EMC-Nphrologie 2 (2005) 17

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Syndrome hpatornal Hepatorenal syndrome

J. Liotier, B. Souweine *, P. Deteix
Service de nphrologie et de ranimation mdicales, hpital Gabriel Montpied, BP 69, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France

MOTS CLS Syndrome hpatornal ; Transplantation hpatique ; Terlipressine ; Shunt intrahpatique portosystmique ; Mortalit court terme

Rsum Le syndrome hpatornal (SHR) est la manifestation ultime du syndrome de dfaillance circulatoire du cirrhotique dcompens. Il sagit dune insuffisance rnale aigu fonctionnelle par vasoconstriction rnale, secondaire une hypovolmie, consquence dune vasodilatation artriolaire diffuse. Il existe deux types de SHR qui se distinguent selon lvolution et le stade de linsuffisance rnale et dont le pronostic est diffrent. La transplantation hpatique demeure le traitement de rfrence. Les traitements mdicamenteux dattente sont essentiellement reprsents par les analogues de la vasopressine. La place de lpuration extrarnale et des techniques de shunt intrahpatique portosystmique restent prciser. Le pronostic du SHR est dfavorable avec une mortalit court terme leve en labsence de traitement. 2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs. Abstract The hepatorenal syndrome (HRS) is the final manifestation of the circulatory failure syndrome in decompensated cirrhotic patients. The syndrome consists of an acute functional renal failure due to renal arterial vasoconstriction as the result of a hypovolaemia following diffuse arteriole vasodilatation. There are two types of HRS, which can be differentiated according to the course and the stage of the renal failure; they have a different prognosis. Liver transplantation remains the standard treatment. Maintenance medical therapy is mainly based on vasopressin analogues. The interest of both dialysis and portosystemic intrahepatic shunt techniques remains to be determined. The prognosis of HRS is poor and in the absence of treatment, onset is usually followed by rapid fatal outcome. 2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

KEYWORDS Hepatorenal syndrome; Liver transplantation; Terlipressine; Intrahepatic portosystemic shunt; Short-term mortality

Dfinition
Linsuffisance rnale aigu (IRA) au cours dune insuffisance hpatocellulaire (IHC) a de nombreuses tiologies (insuffisance rnale fonctionnelle [IRF], tubulopathie et syndrome hpatornal [SHR]). Limmense majorit des tiologies des IRA
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : bsouweine@chu-clermontferrand.fr (B. Souweine).

chez le malade cirrhotique est reprsente par la ncrose tubulaire aigu. LIRA du SHR se caractrise par une dgradation de la fonction rnale sans altration histologique ; leffondrement du dbit de filtration glomrulaire (< 40 ml min1) est li une rduction massive du dbit plasmatique rnal par vasoconstriction corticale.14 Le SHR est un diagnostic dlimination. Deux formes de SHR sont distingues selon le mode dinstallation et lvolution. Le SHR de type I est dfini par un doublement de la cratininmie

1638-6248/$ - see front matter 2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs. doi: 10.1016/j.emcnep.2004.11.001

2 (> 220 lmol l1) ou par une rduction de 50 % de la clairance de la cratinine qui devient infrieure 20 ml min1 en 2 semaines.1,2 Dans le SHR de type II, linsuffisance rnale sinstalle plus lentement et les patients sont gnralement classs en ascite rfractaire.4

J. Liotier et al. un SHR 1 an dans 18 % des cas et 5 ans dans 39 % des cas.6 Le risque de survenue du SHR nest li ni ltiologie de la cirrhose ni au score de Child-Pugh mais semble plus frquent en cas dhyperrninisme, dhyponatrmie et en labsence dhpatomgalie.6 Une complication volutive de la cirrhose telle que linfection (mme sans tat de choc) et lhmorragie digestive est observe une fois sur deux avant survenue du SHR.6

Pronostic
Le SHR est un dsordre fonctionnel rnal qui devrait tre rversible, comme le dmontre la rcupration de fonction rnale observe chez les transplants rnaux qui reoivent un greffon prlev sur un patient dcd avec un SHR.5 Dans le SHR de type I, la mdiane de survie est infrieure 2 semaines.13,6 Le dcs survient dans un tableau mixte dinsuffisance hpatocellulaire et dinsuffisance rnale, sans que lon puisse dterminer la part respective de responsabilit de chacune de ces dfaillances dans la survenue du dcs. Les patients dveloppant un SHR de type II ont gnralement un pronostic plus favorable. Le reste du prsent expos est essentiellement consacr au SHR de type I.

