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UNIVERSITE HENRI POINCARE, NANCY 1 2006

FACULTE DE MEDECINE DE NANCY N

THESE pour obtenir le grade de DOCTEUR EN MEDECINE Prsente et soutenue publiquement dans le cadre du troisime cycle de Mdecine Gnrale par Emmanuel PUSKARCZYK Le 7 novembre 2006

Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure

Examinateurs de la thse : M. H. LAMBERT M. P-E. BOLLAERT M. A. GERARD M. C. PARIS M. J. MANEL Professeur Professeur Professeur Professeur Docteur en Mdecine Prsident

Juges

UNIVERSIT HENRI POI NCAR, NANCY 1

FACULT DE MDECINE DE NANCY


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Prsident de l'Universit : Professeur Jean-Pierre FINANCE Doyen de la Facult de Mdecine : Professeur Patrick NETTER
Vice-Doyen de la Facult de Mdecine : Professeur Henry COUDANE Assesseurs : du 1er Cycle : du 2me Cycle : du 3me Cycle : de la Vie Facultaire : M. le Docteur Franois ALLA M. le Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI M. le Professeur Marc BRAUN M. le Professeur Bruno LEHEUP

DOYENS HONORAIRES
Professeur Adrien DUPREZ Professeur Jean-Bernard DUREUX Professeur Jacques ROLAND ==========

PROFESSEURS HONORAIRES
Jean LOCHARD Ren HERBEUVAL Gabriel FAIVRE Jean-Marie FOLIGUET Guy RAUBER Paul SADOUL Raoul SENAULT Jacques LACOSTE Jean BEUREY Jean SOMMELET Pierre HARTEMANN Emile de LAVERGNE Augusta TREHEUX Michel MANCIAUX Paul GUILLEMIN Pierre PAYSANT Jean-Claude BURDIN Claude CHARDOT Jean-Bernard DUREUX Jean DUHEILLE Jean-Pierre GRILLIAT Jean-Marie GILGENKRANTZ Simone GILGENKRANTZ Pierre ALEXANDRE Robert FRISCH Michel PIERSON Jacques ROBERT Grard DEBRY Pierre TRIDON Michel WAYOFF Franois CHERRIER Oliro GUERCI Gilbert PERCEBOIS Claude PERRIN Jean PREVOT Jean FLOQUET Alain GAUCHER Michel LAXENAIRE Michel BOULANGE Michel DUC Claude HURIET Pierre LANDES Alain LARCAN Grard VAILLANT Daniel ANTHOINE Pierre GAUCHER Ren-Jean ROYER Hubert UFFHOLTZ Jacques LECLERE Francine NABET Jacques BORRELLY Michel RENARD Jean-Pierre DESCHAMPS Pierre NABET Marie-Claire LAXENAIRE Adrien DUPREZ Paul VERT Philippe CANTON Bernard LEGRAS Pierre MATHIEU Jean-Marie POLU - Antoine RASPILLER Gilbert THIBAUT Michel WEBER Grard FIEVE Daniel SCHMITT Colette VIDAILHET Alain BERTRAND Hubert GERARD Jean-Pierre NICOLAS - Francis PENIN Michel STRICKER Daniel BURNEL Michel VIDAILHET Claude BURLET Jean-Pierre DELAGOUTTE Jean-Pierre MALLI Danile SOMMELET ==========

PROFESSEURS DES UNIVERSITS PRATICIENS HOSPITALIERS


(Disciplines du Conseil National des Universits) 42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE
1re sous-section : (Anatomie)

Professeur Jacques ROLAND Professeur Gilles GROSDIDIER Professeur Pierre LASCOMBES Professeur Marc BRAUN
2me sous-section : (Cytologie et histologie)

Professeur Bernard FOLIGUET


3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques)

Professeur Franois PLENAT Professeur Jean-Michel VIGNAUD ---------43me Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE
1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire)

Professeur Gilles KARCHER Professeur Pierre-Yves MARIE Professeur Pierre OLIVIER


2me sous-section : (Radiologie et imagerie mdicale)

Professeur Luc PICARD Professeur Denis REGENT Professeur Michel CLAUDON Professeur Serge BRACARD Professeur Alain BLUM Professeur Jacques FELBLINGER Professeur Ren ANXIONNAT ----------

44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION


1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)

Professeur Jean-Louis GUANT Professeur Jean-Luc OLIVIER


2me sous-section : (Physiologie)

Professeur Jean-Pierre CRANCE Professeur Franois MARCHAL Professeur Philippe HAOUZI


4me sous-section : (Nutrition)

Professeur Olivier ZIEGLER ---------45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE


1re sous-section : (Bactriologie virologie ; hygine hospitalire)

Professeur Alain LOZNIEWSKI


2me sous-section : (Parasitologie et mycologie)

Professeur Bernard FORTIER


3me sous-section : (Maladies infectieuses ; maladies tropicales)

Professeur Thierry MAY Professeur Christian RABAUD ---------46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT
1re sous-section : (pidmiologie, conomie de la sant et prvention)

Professeur Philippe HARTEMANN Professeur Serge BRIANON Professeur Francis GUILLEMIN Professeur Denis ZMIROU-NAVIER
2me sous-section : (Mdecine et sant au travail)

Professeur Guy PETIET Professeur Christophe PARIS


3me sous-section : (Mdecine lgale et droit de la sant)

Professeur Henry COUDANE


4me sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication)

Professeur Franois KOHLER Professeur liane ALBUISSON ---------47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE
1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion)

Professeur Christian JANOT Professeur Thomas LECOMPTE Professeur Pierre BORDIGONI Professeur Pierre LEDERLIN Professeur Jean-Franois STOLTZ Professeur Pierre FEUGIER
2me sous-section : (Cancrologie ; radiothrapie)

Professeur Franois GUILLEMIN Professeur Thierry CONROY Professeur Pierre BEY Professeur Didier PEIFFERT
3me sous-section : (Immunologie)

Professeur Gilbert FAURE Professeur Marie-Christine BENE


4me sous-section : (Gntique)

Professeur Philippe JONVEAUX Professeur Bruno LEHEUP ---------48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE, PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE
1re sous-section : (Anesthsiologie et ranimation chirurgicale)

Professeur Claude MEISTELMAN Professeur Dan LONGROIS Professeur Herv BOUAZIZ Professeur Paul-Michel MERTES
2me sous-section : (Ranimation mdicale)

Professeur Henri LAMBERT Professeur Alain GERARD Professeur Pierre-douard BOLLAERT Professeur Bruno LVY
3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique)

Professeur Patrick NETTER Professeur Pierre GILLET


4me sous-section : (Thrapeutique)

Professeur Franois PAILLE Professeur Grard GAY Professeur Faiez ZANNAD ----------

49me Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP et RDUCATION


1re sous-section : (Neurologie)

Professeur Grard BARROCHE Professeur Herv VESPIGNANI Professeur Xavier DUCROCQ


2me sous-section : (Neurochirurgie)

Professeur Jean-Claude MARCHAL Professeur Jean AUQUE Professeur Thierry CIVIT


3me sous-section : (Psychiatrie d'adultes)

Professeur Jean-Pierre KAHN Professeur Raymund SCHWAN


4me sous-section : (Pdopsychiatrie)

Professeur Daniel SIBERTIN-BLANC


5me sous-section : (Mdecine physique et de radaptation)

Professeur Jean-Marie ANDRE --------50me Section : PATHOLOGIE OSTO-ARTICULAIRE, DERMATOLOGIE et CHIRURGIE PLASTIQUE
1re sous-section : (Rhumatologie)

Professeur Jacques POUREL Professeur Isabelle VALCKENAERE Professeur Damien LOEUILLE


2me sous-section : (Chirurgie orthopdique et traumatologique)

Professeur Daniel MOLE Professeur Didier MAINARD Professeur Franois SIRVEAUX Professeur Laurent GALOIS
3me sous-section : (Dermato-vnrologie)

Professeur Jean-Luc SCHMUTZ Professeur Annick BARBAUD


4me sous-section : (Chirurgie plastique, reconstructrice et esthtique)

Professeur Franois DAP ---------51me Section : PATHOLOGIE CARDIORESPIRATOIRE et VASCULAIRE


1re sous-section : (Pneumologie)

Professeur Yves MARTINET Professeur Jean-Franois CHABOT Professeur Ari CHAOUAT


2me sous-section : (Cardiologie)

Professeur Etienne ALIOT Professeur Yves JUILLIERE Professeur Nicolas SADOUL Professeur Christian de CHILLOU
3me sous-section : (Chirurgie thoracique et cardiovasculaire)

Professeur Jean-Pierre VILLEMOT Professeur Jean-Pierre CARTEAUX Professeur Loc MACE


4me sous-section : (Chirurgie vasculaire ; mdecine vasculaire)

---------52me Section : MALADIES DES APPAREILS DIGESTIF et URINAIRE


1re sous-section : (Gastroentrologie ; hpatologie)

Professeur Marc-Andr BIGARD Professeur Jean-Pierre BRONOWICKI


2me sous-section : (Chirurgie digestive) 3me sous-section : (Nphrologie)

Professeur Michle KESSLER Professeur Dominique HESTIN (Mme) Professeur Luc FRIMAT
4me sous-section : (Urologie)

Professeur Philippe MANGIN Professeur Jacques HUBERT Professeur Luc CORMIER ---------53me Section : MDECINE INTERNE, GRIATRIE et CHIRURGIE GNRALE
1re sous-section : (Mdecine interne)

Professeur Denise MONERET-VAUTRIN Professeur Denis WAHL Professeur Jean-Dominique DE KORWIN Professeur Pierre KAMINSKY Professeur Athanase BENETOS - Professeur Gisle KANNY Professeur Abdelouahab BELLOU
2me sous-section : (Chirurgie gnrale)

Professeur Patrick BOISSEL Professeur Laurent BRESLER Professeur Laurent BRUNAUD ----------

54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE L'ENFANT, GYNCOLOGIE-OBSTTRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION


1re sous-section : (Pdiatrie)

Professeur Pierre MONIN Professeur Jean-Michel HASCOET Professeur Pascal CHASTAGNER Professeur Franois FEILLET Professeur Cyril SCHWEITZER
2me sous-section : (Chirurgie infantile)

Professeur Michel SCHMITT Professeur Gilles DAUTEL Professeur Pierre JOURNEAU


3me sous-section : (Gyncologie-obsttrique ; gyncologie mdicale)

Professeur Michel SCHWEITZER Professeur Jean-Louis BOUTROY Professeur Philippe JUDLIN Professeur Patricia BARBARINO Professeur Bruno DEVAL
4me sous-section : (Endocrinologie et maladies mtaboliques)

Professeur Georges WERYHA Professeur Marc KLEIN Professeur Bruno GUERCI ---------55me Section : PATHOLOGIE DE LA TTE ET DU COU
1re sous-section : (Oto-rhino-laryngologie)

Professeur Claude SIMON Professeur Roger JANKOWSKI


2me sous-section : (Ophtalmologie)

Professeur Jean-Luc GEORGE Professeur Jean-Paul BERROD Professeur Karine ANGIOI-DUPREZ


3me sous-section : (Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie)

Professeur Jean-Franois CHASSAGNE ==========

PROFESSEURS DES UNIVERSITS


64me Section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE Professeur Sandrine BOSCHI-MULLER ==========

MATRES DE CONFRENCES DES UNIVERSITS - PRATICIENS HOSPITALIERS


42me Section : MORPHOLOGIE ET MORPHOGENSE
1re sous-section : (Anatomie)

Docteur Bruno GRIGNON Docteur Thierry HAUMONT


2me sous-section : (Cytologie et histologie)

Docteur Edouard BARRAT Docteur Franoise TOUATI Docteur Chantal KOHLER


3me sous-section : (Anatomie et cytologie pathologiques)

Docteur Batrice MARIE Docteur Laurent ANTUNES ---------43me Section : BIOPHYSIQUE ET IMAGERIE MDICALE
1re sous-section : (Biophysique et mdecine nuclaire)

Docteur Marie-Hlne LAURENS Docteur Jean-Claude MAYER Docteur Pierre THOUVENOT Docteur Jean-Marie ESCANYE Docteur Amar NAOUN ---------44me Section : BIOCHIMIE, BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLCULAIRE, PHYSIOLOGIE ET NUTRITION
1re sous-section : (Biochimie et biologie molculaire)

Docteur Jean STRACZEK Docteur Sophie FREMONT Docteur Isabelle GASTIN Docteur Bernard NAMOUR Docteur Marc MERTEN Docteur Catherine MALAPLATE-ARMAND
2me sous-section : (Physiologie)

