SQ CL1

CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA
Sntesis y transformaciones de carbohidratos

1. 2. Introducci Introduccin Sntesis de carbohidratos Fuentes naturales
HO O OH
Sntesis qu qumica Sntesis enzim enzimtica
3. Transformaciones de carbohidratos Sntesis de estructuras distintas al carbohidrato Carbohidratos como auxiliares quirales
HO O OH
HO HO N OH S OH H2N O OH
HO C OH
Sntesis de an anlogos de carbohidratos Utilizaci Utilizacin de carbohidratos como scaffolds Sntesis orientada a diversidad Sntesis de oligosac oligosacridos
Cl Cl Zn PivO OPiv O O N R PivO O H cara r e
cara si
1. Introducci Introduccin
H H HO H H
O OH H OH OH CH2OH
HO HO HO
O OH OH
D-glucosa
D-glucopiranosa
Polihidroxialdeh Polihidroxialdehdos Polihidroxicetonas

CH 2OH O HO H H H OH OH CH 2OH
Estructura c cclica
Varios estereocentros contiguos OH orientados espacio Elevada polaridad
HO H2 C O O H HO CH 2O H HO
D-fructofuranosa
D-fructosa
Almac Almacn energ energa / intermedios metab metablicos Ribosa / desoxirribosa: ARN ADN Elementos estructurales: pared celular bacterias y plantas / animales animales Glicol Glicolpidos y glicoprote glicoprotenas
almid almidn amilosa
amilopectina gluc glucgeno
celulosa
OH O O HO AcHN
AcHN HO O O OH
OH O O HO AcHN
AcHN HO O O OH
O n
quitina
Introducci Introduccin. Oligosac Oligosacridos

Glicol Glicolpidos y glicoprote glicoprotenas Funci Funcin informativa Los oligosacridos pueden unirse a lpidos o a protenas de la superficie de la clula, y representan una seal de reconocimiento en superficie. Tanto las glicoprotenas como los glicolpidos de la superficie externa celular sirven como seales de reconocimiento para hormonas, anticuerpos, bacterias, virus u otras clulas. Los oligosacridos son tambin los responsables antignicos de los grupos sanguneos.
2. S Sntesis Carbohidratos: Monosac Monosacridos
Fuentes Naturales
HO
O OH
OH O 3PO H R OH O Zn
N N Enz
N C CHO HO H H OH H OH CH2 OH NaCN H HO H H OH H OH OH CH2 OH 1.H2 /Pd BaSO4 2. H3 O+ HO HO H H
Sntesis Enzim Enzimtica
CHO H H OH OH CH2 OH
Sntesis qu qumica
2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Qu Qumica
1861 Butlerow: Butlerow: reacci reaccin de la formosa

HCHO + Ca(OH) 2 aldosas + cetosas
Dos aproximaciones generales

1. Formaci Formacin de enlaces CC-C C-O
2. Funcionalizaci Funcionalizacin estereoselectiva de compuestos con la cadena carbonada adecuada
2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Qu Qumica
1. Formaci Formacin de enlaces CC-C

Sntesis de KilianiKiliani-Fischer
N
5
C CHO H OH OH CH 2OH NaCN H HO H H OH H OH OH CH2OH H 2/Pd BaSO 4
HO H H
NH HC H OH HO H H H OH OH CH2OH
Imina
6 CHO
H3 O+
D-Arabinosa
Cianhidrina
6
HO HO H H
CHO H H OH OH CH 2OH
H HO H H
OH H OH OH CH2OH
D-Manosa
D-Glucosa
2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Asim Asimtrica

Sntesis de Dondoni
S N CHO SiMe 3
O O
3
+ CHO S
N SiMe3 O
96%
O
3
S
4
Homologaci Homologacin estereoselectiva

N
OH
1. NaH, BnBr 2. MeI
O O
S N O Bn MeI
NaBH 4
O O
S N OBn Me
CuO-Cu Cl2 H 2O
O O
3
CHO O Bn
N 1.
O SiMe3 iteracin del proceso O
OBn OBn OBn CHO OBn OBn OBn

9
O O CHO
2. NaH, BnBr 3. desproteccin CHO
diastereoselectividad 90-95%
nonosa
A. Dondoni y col. J. Org. Org. Chem. Chem. 1989, 54, 693693-699 J. Org. Org. Chem. Chem. 1993, 58, 275275-277
Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Total Asim Asimtrica Formaci Formacin estereoselectiva de enlaces CC-C y CC-O: hetero DielsDiels-Alder
R R O X OR RO OR
C
X= H, O R R H + X OR O
O X RO
C: 11-oxaoxa-1,31,3-dienos sustitu sustitudos dien dienfilos ricos en electrones
+ RO
OR
R O X OR
O RO RO OR OR
O R O
B
A, B: B: 1,31,3-dienos ricos en electrones comp. carbon carbonlicos dien dienfilos
O +
R H
2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Asim Asimtrica

