des cas, les cancers du sein
MÉCANISMES D’ACTION DES TRAITEMENTS HORMONAUX
se situent dans le quadrant dans lequel l’activité de l’aromatase
Il existe en réalité trois types d’hormonothérapie dans les can- est la plus élevée.
cers du sein (figure). La surrénalectomie, l’hypophysectomie, les traitements par estro-
Le premier type est la suppression ovarienne, qu’elle soit phy- gènes ou progestérone à fortes doses et ceux par androgènes sont
sique – suppression chirurgicale ou par irradiation des ovaires – des traitements hormonaux qui ne sont plus du tout utilisés, du
ou chimique, fondée sur l’utilisation des agonistes de la LH-RH fait de leur toxicité majeure.
(découverts en 1982). Ces traitements sont utilisés chez les
femmes non ménopausées, chez lesquelles les estrogènes sont
STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
produits dans les ovaires.
Le deuxième type d’hormonothérapie repose sur les inhibiteurs Avant de définir toute stratégie thérapeutique, il convient de défi-
compétitifs de la liaison des estrogènes sur leurs récepteurs. Il nir avec précision ce qu’est un cancer du sein hormonodépendant.
existe deux sortes d’inhibiteurs compétitifs : les SERM (selec- On considère actuellement qu’un cancer du sein est hormonodé-
tive estrogen receptor modulator), comme le tamoxifène, décou- pendant lorsque les récepteurs hormonaux, que ce soit aux estro-
vert en 1975, qui sont antagonistes forts et agonistes faibles, et gènes (RO) ou à la progestérone (RP), sont présents sur plus de
10 % des cellules cancéreuses en immunohistochimie. L’expres-
sion des récepteurs hormonaux augmente avec l’âge (15), et la
Hypothalamus survie est statistiquement meilleure chez les patientes dont le can-
cer surexprime soit les RO soit les RP. T. Saphner et al. ont mon-
Analogues du LR-RH – tré que les patientes qui avaient un cancer hormonodépendant
connaissaient un pic précoce de récidive moins élevé que les
Progestatifs Hypophyse patientes présentant un cancer non hormonodépendant (16).
– Cependant, elles connaissaient un risque de récidive persistant à
Surrénales dix ans, contrairement aux patientes qui avaient un cancer non
Ovaire hormonodépendant. Par ailleurs, la méta-analyse de l’Early Breast
Cancer Trialists’ Collaborative Group a montré que le bénéfice
– en survie sans récidive (SSR) et en survie globale (SG) de l’hor-
Androgènes surrénaliens monothérapie était identique chez les femmes qui avaient un enva-
Estrogènes circulants hissement ganglionnaire et chez celles qui n’en avaient pas (17).
Aromatase La présence des récepteurs hormonaux est certes un facteur pro-
Inhibiteurs de l’aromatase nostique, mais il semble que ce soit aussi un facteur prédictif de
moins bonne réponse à la chimiothérapie. L’essai IX de l’Inter-
Anti-estrogènes – RO
Estrogènes
national Breast Cancer Study Group a comparé trois cycles de
chimiothérapie adjuvante par CMF (cyclophosphamide, métho-
trexate et 5-FU) tous les 28 jours suivis de 5 ans de tamoxifène
Cellule épithéliale tumorale mammaire
versus 5 ans de tamoxifène seul chez 1 715 femmes ménopausées
ayant été opérées d’un cancer du sein et qui n’avaient pas d’enva-
Figure. Mécanismes d’action des traitements hormonaux dans le can- hissement ganglionnaire (18). Le bénéfice en SSR et SG de la chi-
cer du sein. miothérapie était annulé chez les patientes qui avaient un cancer

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où les récepteurs hormonaux étaient très fortement exprimés. De postménopause (23). Cinq ans de traitement sont plus efficaces
même, D.A. Berry et al., qui ont repris de façon rétrospective trois que 2 ans, et il n’existe pas de bénéfice à poursuivre le traitement
essais de chimiothérapie adjuvante chez 6 644 patientes ayant un pendant 10 ans. Il n’existe pas de bénéfice non plus à le prescrire
cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, ont montré que concomitamment à la chimiothérapie. En revanche, le tamoxi-
le bénéfice de la chimiothérapie en SSR et en SG était plus impor- fène peut être administré ou non pendant la radiothérapie.
tant chez les patientes dont le cancer ne surexprimait pas les récep- La suppression ovarienne chimique apporte un gain en SSR et en
teurs hormonaux (19). Par ailleurs, G. Arpino et al. ont montré SG (17). Elle est indiquée uniquement chez la femme non méno-
que les patientes atteintes d’une tumeur RO+RP– répondaient pausée (23). Elle peut être une alternative à la chimiothérapie
moins bien à l’hormonothérapie que celles qui avaient une tumeur pour les cancers à faible risque de récidive. D’ailleurs, on peut
RO+/RP+, et que ce phénotype était associé à l’existence de cofac- se demander si l’aménorrhée chimio-induite ne contribue pas en
teurs de prolifération comme la surexpression du récepteur à l’EGF grande partie au bénéfice de la chimiothérapie chez les femmes
(20). Enfin, D.A. Bradley et al. ont montré que non seulement la non ménopausées. La question de la durée optimale des traite-
positivité des RH de la tumeur primitive mammaire pouvait être ments par agonistes de la LH-RH n’est pas encore résolue. Des
différente de celle des métastases, mais aussi que le pronostic dif- essais d’association avec le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aro-
férait selon l’expression ou non des RH sur la tumeur primitive et matase sont en cours.