Docteur Grard ETHEVENOT Docteur Nicole LEMAU de TALANCE Docteur Christian BEYAERT Docteur Bruno CHENUEL
4me sous-section : (Nutrition)

Docteur Didier QUILLIOT Docteur Rosa-Maria RODRIGUEZ-GUEANT ---------

45me Section : MICROBIOLOGIE, MALADIES TRANSMISSIBLES ET HYGINE


1re sous-section : (Bactriologie Virologie ; hygine hospitalire)

Docteur Francine MORY Docteur Christine LION Docteur Michle DAILLOUX Docteur Vronique VENARD
2me sous-section : (Parasitologie et mycologie)

Docteur Marie-France BIAVA Docteur Nelly CONTET-AUDONNEAU Docteur Marie MACHOUART --------46me Section : SANT PUBLIQUE, ENVIRONNEMENT ET SOCIT
1re sous-section : (Epidmiologie, conomie de la sant et prvention)

Docteur Franois ALLA Docteur Alexis HAUTEMANIRE


4re sous-section : (Biostatistiques, informatique mdicale et technologies de communication

Docteur Pierre GILLOIS ---------47me Section : CANCROLOGIE, GNTIQUE, HMATOLOGIE, IMMUNOLOGIE


1re sous-section : (Hmatologie ; transfusion)

Docteur Franois SCHOONEMAN


3me sous-section : (Immunologie)

Docteur Anne KENNEL


4me sous-section : (Gntique)

Docteur Christophe PHILIPPE ---------48me Section : ANESTHSIOLOGIE, RANIMATION, MDECINE DURGENCE, PHARMACOLOGIE ET THRAPEUTIQUE
1re sous-section : (Anesthsiologie et ranimation chirurgicale)

Docteur Jacqueline HELMER Docteur Grard AUDIBERT


3me sous-section : (Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique)

Docteur Franoise LAPICQUE Docteur Marie-Jos ROYER-MORROT Docteur Nicolas GAMBIER ---------49me Section : PATHOLOGIE NERVEUSE ET MUSCULAIRE, PATHOLOGIE MENTALE, HANDICAP ET RDUCATION
5me sous-section : (Mdecine physique et de radaptation)

Docteur Jean PAYSANT ---------54me Section : DVELOPPEMENT ET PATHOLOGIE DE LENFANT, GYNCOLOGIE-OBSTTRIQUE, ENDOCRINOLOGIE ET REPRODUCTION
5me sous-section : (Biologie et mdecine du dveloppement et de la reproduction)

Docteur Jean-Louis CORDONNIER ==========

MATRES DE CONFRENCES
5me section : SCIENCE CONOMIE GNRALE Monsieur Vincent LHUILLIER ---------40me section : SCIENCES DU MDICAMENT Monsieur Jean-Franois COLLIN ---------60me section : MCANIQUE, GNIE MCANIQUE ET GNIE CIVILE Monsieur Alain DURAND ---------61me section : GNIE INFORMATIQUE, AUTOMATIQUE ET TRAITEMENT DU SIGNAL Monsieur Jean REBSTOCK Monsieur Walter BLONDEL ----------

64me section : BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLCULAIRE Mademoiselle Marie-Claire LANHERS Monsieur Franck DALIGAULT ---------65me section : BIOLOGIE CELLULAIRE Mademoiselle Franoise DREYFUSS Monsieur Jean-Louis GELLY Madame Ketsia HESS Monsieur Pierre TANKOSIC Monsieur Herv MEMBRE ---------67me section : BIOLOGIE DES POPULATIONS ET COLOGIE Madame Nadine MUSSE ---------68me section : BIOLOGIE DES ORGANISMES Madame Tao XU-JIANG ========

MATRES DE CONFRENCES ASSOCIS


Mdecine Gnrale Docteur Alain AUBREGE Docteur Francis RAPHAEL Docteur Jean-Marc BOIVIN ========

PROFESSEURS MRITES
Professeur Michel BOULANGE Professeur Alain LARCAN Professeur Michel WAYOFF Professeur Daniel ANTHOINE Professeur Hubert UFFHOLTZ Professeur Adrien DUPREZ Professeur Paul VERT Professeur Jean PREVOT Professeur Jean-Pierre GRILLIAT - Professeur Philippe CANTON Professeur Pierre MATHIEU Professeur Gilbert THIBAUT Professeur Daniel SCHMITT Mme le Professeur Colette VIDAILHET Professeur Jean FLOQUET Professeur Claude CHARDOT Professeur Michel PIERSON Professeur Alain BERTRAND Professeur Daniel BURNEL Professeur Jean-Pierre NICOLAS Professeur Michel VIDAILHET Professeur Marie-Claire LAXENAIRE Professeur Claude PERRIN Professeur Jean-Marie GILGENKRANTZ Mme le Professeur Simone GILGENKRANTZ Professeur Jean-Pierre DELAGOUTTE =========

DOCTEURS HONORIS CAUSA


Professeur Norman SHUMWAY (1972) Universit de Stanford, Californie (U.S.A) Professeur Paul MICHIELSEN (1979) Universit Catholique, Louvain (Belgique) Professeur Charles A. BERRY (1982) Centre de Mdecine Prventive, Houston (U.S.A) Professeur Pierre-Marie GALETTI (1982) Brown University, Providence (U.S.A) Professeur Mamish Nisbet MUNRO (1982) Massachusetts Institute of Technology (U.S.A) Professeur Mildred T. STAHLMAN (1982) Wanderbilt University, Nashville (U.S.A) Harry J. BUNCKE (1989) Universit de Californie, San Francisco (U.S.A) Professeur Thodore H. SCHIEBLER (1989) Institut d'Anatomie de Wrtzburg (R.F.A) Professeur Maria DELIVORIA-PAPADOPOULOS (1996) Universit de Pennsylvanie (U.S.A) Professeur Mashaki KASHIWARA (1996) Research Institute for Mathematical Sciences de Kyoto (JAPON) Professeur Ralph GRSBECK (1996) Universit d'Helsinki (FINLANDE) Professeur James STEICHEN (1997) Universit d'Indianapolis (U.S.A) Professeur Duong Quang TRUNG (1997) Centre Universitaire de Formation et de Perfectionnement des Professionnels de Sant d'H Chi Minh-Ville (VITNAM)

A notre Matre et Prsident de thse

Monsieur le Professeur Henri Lambert Professeur de ranimation mdicale Officier dans l!Ordre National des Palmes Acadmiques

Vous nous avez fait le trs grand honneur de bien vouloir accepter la prsidence de ce jury de thse. Tout au long de nos tudes, lors de notre formation thorique et pratique, nous avons eu la chance de bnficier de vos grandes connaissances et de votre grande exprience. Vous nous avez toujours accueillis avec bienveillance et disponibilit, tant lors de nos gardes de porte que lors de nos activits au Centre antipoison et de toxicovigilance. Nous vous en remercions et vous assurons de notre trs sincre gratitude et de notre plus profond respect.

A nos juges

Monsieur le Professeur Pierre-Edouard Bollaert Professeur de ranimation mdicale Vous avez accept de participer notre jury de thse. Nous en sommes d!autant plus honors que nous savons vos nombreuses obligations hospitalires et universitaires. Nous vous prions de croire l!expression de notre profond respect.

Monsieur le Professeur Alain Grard Professeur de ranimation mdicale Vous avez d!emble montr un intrt certain pour le sujet de notre travail. Acceptez nos remerciements pour votre accueil et votre disponibilit. Soyez assur de notre profonde gratitude.

Monsieur le Professeur Christophe Paris Professeur de mdecine et sant au travail Nous vous sommes trs reconnaissants de vous compter parmi nos juges. Nous sommes honors de pouvoir bnficier de vos comptences en pathologie professionnelle. Recevez l!expression de notre profond respect.

A notre juge

Monsieur le Docteur Jacques Manel Chef de service du Centre antipoison et de toxicovigilance de Nancy

C!est pour nous un honneur particulier que de vous compter parmi nos juges. Nous avons eu la grande opportunit de dcouvrir la toxicologie mdicale dans votre service ; quotidiennement, la mesure de vos critiques toujours constructives et argumentes nous permet de progresser dans le sens de la comprhension des connaissances partages, avec tout le doute ncessaire la pratique de la mdecine en gnral et de la toxicologie clinique en particulier. Nous sommes tout particulirement touchs par la patience et par la grande confiance accordes tout au long de l!criture de ces pages. Veuillez trouver ici, Monsieur, l!expression de notre profonde reconnaissance. Soyez assur de notre respect le plus sincre.

A Mlle Anne-Marie Batt Professeur de toxicologie, Facult de pharmacie de Nancy

A plusieurs reprises, vous avez su prendre le temps de nous prodiguer des conseils personnels pour la conduite de diffrents travaux, celui-ci compris. Le souvenir de vos attentions rgulires, de votre patience, de votre gentillesse, renforce ce difficile sentiment d!absence, partag sans aucun doute par l!ensemble de ceux qui eurent la chance de travailler vos cts. Recevez ici l!expression de notre reconnaissance et de notre profonde admiration pour l!ensemble de vos qualits. In memoriam.

A mes parents Tous deux avez toujours su faire face aux tracas de l!existence tout en gardant l!esprit la ncessit de faire partager ces qualits de volont, de dtermination, et de motivation chacun de vos trois fils. En complment de toute l!affection que vous m!avez porte, ces valeurs m!ont men jusqu!ici. Soyez-en remercis.

A Murielle Plus que quiconque, tu sais combien les marches qui menrent l!aboutissement de ces tudes et de ce travail furent difficiles. Ton soutien, ta patience et ton amour n!ont jamais failli. Permets-moi de t!offrir ce travail en gage de tout ce que nous avons encore construire. Kocham Ci".

A Micha Parce que tu fais crpiter ma vie de papa comme jamais je ne l!aurais imagin.

A Laurent et Alexis Pour tout ce que nous avons partag.

A mes beaux parents, France et Franois, mmre Paulette Parce que vous m!avez toujours soutenu et entour d!une affection constante et entire.

A mes belles surs, Sylvie et Valrie, et leurs familles Parce que la barrire de l!ge devient (enfin ?) caduque Soyez tous remercis pour votre gentillesse et votre ternelle bonne humeur .

A Laurence.

A Grald et Stphane Il est parfois bon d!tre le dernier : cette fermeture de marche me renvoie au dbut de notre amiti, suffisamment loin des amphis et surtout assez proche de nos chers mots de passes Puissions nous crire encore durant de longues annes certains mots avec trois O majuscules et transmettre les valeurs de nos beaux nologismes chacun de nos enfants. Recevez chacun ici l!expression de ma plus profonde amiti.

Au Docteur Frdric Gervaise Au-del des qualits humaines et de la gnrosit qui te caractrisent si bien, tu as su me faire vivre cette ide fondatrice de l!Art selon laquelle la Mdecine ne s!apprend pas uniquement l!hpital ou sur les bancs de la Facult. Reois ici, mon Cher Fred, l!expression de ma profonde et sincre amiti.

A la famille K. pour tous ces moments partags et pleins de vie.

A Sergio pour ce recul ncessaire sur nos chres tudes.

A l!ensemble des membres du centre antipoison et de toxicovigilance et du centre d!valuation et d!information sur les pharmacodpendances de Nancy.

A Patricia et Pascale qui m!ont transmis une large part de ce qu!il est ncessaire de savoir pour aborder la pratique de la rponse toxicologique urgente (et qui ne se trouvera jamais dans les livres)

A Jules, Lise et Mathieu.

A Annick en remerciement de son soutien. A Annie et Bndicte, pour leur aide. A Sylviu pour sa sympathie et ses comptences en russe.

A tous les patients qui m!ont permis d!apprendre.

A mes grand-mres

Vous comptez parmi mes plus grandes joies, votre absence restera parmi mes plus grandes peines. Depuis tant d!annes, depuis le dbut, toutes deux m!avez accompagn prcisment jusqu!ici : puisse ce travail en tmoigner. Avec toute l!affection qu!il m!est possible de placer dans ces mots, je vous ddie chacune des ces pages ; toutes vous appartiennent.