Sntesis de Danishefsky : hetero DielsDiels-Alder asim asimtrica
Me
1-fenilfenil-mentilmentil-oxi separaci separacin por cristalizaci cristalizacin
O Ph TBSO + H
OR* O Ph TBSO A Ph TBSO (+)-Eu(hfc)3 O +
OR* O Ph
25 : 1 exo : endo
OAc TFA A O Ph
dihidropirona
1. Mn(OAc) 3 2. NaBH4, CeCl3 3. Ac 2O AcO
O Ph OAc
1. OsO4, NMO 2. Ac2 O 3. O 3, H 2 O2 4. BH3 5. Ac2 O
AcO O AcO OAc OAc
L-glucosa
CF2 CF2CF 3 O O 3 = (+)-Eu(hf c) 3 Eu
(OAc ) (OAc)
S. Danishefsky y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 1986, 108, 70607060-7076
2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Asim Asimtrica 2. Funcionalizaci Funcionalizacin estereoselectiva de compuestos con la cadena carbonada adecuada
OR' O R' R C H CH C H C H CH 2 OH
Iteraci Iteracin Proceso Epoxidaci Epoxidacin asim asimtrica Sharpless alcoholes al allicos
R CH CH C H2 OH
OR' OR ' R C H CH CH O
R CHO
O R C H CH CH 2O H

Oxidaci Oxidacin
OR' OR' R CH CH CH 2SPh
Apertura regioselectiva del epoxiepoxi-alcohol
S. Masamune, Masamune, K.B. K.B. Sharpless y col. Science, Science, 1983, 220, 949949-951
2. S Sntesis Carbohidratos: S Sntesis Enzim Enzimtica
Adici Adicin ald aldlica
Lys-Enz HN O3 PO H O OH R
OH O 3PO H R OH O Zn
N N Enz
Aldolasas Tipo I
Animales y plantas superiores No requieren cofactor Lys 229 : forma base de Schiff con sustrato
Aldolasas Tipo II
Microorganismos Utilizan Zn2+ como cofactor cido de Lewis
2. S Sntesis Carbohidratos: Organocat Organocatlisis
HN HO
H O
Prolina
Empleo de (R) y (S) prolina
HN + O HO
H O HO
N HO
H O
-H 2 O
N O
H O
N HO
H O
RC HO R O
N H O
R OH
N O
H O
O H Selectividad enantiofacial
+H 2O
R OH
HN OH O
H O
HN HO
H O
R OH O
C.F. Barbas y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2000, 122, 23952395-2396 J. Org. Org. Chem. Chem. 2006, 71, 38223822-3828
2. S Sntesis Carbohidratos: Organocat Organocatlisis
R R
OH CHO R' + R' A' R
OH C HO R B R A
C HO + R A
CH O
OH R=O H, Alq uil
10% (S)-Pro RO CHO t.a. 24-48h R=Ac, Bn, PMB, TIPS...
OH RO CHO OR 42-92% 88-98% ee
D.W.C. D.W.C. MacMillan y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 21522152-2154
C HO 2 OBn
10% (S )-Pro DMF
OH BnO CHO OBn
10% (R )-Pro D MF CHO OBn
Bn O BnO
OH OBn
OH 39%, > 99% ee
A. C Crdova y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 13431343-1345
2. S Sntesis de Carbohidratos: Productos Naturales
Digitoxina Estimulante Cardiaco (1500 a.c.) a.c.)

H HO OH O
2
O OH
O
2
O OH
O
2
H O H
OH
Digitalis purpurea (Foxglove) Foxglove)
2-desoxidesoxi-az azcar Enlace glicos glicosdico
Cicloisomerizaci Cicloisomerizacin endo-selectiva catalizada por carbonil tungsteno

OH TBSO TBSO 98%
HO OBz H
OR TBSO TBSO R = Bz R= H O O TBSO DIBAL 99%
TBSO W(CO) 6 TBSO Et3N, THF 65 C, h (350nm)
TBSO PhMe Ph 3P-HBr 88% / =32/1
Glicosidaci Glicosidacin estereoselectiva Estabilizaci Estabilizacin por los Acetatos remotos

W(CO) 6 DABCO, THF 65 C, h (350nm) 96%
OBz
RO OR Bu 4NF
O T BSO
HO TBSO Ph3P-HBr PhMe 71% / =99/1
OR' RO OR D IBAL 98% O O TBSO O O TBSO
R= TBS R= H R= Ac
Ac 2 O
R = Ac, R '= Bz R = R'= H
88% (2 etapas)
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
OH HO OH O O TBSO O O TBSO
W(CO) 6 DABCO, THF 65 C, h (350nm) 96%
RO OR
O TBSO R= H R= Ac
O TBSO
Problemas solubilidad en tolueno Baja estereoselectividad