Mcanismes
La physiopathologie du SHR est complexe (Fig. 1). Le SHR se dveloppe chez les patients ayant une insuffisance hpatocellulaire avance complique dhypertension portale (HTP) et dascite. Classiquement, on considrait que lHTP tait responsable de lascite, qui induisait une hypovolmie lorigine dune rabsorption rnale hydrosode. Des tudes plus rcentes montrent que le volume sanguin est en fait augment ds la phase initiale chez ces patients.7 La rtention sode prcde alors le dveloppement de lascite. LHTP, par lintermdiaire dune raction neurohormonale (rflexe hpatornal), aboutit une rabsorption rnale hydrosode avec hypervolmie et ascite.7 Cette raction est indpendante de toute altration hmodynamique. Pour les auteurs anglo-saxons,8 le primum movens du SHR serait la vasodilatation artriolaire

Facteurs de risque de syndrome hpatornal

Les patients avec une cirrhose complique dascite mais indemnes dinsuffisance rnale dveloppent

Figure 1 Physiopathologie du syndrome hpatornal. Daprs41. NO : monoxyde dazote ; ET : endothline ; Ang II : angiotensine II ; FAN : facteur atrial natriurtique ; CGRP : calcitonin gene-related peptide ; SRAA : systme rnine-angiotensine ; SNS : systme nerveux sympathique.

Syndrome hpatornal

Figure 2 Physiopathologie du syndrome hpatornal chez les patients cirrhotiques, selon la thorie de la vasodilatation artrielle et interventions thrapeutiques effectives. Daprs42. EER : puration extrarnale ; TIPS : transjugular intrahepatic portosystemic shunt.

splanchnique induite par la libration de mdiateurs vasodilatateurs au cours de lHTP (Fig. 2). Le NO jouerait, cet gard, un rle prpondrant.9 La diminution initiale des rsistances artrielles dans lensemble des territoires cre une hypovolmie relative qui entrane la mise en jeu rflexe des systmes vasoconstricteurs (systme sympathique, systme rnine-angiotensine, libration darginine vasopressine, dendothline et dadnosine...) afin de maintenir une pression de perfusion viscrale adquate. La circulation splanchnique chappe cette rgulation.10,11 Au niveau rnal, la rponse neurohormonale vasoconstrictive est responsable de la rabsorption hydrosode.

Club .4 Il requiert la prsence de cinq critres majeurs qui doivent tous tre prsents pour en affirmer le diagnostic (Tableau 1). Chez le patient cirrhotique, il faut cependant souligner certains lments : en raison de la diminution de lurogense, llvation de lure est un marqueur peu sensible ; la fonte musculaire fait de la cratininmie un mauvais reflet de la filtration glomrulaire. La surveillance routinire de la fonction rnale chez le cirrhotique doit tre effectue par le calcul de la clairance de la cratinine.

Traitement Critres diagnostiques

La symptomatologie du SHR est celle dune IRF qui survient chez un cirrhotique au stade de lascite. Le diagnostic de SHR impose deux tapes : affirmer la cirrhose puis exclure les autres tiologies savoir : une hypovolmie par hmorragie, par diurtiques, ou par pertes digestives ; une tubulopathie ischmique (tat de choc) ; une tubulopathie toxique (aminosides ou antiinflammatoires non strodiens [AINS]) ; une glomrulopathie avec insuffisance rnale lie la cirrhose ou une autre tiologie. Le diagnostic de SHR est actuellement tabli daprs les critres de l International Ascites Le SHR reflte en fait la svrit de la maladie hpatique. La prvention du dveloppement du SHR chez les cirrhotiques est imprieuse et passe par le maintien dune volmie correcte, ladministration dalbumine en cas de paracentse12 ou dascite infecte,13 lusage raisonn des diurtiques, la limitation des examens radiologiques avec injection de produits de contraste iods, lviction des aminosides et des AINS. Lorsque linsuffisance rnale est installe, son pronostic est troitement li au devenir de la fonction hpatique. Le SHR est fatal en labsence damlioration de lIHC. Le traitement du SHR est la transplantation hpatique.14 Les autres traitements : puration extrarnale