SERMENT

u moment d'tre admis exercer la mdecine, je promets et je jure d'tre fidle aux lois de l'honneur et de la probit. Mon premier souci sera de rtablir, de prserver ou de promouvoir la sant dans tous ses lments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volont, sans aucune discrimination selon leur tat ou leurs convictions. Jinterviendrai pour les protger si elles sont affaiblies, vulnrables ou menaces dans leur intgrit ou leur dignit. Mme sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanit. J'informerai les patients des dcisions envisages, de leurs raisons et de leurs consquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hrit des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins l'indigent et quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire. Admis dans l'intimit des personnes, je tairai les secrets qui me sont confis. Reu l'intrieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas corrompre les murs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort dlibrment. Je prserverai l'indpendance ncessaire l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dpasse mes comptences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demands. J'apporterai mon aide mes confrres ainsi qu' leurs familles dans l'adversit. Que les hommes et mes confrres m'accordent leur estime si je suis fidle mes promesses ; que je sois dshonor et mpris si j'y manque.

Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Sommaire

Introduction

Partie I Agents cyans, pidmiologie et circonstances de l!intoxication l!ion cyanure I-I. Les agents cyans
I-I.A. Proprits chimiques de l'ion cyanure I-I.B. Proprits physico-chimiques et classification toxicologique des substances cyanes

I-II. Epidmiologie et circonstances de l'intoxication aigu l'ion cyanure


I-II.A. Vue d!ensemble I-II.B. Classement en fonction des circonstances d!expositions I-II.C. Classement en fonction de la voie d!intoxication I-II.D. Classement en fonction des agents cyanognes et des doses d!expositions I-II.E. Contexte particulier de l!utilisation du cyanure comme d!une arme I-II.F. Contexte particulier de l!intoxication par des fumes d!incendies

Partie II Aspects Toxicologiques de l!exposition aigu l!ion cyanure II-I. Toxicocintique


II-I.A. Absorption II-I.B. Distribution II-I.C. Mtabolisme II.I.D. Elimination II.I.E. Particularits toxicocintiques des nitriles

II-II. Toxicodynamie
II-II.A. Inhibition de la cytochrome c oxydase II-II.B. Interaction avec d!autres protines II-II.C. Proxydation lipidique II-II.D. Augmentation du calcium intracellulaire II-II.E. Production de monoxyde d!azote

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

II-III. Aspects cliniques et paracliniques de l!intoxication aigu l!ion cyanure II-III.A. Aspects cliniques par appareils et systmes II-III.B. Tableaux cliniques II-III.C. Aspects paracliniques II-III.D. Diagnostic II-III.E. Evolutions et squelles II-IV. Seuils toxiques II-IV.A. Donnes exprimentales II-IV.B. Relations doseeffet chez l!Homme II-IV.C. Valeurs rglementaires

Partie III Aspects thrapeutiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure


III-I. Prise en charge non spcifique III-I.A. Limitation de l!exposition III-I.B. Maintien des fonctions vitales III-II. Prise en charge spcifique III-II.A. Considrations gnrales III-II.B. Le dioxygne III-II.C. Les donneurs de radicaux soufrs III-II.D. Les agents methmoglobinisants III-II.E. Les antidotes base de cobalt III-III. Discussion et stratgies thrapeutiques III.III.A. Revue des critres de choix d!un antidote III.III.B. Indications en fonction de la svrit de l!intoxication III.III.C. Cas particulier des accidents sur le lieu de travail III.III.D. Perspectives thrapeutiques spcifiques Conclusion Liste des tableaux Liste des figures Table des matires Rfrences bibliographiques

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Introduction

Les agents cyanogniques ou "le cyanure" voquent certainement l' archtype du poison par excellence , tant pour le grand public que pour le monde mdical. Alors que des substances prsentant une toxicit intrinsque bien plus leve que celle de l'ion cyanure sont identifies ou synthtises depuis quelques dcennies, les substances cyanogniques demeurent parmi les xnobiotiques les plus toxiques pour l'Homme. Connu depuis l'Antiquit, largement utilis des fins d'hygine, lors de procdures industrielles, arme chimique ds la fin du XIXme sicle, "poison" utilis lors des gnocides de la dernire guerre mondiale ou, plus rcemment, lors de certains conflits du Moyen-Orient, l'ion cyanure est prsent cit parmi les toxiques potentiellement utilisables des fins terroristes. Gravissime, tant par la profondeur des atteintes physiologiques et mtaboliques engendres par une exposition aigu que par la rapidit possible de sa survenue, l'intoxication l'ion cyanure a longtemps t considre comme plutt rare, essentiellement secondaire des situations induites volontairement ou des activits professionnelles. Cette notion dsormais ancienne a t largement remise en cause par la comprhension de la prsence d!acide cyanhydrique dans les fumes d'incendies, conduisant reconsidrer les moyens thrapeutiques et antidotiques disponibles pour la prise en charge des intoxiqus.

Aprs un expos des diffrentes caractristiques des principaux agents cyans, ce travail propose une synthse des aspects toxicologiques d!une exposition l!ion cyanure avec un dveloppement particulier de la toxicocintique et de la toxicodynamie du xnobiotique. Nous nous limiterons la question de l!intoxication aigu, c!est dire aux consquences d!une exposition unique ou limite dans le temps. Une revue des diffrents traitements antidotiques connus et les perspectives existantes en ce domaine permettront de discuter en dernire partie les stratgies thrapeutiques actuelles de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Premire partie Agents cyans, pidmiologie et circonstances de l!intoxication l!ion cyanure

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

I-I. Les agents cyans


Les agents cyans sont les substances intgrant un radical CN. Tous ne sont pas susceptibles de conduire la libration d!ions cyanures, xnobiotiques responsables de l!intoxication tudie dans notre travail.

I-I.A. Proprits chimiques de l'ion cyanure


Le cyanure d'hydrogne (HCN) a t isol en 1782 par Scheele (1742-1786), chimiste sudois. Ce dernier illustra la trs grande toxicit de cette nouvelle substance en dcdant, quatre ans plus tard, des suites du bris accidentel d'un flacon d'acide prussique. [172] Le terme "cyanure" drive de la couleur bleue de la solution de ferrocyanure ferrique ou "Bleu de Prusse" partir de laquelle l'acide cyanhydrique ou "acide prussique" fut synthtis. [79]

L'ion cyanure a la proprit de former des complexes avec de nombreux ions mtalliques issus des mtaux de transition (fer, cobalt, manganse, nickel) des colonnes IB (cuivre, argent, or) et IIB (zinc, cadmium, mercure) de la classification priodique des lments. [33] Cette particularit est fondamentale sur le plan toxicologique : comme dans bien des cas, les proprits intrinsques d'un lment ou d'une substance, l'origine de ses utilisations humaines, sont dans le mme temps, et pour les mmes raisons, l'origine partielle ou totale des mcanismes toxiques du xnobiotique. Citons, par exemple, les extraordinaires proprits physiques de rsistance mcanique de la fibre d'amiante qui sont galement en cause dans sa biopersistance dans l'organisme humain. Les capacits de l'ion cyanure former des complexes avec les mtaux permettent de comprendre la fois bon nombre de ses applications industrielles et les raisons de sa toxicit pour les organismes vivants utilisateurs de mtalloenzymes.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Le nombre d'ions cyanures complexs par un mtal varie entre 2, 4, 5, 6 et 8 en fonction de la valence du mtal considr. Ainsi, le manganse bivalent forme un complexe avec 6 ions cyanures, alors que le mme mtal ttravalent se lie 8 ions cyanures. La stabilit de ces complexes est gnralement leve, particulirement pour le cuivre (Cu+), l'argent (Ag+), l'or (Au+ et Au 2+) et le mercure (Hg2+). Pour les mtaux de transition, la stabilit des complexes peut tre classe dans l'ordre suivant :

Les ions trivalents : Les ions bivalents :

Ni3+ " Co3+ > Fe3+ > V3+ > Ti3+ Ni2+ < Co2+ >Fe2+ # Mn2+ # V2+

Les complexes des ions trivalents sont plus stables que ceux des ions bivalents. Sur le plan biologique, un certain nombre d'ions sont concerns. Le plus important reste le fer. L'ion cyanure peut se fixer sur le fer bivalent de l'hmoglobine comme sur toutes les molcules de structure hminique ce qui explique la grande concentration de cyanure dans les hmaties tandis que le fer trivalent de la methmoglobine lie plus fermement l'ion cyanure que le fer II de certaines enzymes cellulaires. [33]

Sur le plan toxicologique, la capacit de complexation de l'ion cyanure avec les mtaux est l'origine du mode d'action des antidotes base de cobalt qui conduisent la fixation de l'ion cyanure sur le mtal, limitant l!action du xnobiotique sur ses cibles.

I-I.B. Proprits physico-chimiques et classification toxicologique des substances cyanes


Toute substance comportant le radical CN ou cyane n!est pas susceptible de librer des ions cyanures. Cette libration est dtermine par les conditions physicochimiques ou physiologiques du milieu. La toxicit aigu de chacune de ces substances est donc fonction de sa capacit librer l'ion cyanure plus ou moins facilement, en quantit plus ou moins importante, notamment dans les conditions physiologiques ou dans des conditions physico-chimiques particulires, celles-ci pouvant tre l'origine d'une relle intoxication par l'ion cyanure. Ainsi, des proprits chimiques et physiques de ces agents dcoule une grande partie du potentiel toxique de ces substances.

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Plusieurs classifications sont disponibles selon les auteurs. Lauwerys propose de distinguer 4 groupes. [187]

Groupe 1

Substances - Acide cyanhydrique, cyanogne - Sels simples de l'acide cyanhydrique (sodium, potassium, calcium et cuivre) - Drivs halogns : chlorure, bromure de cyanogne - Nitriles - Substances chimiquement apparentes aux cyanures et aux nitriles : la cyanamide calcique, les cyanates (isocyanate, thiocyanates), le dicyandiamide et le dichlorocyanurate

Caractristiques toxicologiques Intoxication typique. Evolution rapide. Irritants trs puissants mme de faibles concentrations. Evolution typique, mais effet retard. Hpato et nphrotoxicit concomitantes. Substances ne possdant pas les proprits toxiques aigus caractristiques des nitriles et des cyanures.

2 3

Tableau I-1 : Classification de l'acide cyanhydrique, des cyanures, des nitriles et substances apparentes. (D!aprs LAUWERYS, 2003)

RAUBER C. et KUPFERSCHMIDT H. [263] proposent une organisation lgrement diffrente, prenant mieux en compte certaines substances, comme certains sels facilement dissociables (groupe 1), les sels peu dissociables (groupe 3) et les glycosides cyanogniques (groupe 4). En revanche, certaines substances du groupe 4 de Lauwerys ne sont pas mentionnes :

Groupe 1

Substances - Acide cyanhydrique, cyanogne - Sels simples de l'acide cyanhydrique, facilement dissociables (sodium, potassium, calcium, barium, ammonium) - Drivs halogns : chlorure, bromure de cyanogne - Sels de cyanure simples ou complexes, qui ne librent pas facilement l'ion cyanure : (Cuivre (Cu1+, Cu2+), Cobalt, Argent, Fer (Fe2+, Fe3+), Oxycyanure de mercure). - Glycosides cyanognes - Nitriles

Caractristiques Intoxication typique, d'volution rapide.

Irritation / corrosion de la peau et des muqueuses. Evolution atypique, le cyanure n'tant gure libr dans les conditions physiologiques. Evolution typique, mais effet retard. Evolution typique, mais effet retard. Hpato et nphrotoxicit concomitantes.

4 5

Tableau I-2 : Classification des "cyanures". (D!aprs RAUBER et KUPFERSCHMIDT, 2005)

Dans un souci d'exhaustivit et, surtout, dans la perspective de pouvoir apporter une rponse toxicologique rapide et adapte lors d'une valuation de risque, il parat judicieux de vouloir classer l'ensemble de ces substances en tenant compte des deux tableaux prcdents :

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Groupe

Substances - Acide cyanhydrique, cyanogne

Caractristiques Intoxication typique. Evolution rapide. Dans tous les cas : toxicit identique ou trs proche de celle de l'acide cyanhydrique.

- Sels simples de l'acide cyanhydrique, facilement dissociables (sodium, potassium, calcium, barium, ammonium) - Drivs halogns :

chlorure, bromure et iodure de cyanogne - Nitriles

Irritation / corrosion de la peau et des muqueuses compltant la toxicit des agents du groupe 1.
Evolution typique, mais effet retard.

3 4

Hpato et nphrotoxicit concomitantes


- Glycosides cyanognes - Sels de cyanure simples ou complexes, qui ne librent pas facilement l'ion cyanure : Cuivre, Cobalt, Argent, Fer, Oxycyanure de mercure. Evolution typique, mais effet retard. Evolution atypique, le cyanure n'tant gure libr dans les conditions physiologiques. Substances ne possdant pas les proprits toxiques aigus caractristiques des nitriles et des cyanures.