O O
R= TBS R'=Ac R= H R'= Ac R= R'= H (N H4 )HF 2 NaO Me, MeOH
Ac 2 O
H H HO H Ph 3P-HBr CHC l3 82% /=2/3 OH
H R 'O O R' O O OR O OR H O H OH
F.E. McDonald et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3653-3655
3. Transformaciones de carbohidratos
Cl Cl Zn PivO OPiv O O N R O H
cara r e
Me H O A H B O H H O H Me O H C D E HO
cara si
PivO
Me H OH F H Re acci n Ho rn er-W ittig D -ma nosa
D-gluc osa
H O Me G H H O
O I
OH J
HO
N OH HO
HO C OH
S OH H2N O OH
Ciclacin d itio acetal
Carbohidratos como auxiliares quirales
Sntesis de estructuras muy distintas al carbohidrato

HO
O O P O HO HO HO HO HO HO OH O O O O HO HO OH O O HO H2 N
Sntesis de Glicomim Glicomimticos
O OH
H2 N
OH O HO O O O O P OH HO OH OH O
Sntesis Orientada a la Diversidad (DOS)
Sntesis de oligosac oligosacridos Carbohidratos como scaffolds
3. Transformaciones de carbohidratos
OH HO HO O HO OH
O O
O
OH
O O
piranosa D-glucosa
furanosa
C6H12O6
RS H HO H H SR OH H OH OH OH
OR RO RO O
O OH O OH OH
1,61,6-anhidroaz anhidroazcar glicales
forma lineal
3. Transformaciones de carbohidratos: estructuras distintas

Sntesis de estructuras distintas al carbohidrato
D B C A E C descodificar estereoqumica A B E D O C B trasladar al 'quiral template' A HO O OH HO OH OH
solapamiento quiral y funcional
1979: S. Hanessian
Concepto de Chiron approach approach aplicado a carbohidratos
Me H O A H B O H H O H Me O H C D E HO
OH
Me H OH F H H O Me G H H O H H O I H OH J H O O
(H 3C)3 N
COO
L-Carnitina
Brevetoxina A
K.C. K.C. Nicolaou y col. Chem. Chem. Eur. J. 1999, 599599-658
K. Bock et al. Acta Chem. Chem. Scand. Scand. 1983, B37, 341341-344

Sntesis de Brevetoxina A a partir de D-glucosa y D-manosa
Me H O O A H B O H Me O H C D H O H E
O HC H EtS EtS G H O Me H O H H O I H OTB PS J H O
HO HO OH
D - Man osa
O J
OH OH
D-glucosa
Me H OH F HO H
Reaccin Wittig-Horner
OTBDPS
H O Me G H H O
O I
OH
Me
O Me Me H O H H O B C D H O H E PPh2 O H OMe
J O O
H TBDPSO TrO
Ciclacin ditioacetal
H D-manosa
OH H
Funcionalizacin

Funcionalizacin Me H TBDPSO Funcionalizacin
Me
HO HO OH
D - Glucos a
O C
OH
B
OH
Me Me H O C D HO O
Me Me H O H O B C D H O H E
O H
TrO
OH H

Sntesis de Brevetoxina A
O O H HO O O C O O a. NaH, CS 2; MeI b. nBu 3SnH, AIBN c. H 5IO6 (38%)
D- Glucosa
H H
O C
O O
a. MeM gBr b. (COCl)2 , DMSO c. alilMgBr d. EtSH, ZnC l2 e. NaH, BnBr (48%) BnO
Me OH SEt C H H SEt OBn
a. I 2 , NaHCO3 b. Ph 3P=CHC(O)Me c. CSA (70%) BnO
Me H O C H H
Me
O Me OBn
Me
O C
H D HO
Me
B O O H
O
O
Me H TBDPSO TrO B
Me
Me H O C H Me H O D O H E O
Me H O H TBDPSO TrO B OH H C H D O H
Me H H O E H
PPh2 O OMe
OH H
O HO OH
OH OH
KOH O 2, 64%
OH COO -K + OH OH
1. HBr, HOAc 2. MeOH 76-90% Br
OH COO CH 3 Br
L-Arabinosa
(25g 26.5 26.5)
OH COO CH 3 Br 1. Me3 N 2. HC l 57-6 5% (H 3C)3 N
H2 Pd/C, 86 %
OH COO
L-Carnitina
K. Bock et al. Acta Chem. Chem. Scand. Scand. 1983, B37, 341341-344
OH HOOC COOH
BnOH, H + 95% BnOOC
OH COOBn
OH BH3-Me 2S NaBH 4 70% OH COOBn
(+)(+)-cido M Mlico
(25g 309.5 309.5)
TsCl piridina 70%
OH COOBn OTs 1. Me 3N, 90% 2. H 2, Pd/C, 100% 3. intercambio inico, 95% (H3C) 3N
OH COO
L-Carnitina
F.D. F.D. Bellamy et al. Tetrahedron Lett. Lett. 1990, 31, 73237323-7326
3. Carbohidratos como auxiliares quirales
Varios estereocentros Comerciales DielsDiels-Alder Cicloadiciones Alquilaciones Alquilaciones Grupos hidroxilo: Anclaje del sustrato Grupos protectores: modulaci modulacin volumen est estrico Formaci Formacin complejos con cidos de Lewis
HO HO HO
Si OH OH O O O O OH OH
Cl Cl Zn
O O O Sustrato Sustrato OH
Carbohidratos en S Sntesis Asim Asimtrica
O RO RO OMe R= TBS, Piv, MesCO
BnO BnO RO
O OMe
R= TBS, Piv
BnO BnO PivO
O OMe
BnO BnO
OR O
OBn OBn O OR OMe R= Bn, Piv
OMe R= Bn, Piv
KinKin-ichi Tadano et al. Synthesis. 2004, 12, 20662066-2080
Alfa alquilaci alquilacin de steres altamente estereoselectiva
O R1 O TBSO O TBSO OMe R 1 = Me, CH2 Ph R 2 = BnBr, MeI, n-BuLi, AllylBr NaHMDS R 2X, THF R1
O O R 2 TBSO O TBSO OMe
80-97% 90-96% de
R 2X ONa R1 O Si O O TBSO OMe
Adici Adicin 1,4 de organocupratos
O RLi, THF O TBSO O TBSO OMe -78C
O O TBSO O TBSO OMe
R 2CuMgX THF, Me 2S -78C ht 0C
O O TBSO O TBSO OMe

