SECCION II: CAPITULO 8 DROGAS PARASIMPATICOLITICAS O ANTICOLINERGICAS.

Malgor - Valsecia
INTRODUCCION Las drogas anticolinrgicas pueden ser divididas de acuerdo con el tipo de receptor que bloquean, en dos grandes grupos: I.Bloqueadores muscarnicos: anticolinrgicos postaganglionares o verdaderos parasimpaticolticos. II.Bloqueadores nicotnicos: que a su vez pueden ser clasificados en dos subgrupos: a)Anticolinrgicos ganglionares o gangliopljicos. b)Anticolinrgicos neuromusculares o bloqueadores neuromusculares. Las acciones especficas del parasimptico (PS) son aquellas que surgen de la estimulacin de los receptores muscarnicos ubicados en la terminal postganglionar neuroefectora. Por eso los agentes antimuscarnicos, bloqueadores postganglionares, son los verdaderos agentes parasimpaticolticos. El prototipo es la atropina , droga antagonista competitiva de la acetilcolina que es capaz de desencadenar todas las acciones parasimpaticolticas, a travs del bloqueo de los receptores muscarnicos del parasimptico. Los agentes antimuscarnicos tienen poca accin sobre los receptores nicotnicos del ganglio autnomo y de la placa neuromuscular. Se requieren dosis ms grandes que las teraputicas, de atropina, para producir algn bloqueo de estos receptores nicotnicos. Efectos un poco ms evidentes sobre estos receptores se obtienen con anlogos cuaternarios de la atropina. A los efectos prcticos, debe considerarse que los recept receptcuat965 0 tienen5 0 TD TD -0.os8e lderarse que2 T 0 efe Tc 8b des1 Ta

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influencia parasimptica sobre la secrecin de cido clorhdrico y pepsingeno. La pirenzepina en las dosis clnicas usadas, no bloquea o lo hace en forma insignificante, los otros receptores colinrgicos. El campo de los anticolinrgicos selectivos tiene una importante proyeccin teraputica futura, en tal sentido son numerosas las investigaciones que se llevan a cabo en la actualidad, tratando de encontrar nuevos agentes anticolinrgicos selectivos tiles en la teraputica, como ya se mencionara. Se ha podido determinar la existencia de receptores muscarnicos selectivos en el corazn, en el msculo liso gastrointestinal, en glndulas lagrimales y en el SNC. La metoctramina, por ejemplo, es un antagonista selectivo de los receptores M2 cardacos, que aunque an est a nivel experimental tiene interesantes posibilidades teraputicas futuras. Se tomar a la atropina para la descripcin de las acciones de los agentes parasimpaticolticos. No todos los receptores muscarnicos tienen la misma sensibilidad a la atropina: Dosis bajas de atropina inhiben: -la secrecin salival -la secrecin bronquial -la secrecin sudorpara Dosis medianas de atropina producen adems: -midriasis -inhibicin de la acomodacin -taquicardia (palpitaciones) -broncodilatacin Dosis grandes de atropina producen adems: -inhibicin del tono y la motilidad gastrointestinal y del rbol urinario. Dosis an mayores de atropina producen aparte de las consignadas: -inhibicin de las secrecin gstrica (solo la fase primaria, no se inhibe la secrecin hormono-dependiente). Sobre el SNC la atropina produce: -con dosis bajas: ligera estimulacin medular y de centros cerebrales superiores. -con dosis altas, txicas, gran excitacin central, inquietud, desorientacin, alucinaciones o delirio.

-con dosis an ms altas, gran intoxicacin, depresin del SNC, colapso circulatorio, depresin respiratoria, coma. Muchos de los derivados sintticos carecen de las acciones centrales porque no pasan la barrera hematoenceflica. ORIGEN Y QUIMICA DE LOS ANTICOLINERGICOS Los anticolinrgicos pueden tener un origen natural (atropina, scopolamina) sinttico semisinttica. -Origen natural: Los principales anticolinrgicos son alcaloides obtenidos de algunas especies solanceas, ampliamente distribuidas, la atropina proviene de la Atropa belladona o de la Datura stramonium . La scopolamina es un alcaloide que se extrae del Hyocinus niger o de la Scopola carncola. Ambos principios activos son steres del cido trpico con una base orgnica compleja: -Atropina: cido trpico + tropanol o tropina. -Scopolamina: cido trpico + scopolamina. -Homatropina: cido mandlico + tropina (semisinttico). La formacin del ster es esencial para la actividad antimuscarnica. Ni la base, ni el cido libres, poseen accin bloqueadora. La atropina y la scopolamina poseen un grupo amino terciario y en una ubicacin especial, similar a la acetilcolina, poseen tambin un carbono asimtrico. ACETILCOLINA

ATROPINA

La atropina es la d-l-hiosciamina , forma racmica, pero la actividad antimuscarnica se debe principalmente a la forma levgira natural (lhiosciamina) que es 50-100 veces ms potente que el d-ismero. La scopolamina es la l-hioscina .