5 - Substances chimiquement apparentes aux cyanures et aux nitriles : la cyanamide calcique, les cyanates (isocyanate, thiocyanates), le dicyandiamide et le dichlorocyanurate

Tableau I-3 : Proposition de classement toxicologique des principales substances cyanognes et potentiellement cyanognes. En italique, sont mentionns les effets spcifiques concomitants des substances des groupes 2 et 3.

Les substances des quatre premiers groupes conduisent un tableau typique d'intoxication l'ion cyanure dans les conditions physiologiques ; la diffrence principale rside dans la chronologie de l'intoxication. Les agents de la classe 5 regroupent les substances qui ne conduisent que trs difficilement un tableau d'intoxication l'ion cyanure, et ce uniquement dans des conditions physico-chimiques trs loignes des conditions physiologiques. Citons par exemple le dcours d'une pyrolyse incomplte ou d!une raction chimique avec des acides forts. Le dgagement d'acide cyanhydrique qui s'en suit ramne la toxicit de ce dernier en classe 1.

Les principaux agents de chaque groupe sont dcrits ci-dessous tandis qu'un tableau rcapitulatif des principales proprits physico-chimiques des substances les plus rencontres, classes par groupes, est propos la fin de ce chapitre. Ce tableau ne fait volontairement pas mention des glycosides cyanogniques repris dans un tableau spar.

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I-I.B.1. Classe 1

Cette classe rassemble l'acide cyanhydrique, le cyanogne et les sels simples facilement dissociables (cyanures de sodium, de potassium, de calcium, de baryum et d'ammonium).

I-I.B.1.a. L'acide cyanhydrique

L'exposition l'acide cyanhydrique, le plus souvent par inhalation de vapeurs, conduit une symptomatologie pure, d'volution trs rapide voire foudroyante. On estime actuellement la production mondiale d'acide cyanhydrique 1,5 million de tonnes [79] [301], ralise essentiellement en Europe (notamment au Royaume-Uni), aux Etats-Unis, au Japon et en Asie du sud-est. [79]

Dnominations

Acide cyanhydrique Formule chimique : HCN CAS 74-90-8 Numro UN : UN1051 Acide cyanhydrique anhydrique Acide hydrocyanique Acide prussique Carbon hydride nitride Cyanure d'hydrogne Formonitrile Hydrocyanic acid Hydrogen cyanide

Proprits physico-chimiques La faible diffrence d'lectroneutralit entre les atomes d'azote et de carbone d'un ct et l'atome d'hydrogne de l'autre ct ralise une structure peu polaire, avec une faible cohsion intermolculaire, ce qui conduit des tempratures relativement basses de fusion (-13,2C) et d'bullition (25,6C). Acide faible trs peu dissoci en solution, peu liposoluble, son pKa vaut 9,21 25C. [137] Il est prsent 98 % sous la forme non ionise un pH de 7,40. Le coefficient de partage octanol / eau est de 0,15. [51] A une temprature infrieure 25,6C, l'acide cyanhydrique se prsente sous la forme d'un liquide bleu ple, trs volatil (pression de vapeur : 630,0 mmHg 20C), trs soluble dans l'eau et miscible l'thanol et l'ther. Au-del de 25,6C, la pression atmosphrique habituelle, la substance se prsente sous la forme d'un gaz

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dont les concentrations produites en milieu clos atteignent rapidement un niveau suffisant pour tre ltales mme pour une exposition de trs courte dure. Les vapeurs sont potentiellement explosives et extrmement inflammables (point clair : -17,8C en coupelle ferme). Le contact de l!acide cyanhydrique avec l'air conduit un mlange explosif pour des concentrations de 5,6 40 % ds -1C. [111]

Les vapeurs d'acide cyanhydrique prsentent la "trs classique" odeur d'amande amre et un got de brl avec une limite de dtection olfactive trs variable d'un individu l'autre ; la valeur de dtection la plus basse serait de 0,814 ppm [74] pour une valeur habituellement retrouve entre 1 et 4 ppm [33] [301], ce seuil pouvant tre augment jusqu' 10 ppm chez certains sujets alors que 40 60 % de la population gnrale restent incapables de dtecter des vapeurs d!acide cyanhydrique de manire olfactive. [122] Cette capacit rpond un dterminisme gntique rcessif li au sexe avec un sex-ratio (H/F) de 3:1. [141] Les sujets exposs durant plusieurs minutes voient ce seuil augmenter par un probable effet d'accoutumance ou d'anesthsie progressive de la muqueuse nasale. [111]

Ractivit chimique Rigoureusement pur, l'acide cyanhydrique serait une substance stable. Les solutions non stabilises polymrisent en donnant un dpt brun, raction acclre par la prsence d'eau ou de substances conduisant augmenter le pH. Devant le risque d'explosion engendr par une raction exothermique autocatalyse, les solutions d'acide cyanhydrique sont stabilises par la prsence d'un acide faible (acide actique, acide formique) hauteur de 1 5 %. [111] La combustion dans l'air de l'acide cyanhydrique conduit au dgagement de dioxyde de carbone et de diazote selon :

4HCN + 5O2

4CO2 + 2N2 + 2H2O

Le stockage de cette substance est gnralement ralis dans des rcipients d'acier inoxydable, puisque certaines matires plastiques, certains caoutchoucs ou revtements peuvent tre attaqus par l'acide cyanhydrique. Le cyanure d!hydrogne ragit galement avec les groupements amins, les acides, l!hydroxyde de sodium, l!hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium et

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l!ammoniaque. Il est dtruit par les oxydants forts comme le permanganate de potassium. Son hydrolyse dans l!eau est lente.

Historiquement prpar partir d!acide sulfurique dilu, il est maintenant synthtis industriellement par le procd d'Andrussaw qui fait ragir de l'ammoniac, du dioxygne atmosphrique et du mthane en prsence de platine qui catalyse la raction haute temprature [18] [71] selon :

NH3 + CH4 + 3/2 O2

!
1100C Platine rhodi

HCN + 3 H2O

L!acide cyanhydrique est dgag par l!action dissociatrice des acides forts sur ses sels ou lors de l!hydrolyse enzymatique hpatique des nitriles ou des glycosides cyanogniques.

Utilisations humaines Les utilisations biocides de l'acide cyanhydrique restent classiquement dcrites ; la fumigation, procd connu depuis le milieu du XIXme sicle [300], est utilise pour traiter certains locaux (entrepts vides), des matriels de transport destins aux produits d'origine animale ou vgtale (cales de navires, wagons, conteneurs), les vergers, certaines denres non consommables (peaux, semences) ou certaines marchandises comme le tabac. [301] [305] Ces utilisations semblent plutt rduites de nos jours, du moins en France o elles concernent plutt des applications marginales comme la dsinsectisation des avions ou le traitement des boiseries prcieuses notamment dans les monuments historiques. La concentration applique durant 24 heures varie de 2 10 g.m3 selon l'tanchit des volumes traiter. [301] Le seul agent phytosanitaire encore rpertori par le Ministre de l'Agriculture et de la Pche (CYANOSIL F, Amboile Chimie, solution stabilise de plus de 99 % de HCN)
[64],

reste l'apanage de quelques socits spcialises et agres par le Service de la

Protection des Vgtaux du Ministre de l'Agriculture. L'arrt du 4 aot 1986 fixe les conditions gnrales d'emploi des gaz fumigeants, dont l'acide cyanhydrique. Les oprations sont places sous le contrle des agents du Service de Protection des Vgtaux qui doivent tre informs par crit, au moins trois jours avant le dbut du chantier. On estime en pratique qu'actuellement, 200 400 personnes font rgulirement de la fumigation de denres et de locaux en France. [300]

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La grande volatilit de l'acide cyanhydrique a conduit son utilisation des fins militaires. Nanmoins, seuls les espaces confins permettent d!atteindre des concentrations ltales de manire reproductible et fiable. Le principal domaine d'utilisation actuel de l'acide cyanhydrique rside dans l'industrie de synthse des matires organiques et des plastiques. Il intervient dans la fabrication de nombreux produits comme les nitriles (acrylonitrile, mthacrylate de mthyle et autres drivs acryliques), les agents squestrants des lessives (acide nitrilotriactique, E.D.T.A.), certains colorants, certains mdicaments, pesticides et dsinfectants comme les acides chloroisocyanuriques. On note galement la production d'acide cyanhydrique lors des oprations de raffinage du ptrole, tandis que l'industrie chimique minrale emploie l'acide cyanhydrique pour la synthse du chlorure de cyanogne, des cyanures mtalliques, des sels de l'acide cyanhydrique et des ferrocyanures. [305]

Enfin, sous forme gazeuse, l'acide cyanhydrique est un sous-produit des oprations en fours coke et dans les hauts-fourneaux. Il constitue l!un des principaux gaz toxiques issus de la combustion des matires organiques comportant des atomes d!azote. [5]

I-I.B.1.b. Le cyanogne

Dnominations

Cyanogne Formule chimique : C2N2 CAS 460-19-5 Numro UN : UN1026 Axalyl cyanide Prussite Carbon nitride CK Cyanogen Dicyan Dicyanogen Ethandinitrile Nitriloacetonitrile Oxalic acid dinitrile Oxalonitrile

Proprits physico-chimiques Dimre de HCN, gaz incolore dans les conditions habituelles de pression et de temprature, aux tempratures de fusion (-28C) et d'bullition (-21C) basses, le cyanogne est extrmement volatil avec une pression de vapeur de l'ordre de 4300 mmHg 25C. [137] Sa densit de vapeur est 1000 fois celle de l'air.

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Ractivit chimique Il se combine l'hydrogne et aux mtaux pour former de l'acide cyanhydrique. Il peut se dgager lors des oprations de fonderie, lors de la pyrolyse du cyanure de mercure et au cours de la dcomposition des cyanures alcalins par le chlorure mercurique ou le sulfate de cuivre. [301]

Utilisations humaines En dehors des utilisations militaires, le cyanogne est classiquement utilis comme fumigant et est prsent dans les gaz des hauts-fourneaux. [187]

I-I.B.1.c Les sels simples facilement dissociables de l'acide cyanhydrique

Les sels simples facilement dissociables de l'acide cyanhydrique comportent les cyanures de sodium, de potassium, de calcium, de baryum et d'ammonium. Ces sels alcalins ont des pKa relativement levs, de l'ordre de 9, ce qui conduit la libration en faible quantit d'acide cyanhydrique en milieu aqueux dans les conditions physiologiques [49] ou en quantit importante au contact d'un acide, mme faible. [111] [301] L'ingestion de ces sels solubles d'acide cyanhydrique conduit une intoxication lie la dissociation du sel et l'absorption de l'ion cyanure par les muqueuses digestives d'une part et l'inhalation de HCN libr au contact de l'acidit gastrique d'autre part. [33]

I-I.B.1.c.1. Les cyanures de sodium et de potassium

Dnominations

Cyanure de Potassium Formule chimique : KCN CAS : 151-50-8 Numro UN : UN1680 Cyanide of potassium Hydrocyanic acid, potassium salt Kalium cyanid Potassium cyanide

Cyanure de Sodium Formule chimique : NaCN CAS 143-33-9 Numro UN : UN1689 Sodium cyanide Cyanide of sodium Hydrocyanic acid, sodium salt Sodium cyanide.

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Proprits physico-chimiques Dans les conditions habituelles de temprature et de pression, les cyanures de sodium et de potassium se prsentent sous forme solide, soit en granules, soit en flocons ou sous la forme d'une poudre, de couleur blanche, dliquescente, sans odeur l'tat sec [111], odeur semblable celle de HCN si hydrate. [71] Trs solubles dans l'eau (580,0 g.L-1 20C pour le cyanure de sodium, 720 g.L-1 20C pour le cyanure de potassium), ils se comportent comme des bases fortes en solution aqueuse et disposent donc de proprits corrosives. Ils sont galement solubles dans l'thanol. Seul le cyanure de sodium est soluble dans l'ther. Leurs tensions de vapeur sont ngligeables.

Ractivit chimique Ces cyanures se comportent comme des agents rducteurs nergiques qui ragissent avec de nombreux composs comme le chlorate, les nitrites, l'acide nitrique, le fluor. [111] Les rcipients de stockage sont constitus gnralement d'acier. [111] Le cyanure de sodium est produit industriellement par le "Wet Process" partir d'acide cyanhydrique anhydre et de soude. [71]

HCN + NaOH ! NaCN + H2O


Les cyanures de sodium et de potassium ne sont pas inflammables. Nanmoins, leur contact avec un acide conduit la libration d'HCN, lui-mme hautement inflammable comme dj voqu.