Adiciones nucle nuclefilas a N-glicosil aldiminas: aldiminas: S Sntesis de Strecker Diastereoselectiva
HO HO OH OH O OH 5 etapas PivO PivO OPiv OPiv O NH2
PivO PivO OPiv O OPiv N H R
RCHO
Aldiminas (E)
PivO PivO
OPiv O OPiv N H R
TMSCN ZnCl2, PrOH
i
PivO PivO
OPiv O H N
(R)
CN H
OPiv R
Diferenciaci Diferenciacin diastereofacial
HCl / HCOOH
PivO O Piv O O N PivO O
Cl Cl Zn R H
cara si
PivO PivO
OPiv O OH OPiv
D-amino aminocido
ClH3N R
COOH H
cara re
H. Kunz. Kunz. y col. Liebigs Ann. Chem. 1991, 649649-654
Condensaci Condensacin de UGI de 4 componentes

PivO PivO OPiv OPiv O
RCHO
PivO NH2
R'NC HCOOH
OPiv O N
O C R H
O C N R' H
1. HCl / MeOH 2. 6N HCl, 80 C
O
- Cl +H N 3
PivO OPiv
OH
R H
7575-93%
O PivO PivO OPiv O O NH 2
O O
Sntesis en fase s slida de -amino aminocidos

H. Kunz y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 14311431-1433
Sistema tric tricclico de benzomorfano
OH
OH
O H3 C N
N
OH
CH 3 CH3
Morfina
Pentazocina
Papaver Somniferum (dormidera)
H. Kunz. Kunz. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 26232623-2626
PivO PivO
OPiv O PivO F + TiCl4 70 C 2h, 99% OSiMe3 PivO PivO PivO OPiv O N O 2. RMgBr 34-98%
4
1.TIPSOT f
PivO PivO
OPiv O PivO N O
R1 R2 R3
N-glicosilaci glicosilacin selectiva
Regio y estereoselectiva Compuestos 4 bencilados
PivO PivO
OPiv O O O O N rotacin
PivO PivO
OPiv O O O O N
Diferenciaci Diferenciacin facial causada por el carbohidrato

Alquilaci Alquilacin intramolecular regio y estereoselectiva
PivO R1 PivO PivO PivO OPiv O N O R2 R3 HCl / SnCl4 -78 C a 20 C PivO O N O
OPiv
PivO PivO
OPiv
O O
O N
OPiv A
R1 R2
R3
R1 R2 R3
Ataque electr electrfilo del fenilo por cara cis
O N
O N
A N
A N
OMe MeO MeO OMe MeO
O Me
Introducci Introduccin cat catlisis quiral

Hasta 1995: hidrogenaci hidrogenacin asim asimtrica
despu despus 1995: hidrogenaci hidrogenacin asim asimtrica
hidroformilaci hidroformilacin asim asimtrica
Sustituci Sustitucin al allica asim asimtrica
Reactivo quiral
3. S Sntesis de an anlogos : azaaza-az azcares
OH HO
HO N OH HO HO C OH S OH H 2N C OH
N HO OH
OH
Miglitol
Inhibidor reversible -glucosidasa Diabetes tipo II

OH HO HO HO
H3C O HN HO HO O
OH O HO HO O HO OH O HO OH
Acarbosa (Glucobay) Glucobay)

Diabetes
Acarbosa / Glucoamilasa

CHO OH Dowex 50 H 2O
5
HO HO
HO
5
O OH O O
1. Bu2 SnO MeOH 2. Br2,CH 2Cl2 0 C
O OH O O
HO OH O CH2OH
OH Ph 2CHNH 2 AcOH, NaBH 3CN MeOH HO HO