4
Tableau 1 Critres diagnostiques du syndrome hpatornal. Critres majeurs Critre 1 : hpatopathie chronique ou aigu avec insuffisance hpatocellulaire avance et hypertension portale Critre 2 : rduction de la filtration glomrulaire (cratininmie > 140 lmol l1 ou clairance de la cratinine < 40 ml min1) Critre 3 : absence dtat de choc, de sepsis, dexposition rcente un traitement nphrotoxique, absence de pertes digestives (vomissements rpts ou diarrhe abondante), ou de pertes rnales (amaigrissement > 0,5 kg j1 pendant plusieurs jours chez un patient ascitique mais sans dme priphrique ou > 1 kg j1 chez un patient ascitique avec des dmes priphriques) Critre 4 : absence damlioration de la fonction rnale (cratininmie <140 lmol l1 ou clairance de la cratinine > 40 ml min1) aprs arrt des diurtiques et expansion plasmatique par 1,5 l de srum sal 0,9 % Critre 5 : protinurie < 5 g l1, absence duropathie obstructive lchographie ou de maladie rnale parenchymateuse Critres mineurs Cinq critres mineurs additionnels sont proposs. Ils renforcent le diagnostic mais ne sont pas ncessaires pour affirmer le SHR : critre additionnel 1 : oligurie < 500 ml j1 ; critre additionnel 2 : natriurie < 10 mmol l1 ; critre additionnel 3 : osmolalit urinaire > osmolalit plasmatique ; critre additionnel 4 : absence dhmaturie ; critre additionnel 5 : natrmie < 130 mmol l1.

J. Liotier et al. res en cas dhyperkalimie ou dacidose menaante pour obtenir une correction rapide de ces troubles. En cas dhyponatrmie, les techniques continues sont volontiers proposes pour limiter le risque de correction trop rapide de lhypoosmolalit plasmatique et donc le risque de mylinolyse centropontine.18 Au cours du SHR avec encphalopathie hpatique, les techniques continues saccompagnent dune meilleure stabilit de la pression intracrnienne que les techniques squentielles.1921 Dans le traitement au long cours, les techniques prolonges sont parfois proposes car elles seraient associes une meilleure tolrance hmodynamique.22,23 Elles permettent dadapter en continu lultrafiltration en fonction de la tolrance circulatoire et des apports. Compte tenu de laltration du mtabolisme du lactate lie la cirrhose, les liquides de substitution de lhmofiltration doivent tre tamponns par du bicarbonate et non par du lactate. Lanticoagulation du circuit peut tre difficile raliser chez ces patients thrombopniques qui ont frquemment des troubles acquis de la coagulation plasmatique. En cas dhmorragie active rcente, les hparines de bas poids molculaire seront prfres lhparine non fractionne. Dans certains cas, on peut tre amen envisager une hparinisation limite au circuit extracorporel avec neutralisation de lhparine dans la ligne de retour veineuse par le sulfate de protamine et ladjonction de prostacycline.24 En labsence de possibilit raliste de gurison de lIHC par transplantation hpatique, labsence de recours lEER peut tre demble justifie.3,14,16 Toutefois, cette attitude doit tre pondre compte tenu dune part de la difficult tablir formellement le diagnostic de SHR et dautre part des amliorations de fonction rnale parfois observes au cours du SHR aprs shunt portosystmique intrahpatique par voie jugulaire (TIPS)25,26 ou administration dagents vasoconstricteurs27,28 ou dantioxydants.29 Techniques de shunt Les drivations portosystmiques ont t proposes initialement pour rduire lhypertension portale et contrler lascite rfractaire. Elles diminuent la pression veineuse portale et augmentent le volume circulant. Ces techniques peuvent amliorer transitoirement la fonction rnale.25 Lanastomose pritonoveineuse ne peut tre recommande en pratique routinire pour traiter le SHR, compte tenu de la forte mortalit accompagnant cette chirurgie (25 %) et de labsence de bnfice prouv dans lamlioration de la fonction rnale.14,16 La ralisation dun TIPS est suivie dune rduction de lactivit sympathique et du systme

(EER), techniques de shunt et agents pharmacologiques sont des thrapeutiques dattente de la transplantation hpatique.

Transplantation hpatique
Au cours du SHR, la transplantation est greve dune surmorbidit et dune surmortalit.15 En postopratoire, un tiers des patients seront transitoirement dialyss et 5 % le resteront dfinitivement.16 Lutilisation de foies artificiels (hpatocytes porcins) pourrait reprsenter une alternative.17

Traitement dattente de la transplantation hpatique

puration extrarnale Chez les patients pour lesquels lpuration extrarnale (EER) est envisage, le meilleur mode dpuration, diffusion ou convection, technique continue ou intermittente, nest pas dfini. LEER est gnralement dbute pour contrler la surcharge hydrosode majeure responsable dun dme aigu pulmonaire avec hypoxie, lhyperkalimie menaante, lacidmie mtabolique svre ou laccumulation de dchets azots. la phase initiale, les techniques squentielles sont gnralement prf-