les métastases (21). En revanche, les traitements par chimiothé- Pour les patientes ménopausées, les inhibiteurs de l’aromatase
rapie sont efficaces sur les sites métastatiques viscéraux indé- occupent aujourd’hui une place primordiale. Plusieurs modalités
pendamment du statut des récepteurs hormonaux, comme le d’administration des antiaromatases ont été étudiées : d’emblée
montre par exemple l’essai BCIRG 001 (22). La question qui se (études ATAC et BIG 1-98-FEMTA), après 5 ans de tamoxifène
pose alors est de savoir si l’hormonodépendance n’est pas variable (études MA 17 et ABCSG 6) et le switch après 2 à 3 ans de
dans le temps. Les stratégies thérapeutiques consistent donc à redé- tamoxifène (études IES, ITA, ABCSG 8/ARNO et BIG 1-98-
finir le degré d’hormonodépendance et de sensibilité aux diffé- FEMTA) [tableau].
rents traitements, d’individualiser des facteurs biologiques simples L’essai ATAC a comparé anastrozole versus tamoxifène versus
de résistance et de sensibilité aux traitements et enfin de construire la combinaison des deux pendant 5 ans en situation adjuvante chez
des essais pour valider les hypothèses biologiques émises. 9 366 femmes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein
(24). Après un suivi de 68 mois, la survie sans progression (SSP)
était statistiquement meilleure dans le bras anastrozole. La sur-
HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE
venue d’un primitif controlatéral était diminuée de 42 %. L’essai
En situation adjuvante, la grande majorité des patientes atteintes BIG 1-98-FEMTA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 5 ans
d’un cancer du sein RH+ ont une hormonothérapie adjuvante. La de létrozole versus 2 ans de tamoxifène suivis de 3 ans de létro-
méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative zole versus 2 ans de létrozole suivis de 3 ans de tamoxifène en
Group a montré qu’un traitement adjuvant par tamoxifène pen- situation adjuvante chez 8 028 patientes ménopausées ayant été
dant 5 ans améliorait statistiquement la SSR (diminution de 50 % opérées d’un cancer du sein RO+ (25). Une comparaison de l’effi-
du risque annuel de récidive) et la SG (diminution de 25 à 30 % cacité en termes de SSR a été réalisée en combinant les patientes
du risque annuel de décès) (17). Le tamoxifène, qui a été le trai- des premier et deuxième bras avec celles des troisième et qua-
tement de référence en situation adjuvante (comme en situation trième bras respectivement jusqu’au switch. Après un suivi médian
métastatique) pendant 25 ans, est efficace en préménopause et en de 28 mois, le taux de récidive à 5 ans était statistiquement plus

Tableau. Essais de traitements adjuvants par inhibiteurs de l’aromatase dans les cancers du sein.

5 ans d’IA Switch par IA Switch par IA


après 2-3 ans de Tam après 5 ans de Tam
ATAC BIG 1-98 IES ITA ABCSG/ARNO MA 17 ABCSG 6
IA anastrozole létrozole exémestane anastrozole anastrozole létrozole anastrozole
IA (n) 3 215 4 003 2 362 208 1 618 2 575 387
Tam (n) 3 116 4 007 2 372 218 1 606 2 582 409
Âge médian (ans) 64 61 64 63 63 62 63
N+ (%) 39 42 49 100 26 50 32
RO/RP+ (%) 84 100 82 100 100 98 94
Suivi médian (mois) 68 26 37 52 28 29 60
RR de SSR 0,74 0,72 0,70 0,42 0,60 0,57 0,64
IA : inhibiteur de l’aromatase ; Tam : tamoxifène ; N+ : envahissement ganglionnaire ; RR : risque relatif ; SSR : survie sans récidive.

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faible dans le bras avec létrozole. L’analyse de l’intérêt du switch tement adjuvant par 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase versus le
et de l’ordre d’administration du tamoxifène et du létrozole n’a switch après 2 à 3 ans de tamoxifène. En attendant, R.S. Punglia
pas encore été réalisée, du fait du recul insuffisant. et al. ont utilisé un modèle de Markov pour déterminer la
L’essai MA 17 du NCIC CTG a comparé une hormonothérapie meilleure séquence d’hormonothérapie adjuvante pour les
adjuvante par 5 ans de tamoxifène suivis de 5 ans de létrozole femmes ménopausées opérées d’un cancer du sein (31). Les résul-
versus 5 ans de tamoxifène seul chez 5 187 patientes ménopau- tats étaient en faveur du switch par inhibiteur de l’aromatase après
sées ayant été opérées d’un cancer du sein (26). Après un suivi 2 à 3 ans de tamoxifène pour une durée totale de 5 ans, par rap-
médian de 30 mois, la SSR était statistiquement meilleure dans port à 5 ans de tamoxifène ou à 5 ans d’inhibiteur de l’aroma-
le bras avec létrozole. La SG était statistiquement meilleure dans tase. À l’inverse, la modélisation de J. Cuzick et al. était en faveur
le sous-groupe des patientes ayant un envahissement ganglion- de l’utilisation d’emblée d’inhibiteurs de l’aromatase, en parti-
naire. Une seconde randomisation est prévue pour les patientes culier pour les patientes dont le cancer exprime les RO mais pas
du bras létrozole, avec 5 années supplémentaires de létrozole ver- les RP (32). Une aide à la décision thérapeutique peut être d’éva-
sus placebo (essai MA 17R). L’essai ABCSG 6 avait comparé luer le rapport bénéfice/toxicité en fonction des patientes.