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La sustitucin del cido trpico por otros cidos aromticos, para la preparacin de compuestos sintticos o semisintticos modifican pero no anulan, la actividad antimuscarnica. La presencia del grupo OH libre en la porcin cida de la molcula es necesaria para la accin antimuscarnica. El anillo bencnico de la atropina o scopolamina determina la prdida de la actividad especfica o eficacia de la molcula, conservando la afinidad, base de su accin antagonista competitiva. MECANISMO DE ACCION La atropina ejerce su accin a travs de un antagonismo competitivo con la acetilcolina y otros antagonistas colinrgicos, por los receptores muscarnicos. Con dosis teraputicas (1 mg de atropina) y an mayores, se bloquean todos los receptores muscarnicos. Los receptores nicotnicos del ganglio autnomo y de la placa neuromuscular son respetados con dicha dosis. La estructura no polar de la atropina permite su paso a travs de la barrera hematoenceflica, desencadenando algunas acciones a ese nivel. El antagonismo como es de tipo competitivo, puede ser superado si se incrementa la concentracin de acetilcolina en los sitios receptores (inhibicin de la acetilcolinesterasa por ejemplo). La atropina no distingue los receptores muscarnicos selectivos M1, M2 o M3, los bloquea a todos por igual. En cambio la pirenzepina, a dosis teraputicas, antagoniza selectivamente los receptores M1 y la metroctamina los M2. Se aspira en el futuro, contar con otros antagonistas muscarnicos selectivos de aplicaciones teraputicas definidas. CLASIFICACION DE AGENTES ANTICOLINERGICOS O PARASIMPATICOLITICOS. I-NATURALES Atropina (d-l-hiosciamina) Scopolamina(hioscina)

Tanato de atropina (Atatranica) Metilbromuro de Scopolamina Butilscopolamina (Buscapina) Metilbromuro de Homatropina (Paratropina) Difenamil (Prantal) Propinoxato (Sertal) Octatropina (Espasmo-dioxadol) Clidinio (Librax) Metescopolamina (Mescopil) Metantelina (Banthine) Propantelina (Probanthine) Mepenzolato (Cantril) Trimebutina (Miopran) Pipoxolan (Espasmolit) Adifenina (Espasmo-Cibalena) Isopropamida (Plidex) Valetamato (Epidosan) b. de uso oftalmolgico Eucatropina (Euftalmina) Ciclopentolato (Cyclogil Ciclopental) Tropicamida (Alconmydril Midriaticum) c.Antisecretores gstricos (antiulcerosos) Pirenzepina (Bisvanil, Vecosan) Telenzepina d.Antiasmtico (broncodilatador) Ipratropio, bromuro (Atrovent) +Fenoterol(Berodual) e.Espasmolticos urinarios Prifinio (Riabal) Flavoxato (Bladuril) f.Anticolinrgicos antiparkinsonianos centrales: Triexifenidilo (Artane) Biperideno (Akineton) Orfenadrina (Distalene)

USOS TERAPEUTICOS DE LOS ANTICOLINERGICOS 1-SNC: Enfermedad de Parkinson (Triexifenidilo, Biperideno), cinetosis (Scopolamina). 2-Aparato cardiovascular: -Crisis vaso-vagales -Hipertona vagal por dolor intenso (infarto de miocardio) -Hipotensin y bradicardia por sobredosis de steres de la colina o anticolinesterasa.

II-SINTETICOS O SEMISINTETICOS a.Anticolinrgicos generales Metilnitrato de atropina