Utilisations humaines Les cyanures de sodium et de potassium sont largement utiliss par l'industrie mtallurgique dans le traitement des surfaces (traitement thermique des mtaux, lectrodposition ou galvanoplastie [74]), dans la bijouterie (rcupration de l'or, bains de dorure et d'argenture) [301], ainsi que dans l'industrie minire pour l'extraction de l'or et de l'argent ; le minerai est alors mlang avec une solution chauffe de cyanure de potassium conduisant la complexation du mtal prcieux. Cette solution est traite dans des cuves de bois ou d'acier contenant des copeaux de zinc recouverts ou non de plomb favorisant la prcipitation de l'or ou de l'argent. La sparation est obtenue par chauffage et par action d'acide chlorhydrique pour liminer le zinc. [305]

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Les cyanures de sodium et de potassium sont galement utiliss dans certains processus de dveloppement de photographie, dans l'industrie pharmaceutique, dans les laboratoires d'analyse et de recherche, en lectronique, en tannerie ou en papeterie. [301]

I-I.B.1.c.2. Le cyanure de calcium

Dnominations

Cyanure de calcium Formule chimique : Ca(CN)2 CAS : 592-01-8 Numro UN : UN1575 Cyanure noir Calcyanide Cyanogas Black cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous la forme d!une poudre ou de cristaux de couleur blanche, solubles dans l'eau. Le cyanure de calcium est hydrolys spontanment au contact de l!eau. Il est obtenu par fusion partir de la cyanamide calcique et de chlorure de sodium en conduisant un mlange de cyanure de calcium et de cyanure de sodium. [71]

Utilisations humaines Le cyanure de calcium a t utilis comme pesticide et fumigant pour les cultures [187] (par exemple sous tente pour le traitement des citronniers), pour l'extraction des mtaux prcieux dans l'industrie minire et comme antinuisible dans la lutte contre les renards et les rongeurs. Il est galement utilis comme agent stabilisant de certains ciments. [137]

I-I.B.1.c.3. Le cyanure de baryum

Dnominations

Cyanure de baryum Formule chimique : Ba(CN)2 CAS : 542-62-1 UN : UN1565 Baryum dicyanide

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Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous la forme d!une poudre cristalline blanc-gris trs soluble dans l!eau et soluble dans l!alcool. Trs inflammable, le cyanure de baryum est prpar par cristallisation aprs action de l!acide cyanhydrique sur l!hydroxyde de baryum. [137]

Utilisations humaines Le cyanure de baryum est utilis dans certains bains d!lectromtallurgie. [153]

I-I.B.1.c.4. Le cyanure d!ammonium

Dnominations

Cyanure d!ammonium Formule chimique : NH4CN CAS : 12211-52-8 Ammonium cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Il se prsente sous forme d!une poudre blanche, soluble dans l!eau et dans l!alcool ; ses vapeurs sont trs inflammables. Il est synthtis par action de gaz ammoniac sur du graphite chauff ou en chauffant un mlange d!ammoniac et de monoxyde de carbone. [110]

I-I.B.2. Classe 2

Cette classe comprend les drivs halogns de l!acide cyanhydrique, soit le chlorure, le bromure et l!iodure de cyanogne. [263] [301] Les lsions des voies de pntration dans l!organisme induites par ces agents caustiques conduisent certains auteurs ne considrer qu!une faible probabilit d!intoxication l!ion cyanure en cas d!exposition ceux-ci. [187]

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I-I.B.2.a. Le chlorure de cyanogne

Dnominations

Chlorure de cyanogne Formule chimique : CNCl CAS 506-77-4 UN 1589 Chlocyan Chlorine cyanide Chlorocyan Chlorocyanide Chlorocyanogen Cyanogen chloride

Proprits physico-chimiques et ractivit Soluble dans l!eau et dans tous les solvants organiques, le chlorure de cyanogne est extrmement volatil. Son point d'bullition bas (13,8C la pression atmosphrique habituelle) [187] conduit le rencontrer communment sous la forme d!un gaz comprim liqufi. [153] Son hydrolyse lente conduit la formation d!acide chlorhydrique tandis que sa polymrisation violente en prsence de traces de chlorure d!ammonium ou de chlorure d!hydrogne conduit le stabiliser, vitant du mme coup sa polymrisation spontane et lente. Le chlorure de cyanogne est incompatible avec les bases ; tout contact avec les acides forts engendre un dgagement d!acide cyanhydrique. Le chlorure de cyanogne corrode le cuivre, le bronze et le laiton. Il est synthtis par l!action du dichlore sur l!acide cyanhydrique.

Utilisations humaines Insecticide, employ comme substance de dtection olfactive lors de l!utilisation de fumigants, le chlorure de cyanogne est aussi utilis en synthse organique (synthse de malononitrile d!une grande puret) [137] ou comme agent de rchauffement et gaz militaire. [137] [187] [301]

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I-I.B.2.b Le bromure de cyanogne

Dnominations

Bromure de cyanogne Formule chimique : CNBr CAS 506-68-3 UN 1889 Bromine cyanide Bromocyanide Bromocyanogen Cyanobromide Cyanogen bromide Cyanogen monobromide Bromocyan Campilit

Proprits physico-chimiques et ractivit Solide temprature ambiante, le bromure de cyanogne se prsente sous forme de cristaux incolores ou blancs, pineux, solubles dans l!eau, l!ther et l!thanol. [137] L!hydrolyse rapide de la substance conduit sa destruction. Le bromure de cyanogne est synthtis partir de cyanure de potassium ou de sodium et de sels de brome. [214]

Utilisations humaines Le bromure de cyanogne a t utilis dans certains process biochimiques (extraction de somatostatine, activation de l!agarose en chromatographie). Anti-nuisible et rodonticide sous la forme d!un fumigant, il est utilis pour le traitement des textiles et comme intermdiaire de synthse chimique. [137] [187] [301]

I-I.B.2.c L!iodure de cyanogne

Dnominations

Iodure de cyanogne Formule chimique : CNI CAS 506-78-5 UN 1588 Cyanogen iodide Cyanogen mono iodide Cyanure d!iode Iodine cyanide Iodine monocyanide Iodocyanide Jodcyan

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Proprits physico-chimiques et ractivit Solide sous forme de cristaux blancs en forme d!aiguilles [214], l!iodure de cyanogne se sublime ds 45C. Aux tempratures infrieures, son vaporation est ngligeable. [153] Soluble dans l!thanol et dans l!ther, non-inflammable, il est synthtis en chauffant un cyanure mtallique en prsence d!iode [137] ou par l!action de l!iode sur le cyanure de sodium. [214]

Utilisations humaines L!iodure de cyanogne est utilis comme antinuisible et comme conservateur en taxidermie, notamment en entomologie pour les papillons.

I-I.B.3. Classe 3

Cette classe regroupe les nitriles, organocyanures aliphatiques ou aromatiques. Liquides trs ractifs temprature ambiante, ils sont dots d!une grande capacit de pntration dans l!organisme, par voie cutane ou par voie respiratoire. Les nitriles aliphatiques n!ont pas la capacit d!induire directement une intoxication cyanhydrique ; ils induisent un tableau clinique retard de plusieurs heures, secondaire la mtabolisation pralable du xnobiotique par la voie hpatique des cytochromes p450. [217] Ceci est bien illustr par le prtraitement exprimental par du ttrafluorure de carbone, hpatotoxique, de souris intoxiques par des nitriles aliphatiques : les animaux ainsi traits sont prservs du tableau d!intoxication cyanhydrique. [332] A l!issue du mtabolisme hpatique, la cyanohydrine forme est rapidement dcompose en un aldhyde et en acide cyanhydrique [116], voie mtabolique qui peut tre rsume comme suit dans cet exemple de l!actonitrile :

Cytochrome p450

Actonitrile

Acide cyanhydrique

Formaldhyde

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Cette

mtabolisation

semble

connatre

des

variations

interindividuelles

et

interspcifiques non ngligeables. [217] Certains auteurs ont anciennement rejet la proprit de libration d!ions cyanures par l'acrylonitrile
[244],

capacit

actuellement bien

tablie. [187] [301] Il semble que seuls les nitriles aromatiques ne puissent gure librer d!ions cyanures dans les conditions physiologiques [187], laissant la combustion pralable de ces substances comme condition ncessaire une intoxication cyanhydrique. Enfin, l!irritation, voire la lsion caustique des voies de pntration des nitriles dans l!organisme, peut permettre une limitation de l!exposition. Solvants d!extraction dans l!industrie agro-alimentaire et en ptrochimie, les nitriles sont surtout des intermdiaires de synthse et des monomres de matires plastiques. [301] On les retrouve galement dans les produits de combustion des mousses polyurthanes.

I-I.B.3.a L!acrylonitrile

Dnominations

Acrylonitrile Formule chimique : CH2=CH-CN CAS 107-13-1 UN 1093 2-Propenenitrile Acritet Acrylnitril Acrylon Acrylonitrile monomer Acrylonitrile, inhib Akrylonitryl Carbacryl Cyanoethylene Cyanothylne Cyanure de vinyle Nitrile acrylique Propnenitrile Vinyl cyanide Vinylkyanid

Proprits physico-chimiques et ractivit Liquide incolore ou jauntre, d!odeur piquante, trs volatil, l!acrylonitrile est peu hydrosoluble, mais ragit violemment dans de nombreuses conditions et avec de nombreuses substances. L!acrylonitrile est trs inflammable et explosif en cas de vaporisation dans l!air ; son hydrolyse est violente en phase alcaline, partir de 60C. La polymrisation violente de l!acrylonitrile est provoque par la prsence de bases fortes, de proxydes et de radicaux libres. De mme, le brome, le cuivre ou les oxydants forts, comme les nitrites ou les acides forts, conduisent des ractions violentes. La polymrisation spontane en phase liquide est inhibe par la prsence d!un ther d'hydroquinone hauteur maximale de 50 ppm. Cette inhibition est inefficace en phase gazeuse, ne limitant donc pas la polymrisation des vapeurs de la

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

substance dans les espaces rduits. [74] L!acrylonitrile dgrade certains caoutchoucs et plastiques et est synthtis partir d'actylne sur de l'acide cyanhydrique ou en ralisant une oxydation catalytique partir de propylne en prsence

d!ammoniac. [74] [301]

Utilisations humaines Anciennement utilis comme fumigant dans les habitations, l!acrylonitrile est utilis comme co-polymre : avec le butadine (caoutchouc de nitrile-butadine), avec le styrne (acrylonitrile-styrne ou S.A.N. , acrylonitrile-butadine-styrne ou

A.B.S. ) [74], ou avec l!amidon (polymres absorbants). [301] Les applications de ces matires sont multiples et servent pour la fabrication de nombreux articles domestiques. L!acrylonitrile est le prcurseur de l!acrylamide, monomre du polyacrylonitrile (P.A.N.) qui permet la fabrication de fibres textiles que l!on retrouve notamment dans certains tissus d!ameublement (Dralon, Orlon). La production mondiale d!acrylonitrile approche les 4 millions de tonnes par an. [301]

I-I.B.3.b Le mthacrylonitrile

Dnominations

Mthacrylonitrile Formule chimique : CH2=C(CH3)-CN CAS 126-98-7 UN 3079 2-cyanopropene 2- cyanopropene -1 2-mthyl-2-propenenitrile 2-mthylacrylonitrile 2-mthylpropenenitrile 2-propenenitrile, 2-methylAlpha-mthacrylonitrile Alpha-mthylacrylonitrile Cyanure d!isopropne Isoprene-cyanide Isopropnylnitrile Mthacrylonitrile Mthylacrylonitrile USAF ST-40

Proprits physico-chimiques et ractivit Le mthacrylonitrile est un liquide incolore hydrosoluble, trs volatil. Il est synthtis par dshydratation de mthacrylamide ou par oxydation en phase gazeuse de mthylallylamine. [137]

Utilisations humaines Le mthacrylonitrile est essentiellement utilis pour la fabrication de polymres. [74]
[187]

Il entre galement dans la fabrication de certains composs organiques comme

les acides, les amides, les amines, les esters et les nitriles. [214]
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I-I.B.3.c L!actonitrile

Dnominations

Actonitrile Formule chimique : CH3-CN CAS 75-05-8 UN1648 Actonitrile Cyanomthane Ethanenitrile Ethyl nitrile Mthanecarbonitrile Mthane, cyanoMthyl cyanide

Proprits physico-chimiques et ractivit Liquide transparent, incolore, odeur thre [74], hydrosoluble et liposoluble, trs volatil [301], l!actonitrile est incompatible avec les oxydants comme les acides ou les chlorates. [74] Il est synthtis par dshydratation de l!actamide. [214]

Utilisations humaines L!actonitrile est utilis comme solvant pour l!extraction des huiles animales (huiles de foie de poisson) ou vgtales. [214] Il sert aussi dans le filage des fibres synthtiques (fibres acryliques), comme intermdiaire de synthse de nombreuses substances organiques ou comme intermdiaire de nombreuses ractions chimiques, notamment dans l!industrie pharmaceutique ou la fabrication de certains pesticides.
[137]

C!est un ractif de laboratoire utilis dans les chromatographies en phase

liquide. [187] [301] Il est retrouv dans certaines formulations de solutions pour ablation des faux ongles . [104] C!est un sous-produit de synthse de l!acrylonitrile. [137]

I-I.B.3.d Le propionitrile

Dnominations

Propionitrile Formule chimique : CH3-CH2-CN CAS 107-12-0 UN2404 Cyanure d!thyle Cyanothane Cyanoethane Ether Cyanatus Ethyl Cyanide Hydrocyanic ether Propanenitrile Propionic nitrile Propiononitrile Propylnitrile

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Proprits physico-chimiques et ractivit chimique Liquide volatil hydrosoluble odeur d!ther, le propionitrile est incompatible avec les rducteurs et les oxydants forts. Il est retrouv lors de synthses d!adiponitriles par rduction de l!acrylonitrile. Le propionitrile est synthtis par dshydratation de propionamide ou par hydrognation de l!acrylonitrile.