5 ans de tamoxifène versus 5 ans de tamoxifène + 2 ans d’ami-
noglutéthimide en situation adjuvante chez 2 021 patientes opé-
HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN MÉTASTATIQUE
rées d’un cancer du sein. Aucune différence en termes de SSR ni
en termes de SG n’avait été retrouvée. L’étude a été complétée Chez les patientes non ménopausées, le tamoxifène, la castration
après les 5 ans de tamoxifène par une seconde randomisation par chirurgicale et la castration chimique par analogues de la LH-RH
3 ans de létrozole versus placebo chez les 856 patientes méno- ont une efficacité équivalente. L’ajout du tamoxifène à un ana-
pausées RH+ (27). La SSR était statistiquement meilleure dans logue de la LH-RH améliore le taux de réponse, la SSP et la SG
le bras létrozole. En revanche, il n’y avait pas de différence en (33). Cependant, cette association n’est pas un standard théra-
termes de SG. peutique chez les patientes non ménopausées ayant un cancer du
L’essai IES a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de sein métastatique ne nécessitant qu’une hormonothérapie, étant
tamoxifène suivis de 2 à 3 ans d’exémestane pour une durée totale donné sa tolérance médiocre.
de 5 ans en situation adjuvante chez 4 742 patientes ménopau- Concernant les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du
sées opérées d’un cancer du sein RO+ (28). La SSR, la survie sein métastatique chez lesquelles une hormonothérapie est indi-
sans métastase (SSM) et la survie sans cancer controlatéral étaient quée, tous les essais ont montré une supériorité en SSP des inhi-
statistiquement meilleures dans le bras avec exémestane. L’essai biteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène. Les essais 0027
ITA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de tamoxi- (34) et 0030 (35, 36) ont montré la supériorité de l’anastrozole,
fène suivis de 2 à 3 ans d’anastrozole pour une durée totale de l’essai de l’EORTC (37) celle de l’exémestane et l’étude P025
5 ans en situation adjuvante chez 448 patientes opérées d’un can- (38, 39) celle du létrozole. Les patientes traitées par exémestane
cer du sein avec envahissement ganglionnaire RO+ (29). La sur- peuvent être sensibles au létrozole ou à l’anastrozole (40). Les
vie sans événement (SSE) était statistiquement meilleure dans le essais 0020 (41) et 0021 (42) ont comparé le fulvestrant à l’anas-
bras avec anastrozole. Les études ABCSG 8 et ARNO 95 com- trozole en deuxième ligne chez des patientes ménopausées ayant
paraient 5 ans de tamoxifène versus 2 ans de tamoxifène suivis un cancer du sein avancé. L’analyse combinée de ces deux essais
de 3 ans d’anastrozole en situation adjuvante chez des patientes a montré une équivalence en termes de SSP (43, 44). Il est à noter
opérées d’un cancer du sein. L’analyse combinée de ces deux que la durée de la réponse était augmentée de 30 % avec le ful-
essais, qui a regroupé 3 224 patientes, a retrouvé, après un suivi vestrant. I. Vergote et al. ont comparé de façon rétrospective le
médian de 28 mois, une SSM et une SSE statistiquement tamoxifène et le fulvestrant en première ligne métastatique. Le
meilleures dans le bras avec anastrozole (30). tamoxifène semblait être plus efficace. Par ailleurs, après échec
La synthèse de ces études montre une supériorité des inhibiteurs au fulvestrant, les patientes restaient sensibles au tamoxifène, aux
de l’aromatase par rapport au tamoxifène lorsqu’ils sont utilisés inhibiteurs de l’aromatase et aux progestatifs (45). En deuxième
directement après la chirurgie pour l’anastrozole et le létrozole, ligne, le tamoxifène, l’exémestane, le fulvestrant et les proges-
après 2 à 3 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et l’exémestane, tatifs sont chez les femmes ménopausées des alternatives théra-
et après 5 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et le létrozole peutiques. Cependant, les patientes étant fréquemment traitées
lorsqu’il existe un envahissement ganglionnaire. Les risques rela- en situation adjuvante par des inhibiteurs de l’aromatase, il reste
tifs de récidive dans ces essais varient entre 0,42 (pour ITA) et à déterminer la meilleure stratégie d’hormonothérapie lors de la
0,74 (pour ATAC), ce qui représente une réduction en termes de rechute, et notamment à définir la place des différents anti-estro-
récidive de 58 % à 26 %. Ces résultats sont à replacer dans le gènes.