5 N CHPh 2 5
+ OH
D-glucitol
HO HO HO
L-iditol
N CHPh2 OH
96 Doble aminaci aminacin reductiva

H 2, Pd(OH)2 EtOH OH HO HO NH OH
: :
R= 35% ( 4 etapas )
1-desoxidesoxi-nojirimicina
A.B. A.B. Reitz J. Org. Org. Chem. 1994, 59, 31753175-3185

HO HO H HO OH TBDMSO N3 O H O O
1. MeLi, T HF 2. H 2, Pd/C 80%
H3 C
H 5 O TBDMS 1. (Boc)2 O N OH 2. Bu 4N F O O 82%
H 3C OO
Boc 5 OH N OH
1. PPh3 , D IAD, TM SN 3 2. Bu4 NF (72%) 3. TFA, H2 O (94%)
H 3C
H 5 N3 N OH HO O H
H 3C H 2 , Pd/C cuantitativo
H N
NH2
OH
HO OH
SINTESIS DE LIBRER LIBRERAS DE POSIBLES INHIBIDORES DE FUCOSIDASAS

H N H N OH
RCOOH
H3 C
NH 2 OH
H3C
NH O
HO OH
HO OH
H3 C
H N
H N OH O
N H3C
H N
H N OH O
HN
HO OH
HO OH
C-H. Wong Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 46614661-4664
Sntesis de glicomim glicomimticos: ticos: Ciclitoles y carbacarba-az azcares
O
n
OMe
Zn RO
n
H OR
Zn Br
m
RO RO
RO
OR
Reacci Reaccin domin domin mediada por Zn
OR
n= 1, 2
RO RO
Met Mettesis de olefinas
OR
RO RO
OR
RO RO
n m
Dieno enino
Met Mettesis de eninos
OR
R. Madsen y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2000,122, 84448444-8452 J. Org. Chem. Chem. 2002, 67, 44414441-4449
Sntesis de glicomim glicomimticos: ticos: carbociclos
OH HO O
RO
OH OH NH
Sntesis de Productos Naturales
O
RO OR
Pancratistatina X= OH 7-Desoxipancratistatina X= H
R. Madsen y col. Chem. Chem. Eur. J. 2006, 12, 32433243-3253
OHC OHC
RO RO OR
Reacci Reaccin DielsDiels-Alder
RO
Decalinas funcionalizadas
RO
OR
R. Madsen y col. J. Org. Chem. Chem. 2002, 67, 44414441-4449
3. Transformaciones de carbohidratos: scaffolds
Orientaci Orientacin espacial de farmac farmacforos
-D-galactopiranosa
-D-gulopiranosa
2,3,4
O
3,2,1 2,3,4 6,4,2
1,2,3
6,3,2
Diferentes patrones de distribuci distribucin: distinas orientaciones farmac farmacforo

NH2
O R
Phe Lys
O O
R=OBn R=OBn IC50 9.5 m R=H IC50 1.3 m
OH H N O N O H N O O N H O
NH 2
O NH
O N H
NH
R. Hirschmann y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 1992, 114, 92179217-9218
N H2
NH
Trp
O
Phe
O O
IC50 53 nm
Bn O
Hexap Hexapptido L-363,301 Potente agonista del receptor de Somatostatina IC50 orden de nm
O N NH
O NH
R. Hirschmann y col. J. Med. Med. Chem. Chem. 2003, 46, 18581858-1869
Estrategia grupos protectores ortogonales

HN O TBPSO O O AcO O NH S O
Esqueletos para librer librera universal farmac farmacforos

HO MeO N3 O O HO 2C O Me N3 O HO 2C HO O O Me MeO MeO N3 HO O OMe O OH
N3 PMBO TBDMSO R'RN O S O

n
HO MeO HO O O HO 2C O Me N3 O HO 2C
MeO
HO 2 C O
HO
NH
N3
O O Me
N3 MeO
O OMe
R, R R = Phth n=2 R= Aloc, Aloc, R R=H n=2 3 H. Kunz y col. Angew. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 11041104-1107
M.J. Sofia y col. J. Org. Org. Chem. Chem. 1998, 63, 28022802-2803
3. Transformaciones de carbohidratos: DOS

DOS: S Sntesis orientada a la diversidad

H O H O N R R
HO O R
O H
AcO AcO
O + OAc
OH (s) OTBDPS
BF3OEt2 -78 C a -20C
AcO AcO
OTBDPS
1. T BA F, AcO H, THF 2. BOB O(C=NH)CCl3 CSA, CH 2 Cl 2 3. KCN, MeOH
HO HO
B OBO O DMAP, CH 2C l 2/DM F