Utilisations humaines Le propionitrile sert la fabrication de rsines et de produits organiques. [74] Il est aussi utilis comme solvant notamment dans le raffinage ptrolier, comme fluide dilectrique et comme intermdiaire de synthse. [137]

I-I.B.4. Classe 4

Cette classe rassemble les glycosides cyanogniques. Ceux-ci se retrouvent chez au moins 2500 espces vgtales, concentrs ou non dans une partie de la plante comme dans l'amande du noyau du fruit (ex. : abricot) ou dans l'ensemble du tubercule (ex. : manioc). Les Rosaces (Prunus), les Poaces (Sorgho) et les Euphorbiaces (Manioc) sont les familles souvent en cause. [317] Page suivante, le tableau I-4 propose une liste indicative des plantes en question.

Prs de 50 glycosides sont identifis. [58] Ils sont synthtiss par les vgtaux partir de certains acides amins aliphatiques (leucine, isoleucine, valine) ou aromatiques (phnylalanine, tyrosine).

R1

CN 0-[ose]

R2

Figure I-1 : Structure chimique d!un glycoside cyanognique type. La structure chimique se compose de deux radicaux R1 et R2, identiques ou non, d!un radical -CN et d!un ose branch sur le carbone central par une liaison ther.

Un mme glycoside peut tre labor par des espces de plantes trs loignes phylogntiquement alors qu'une seule espce peut synthtiser plusieurs glycosides. [58]

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Famille Anacardiaces Caprifoliaces Cycadaces Euphorbiaces Hydrangaces Joncaginaces Linaces

Genre Schinus Sambucus Cycas* Manihot Hydrangea Triglochin Linum Bambusa Holcus Phaseolus

Espce Schinus terebinthifolia Sambucus nigra Cycas circinalis* Manihot esculenta Hydrangea macrophylla Triglochin palustre Linum usitatissimum Bambusa arundinacea Holcus lanatus Phaseolus lunatus Sorghum alepense Sorghum bicolor Sorghum x drummondii Cotoneaster congestus Malus domestica Malus sylvestris Prunus armeniaca Prunus cerasifera Prunus dulcis

Nom commun franais Faux poivrier baies roses Sureau noir Noix de cycade* Manioc Hortensia Troscart des marais Lin Bambou Houlque laineuse Haricot de Lima Sorgho d!Alep Sorgho commun Sorgho du Soudan Cotonaster Pommier commun Pommier sauvage Abricotier Prunier-cerise Amandier amer Laurier-Cerise Nectarinier Cerisier de Virginie Pyracantha Poirier sauvage Faux Corte Sorbier des oiseleurs anglo-saxon Christmas berry Elderberry Cycad nut* Cassava Hydrangea Arrow grass Linum Bamboo Velvet grass Lima beans Johnson grass Sorghum Sudan grass Cotoneaster Apple Crab apple Apricot Plum Bitter almond Cherry laurel Peach Chokecherry Firethorn Pear Jetberry bush Rowan

Partie toxique de la plante

Feuilles, pousses Tubercules, racines Feuilles, bourgeons

Pousses

Poaces Sorghum

Cotoneaster Malus

Toute la plante Graines Graines Feuilles, graines et corces Feuilles, graines et corces Feuilles, graines et corces Feuilles, graines et corces Feuilles, graines et corces Feuilles, graines et corces Fruits Graines Graines

Rosaces

Prunus Prunus laurocerasus Prunus persica Prunus virginiana Pyracantha Pyrus Rodotypos Sorbus Pyracantha coccinea Pyrus pyraster Rodotypos scandens Sorbus aucuparia

Tableau I-4 : Liste indicative des principales plantes renfermant des glycosides cyanogniques. N.B. : La noix de cycade figure classiquement dans de trs nombreuses sources. Nanmoins, certains auteurs rfutent le caractre cyanognique de la cycasine. [58]

Ces substances protgeraient la plante des phytophages consommateurs potentiels : des cas d'intoxications fatales d'animaux sont rgulirement dcrits dans la littrature. [273] La proprit de synthse de ces glycosides s!inscrit parmi les acquisitions de l!Evolution des espces vgtales concernes et aurait favoris la domestication par l!Homme grce une meilleure rsistance aux parasites. Ainsi, nombre de plantes cultives s!avrent cyanogniques. [166]

Quelques glycosides cyanogniques sont lists dans le tableau de la page suivante.


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Dsignation franaise

Dsignation anglosaxonne

Famille du vgtal

Espce (nom franais commun)

Concentration en quivalents HCN (mg.kg-1) 500 Traces 30 000 90 2170 (amande) 2400 5000

Rosaces (ornementales) Amygdaloside Amygdalin Rosaces (alimentaires, prunus)

Cotonaster Sorbier des oiseleurs Amandes amres Abricots, pches, prunes Sorgho commun Sorgho du Soudan

Dhurrine

Dhurrin

Poaces

Poaces Linamaroside Linamarin Euphorbiaces

Haricots de Lima

2000 3000

Lotaustraline Taxiphylline

Lotaustralin Taxiphyllin

Euphorbiaces Poaces

Manioc (Parties externes pour les varits douces, tout le tubercule pour les varits amres) Bambou

50a 400b (racine) 1000a 4000b (feuilles)

800 (pousses)

Tableau I-5 : Quelques exemples de glycosides cyanogniques et leur origine vgtale. (Synthse d!aprs [3] [58] [166] [172] [216]) N.B. : Pour le Manioc, la concentration en glycoside varie d!un cultivar doux sweet not (a) un cultivar amer bitter , not (b).

Le Manioc (Manihot esculenta Crantz) ou sa fcule, la cassave, reste la principale source d'amidon et de protines de prs de 500 millions d!humains rsidant en zone tropicale. [233] Les mthodes de prparation traditionnelle du tubercule permettent une dtoxification avant consommation : le schage au soleil, ou le trempage suivi d'une bullition, ou encore le rpage suivi d'un essorage puis d'une fermentation avant cuisson, constitue les processus de prparation des traditionnels "Gari" ou "Fufu" Africains, conduisant l'limination de 80 95 % de la linamarine et de la lotaustraline prsentes dans le tubercule brut. [238] Des intoxications aigus humaines sont dcrites notamment aprs un trempage insuffisamment long ou lors de l'utilisation de varits amres de Manioc, moins chres, mais aussi plus concentres en glycosides cyanogniques. [3] Des cas d'exposition ont t rapports suite la consommation d'eau contamine par les eaux uses des usines de traitement du Manioc. [233] Les amandes de noyaux de fruits ou certains ppins contiennent des concentrations non ngligeables de glycosides cyanogniques : c'est le cas des ppins de pomme, des amandes des noyaux de pches, de prunes ou de cerises et des amandes.

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Les glycosides cyanogniques restent peu dangereux en absence d'hydrolyse. Celleci peut survenir in situ, dans le fruit, aprs hydratation, sous l'action d'enzymes endognes la plante ou dans le tube digestif des Mammifres sous l'action des bta-glucosidases entriques librant un ose, un aldhyde et de l!acide cyanhydrique : [104]

!glucosidase

HCN Acide cyanhydrique C20H27NO11 Amygdaline [glycoside cyanognique]

C6H5CHO Benzaldhyde [Aldhyde]

2C6H12O6 Glucose [Ose]

Figure I-2 : Exemple de l!hydrolyse de l!amygdaline. L!amygdaline reste stable tant qu'elle n'est pas hydrate. En prsence d'eau, l'hydrolyse conduit la formation de glucose, de benzaldhyde et de cyanure d'hydrogne (HCN) sous l'action d'une mulsine (une hydrolase endogne) de la graine. [172] La raction est lente en milieu acide, mais rapide en milieu alcalin. [216]

Les prparations alimentaires ou pharmacologiques tires des vgtaux cits prcdemment peuvent conduire la production de quantits relativement importantes d'ions cyanures sous la forme d'acide cyanhydrique. L'huile d'amande reste la prparation qui en contient le plus, avec l'eau distille de Laurier-Cerise prpare partie de feuilles fraches. Cette dernire a t employe comme aromatisant, antispasmodique et stimulant respiratoire. Dans les pays anglo-saxons, c'est l'corce du Prunier de Virginie (P. serotina Ehrh) qui entre dans une prparation aux usages identiques et concentre hauteur de 0,2 0,3 % de prunasoside. [58]

Type de prparation Jus de prunes Jus d!abricots Jus de cerises, fruits non dnoyauts Farine de Gari Jus de cerises, fruits crass Eau distille de Laurier-Cerise Huile d!amande amre

Concentration en quivalents HCN (mg.kg-1 ou mg.L-1) 1,9 2,2 4,6 5,1 10,6 22,1 23 1000 40 000

Tableau I-6 : Concentration en quivalents d!acide cyanhydrique de quelques prparations vgtales. (Synthse d!aprs [58] [216] [253] )

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Les intoxications humaines accidentelles sont rares mme si des cas ont t dcrits en Amrique du Nord partir de noyaux de fruits. [18] La faible concentration en glycosides cyanogniques des vgtaux courants des pays dvelopps et la connaissance ancestrale du risque engendr par la consommation des vgtaux riches en glycosides dans les pays du sud expliquent probablement le faible nombre d'intoxications aigus rencontres.