contexte de la méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group, qui retrouvait un risque relatif de récidive
OPTIMISATION CIBLÉE DE L’ACTION
de 0,59 pour le tamoxifène comparé au placebo (17). La ques-
DE L’HORMONOTHÉRAPIE
tion cruciale qui se pose alors est de déterminer la séquence opti-
male du traitement hormonal adjuvant. Les essais BIG 1-98 et La positivité des récepteurs hormonaux ne représente pas un cri-
TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational) tère absolu d’efficacité de l’hormonothérapie, puisque certaines
devraient répondre à cette question, puisqu’ils comparent un trai- patientes ne répondent pas au traitement hormonal ou échappent

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après un délai variable. Optimiser de façon ciblée l’action de déjà émise en préclinique par A. Argiris et al. (53), est que le tras-
l’hormonothérapie revient à étudier les mécanismes de résistance tuzumab réverse la résistance au tamoxifène. Des essais étudiant
à l’hormonothérapie. L’étude rétrospective GUN, qui avait com- l’association du tratuzumab à un inhibiteur de l’aromatase sont
paré tamoxifène versus placebo chez 403 patientes opérées d’un en cours. Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase anti-
cancer du sein, avait montré que le tamoxifène était délétère chez HER1/HER2 d’administration orale. En préclinique, il a été mon-
les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 (46). En tré qu’il restaurait la sensibilité au tamoxifène et entraînait une
revanche, la phase S, la ploïdie, l’expression de l’EGFR et la den- régression tumorale (54). Actuellement, un essai de phase III éva-
sité en microvaisseaux n’étaient pas prédictives. M. Dowsett et lue le létrozole avec ou sans lapatinib chez 760 patientes ayant
al. ont aussi montré que l’expression de HER2 était inversement un cancer du sein métastatique.
proportionnelle à l’expression des RO (47). De la même manière, Les études précliniques ont montré que les inhibiteurs de farne-
G. Arpino et al. ont montré de façon rétrospective que les tumeurs syltransférases avaient une activité cytostatique sur les lignées
RO+/RP- exprimaient plus HER2 et l’EGFR et étaient de moins tumorales mammaires (55). Par ailleurs, il existe une synergie
bon pronostic que les tumeurs RO+/RP+ (20). D’autres mar- avec le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase (56). Les
queurs d’efficacité des hormonothérapies ont été recherchés. essais cliniques en monothérapie et en association avec les hor-
AIB1 est un coactivateur des RO qui est surexprimé dans 65 % monothérapies sont en cours.
des tumeurs de sein et amplifié dans 5 à 10 % des cas. AIB1 aug- Enfin, la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR joue aussi mani-
mente l’activité agoniste du tamoxifène. C.K. Osborne et al. ont festement un rôle important dans la croissance tumorale. En effet,
montré que, chez les patientes qui ne recevaient pas de tamoxi- l’AKT sérine-thréonine-kinase est activée en réponse à de nom-
fène en situation adjuvante, une forte expression de AIB1 était breux facteurs de croissance. Le mammalian target of rapamycin
associée à une meilleure SSP (48). En revanche, chez les patientes (mTOR) est un effecteur de la voie de signalisation
qui recevaient du tamoxifène en situation adjuvante, une forte PI3K/AKT/mTOR. Les approches thérapeutiques reposent sur le
expression de AIB1 était associée à une moins bonne SSP, témoin développement d’inhibiteurs de PI3K (LY294002) et d’inhibiteurs
d’une résistance au tamoxifène. Le pronostic était encore moins de mTOR comme les analogues de la rapamycine (temserolimus
bon lorsque AIB1 et HER2 étaient tous les deux surexprimés. Le CCI 779 et everolimus RAD-001). A.S. Clark et al. ont montré en
modèle néoadjuvant a naturellement été utilisé pour étudier la préclinique que l’activation d’AKT induisait une résistance au
résistance à l’hormonothérapie. M.J. Ellis et al. ont ainsi montré tamoxifène (57). Par ailleurs, l’everolimus a une activité antitu-
que les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 et morale, et il existe une synergie du létrozole et de l’everolimus.
l’EGFR répondaient statistiquement mieux au létrozole qu’au Les modèles précliniques montrent aussi que le temsirolimus res-
tamoxifène (88 % versus 21 %) (49). L’étude IMPACT, qui com- taure la sensibilité au tamoxifène. Les essais cliniques en mono-
paraît 3 mois d’hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène, thérapie et en association avec les hormonothérapies sont en cours.
anastrozole ou l’association des deux a montré que, dans le sous- Le problème principal des essais cliniques en situation métasta-
groupe des patientes ayant une tumeur surexprimant HER2, le tique ou adjuvante est l’hétérogénéité des patientes. Le meilleur
taux de réponse à l’hormonothérapie était plus élevé avec l’anas- modèle pour évaluer ces nouvelles thérapeutiques est la situation
trozole (58 %) qu’avec le tamoxifène (22 %) ou l’association néoadjuvante. Pour optimiser l’hormonothérapie, il est impéra-
(31 %) (50). Finalement, les études précliniques et cliniques sug- tif de bien comprendre les mécanismes biologiques, de réaliser
gèrent que les inhibiteurs de l’aromatase sont plus efficaces que des essais précliniques et enfin de sélectionner les patientes pour
le tamoxifène pour les tumeurs HER2+ ou RO+/RP-. La signa- les essais cliniques, afin d’établir la preuve du concept.
lisation par les récepteurs aux estrogènes ne peut plus être consi-
dérée isolément. En effet, les facteurs de croissance peuvent
HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN
modifier la réponse ou être modifiés par les hormones.