i
i Pr
i Pr
Si O R HO
BOB O O
Pr Si
Pr
Cl
S.L. Schreiber y col. Chemistry and Biology, 2002, 9, 265-276
HO 1. PhNCO, pir R O O O
1. Tf2 O, DTBMP CH2 Cl2, -78 C a 0 C 2. BnNH 2, pir 3. Ac2 O, pir
2. DDQ, CH 2 Cl2 /H2 O O PhHNOC
O PhHNOC
N Ac
Ph
R Co2 (CO)8, CH2 Cl2 NMO, CH2 Cl2 /CH 3CN O O PhHNOC
O H
H O H N Ac EtSH, NaHCO 3 Ph
O H
H O H SEt N Ac Ph
O PhHNOC O
HO HF-pir desanclaje O PhHNOC
O H
H O H N Ac Ph
2500 compuestos Fase s slida (split (split / mix)
SEt
S.L. Schreiber Chemistry and Biology, 2002, 9, 265265-276
3. S Sntesis de Oligosac Oligosacridos
Sntesis de Oligosac Oligosacridos: reacci reaccin de glicosidaci glicosidacin
HO
O GS +
HO HO HO
O HO OH
5x2 = 10 disacridos posibles
"PO
O GS +
PO HO PO PO
O OP'
O "PO
PO 2 ismeros posibles
PO O PO
O OP'
Avermectinas: Antihelminticos, e insecticidas
Mylbemicinas: Antiparasitarios

Tilosina: Antibitico en animales domsticos
Reacci Reaccin de glicosidaci glicosidacin
Estereocontrol (Estereoqumica en la posicin anomrica)
PO
O GS + HO
O OR
Promotor
PO
O OR
dador de glicosilo
aceptor de glicosilo
Each oligosaccharide synthesis remains an independent problem, problem, whose resolution requires considerable systematic research and a good deal of knowhow There are no universal reaction conditions for oligosaccharide syntheses syntheses
Hans Paulsen Advances in Selective Chemical Synthesis of Complex Oligosaccharides Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 155-173
Glycosylation chemistry is still not routine, routine, predictable or generally accessible accessible
Benjamin G. Davis Recent developments in oligosaccharide synthesis J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2137-2160

Normalmente se recurre al sustituyente en C2 (O N) para su construccin
gluco
1,2-trans: participacin del grupo en O2

PO O GS O R' O R' O PO O O PO O R O O R' HOR PO O OR O O
1,2-cis: grupo no participante en O2, efecto anomrico

manno
Grupo participante en O2
1,2-trans Grupo no participante en O2, alfa mayoritario

AlquilO O PO AlquilO O GS PO HOR AlquilO O PO OR
Efecto anomrico
Reacciones de glicosidaci glicosidacin
Control de la Estereoselectividad
O PO OR PO 1,2 trans 1,2 cis O OR OP O OR OP O OR 1,2 trans
1,2 cis
1,2 trans: participacin del grupo vecinal

O GS O R' O R' O PO O O PO O R O O R' HOR PO O O O OR
PO
Catlisis heterognea
OBn O PO Br OBn O Br OBn O
PO
ROH
PO
OR
Ag
Anomerizaci ) Anomerizacin in situ (Lemieux (Lemieux) Participaci Participacin del disolvente

PO BnO O Br HOR Br PO BnO O Br
PO BnO O GS + HOR MeCN promotor PO BnO Et2O promotor PO BnO O OR O OR
HOR
lenta PO BnO O OR
rpida PO BnO O OR
Intramolecular aglicon delivery
PO
OH O
GS
HOR X Y X PO
Y OR O O GS
PO
Y OR O O
PO
OH O OR
Grupo saliente: Diferentes donadores de glicosilo

Grupos salientes en donadores de glicosilo
Estructura de los dadores

O OR X
PO O OR SR'
PO
O OR OR'
PO
PO
O OR Br
PO
O OR Cl PO
O SPh OR O S OR PO O S OR S SEt S N PO
O OR
O S R
PO
O OR O
NH CCl 3
PO
O OR O PO OO R' PO O PO
O O
PO
O OR O OR I F
PO
PO
O OR O O
O R'
PO
R O P R' OR X
Estrategias de glicosidaci glicosidacin
ARMADO / DESARMADO
O GS OBn Armado
HO
O GS OBz Desarmado
Promotor suave O O O
GS
HO
OBz Promotor fuerte
Fundamentalmente cis-trans
ACTIVO / LATENTE
Ren Roy TL (1992) 6053. Sntesis -sialsidos
S Latente
GAE
S Activo
GDE
GAE: grupo atractor electrones NO2
GAE: grupo dador electrones NHAc
Gert-Jan Boons TL (1994) 3593 Isomerizacin alilo (latente) BnO BnO BnO BnO Latente HO BnO BnO BnO Latente O O O O
catalizador Wilkinson
vinilo (activo) BnO BnO BnO BnO Activo +