I-I.B.5. Classe 5

Ce groupe rassemble les sels peu solubles de l!acide cyanhydrique, les cyanates et les autres substances apparentes. Les premiers ne conduisent que trs rarement une intoxication l!ion cyanure, les conditions physiologiques ne pouvant conduire une dissociation suffisante du sel. Seules les expositions massives par ingestion [336] ou l!action pralable d!un acide fort peuvent tre l!origine d!un tableau d!intoxication. De mme, seule la combustion ou la dgradation chimique des cyanates peut conduire une libration d!ions cyanures. [172] [187] [254] [301]

I-I.B.5.a Les sels peu solubles de l'acide cyanhydrique

Ils regroupent les cyanures ferreux, ferriques, d'argent, de cobalt de cuivre, de mercure, et d'or. Tous sont solides dans les conditions habituelles sous forme de cristaux ou de poudres aux couleurs caractristiques. L'intoxication par ces sels n'est possible que lors d'ingestions massives ou au dcours d'un contact avec des acides forts, raction qui conduit la formation d'acide cyanhydrique. [49] Dans tous les cas, il convient d!envisager la toxicit l'ion mtallique prsent dans chaque sel lors d'une exposition aigu. Par exemple, les sels mercuriels du cyanure sont responsables d'une intoxication cyanhydrique suivie d'une intoxication mercurielle. [32] Le tableau suivant propose une liste indicative des sels peu ou non-dissociables de l!acide cyanhydrique :

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Dsignation Cyanure d'argent Cyanure de cobalt Cyanure de cuivre Cyanure de mercure Cyanure d'or

Numro CAS 506-64-9 542-84-7 544-92-3 592-04-1 506-65-0

Formule chimique AgCN Co(CN)2 CuCN Hg(CN)2 AuCN K3[Fe(CN)6]

Aspect macroscopique et particularits Poudre blanche non hydrosoluble Poudre bleue, hygroscopique Poudres de couleurs varies Cristaux incolores sensibles la lumire Poudre jaune hygroscopique Poudre cristalline rouge Solide cristallin jaune ple Solide cristallin bleu fonc

Utilisations Plaquage de mtaux

Galvanoplastie Antisepsie, photographie Plaquage de mtaux Affaiblisseur en photographie, colorant Photographie, extraction de minerais Pigment ( Bleu de Prusse )

Ferricyanure de potassium 13746-66-2 Ferricyanure de sodium Ferrocyanure ferrique

14217-21-1 Na3[Fe(CN)6] 14038-43-8 Fe(CN)6,3Fe

Tableau I-7 : Liste indicative des sels peu ou non dissociables de l!acide cyanhydrique. (Synthse d!aprs [74] [137] [214])

I-I.B.5.b Les cyanates et les autres substances cyanes non cyanognes

Les cyanates (isocyanates, cyanates de potassium, de sodium, et thiocyanates) ont perdu la proprit de librer des ions cyanures dans les conditions physiques habituelles.
[187]

Ce sont des matires premires de synthse prsentant un pouvoir d!irritation trs

intense des voies de contact avec l!organisme, conduisant un syndrome de dtresse respiratoire aigu dans un tableau d!dme aigu pulmonaire en cas d!inhalation. [137] La catastrophe de Bhopal en Inde, consquence d!une fuite dans l!atmosphre de mthylisocyanate, illustre parfaitement cette toxicit.

La cyanamide de calcium (CAS 156-62-7) est un solide cristallin, incolore ou blanc, utilis comme fertilisant azot effet-retard et comme herbicide, ou lors de la fabrication de produits organiques comme la mlamine. [74] [187] Cette substance est caustique pour les voies de pntration dans l!organisme. Seules des quantits ingres importantes (plusieurs dizaines de grammes) sont susceptibles de conduire une intoxication l!ion cyanure. [44] Pour d!autres auteurs, la cyanamide calcique ne libre pas d!ion cyanure dans l!organisme. [187] Sa toxicit systmique est lie l!inhibition de l!aldhyde dshydrognase, conduisant un syndrome antabuse ; ces proprits connues depuis longtemps ont conduit l!utilisation du disulfiram dans le traitement de l!addiction alcoolique. [254]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Le dicyandiamide (CAS 461-58-5) est une substance qui prsente une faible toxicit (DL50souris,oral > 4g.kg-1 [71]). Il est utilis dans la synthse de produits pharmaceutiques [74] et comme stabilisant de certaines matires plastiques. [187]

Les di- et trichlorocyanurates de sodium et de potassium sont des agents de blanchiment et de dsinfection. Ils se retrouvent trs communment dans les formulations des pastilles de chloration des eaux de piscine et dans la formulation des formes solides d!eau de Javel domestique. Leur hydrolyse conduit la formation de cyanurates (non librateurs d!ions cyanures), d!hypochlorite et d!hydrogne. [187]

Page suivante, nous proposons un tableau de synthse des proprits physicochimiques des principaux agents cyans, glycosides cyanogniques exclus (groupe 4).

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Classe

Dnomination franaise habituelle de la substance

N CAS

Etat [1]

m (g.mol -1) [2] 27.04 52.04 189.36 92.12 65.12 49.01 105.93 61.47 152.92 85.11 89.53 98.15 113.16 85.11 41.05 53.06 108.15 70.00 182.03 69.11 57.05 71.08 123.20 69.11 71.08 66.06 67.09 55.08 80.09 174.16 250.26 85.06 184.40 42.04 80.09 81.12 65.01 84.08 133.90 222.99 110.97 89.56 252.63 89.04 174.00 70.10 113.12 99.05 224.26 298.92 422.41 859.29 57.05 261.91

pF (C) [3] -13 -28

tE (C) [4] 26 -21

Pression (p) - densit (d) de vapeur pV [5] dV [5bis] 0.94 1000 Eau M S S S n S S 40 2 0.8 5 10 10 87 65 2 2 0.01 20 1,96 0.08 1 2.38 10 87 40 6 fS S M S fS M S 65 40 6* 0.01 n S fS 0,004 S d (d) S fS iS iS S S iS S S S fS M fS 10(55) 87 110 2* 2* 0.01 20 1(63) 0.08 1* 32.7 10(74) S M S fS

Solubilit Ethanol S S S S fS fS S S S M M M M M M S M M M M fS iS fS S S S M Ether S S

Coeff. partage [6] 1.50

Point clair (C) [7] -17.8

Limite d'explosivit (C) [8] Inf. 5.6 Sup. 40,0

Acide cyanhydrique Cyanogne Cyanure d!ammonium

74-90-8 460-19-5 12211-52-8 542-62-1 592-01-8 151-50-8 143-33-9 506-68-3 506-77-4 506-78-5 126-98-7 542-76-7 1738-25-6 110-47-4 110-67-8 75-05-8 107-13-1 11-69-3 151-18-8 5798-79-8 109-74-0 107-16-4 109-78-4 111-94-4 78-82-0 78-97-7 109-77-3 126-98-7 107-12-0 110-61-2 584-84-9 108-68-8 372-09-8 108-77-0 420-04-2 156-62-7 590-28-3 917-61-3 107-91-5 506-64-9 506-65-0 542-84-7 544-92-3 592-04-1 1934-75-4 26471-62-5 1467-79-4 105-56-6 623-49-4 13746-66-2 14217-21-1 13943-58-3 14038-43-8 624-83-9 14402-89-2

G G S S S S S S L/G S L L L L L L L L L L L L L S L L S L L L L S S S S S S S L S S S S S S S L L L S S S S L S

807 4300 1

Cyanure de baryum Cyanure de calcium Cyanure de potassium Cyanure de sodium Bromure de cyanogne

350(d) 635 564 52 -6 -20 -51 -44 -67 -63 -46 -83 1 25 -112 < 72 -46 -5.5 -72 -40 30 -36 -93 57 19.4 40 66 146 42 1300 700(d) 700(d) 119 (d) 1496 61 13 45(s) 95 175* 172 177 165 82 78 295* 80 225 118 183 230* 173* 104 103(50) 219 90 97 266 251.0 > 300 108 190 140 0.8 5* 10* n 92 1230

Chlorure de cyanogne Iodure de cyanogne 2-Mthylacrylonitrile 3-Chloropropionitrile 3-Dimthylaminopropionitrile 3-Isopropoxypropionitrile 3-Mthoxypropionitrile Actonitrile Acrylonitrile Adiponitrile Aminopropionitrile Bromoactonitrile Butyronitrile Glycolonitrile Hydroxy-3-propionitrile Iminobispropionitrile-3,3' Isobutyronitrile Lactonitrile Malonitrile Mthacrylonitrile Propionitrile Succinonitrile 2,4-tolune diisocyanate 4,4'-Diphnylmthanediisocyanate Acide cyanoactique Chlorure cyanurique Cyanamide Cyanamide de calcium Cyanate de potassium Cyanate de sodium Cyanoactamide Cyanure d!argent Cyanure d!or Cyanure de cobalt

0.20

1.1

6.8

66 12,8 -1 2.09 > 110 3.05 3 1.7 17 17-28 5

M S M S S M S M S S

M S fS S S S M S d 6 8.6 0.20 0.69

16.7

1.7

112 1.1 132 196 2 6.8

S S S iS fS S iS S S >110

280 474 320(d) 260(d) -41 -22 (d) 70 -17

(d) (d) 250 164 206 116 (d) 250(d) 39

iS iS S S iS S iS S S S iS iS iS iS S iS iS 1.42 S > 230 S

Cyanure de cuivre Cyanure de mercure Dicyanamide de sodium Diisocyanate de tolune Dimthyl cyanamide Ethylcyanoactate Ethylcyanoformate Ferricyanure de potassium Ferricyanure de sodium Ferrocyanure de potassium Ferrocyanure ferrique Mthyle isocyanate Nitroferricyanure de sodium

1* 40* 1(67,8)

1 110 3.9

S fS iS S S S S

348.00

S S

Tableau I-8 : Proprits physico-chimiques des principaux agents cyans. (Synthse d'aprs [18] [71] [74] [111] [137] [187] [301])
[1] Etat de la substance 20C et une pression de une atmosphre : G = gaz, L = liquide, S = solide. [2] Masse molaire. [3] Point de fusion. [4] Temprature d'bullition. Pour [3] et [4] : * quand la valeur n'a pas t mesure dans les conditions standards. Est note entre parenthses, quand disponible, la valeur de la pression lors de la mesure (mmHg). [5] Donne en mmHg. Note * quand la valeur n'a pas t mesure dans les conditions standards. Est note entre parenthses, quand disponible, la valeur de la temprature lors de la mesure (C). [5bis] Densit de vapeur (air = 1). [6] Coefficient de partage eau / huile. [7] Point clair en coupelle ferme. [8] Limite infrieure d'explosivit (en % 25C). fS : faiblement soluble iS : insoluble M : miscible n : ngligeable (d) : Temprature de destruction ou destruction (s) : Sublimation - : sans objet

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

I-II. Epidmiologie et circonstances de l'intoxication aigu l'ion cyanure


Il est possible de distinguer les intoxications volontaires (suicides, homicides, excutions, utilisations de l'ion cyanure des fins militaires ou terroristes) des intoxications fortuites : accidents, dans un contexte professionnel ou non, comportant le cas particulier de l!exposition aux fumes d!incendies.

I-II.A. Vue d!ensemble


Le recensement des cas d!intoxications l!ion cyanure connat les difficults habituelles rencontres en pidmiologie toxicologique. En France, devant l!absence de registre national et de dclaration obligatoire des cas d!intoxications, seules les sries publies et les donnes disponibles auprs des Centres Antipoison et de Toxicovigilance (CAPTV) permettent de reflter une ralit souvent sousestime. Malgr les considrations de toxicovigilance, les CAPTV ne sont pas systmatiquement sollicits devant une intoxication, fortiori si la dcouverte de l!intoxiqu est ralise postrieurement au dcs de ce dernier. [42] Les appels relatifs aux agents cyans sont le plus souvent raliss pour des demandes d!informations, de prvention sanitaire ou de bibliographie. [274] De mme, il n!existe pas de moyen simple de consultation des Instituts de Mdecine Lgale.

Historiquement, la plus grande srie publie fut celle de CHEN et ROSE en 1952 [67] : entre 1926 et 1947, la mortalit secondaire une intoxication l!ion cyanure aux Etats-Unis tait de l!ordre de 79 416 pour 10 millions d!habitants par an, avec un record au dbut des annes 1930 et un dclin partir de 1947. Cette diminution a probablement t permise par l!utilisation de la trousse anticyanure Lilly ( Lilly Cyanide Antidote kit ) et par le dveloppement des moyens de ranimation symptomatique comportant notamment l!oxygnothrapie et la ventilation artificielle. [132]

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Une srie publie en 1992 recense 161 cas d!expositions aigus partir du bilan des appels reus au Centre Antipoison de Lyon entre 1973 et 1991 d!une part, et des autopsies ralises l!Institut de Mdecine lgale de la mme ville de 1979 1990 d!autre part. [274] Dans cette srie, la frquence d!expositions l!ion cyanure est rare : celle-ci ne concerne que 0,12 % des appels reus, soit environ 17 appels annuels pour le Centre Antipoison de Lyon, dont prs de la moiti seulement rapporte une exposition avre. Les appels reus au Centre Antipoison ne concernent un cas d!exposition avre ou suppose que dans 48 % des cas. De mme, sur les autopsies ralises l!Institut de Mdecine Lgale, durant ces 12 annes, les dcs ne sont rattachs une exposition au cyanure qu!en moyenne 0,75 fois par an, soit moins de 2 % des autopsies ralises annuellement dans un contexte d!intoxication.

Le

dernier

rapport

disponible

du

Toxic

Exposure

Surveillance

System

(ou T.E.S.S. ) de l!Association Amricaine des Centres Antipoison (American Association of Poison Control Center ou A.A.P.C.C. ) rassemble 2 438 644 cas d!expositions des toxiques pour l!anne 2004. [322] 257 expositions l!ion cyanure ont t recenses au total soit 0,01 % des appels, ce qui confirme la relative raret de cette intoxication. Par ailleurs, cette incidence semble stable sur les 20 dernires annes, si nous comparons ce nombre ceux des rapports TESS de 1983 et de 1984. [131] [172] Le nombre de cas graves est de l!ordre de 12 en 1983 et 10 en 1984, pour des nombres de dcs respectifs de 3 et 4.