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3.Tracto gastrointestinal: -Sndrome ulceroso, gastritis (pirenzepina). -Clico intestinal (antiespasmdico) -Colon irritable con constipacin espstica. 4.Aparato respiratorio: -Asma bronquial (Broncodilatacin: Ipratropio). -Para reduccin de secreciones naso-traqueobronquiales: medicacin preanestsica. 5.Uso oftalmolgico: -Midriasis -Estudios de fondo de ojo (retina) -Para prevencin de sinequias de uvetis iridociditis. -Abscesos de crnea -Hipemas FARMACOCINETICA Los alcaloides naturales se absorben por va oral e incluso por la conjuntiva. Disueltos en vehculos apropiados tambin pueden absorberse por piel. Los anticolinrgicos derivados amnicos cuaternarios, atraviesan con dificultad la barrera hematoenceflica (por lo que casi no producen efectos en el SNC) y tambin se absorben menos en intestino. Se distribuyen completamente, sobre todo la atropina. Los derivados cuaternarios no atraviesan fcilmente las membranas celulares. La atropina tiene una vida media de 2 -4 horas y aproximadamente el 60% se elimina en forma inalterada por orina. El resto sufre hidrlisis y conjugacin para su excrecin. Los efectos oculares son de duracin mucho ms prolongada que en otros rganos y sistemas. ACCIONES FARMACOLOGICAS 1.Sistema nervioso central: La atropina en dosis teraputicas produce una ligera estimulacin del SNC, de la mdula y de algunos centros cerebrales superiores. Una estimulacin vagal puede ser evi dente con pequeas dosis con produccin de bradicardia refleja, que con dosis ligeramente mayores, a medida que se produce el bloqueo de los receptores colinrgicos en el ndulo S-A, se transforma en taquicardia. La scopolamina produce efectos sedativos amnesia y depresin del SNC. Con dosis txicas, tanto atropina como scopolamina producen gran excitacin central, agitacin, alucinaciones, delirio atro-

pnico y finalmente depresin, coma, colapso cardiovascular y respiratorio. Actividad antitremor: Los anticolinrgicos tienen efectos antiparkinsonianos, produciendo una mejora de los sntomas clsicos del Parkinson: rigidez y temblor. Los efectos sobre la bradicinesia son menos marcados. El antagonismo con la acetilcolina a nivel de los ncleos de la base y el sistema estriado, produce las mencionadas acciones. La enfermedad de Parkinson tiene como base fisiopatolgica una deficiencia nigroestriatal de dopamina y una mayor actividad estimulatoria por parte de la acetilcolina. Los agentes anticolinrgicos centrales como el trihexifenidilo o el biperideno, en combinacin con drogas dopaminrgicas (L-Dopa), constituyen la base farmacolgica actual para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Efectos anticinetsicos: los anticolinrgicos, principalmente la scopolamina, son efectivos en el tratamiento del mareo por movimiento, sobre todo usados preventivamente, posiblemente actuando sobre el aparato vestibular. La scopolamina puede administrarse por va oral o por medio de parches de absorcin transcutnea continua. 2.Aparato cardiovascular: Como se mencion anteriormente, dosis bajas de atropina, por reflejo vagal puede producir una leve disminucin de la frecuencia cardaca. Este efecto tambin p odra deberse al bloqueo de los receptores M1 postganglionares inhibiendo parcialmente la accin de la acetilcolina a nivel neuronal. Dosis mayores de atropina bloquean los receptores M2 del ndulo sino-auricular, produciendo una evidente taquicardia (30-40 latidos ms luego de la administracin de 2 mg de atropina). Estos efectos cardiovasculares pueden ser tiles en el tratamiento de las crisis vasovagales que cursan con gran bradicardia e hipotensin y para la teraputica de la descarga vagal excesiva que suele acompaar al intenso dolor del infarto de miocardio y otras patologas muy dolorosas o a la estimulacin del seno carotdeo, con presin de los globos oculares o inyeccin de sustancias de contraste en la cateterizacin cardaca. La atropina no posee efectos directos sobre las arteriolas de la periferia (posiblemente porque carecen de inervacin perifrica) pero contrarresta eficientemente la vasodilatacin y la hipotensin arterial que pueden producir altas dosis de esteres