TMSOTf -25C, 76%
O BnO BnO BnO O BnO O O O BnO Latente
BnO BnO
Control quimioselectividad: quimioselectividad: Reactividad de posici posicin anom anomrica
Grupos protectores:
PO
O GS OBz
Lenta PO
PO
OBz
O GS OBn
Rpida PO
O OBn
Armado / desarmado
Grupos salientes:
PO
O SEt OR
PO
O S OR
TBPSO
Efectos est estricos / torsionales: torsionales:
BnO BnO
OBn O SEt
O O O O
BnO OH O SEt
Grupos protectores:
PO
O GS OBz
Lenta
PO
O PO OBz
O GS OBn
Rpida
PO
O OBn
Armado / desarmado
Grupos salientes:
PO
O SEt OR
PO
O S OR
TBPSO
Efectos est estricos / torsionales: torsionales:
BnO BnO
OBn O SEt
O O O O
BnO OH O SEt
OPTIMER
Estrategias Glicosidacin Sntesis Lineal

PO O GS + HO O T
PO
desproteccin
PO
O GS
HO
HO
Estrategias Glicosidacin Sntesis Convergente

O O O O
GS + HO
P'
PO
GS + HO
P'
PO
O
Desproteccin
Activacin
O GS HO
O O O

Sntesis Convergente del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
BnO BnO BnO O Bn O O C(NH)CCl3
HO HO HO
OH O O O O O O HO HO
NH2 O O P O OH
Disac Disacrido: s sntesis en disoluci disolucin
TIPSO BnO BnO
O Ac O O C(NH)CCl3
HO HO HO HO HO
AcO BnO BnO
OBn O OC(NH)CCl 3
BnO Bn O BnO
O Ac O OC(N H)CCl3
OH O O HO
glicosidaci glicosidacin [4+2]

OH O H2 N HO O O OH OH O O O O O
HO AllO
OPMB O Bn OBn O Bn
AcO AcO AcO
O N3 OC(NH)CCl3
O O P OH O
Tetrasac Tetrasacrido: rido: s sntesis en fase s slida
P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2002, 124, 1343413434-13436

OBn O TMSOTf O Cl3 C NH NaOMe
HO O
AcO BnO BnO +
RO BnO BnO
OBn O O O
TMSOTf
BnO BnO BnO
OR O O BnO BnO OBn O O O
R=Ac R= H
BnO Bn O BnO
O Ac O
NaOM e
R=Ac R= H
OC(N H)CCl3
TIPSO BnO BnO TMSOTf BnO BnO BnO
OR O O O O B nO B nO
BnO BnO BnO
O Bn O O C(NH)CCl3
BnO BnO BnO TIPSO BnO BnO
OBn O O O
OBn O O O O O O BnO BnO OBn O O
TMSOTf
Cat. Grubbs
O O O BnO BnO OBn O O O
TIPSO BnO BnO
O Ac O O C(NH)CCl3
OBn O O O
BnO BnO BnO
CH 2=CH 2
BnO BnO BnO
NaO Me
R=Ac R= H
P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2002, 124, 1343413434-13436

AcO AcO AcO O O N3 CCl3 NH RO RO RO
OPMB OBn HO AllO OBn OBn
O O AllO N3
OPMB OBn OBn OBn
1. PhCH(OMe) 2, CSA 2. BnBr, NaH
NaOMe
Ph O O BnO O O AllO N3
R=Ac R= H
BnO HO BnO
OPMB OBn OBn OBn
O O AllO N3
OBn O O O O O
NaCNBH 3 HCl / Et 2O
OPMB OBn OBn OBn
BnO BnO BnO
+
O BnO BnO OBn O OR
BnO HO BnO
O O AllO N3
OPMB OBn OBn OBn
TMSOTf
GPI
NBS/H 2 O DBU, Cl3CCN
R= Pent R= OH R= C(NH)CCl 3
P.H. Seeberger y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc, 2005, 127, 50045004-5005 J. Am. Am. Chem. Chem. Soc, 2002, 124, 1343413434-13436
Sntesis Lineal del Glicofosfatidil inositol (GPI) de la Malaria
Ph TrO AcO AcO O O OPent O
Tr O AcO AcO Bn O BnO BnO
O Bz O O O O BnO BnO OBn O O B nO OBn O N3 O BnO O O OB n OBn
Ph BnO BnO BnO O O O Pent O

Ph TDMSO BnO BnO O O OPent O
Ph BzO BzO BzO O O OPent O
Ph BnO PMBO BnO O O O Pent O
3 pasos D-Manosa
B. FraserFraser-Reid y col. J. Am. Am. Chem. Chem. Soc. 2004, 126, 75407540-7547

Ph BnO PMBO BnO O O OPent O +
BnO HO O
O OBn OBn NIS/ Yb(OTf) 3
BnO PMBO BnO
OR O BnO O O O OBn OBn
1. NaOMe 2. Tf 2O, pir
R= Bz R= OTf
BnO PMBO BnO TMSN 3
O N3 O BnO O O OBn OBn
BnO HO BnO
O N3 O BnO O O OBn OBn