Syndrome hpatornal rnine-angiotensine, dune augmentation de la natriurse et dune amlioration de la fonction rnale.25,26 Des rsultats encourageants en termes de survie ont t rapports dans une tude ouverte non randomise chez des patients cirrhotiques non transplantables.30 Le bnfice tait net chez les malades dont la bilirubinmie tait infrieure 85 mol l1 et dont le score de Child-Pugh tait infrieur ou gal 12. Molecular Absorbant Recirculating System Le systme Molecular Absorbant Recirculating System (MARS) reprsente une modalit de traitement du SHR.2 Le sang est dialys contre un dialysat riche en albumine pour faciliter lpuration de toxines lies lalbumine (bilirubine, acides amins aromatiques et substances hydrosolubles).31 Un essai clinique contrl randomis prospectif a t conduit pour dterminer les effets du MARS sur la survie J30 versus un traitement mdical standard chez 13 patients atteints de SHR de type 1.32 Tous les patients traits de faon conventionnelle taient dcds J7, alors que deux patients sur huit survivaient J30. Les sances de MARS sont pratiques cinq fois par jour et sont associes une diminution significative de bilirubinmie et de cratinmie. Des essais complmentaires sont ncessaires pour confirmer lefficacit et linnocuit de la technique MARS. Traitements mdicamenteux Traitements dont lefficacit nest pas dmontre Diurtiques. Chez les patients atteints dIHC avance, lutilisation du furosmide semble pouvoir favoriser la survenue dun SHR. Dune faon gnrale, le diagnostic de SHR ne peut tre port quaprs interruption des diurtiques. On ne dispose pas de donnes scientifiques permettant de recommander ladministration de furosmide au cours du SHR.33 Traitements vasodilatateurs rnaux. La vasoconstriction artrielle rnale est un dterminant majeur dans la gense du SHR. La dopamine et les prostaglandines ont t logiquement utilises dans le SHR pour induire une vasodilatation rnale. Toutefois, ces mdicaments se sont avrs inefficaces.3,34 Traitements potentiellement efficaces Analogues de la vasopressine. Les analogues de la vasopressine (ornipressine et terlipressine) sont de puissants vasoconstricteurs splanchniques et systmiques. Ils inhibent la vasodilatation dans ces territoires. terme, ils sopposent la vasoconstriction rnale rflexe dorigine neurohumorale. Leur utilisation prolonge saccompagne dune augmen-

5 tation du dbit de filtration glomrulaire et de la diurse,27,28,35 sans majoration de lexcrtion sode urinaire. Ladministration prolonge dornipressine saccompagne une fois sur deux deffets indsirables svres (colite ischmique, extrasystoles ventriculaires, ischmie linguale...) ; lornipressine ne peut donc pas tre recommande au cours du SHR. La terlipressine perfuse sur une courte dure (48 heures) est bien tolre.27 Dans une tude non contrle, rtrospective, multicentrique portant sur 91 patients, linjection de terlipressine la posologie de 2 4 mg j1 pendant une dizaine de jours amliore la fonction rnale dans 60 % des cas. La survie globale est de lordre de 30 % 2 mois. Elle est significativement plus leve chez les rpondeurs.28 Lefficacit de la terlipressine en bolus intraveineux (1 mg, 2 4 fois j1) sur la fonction rnale est majore par une expansion volmique par albumine (1 g kg1 le 1er jour, puis 20 40 g j1 pendant 5 15 jours).1,2,36,37 Autres traitements pharmacologiques. Des observations sporadiques montrent des amliorations de fonction rnale chez des patients atteints de SHR traits par noradrnaline,38 midrodineoctrotide39 et antagonistes slectifs des rcepteurs de lendothline (BQ-123).40 Les antioxydants pourraient reprsenter une voie de recherche thrapeutique. La N-actylcystine a t teste dans une tude ouverte non contrle chez 12 patients (bolus initial de 150 mg kg1 i.v. en 2 heures suivi dune perfusion continue de 100 mg kg1 pendant 5 jours). La clairance moyenne de la cratinine est passe en moyenne de 24 43 ml min1 entre le 1er jour et le 5e jour de traitement. Sept patients taient encore vivants 3 mois.29

Conclusion41,42
La survenue dune insuffisance rnale aigu au cours de lIHC revt une signification pronostique pjorative et connat de nombreuses tiologies qui englobent lIRF, les ncroses tubulaires aigus, les glomrulopathies et le syndrome hpatornal (SHR). Ce dernier demeure un diagnostic dlimination. Le traitement radical du SHR est la transplantation hpatique. Les autres traitements proposs sinscrivent encore comme des traitements dattente. La fonction rnale doit tre rgulirement value partir de la clairance de la cratinine et non de la cratininmie. La prvention de linsuffisance rnale passe, plus encore que chez les autres patients, par le respect de la volmie et lviction des agents nphrotoxiques tels que les aminosides et

6 les AINS. Lutilisation des produits de contraste intraveineux doit faire lobjet dune valuation rigoureuse du ratio risque/bnfice.
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