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de la colina. Ello ocurre porque el capilar y las arteriolas poseen receptores muscarnicos. En la intoxicacin atropnica puede observarse sin embargo una vasodilatacin en zonas especficas que produce el tpico rubor atropnico de cara y tronco. La metoctramina, la himbacina, el compuesto AFDX-116 y la gallamina bloquean selectivamente los receptores M2 cardacos. De ellos la metoctramina posee potenciales usos teraputicos. 3.Aparato gastrointestinal: La motilidad y el tono G-I son inhibidos por atropina y los agentes antimuscarnicos. El msculo liso se relaja y los movimientos propulsivos disminuyen o se anulan. El tiempo de vaciamiento gstrico se prolonga y el trnsito intestinal disminuye. Con dosis txicas la atropina produce una parlisis del msculo liso gastrointestinal que puede durar 2-3 das. Los efectos antiespasmdicos convenientes en la teraputica de los dolores clico abdominales, se basan en las denominadas acciones antimuscarnicas. Las secreciones digestivas son tambin inhibidas o anuladas por la atropina. Con altas dosis, la secrecin (cido clorhdrico, pepsina y mucina) es eficientemente reducida, principalmente la secrecin basal y menos la secrecin inducida por el estmulo alimenticio, alcohol o la nicotina. Sin embargo las dosis de atropina dan inevitablemente una serie importante de efectos adversos: sequedad de boca, taquicardia, palpitaciones y ciclopleja. La pirenzepina, por el contrario y por su selectividad por los receptores M1 puede producir las mismas acciones tiles descriptas sin desarrollar los efectos adversos. La felenzepina es un anlogo de la pirenzepina, bloqueador M1, de mayor potencia. Como en el aparato digestivo existen hormonas locales, otros mediadores qumicos y actividad neuronal no colinrgica, que tambin son importantes en la regulacin y modulacin de las funciones gastrointestinales, la accin antimuscarnica aunque sea mxima, no puede producir nunca anulacin de las funciones G-I. 4.Aparato respiratorio: Los agentes antimuscarnicos pueden ser de utilidad en el tratamiento del asma bronquial. Tanto el msculo liso de los bronquios y bronquiolos como las glndulas secretorias traqueo-bronquiales poseen inervacin coli-

nrgica y receptores muscarnicos. El bloqueo de los mismos con dosis apropiadas de atropina produce broncodilatacin e inhibicin de las secreciones. Esta ltima accin es particularmente evidente si se encuentran excesivamente incrementadas. La atropina produce sin embargo una disminucin de la actividad de las clulas del epitelio bronquial y del clearance mucociliar, en p acientes con inflamacin de la mucosa respiratoria. El bromuro de ipratropio es un agente antimuscarnico que administrado localmente en aerosolterapia se absorbe muy escasamente y por eso carece prcticamente de efectos sistmicos. Adems no atraviesa la barrera hematoenceflica. Desarrolla de esta manera acciones broncodilatadoras y de inhibicin de las secreciones respiratorias. En pacientes asmticos, el efecto broncodilatador es menor que el de los agonistas adrenrgicos beta-2. La respuesta broncodilatadora del ipratropio depende en realidad, de la cuanta del componente parasimptico en la gnesis de la broncoconstriccin. Por eso en algunos pacientes la respuesta al ipratropio es muy buena y en otros es mucho menor. Sin embargo en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) el bromuro de ipratropio produce un efecto similar o ms potente que los agonistas beta-2. Adems el ipratropio no produce una disminucin del clearance mucociliar, efecto que se observa con la atropina y como dijimos carece de efectos antimuscarnicos sistmicos. 5.Tracto urinario: La atropina produce una relajacin de los msculos lisos de la pelvis renal, clices, urteres y vejiga. Estos efectos pueden ser tiles para el tratamiento del clico renal por litiasis urinaria impactada, o para inhibir las contracciones vesicales en casos de cistitis. El prifinio y el flavoxato, son agentes antimuscarnicos que parecen poseer cierta especificidad anticolinrgica en el rbol urinario. 6.Otros msculos lisos : la atropina puede producir un moderado efecto relajante sobre el msculo liso de la vescula biliar y conductos biliares. Los agentes antimuscarnicos pueden ser as, un a rma teraputica complementaria para el tratamiento del clico biliar, sobre todo si se los utiliza en combinacin con otras drogas de mayor efectividad (nitritos por ejemplo)

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7.Glndulas exocrinas: La atropina tiene en general, un efecto inhibitorio sobre la secrecin de todas las glndulas de secrecin externa. Algunas responden con mucha sensibilidad, por ejemplo la secrecin salival y la secrecin sudorpara. Los efectos sobre estas secreciones son menos evidentes. Por ejemplo el jugo pancretico y las secreciones intestinales son escasamente afectadas por la atropina. Los receptores colinrgicos de las glndulas sudorparas son sensibles a los antimuscarnicos. La inhibicin o anulacin de la secrecin sudoral afecta la termorregulacin, ya que el sudor y la perspiracin insensible son importantes mecanismos para la prdida de calor corporal. En casos de sobredosis o intoxicacin atropnica se produce por esa razn una hipertermia muy elevada generalmente. El hexahidrosiladifenidol es una droga que a nivel experimental ha demostrado bloquear selectivamente los receptores M3 de las glndulas exocrinas. 8.Ojos: Los agentes antimuscarnicos producen, instilados en el saco conjuntival, midriasis y parlisis de la acomodacin (ciclopleja), ambas acciones pueden ser necesarias para el tratamiento de iridociclitis, queratitis y coroiditis. La produccin de midriasis y miosis sucesivas y alternadas, puede usarse para evitar la aparicin de sinequias y adherencias por estas patologas. La midriasis es tambin necesaria para el examen de fondo de ojo y la observacin de la retina. La atropina y scopolamina son agentes muy potentes y de larga duracin. La midriasis y ciclopleja pueden persistir por varios das con estos frmacos. En cambio, el ciclopentolato, la eucatropina y tropicamida tienen un efecto de mucho menor duracin (6 a 24 hs.), incluso estos agentes en soluciones poco concentradas dbiles, solo producen midriasis sin afectar la acomodacin. La midriasis produce frecuentemente elevacin de la presin intraocular porque se interfiere con el drenaje del humor acuoso a travs de la regin trabecular y los conductos de Schlemm. Este efecto en pacientes con predisposicin a padecer un glaucoma de ngulo estrecho puede resultar en un glaucoma agudo de consecuencias graves. Esta complicacin puede tambin desencadenarse con el uso sistmico en frmacos antimuscarnicos en dichos pacientes. 9.Medicacin preanestsica: La atropina es utilizada usualmente como medicacin preanestsica, juntamente con ansiolticos o analgsicos