ET EFFETS OSSEUX
L’association de l’hormonothérapie aux inhibiteurs des signaux
de transduction, comme les inhibiteurs de facteurs de croissance Presque toutes les études montrent que le risque de fracture est
anti-HER1/HER2, les inhibiteurs de farnesyltransférases, les inhi- plus important chez les femmes traitées pour un cancer du sein
biteurs de MEK et les inhibiteurs de mTOR, ouvre de nouvelles (58-60). Selon la définition de la conférence de consensus de 1993,
perspectives. l’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par
J. Shou et al. ont montré en préclinique que la surexpression de une diminution de la masse osseuse et des altérations microar-
l’EGFR et de HER2 était un facteur de résistance au tamoxifène chitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une aug-
et que le trastuzumab et le gefitinib permettent de rétablir l’acti- mentation de la fragilité osseuse et du risque fracturaire. Le dia-
vité antitumorale du tamoxifène (51). Dans l’étude HERA, qui a gnostic d’ostéoporose est fait par ostéodensitométrie. La densité
comparé une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie adju- osseuse est estimée par le T-score, qui correspond en réalité à un
vante suivie de un an de traitement par trastuzumab chez des ratio de densité osseuse par rapport à une population du même âge
patientes opérées d’un cancer du sein surexprimant HER2, la SSR qui n’a pas d’ostéoporose. Un T-score inférieur à – 1 correspond
était améliorée de 50 % dans le bras avec trastuzumab, quel que à une ostéopénie, tandis qu’un T-score inférieur à – 2,5 signe une
soit le sous-groupe de récepteurs hormonaux et quel que soit le ostéoporose (définition de l’OMS 1997). Les facteurs reconnus
traitement hormonal (52). Or, les deux tiers des patientes ont reçu protecteurs vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes atteintes
une hormonothérapie adjuvante par tamoxifène. L’hypothèse, d’un cancer du sein sont le surpoids et un traitement par tamoxi-

122 La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006


fène, tandis que le cancer en lui-même, l’ovariectomie, la chi- des bouffées de chaleur et des troubles gynécologiques. Cepen-
miothérapie et les inhibiteurs de l’aromatase sont des facteurs de dant, il est indispensable de vérifier que les outils utilisés sont
risque. En effet, I. Fogelman et al. ont montré que la chimiothé- bien adaptés. Les recommandations de 2005 du NCIC CTG sont
rapie induisait une perte osseuse (61). Concernant les inhibiteurs de s’assurer de la pertinence clinique des critères retenus, de la
de l’aromatase, l’étude ATAC a retrouvé statistiquement plus de signification des index globaux, de la qualité du recueil des don-
fractures chez les patientes sous anastrozole que chez celles sous nées ainsi que des caractéristiques démographiques des femmes
tamoxifène [11 % versus 7,7 %] (24). Ces pourcentages corres- ayant rempli les questionnaires s’il y a une comparaison entre
pondent à 21,5 fractures pour 1 000 femmes-années versus plusieurs bras, et de calculer le taux de passation des question-
13,4 fractures pour 1 000 femmes-années. G.Y. Locker et al. ont naires par rapport au nombre de patientes incluses et par rapport
montré que, dans l’essai ATAC, le surplus de fractures observé au nombre de patientes qui restent dans l’étude. L’étude de qua-
chez les patientes sous inhibiteurs de l’aromatase survenait plu- lité de vie des patientes de l’essai ATAC a montré que les symp-
tôt au début du traitement hormonal (62). À l’inverse, R.R. Love tômes liés au traitement par anastrozole ou tamoxifène s’aggra-
et al. ont montré qu’un traitement par tamoxifène était associé à vaient initialement, et avaient partiellement disparu au bout de
un gain de 1 % de l’ossification (63). Sans faire de comparaison 2 ans de traitement (66). L’étude de qualité de vie de l’essai MA
abusive, il est intéressant de noter que, dans la cohorte du WHI, 17 n’a pas montré de différence entre les groupes létrozole et pla-
le taux de fractures dans le sous-groupe des patientes sous pla- cebo dans la dimension physique du SF-36, mais elle a mis en
cebo (c’est-à-dire celles qui n’avaient pas de traitement hormo- évidence des différences significatives dans les dimensions de la
nal substitutif) était de 19,1 pour 1 000 femmes-années. L’inci- douleur et des signes vasomoteurs (67). Il est important de signa-
dence des fractures sous inhibiteurs de l’aromatase est certes plus ler que toutes ces données ne sont que préliminaires et qu’il est
importante que sous tamoxifène. Cependant, elle n’est pas très difficile de comparer les études entre elles car les traitements, les
différente de celle observée chez les patientes qui n’ont pas de schémas et les groupes ne sont pas les mêmes. Pour le clinicien,
cancer du sein. Par ailleurs, on notera que les inhibiteurs de l’aro- les index globaux ne sont pas très parlants, et il serait intéressant
matase provoquent une perte de densité osseuse de 2 % en 2 ans, de connaître en intention de traiter, pour chaque symptôme, la
alors que les agonistes de la LH-RH provoquent une perte de 10 % proportion de femmes réellement gênées, et ce à des temps don-
en 2 ans ! Ainsi, une ostéoporose n’est jamais une contre-indica- nés précis. Il serait bien sûr très intéressant de savoir ce que sont
tion à un traitement par inhibiteurs de l’aromatase. Un T-score devenues les femmes qui sont sorties des études de qualité de vie.