RO BnO BnO BnO O O OBn OBn TDMSO BnO BnO NIS / BF3OEt2 Ph OPent O O O OR O O BnO OBn O N3 O BnO O O OBn OBn
BnO BnO BnO BnO BnO BnO OR O O BnO BnO Ph OPent O O O OBn O O BnO OBn O N3 O BnO O O OBn OBn
BnO HO BnO
O N3 O
NIS / BF3 OEt2
TrO AcO AcO BnO BnO BnO NIS / BF3OEt2 Ph TrO AcO AcO O O O OPent
OBz O O O O BnO BnO OBn O O BnO OBn O N3 BnO O O O OBn OBn
Carbohidratos en Qu Qumica M Mdica

Microensayos con carbohidratos
Anclaje carbohidratos al chip Screening alto rendimiento y bajo coste Perfiles de uni unin / cabezas de serie
Sntesis de Carbohidratos: Nuevos F Frmacos

Cncer
S.J. Danishefsky J. Org. Chem, 2006
Transformaciones de carbohidratos: glicogen glicogentica y DOS

SQ CL1

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CARBOHIDRATOS EN SINTESIS ORGANICA

Sntesis y transformaciones de carbohidratos

Sntesis qu qumica Sntesis enzim enzimtica

Cl Cl Zn PivO OPiv O O N R PivO O H cara r e

Polihidroxialdeh Polihidroxialdehdos Polihidroxicetonas

Varios estereocentros contiguos OH orientados espacio Elevada polaridad

amilopectina gluc glucgeno

Introducci Introduccin. Oligosac Oligosacridos

2. S Sntesis Carbohidratos: Monosac Monosacridos

N C CHO HO H H OH H OH CH2 OH NaCN H HO H H OH H OH OH CH2 OH 1.H2 /Pd BaSO4 2. H3 O+ HO HO H H

Sntesis Enzim Enzimtica

2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Qu Qumica

1861 Butlerow: Butlerow: reacci reaccin de la formosa

Dos aproximaciones generales

2. Funcionalizaci Funcionalizacin estereoselectiva de compuestos con la cadena carbonada adecuada

2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Qu Qumica

1. Formaci Formacin de enlaces CC-C

C CHO H OH OH CH 2OH NaCN H HO H H OH H OH OH CH2OH H 2/Pd BaSO 4

2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Asim Asimtrica

Homologaci Homologacin estereoselectiva

1. NaH, BnBr 2. MeI

O SiMe3 iteracin del proceso O

OBn OBn OBn CHO OBn OBn OBn

2. NaH, BnBr 3. desproteccin CHO

A, B: B: 1,31,3-dienos ricos en electrones comp. carbon carbonlicos dien dienfilos

2. S Sntesis Carbohidratos : S Sntesis Asim Asimtrica

OR* O Ph TBSO A Ph TBSO (+)-Eu(hfc)3 O +

1. Mn(OAc) 3 2. NaBH4, CeCl3 3. Ac 2O AcO

1. OsO4, NMO 2. Ac2 O 3. O 3, H 2 O2 4. BH3 5. Ac2 O

AcO O AcO OAc OAc

OR' OR' R CH CH CH 2SPh

Apertura regioselectiva del epoxiepoxi-alcohol

2. S Sntesis Carbohidratos: S Sntesis Enzim Enzimtica

Adici Adicin ald aldlica

2. S Sntesis Carbohidratos: Organocat Organocatlisis

Empleo de (R) y (S) prolina

2. S Sntesis Carbohidratos: Organocat Organocatlisis

OH CHO R' + R' A' R

OH R=O H, Alq uil

10% (S)-Pro RO CHO t.a. 24-48h R=Ac, Bn, PMB, TIPS...

OH RO CHO OR 42-92% 88-98% ee

10% (S )-Pro DMF

OH BnO CHO OBn

10% (R )-Pro D MF CHO OBn

OH 39%, > 99% ee

2. S Sntesis de Carbohidratos: Productos Naturales

Digitoxina Estimulante Cardiaco (1500 a.c.) a.c.)

Digitalis purpurea (Foxglove) Foxglove)

2-desoxidesoxi-az azcar Enlace glicos glicosdico

2. S Sntesis de Carbohidratos: Productos Naturales

Cicloisomerizaci Cicloisomerizacin endo-selectiva catalizada por carbonil tungsteno

OR TBSO TBSO R = Bz R= H O O TBSO DIBAL 99%

TBSO W(CO) 6 TBSO Et3N, THF 65 C, h (350nm)

TBSO PhMe Ph 3P-HBr 88% / =32/1

Glicosidaci Glicosidacin estereoselectiva Estabilizaci Estabilizacin por los Acetatos remotos

HO TBSO Ph3P-HBr PhMe 71% / =99/1

OR' RO OR D IBAL 98% O O TBSO O O TBSO

R = Ac, R '= Bz R = R'= H

2. S Sntesis de Carbohidratos: Productos Naturales

W(CO) 6 DABCO, THF 65 C, h (350nm) 96%

Problemas solubilidad en tolueno Baja estereoselectividad

H H HO H Ph 3P-HBr CHC l3 82% /=2/3 OH

Ciclacin d itio acetal