opiceos. Los agentes antimuscarnicos inhiben las secreciones traqueobronquiales que se incrementan por la accin irritante de los anestsicos generales inhalantes y producen con frecuencia un laringoespasmo. Su utilizacin es entonces preventiva de complicaciones respiratorias en el acto quirrgico. La scopolamina desarrolla tambin acciones sedativas que pueden ser convenientes en la preanestesia. EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIMUSCARINICOS Los efectos adversos dependen bsicamente del desarrollo paralelo de acciones farmacolgicas no deseadas. Es habitual la sequedad de boca, la midriasis, ciclopleja, taquicardia y a veces hipertermia por inhibicin sudoral. Los frmacos antimuscarnicos estn contraindicados relativa o absolutamente en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho y en personas a ncianas de sexo masculino por la posible existencia de hipertrofia de prstata y potencial retencin urinaria. El aumento del tiempo de v aciamiento gstrico que producen los antimuscarnicos puede ser tambin origen de algunas contraindicaciones relativas. Finalmente, el uso conjunto de atropina y antidepresivos tricclicos y derivados (imipramina) puede potenciar las acciones anticolinrgicas de ambos frmacos y desarrollar efectos adversos que por separado no producan. Algunos antihistamnicos y neurolpticos derivados fenotiaznicos tambin poseen acciones antimuscarnicas. INTOXICACION ATROPINICA Infortunadamente los nios son ms susceptibles a los efectos anticolinrgicos de la atropina y sus derivados. Por eso en ellos es ms frecuente la intoxicacin. La atropina es una droga relativamente segura de acuerdo a su Indice Teraputico. La dosis teraputica de la atropina es de 0.5-1.0 mg. Adultos fueron tratados exitosamente luego de la ingestin de 300-400 mg de atropina. En chicos sin embargo 10 mg pueden producir una grave intoxicacin y a veces se informaron casos fatales en dichas dosis. Los siguientes sntomas y signos que son una extensin de las acciones farmacolgicas de la atropina, se observan en casos de intoxicacin severa.

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-Taquicardia, palpitaciones muy evidentes. -Sequedad notable de mucosas y piel. -Hipertermia muy elevada (42-43C) -Dificultad para articular palabras por la gran sequedad bucal. -Parlisis intestinal y vesical. -Midriasis severa. Fotofobia y congestin conjuntival. Ciclopleja (parlisis de la acomodacin). Visin cercana borrosa. -Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinacin muscular. -Rubor atropnico: en cara, mejillas y tronco. -Excitacin del SNC. Confusin. Alucinaciones vi suales, sobre todo. Delirio atropnico. -En los casos ms graves, potencialmente fatales: depresin bulbar, colapso circulatorio, coma y muerte por parlisis del centro respiratorio. BASES FARMACOLOGICAS DEL TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION ATROPINICA En casos de intoxicaciones leves o moderadas solo se debe realizar una estrecha observacin, descender la temperatura corporal (bao con agua tibia) y esperar 24-48 horas la eliminacin metablica de la droga. En casos ms graves es racional la administracin de agentes parasimpaticomimticos anticolinesterasa. Se prefiere la fisostigmina , en inyeccin i.v. lenta (0.5 a 4 mg), porque atraviesa con mayor facilidad la barrera hematoenceflica y suprime las alucinaciones, excitacin y coma. La fisostigmina debe administrarse cada 2 -3 horas, de acuerdo a una estrecha observacin sintomatolgica, ya que se metaboliza rpidamente. En caso de existencia de convulsiones puede ser conveniente administrar diazepam, i.v.

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