inférieur à – 2,5 impose la prescription d’un traitement par bis-
phosphonates (par exemple, alendronate 1 cp/j), ainsi qu’une En résumé, le tamoxifène induit principalement des bouffées de
ostéodensitométrie 12 à 18 mois plus tard. chaleur, des pertes vaginales, des irritations vaginales et des
métrorragies, tandis que les inhibiteurs de l’aromatase entraînent
des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des troubles de
HORMONOTHÉRAPIE AU LONG COURS ET QUALITÉ DE VIE
la libido, des dyspareunies, des arthralgies et des myalgies. Il
L’hormonothérapie des cancers du sein est à l’origine d’effets reste à définir la proportion de femmes réellement gênées pour
secondaires qu’il est nécessaire d’évaluer en cours de traitement. chaque symptôme en intention de traiter, l’évolution de ces symp-
Le tamoxifène provoque essentiellement des bouffées de chaleur, tômes au long cours chez les femmes observantes, les effets des
des pertes vaginales, des métrorragies et une rétention hydro- inhibiteurs de l’aromatase sur les fonctions cognitives et la sexua-
sodée. Les données de l’essai ATAC montrent que l’anastrozole lité. Par ailleurs, on ne sait pas quelle est l’observance réelle de
induit significativement moins de bouffées de chaleur, de métror- l’hormonothérapie en situation clinique courante, ni s’il faut
ragies et de pertes vaginales, mais plus d’arthralgies. Cependant, recourir à des traitements spécifiques en cas d’intolérance, ou s’il
pour le clinicien, il est fondamental de replacer ces constatations est utile de changer d’inhibiteur de l’aromatase. L’étude TOS-
dans le contexte de la qualité de vie. QUANE, qui doit débuter bientôt, a pour objectif d’étudier
Pour évaluer la qualité de vie, il est impératif d’utiliser des outils l’observance, la qualité de vie globale, la sexualité et la tolérance
validés, comme les questionnaires “généraux” validés en onco- osseuse chez des femmes ménopausées après un cancer du sein
logie (le FACT-G du groupe FACIT et le QLQ-C30 de non métastatique sous hormonothérapie adjuvante ; elle devrait
l’EORTC), les modules spécifiques du cancer du sein (le FACT- permettre de répondre à certaines de ces questions.
B et le QLQ-BR23) et les modules dédiés aux axes gynécolo-
gique et endocrinien (le FACT-ES). Il existe aussi des question-
CONCLUSION
naires relatifs à la vie sexuelle et à l’image du corps, comme les
questionnaires CARES, SAQ et IBIS. La revue de P.J. Goodwin En situation adjuvante, l’attitude à l’Institut Curie consiste, pour
avait recensé 256 études portant sur la qualité de vie des femmes les femmes non ménopausées, à prescrire soit 5 ans de tamoxi-
ayant un cancer du sein (64). L’essai P-1 d’hormonothérapie pré- fène, soit un agoniste de la LH-RH pendant 2 à 3 ans, voire 5 ans,
ventive du NSABP, qui comparait tamoxifène versus placebo, en cas de contre-indication au tamoxifène ou de surexpression
n’avait pas retrouvé d’effet du tamoxifène sur la dépression ni de HER2. Dans ce dernier cas, l’association d’un agoniste de la
sur l’état de santé physique et mental des patientes (65). En LH-RH avec un inhibiteur de l’aromatase n’est pas encore vali-
revanche, il existait une majoration des problèmes sexuels, sans dée. Pour les femmes ménopausées depuis 2 ans, un inhibiteur
modification de l’activité sexuelle, ainsi qu’une augmentation de l’aromatase est recommandé pour une durée de 5 ans. Si un

La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006 123


D O S S I E R T H É M A T I Q U E

traitement par tamoxifène a été initié, un switch par inhibiteur de 20. Arpino G, Weiss H, Lee AV et al. Estrogen receptor-positive, progesterone
l’aromatase est recommandé après 2 ou 3 ans de tamoxifène. receptor-negative breast cancer: association with growth factor receptor
expression and tamoxifen resistance. J Natl Cancer Inst 2005;97(17):1254-61.
Enfin, pour les patientes qui ont reçu 5 ans de tamoxifène, un
relais par 2 ans d’inhibiteur de l’aromatase est recommandé pour 21. Bradley DA, Glass EL, Heffelfinger S et al. The significance of estrogen
receptor status of metastatic lesions on survival in breast cancer patients. Proc
celles présentant un envahissement ganglionnaire. En situation SABCS 2004;abstr 1046.
métastatique, les options thérapeutiques selon le statut de la méno- 22. Martin M, Pienkowski T, Mackey J et al. Adjuvant docetaxel for node-posi-
pause et la surexpression ou non de HER2 sont les mêmes qu’en tive breast cancer. N Engl J Med 2005;352(22):2302-13.
situation adjuvante, si ce n’est que le traitement ne doit être inter- 23. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD et al. Meeting highlights: international
rompu qu’en cas de progression. expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol
2005;16(10):1569-83.
L’avenir est probablement à l’association de traitements hormo- 24. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone
naux avec d’autres thérapeutiques moléculaires ciblées. ■ or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for
breast cancer. Lancet 2005;365:60-2.

R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S
25. Thurlimann BJ, Keshaviah H, Mouridsen L et al. BIG-98: randomized
double-blind phase III study to evaluate letrozole (L) vs. tamoxifen (T) as adju-
vant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast
1. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med cancer. Proc ASCO 2005;abstr. 511.
2001;344(4):276-85. 26. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following
2. Colditz GA. Epidemiology and prevention of breast cancer. Cancer Epide- tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: upda-
miol Biomarkers Prev 2005;14(4):768-72. ted findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005;97(17):1262-71.
3. Merrill RM, Fugal S, Novilla LB et al. Cancer risk associated with early and 27. Jakesz R, Samonigg H, Greil R et al. Extended adjuvant treatment with
late maternal age at first birth. Gynecol Oncol 2005;96(3):583-93. anastrozole: results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study
4. Ahlgren M, Melbye M, Wohlfahrt J et al. Growth patterns and the risk of Group Trial 6a (ABCSG-6a). Proc ASCO 2005;abstr. 527.
breast cancer in women. N Engl J Med 2004;351(16):1619-26. 28. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane
5. Muti P. The role of endogenous hormones in the etiology and prevention of after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with pri-
breast cancer: the epidemiological evidence. Recent Results Cancer Res mary breast cancer. N Engl J Med 2004;350(11):1081-92.
2005;166:245-56. 29. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M et al. Switching to anastrozole versus
6. Fung TT, Hu FB, Holmes MD et al. Dietary patterns and the risk of postme- continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the
nopausal breast cancer. Int J Cancer 2005;116(1):116-21. Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol 2005;23(22):5138-47.
7. Lahmann PH, Schultz M, Hoffmann K et al. Long-term weight change and 30. Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women
breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’
Nutrition (EPIC). Br J Cancer 2005;93(5):582-9. adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial.
8. Wiseman RA. Breast cancer: critical data analysis concludes that estrogens Lancet 2005;366(9484):455-62.
are not the cause, however lifestyle changes can alter risk rapidly. J Clin Epide- 31. Punglia RS, Kuntz KM, Winer EP et al. Optimizing adjuvant endocrine the-
miol 2004;57(8):766-72. rapy in postmenopausal women with early-stage breast cancer: a decision ana-
9. Van Gils C, Peeters PH, Bueno-de-Mesquita HB et al. Consumption of vege- lysis. J Clin Oncol 2005;23(22):5178-87.
tables and fruits and risk of breast cancer. JAMA 2005;293(2):183-93. 32. Cuzick J, Howell A. Optimal timing of the use of an aromatase inhibitor in
10. Jaga K, Dharmani C. The epidemiology of pesticide exposure and cancer: a the adjuvant treatment of postmenopausal hormone receptor-positive breast
review. Rev Environ Health 2005;20(1):15-38. cancer. Proc ASCO 2005;abstr. 658.
11. McClintock MK, Conzen SD, Gehlert S et al. Mammary cancer and social 33. Klijn JG, Beex LV, Mauriac L et al. Combined treatment with buserelin and
interactions: identifying multiple environments that regulate gene expression tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: a randomized study. J
throughout the life span. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2005;60(1):32-41. Natl Cancer Inst 2000;92(11):903-11.
12. Moss S. Overdiagnosis and overtreatment of breast cancer: overdiagnosis 34. Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxi-
in randomized controlled trials of breast cancer screening. Breast Cancer Res fen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal
2005;7(5):230-4. women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and
Tolerability study. J Clin Oncol 2000;18(22):3748-57.
13. Duffy SW. Some current issues in breast cancer screening. J Med Screen
2005;12(3):128-33. 35. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxi-
fen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women:
14. Bulun SE, Mahendroo MS, Simpson ER et al. Aromatase gene expression in results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study
adipose tissue: relationship to breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol Group. J Clin Oncol 2000;18(22):3758-67.
1994;49(4-6):319-26.
36. Nabholtz JM, Bonneterre J, Buzdar A et al. Anastrozole (Arimidex®) versus
15. Albain KS, Allred DC, Clark GM. Breast cancer outcome and predictors of tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal
outcome: are there age differentials? J Natl Cancer Inst Monogr 1994;(16):35- women: survival analysis and updated safety results. Eur J Cancer 2003;
42. 39(12):1684-9.
16. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for 37. Paridaens R, Therasse P, Dirix L et al. First line hormonal treatment (HT)
breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol 1996;14(10):2738-46. for metastatic breast cancer (MBC) with exemestane (E) or tamoxifen (T) in
17. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemothe- postmenopausal patients (pts) – A randomized phase III trial of the EORTC
rapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year Breast Group. Proc ASCO 2004;abstr 515.
survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-717. 38. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole
18. International Breast Cancer Study Group. Endocrine responsiveness and versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced
tailoring adjuvant therapy for postmenopausal lymph node-negative breast can- breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast
cer: a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2002;94:1054-65. Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19(10):2596-606.
19. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC et al. Effects of improvements in 39. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole ver-
chemotherapy on disease-free and overall survival of estrogen-receptor nega- sus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal
tive, node-positive breast cancer: 20-year experience of the CALGB U.S. Breast women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letro-
Intergroup. Proc SABCS 2005;abstr 29. zole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21(11):2101-9.
.../...
124 La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006
.../...
40. Lonning PE, Bajetta E, Murray R et al. Activity of exemestane in metastatic 53. Argiris A, Wang CX, Whalen SG et al. Synergistic interactions between
breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. tamoxifen and trastuzumab (Herceptin®). Clin Cancer Res 2004;10(4):1409-20.
J Clin Oncol 2000;18(11):2234-44. 54. Chu I, Blackwell K, Chen S et al. The dual ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib
41. Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J et al. Fulvestrant, formerly (GW572016), cooperates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation- and
ICI 182,780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with estrogen-dependent gene expression in antiestrogen-resistant breast cancer.
advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment. J Clin Cancer Res 2005;65(1):18-25.
Oncol 2002;20(16):3396-403.
55. Kelland LR, Smith V, Valenti M et al. Preclinical antitumor activity and
42. Osborne CK, Pippen J, Jones SE et al. Double-blind, randomized trial com- pharmacodynamic studies with the farnesyl protein transferase inhibitor
paring the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postme- R115777 in human breast cancer. Clin Cancer Res 2001;7(11):3544-50.
nopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine
therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 2002;20(16):3386-95. 56. Ellis CA, Vos MD, Wickline M et al. Tamoxifen and the farnesyl transferase
inhibitor FTI-277 synergize to inhibit growth in estrogen receptor-positive
43. Robertson JF, Osborne CK, Howell A et al. Fulvestrant versus anastrozole breast tumor cell lines. Breast Cancer Res Treat 2003;78(1):59-67.
for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a
prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2): 57. Clark AS, West K, Streicher S et al. Constitutive and inducible Akt activity
229-38. promotes resistance to chemotherapy, trastuzumab, or tamoxifen in breast can-
cer cells. Mol Cancer Ther 2002;1(9):707-17.
44. Howell A, Pippen J, Elledge RM et al. Fulvestrant versus anastrozole for
the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined 58. Kanis JA, McCloskey EV, Powles T et al. A high incidence of vertebral frac-
survival analysis of two multicenter trials. Cancer 2005;104(2):236-9. ture in women with breast cancer. Br J Cancer 1999;79(7-8):1179-81.
45. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U et al. Postmenopausal women who 59. Adami HO, Zack M, Kressner U et al. Hip fractures in women with breast
progress on fulvestrant (Faslodex®) remain sensitive to further endocrine the- cancer. Am J Epidemiol 1990;132(5):877-83.
rapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79(2):207-11. 60. Lamont EB, Lauderdale DS. Low risk of hip fracture among elderly breast
46. De Placido S, De Laurentiis M, Carlomagno C et al. Twenty-year results of cancer survivors. Ann Epidemiol 2003;13(10):698-703.
the Naples GUN randomized trial: predictive factors of adjuvant tamoxifen effi- 61. Fogelman I, Blake GM, Blamey R et al. Bone mineral density in premeno-
cacy in early breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9(3):1039-46. pausal women treated for node-positive early breast cancer with 2 years of
47. Dowsett M, Harper-Wynne C, Boeddinghaus I et al. HER-2 amplification goserelin or 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil
impedes the antiproliferative effects of hormone therapy in estrogen receptor- (CMF). Osteoporos Int 2003;14(12):1001-6.
positive primary breast cancer. Cancer Res 2001;61(23):8452-8.
62. Locker GY, Eastell R. The time course of bone fractures observed in the
48. Osborne CK, Bardou V, Hopp TA et al. Role of the estrogen receptor coac- ATAC trial. Proc ASCO 2003;abstr 98.
tivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer. J
Natl Cancer Inst 2003;95(5):353-61. 63. Love RR, Mazess RB, Barden HS et al. Effects of tamoxifen on bone mineral
density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med
49. Ellis MJ, Coop A, Singh B et al. Letrozole is more effective neoadjuvant 1992;326(13):852-6.
endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen
receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized 64. Goodwin PJ, Black JT, Bordeleau LJ et al. Health-related quality-of-life
trial. J Clin Oncol 2001;19(18):3808-16. measurement in randomized clinical trials in breast cancer - taking stock. J Natl
Cancer Inst 2003;95(4):263-81.
50. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR et al. Neoadjuvant treatment of postmeno-
pausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the 65. Day R, Ganz PA, Costantino JP et al. Health-related quality of life and
Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National Surgical
(IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Clin Oncol 1999;17(9):2659-
23(22):5108-16. 69.
51. Shou J, Massarweh S, Osborne CK et al. Mechanisms of tamoxifen resis- 66. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J et al. Quality of life of postmenopausal
tance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-positive women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant
breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96(12):926-35. Breast Cancer Trial. J Clin Oncol 2004;22(21):4261-71.
52. Piccart-Gebhardt MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after 67. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN et al. Assessment of quality of life in MA.17:
adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med a randomized, placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in
2005;353(16):1659-72. postmenopausal women. J Clin Oncol 2005;23(28):6931-40.

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