Dans l!ensemble des sries disponibles, l!intoxication au cyanure concerne une trs large majorit d!adultes : entre 82 % [322], 92 % [42] et 95 % [274] des cas. Les enfants sont exposs dans des circonstances accidentelles dites classiques , partir de prparations ou de substances rapportes au domicile par l!entourage. [274]

Toutes situations confondues, les intoxiqus sont majoritairement masculins avec un sexe ratio (H/F) variant entre 2,33 [274] et 3,16 [42].

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I-II.B. Classement en fonction des circonstances d!expositions


I-II.B.1. Expositions involontaires ou accidentelles

Le rapport TESS de 2004 mentionne 75,5 % d!intoxications accidentelles l!ion cyanure. Les sries franaises dj voques mentionnent des proportions variables entre 52 % [42] et 69 % de circonstances accidentelles. [274]

I-II.B.1.a Les Expositions professionnelles

Parmi les circonstances d!expositions accidentelles, le contexte professionnel reprsente une part largement prdominante : jusqu! 71 % des cas dans les sries contributives. [274] Ces accidents ont lieu lors d!utilisations industrielles du cyanure, ou lors de ses applications en laboratoires. Ces intoxications sont souvent collectives [33], par projection cutane ou par inhalation, lors d!un accident de transvasement ou d!une erreur de manipulation, avec notamment le mlange d!un sel de l!acide cyanhydrique et d!un acide. [33] De par la nature physico-chimique particulire des cyanogniques ou cause de leur utilisation spcifique, l!intoxication ces agents se rencontre presque exclusivement dans des circonstances d!expositions professionnelles. Entre 1974 et 1985, le Centre Antipoison de Paris a recens 28 cas d!intoxications par inhalation d!acide cyanhydrique [65] ; 26 intoxiqus (93 % des cas) le furent sur leurs lieux de travail, tous par mlange intempestif d!un acide avec un sel de l!acide cyanhydrique. Le tableau suivant prcise le lieu d!exposition de ces 26 accidents professionnels :

Lieu de l!accident Atelier de galvanoplastie Laboratoire de chimie ou de physique Laboratoire de biologie Laboratoire de botanique Laboratoire de photographie Bijouterie Non prcis

Intoxications bnignes 5 10 2 1 1 1 2

Intoxications svres 4

Tableau I-9 : Lieux des intoxications professionnelles l!acide cyanhydrique. (D!aprs Chataigner, 1988)

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Parmi ces 26 cas d!expositions professionnelles, 3 ne furent que peu exposs et sont rests asymptomatiques ; 19 autres furent symptomatiques avec un tableau d!exposition modre secondaire une faible exposition et 4 firent l!objet d!une intoxication svre. Parmi les 19 cas d!expositions modres, 10 furent pris en charge en milieu hospitalier avec traitement antidotique de 6 patients (nitrite d!amyle, E.D.T.A dicobaltique, thiosulfate de sodium, hydroxocobalamine). Tous gurirent sans squelles apparentes. Les 4 patients exposs massivement furent retrouvs en arrt cardio-respiratoire dans un dlai de 15 45 minutes aprs l!exposition. Tous furent ranims avec succs et bnficirent d!un traitement symptomatique et spcifique associant oxygnothrapie, thiosulfate de sodium, E.D.T.A. dicobaltique, ou nitrites. Des complications post-anoxiques maillrent l!volution de l!ensemble de ces 4 patients qui dcdrent dans un dlai de quelques heures quelques mois.

I-II.B.1.b Les Autres circonstances accidentelles

Dans 24 % des cas [274], il s!agit d!expositions classiques , comme les erreurs de manipulations ou les cas concernant les enfants. Seuls 4 % sont en rapport avec des accidents ou des erreurs thrapeutiques, relatifs un surdosage du nitroprusside de sodium ou d!anciennes thrapeutiques aujourd!hui abandonnes pour les sries les plus anciennes [274], comme l!injection de cyanure de mercure pour traiter la syphilis. Les sries amricaines rapportent galement des cas d!intoxications mdicamenteuses par msusage ou surdosage de Laetrile (amygdaline).[131] [172] [322]

I-II.B.2. Expositions volontaires

Les intoxications volontaires par suicide reprsentent 31 % [274] ou 44 % [42] des cas dans les sries franaises, tandis que les donnes les plus rcentes [322] ne mentionnent que 12,5 % des cas. Il s!agit le plus souvent d!une exposition massive, avec une profession du suicidant lui permettant le plus souvent d!avoir accs une substance cyane (pharmacien, infirmier, chimiste, biologiste). [33] Parfois, la mauvaise conservation du sel de cyanure conduit la formation de cyanate atoxique. [33] [42] Historiquement, on retiendra le suicide collectif de 913 adeptes d'une secte Jonestown, en Guyana, en 1978, par l'absorption d'une boisson contenant du "cyanure". [172]

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I-II.C. Classement en fonction de la voie d!intoxication


Dans la srie de SAPORI, la rpartition est la suivante [274] :

Voie Orale Respiratoire Cutane Oculaire Injection parentrale

Effectif relatif 38 % 34 % 21 % 4% 3%

Tableau I-10 : Rpartition des voies d!intoxications. (D!aprs SAPORI, 1992)

Les expositions professionnelles sont ralises par voie cutane ou respiratoire. Sur les 26 exposs professionnellement dans la srie de CHATAIGNIER, tous le furent par voie respiratoire ou cutane. [65] L!injection reste une voie marginale de pntration dans l!organisme (2/3 des cas concernent une injection intraveineuse contre 1/3 des cas en intramusculaire) ; il s!agit le plus souvent d!accidents thrapeutiques ; nanmoins, un cas de tentative de suicide par auto-injection de cyanure de potassium est individualis par les auteurs. [274]

I-II.D. Classement en fonction des agents cyanognes en cause et doses d!expositions


Les rapports T.E.S.S. retiennent au premier plan les expositions aux plantes cyanogniques qui reprsentent 89 % des cas d!expositions l!ion cyanure. Celles-ci n!induisent que peu de cas graves (4 cas annuels en moyenne) et aucun cas de dcs. [131] L!intoxication par l!acide cyanhydrique est rare avec 13,4 % des cas d!expositions des cyans [65], soit 0,005 % de l!ensemble des appels du CAPTV de Paris sur la srie de CHATAIGNIER.

Dans la srie de BISMUTH reprenant 26 patients hospitaliss en ranimation suite une intoxication cyanhydrique [42], la rpartition en fonction de l!agent cyan en cause est la suivante :

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Agent cyan Cyanure potassium ou de sodium Acide cyanhydrique Nitrile aliphatique Aurocyanure de potassium Cyanure d!argent (ingr avec du KCN)

Nombre de cas 17 6 1 1 1

Tableau I-11 : Rpartition de 26 victimes d!une intoxication cyanhydrique en fonction de l!agent cyan en cause. (D!aprs Bismuth, 1984)

La disponibilit des sels simples de l!acide cyanhydrique explique probablement la frquence de leur mise en cause, notamment dans les cas de suicides.

Dans la srie propose par le Centre Antipoison de Lyon, la substance responsable des expositions au cyanure n!est pas identifie dans 41 % des cas ; le terme gnrique de cyanure est alors utilis. Pour le reste, le cyanure de potassium est majoritaire (21 %), suivi par l!acide cyanhydrique (13 %), le cyanure de sodium (10 %) et le cyanure de mercure pour 6 % des cas, effectif relativement lev pour ce dernier, placer dans le contexte de thrapeutiques abandonnes depuis cette tude et prcdemment cites. Si la substance cyanogne l!origine de l!intoxication n!est pas toujours identifie, les expositions sont rattaches des classes d!agents. Ainsi, les produits industriels ou de laboratoires sont en cause dans 91,5 % des intoxications. Seuls 4 % de mdicaments et 2 % de produits agricoles sont retrouvs. Il n!est pas fait mention des nitriles. Enfin, les auteurs classent seulement 2 % des cas dans un contexte d!incendie ou secondaires une raction chimique, n!individualisant pas la situation prcise de l!exposition des fumes d!incendies. Lorsqu!elle tait valuable, la dose suppose d!exposition a t considre comme toxique dans 57 % des cas au moment de la sollicitation du Centre Antipoison, proportion superposable la part des patients hospitaliss (58 %). Sur 87 expositions, l!issue a t fatale pour 5 patients, dont 2 dcs survenus avant l!appel. Dans l!ensemble, les dcs ne reprsentent que 8 % de l!volution des exposs.

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I-II.E. Contexte particulier de l!utilisation du cyanure comme d!une arme


La nocivit des substances contenues dans certains vgtaux, et identifies depuis comme tant des substances cyanognes, est mentionne ds la plus haute Antiquit : un papyrus dtenu au Louvre et traduit par Duteil dcrit la "sentence du pcher" dans laquelle le condamn mort devait ingrer un distillat d'amandes de noyaux de pches. [131] Plus tard, l'empereur Nron aurait empoisonn certains membres de sa famille et certains de ses ennemis avec de l'eau de Laurier-Cerise. [290]

Depuis sa dcouverte au XIXme sicle, le "cyanure" a t l'origine de trs nombreuses intoxications dans des conditions aussi varies que les champs de bataille, les excutions, les suicides, les homicides et les expositions accidentelles professionnelles ou non. Des cas historiquement clbres et classiquement rapports concourent au maintien d'une certaine aura de ce "poison" ; l'chec de l'empoisonnement du moine Raspoutine par des ptisseries empoisonnes, ou le suicide de A. Hitler dont l'intoxication par du cyanure motive encore des publications scientifiques en 2005 [205], en tmoigne.

Le premier dirigeant utiliser le cyanure comme arme de guerre fut Napolon III, contre les troupes germaniques lors du conflit de 1870 ; il esprait ainsi majorer la mortalit des blessures induites par les baonnettes de ses soldats. [172] [212] En 1915, durant la premire guerre mondiale, les troupes franaises ont utilis prs de 4000 tonnes d'acide cyanhydrique gazeux avec des rsultats peu probants : la volatilit de la substance conjugue aux grands espaces des champs de batailles n'ont conduit qu' de mdiocres rsultats. [85] Ds 1916, l'acide cyanhydrique fut remplac par le chlorure de cyanogne, moins volatil et surtout irritant, notamment pour les voies ariennes. Le bromure de cyanogne, lui, fut introduit simultanment dans le conflit par les Autrichiens [221] mais rapidement abandonn car il corrodait les mtaux et donc les armes. [290] Plus tard, durant la deuxime guerre mondiale, il semble que les Japonais aient utilis les cyanures contre la Chine. [85] En outre, en 1987, les autorits militaires sovitiques prsentaient une dlgation d'experts et de journalistes, un large chantillonnage d'armes chimiques dont certaines base d'agents cyans, dmontrant que la manipulation des cyanures par des armes conventionnelles ne s'est nullement limite temporellement au dernier conflit mondial. [188]

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Le Zyklon B, fumigant constitu par de l'acide cyanhydrique, a t dtourn de son utilisation nominale des fins d'exterminations massives et de gnocides durant la seconde guerre mondiale par les Nazis. Plus rcemment, dans les annes 1980, les populations civiles kurdes d'Halabja (ville du Kurdistan irakien) ont t les victimes des obus chimiques base de cyanures utiliss lors du conflit qui a oppos l'Iran l'Irak. L'acide cyanhydrique a par ailleurs t le poison des "chambres gaz" de certains tats amricains lors de l'application des peines capitales. [221]

En dehors de tout contexte d'excution lgale, de conflit ou de gnocide, l'usage des agents cyans illustre rgulirement les rubriques de faits divers de la presse :

- La contamination malveillante d'un lot de Tylenol, spcialit mdicamenteuse base de paractamol, commercialise aux Etats-Unis et ayant conduit au dcs de 7 personnes dans la rgion de Chicago en 1982 [290] - L'homicide d'une fillette par une spcialit antibiotique usage pdiatrique : "Affaire de la Josacine empoisonne", en France, en juin 1994 [188] - L'empoisonnement par du cyanure de victimes dont les restes ont t retrouvs dans un canal de Meurthe et Moselle, affaire juge Nancy en 2002. [188]

Enfin, il n'est pas surprenant que des terroristes aient inclus l'utilisation des agents cyans dans leur arsenal [86] [102] : il semble que l'attentat perptr contre le Word Trade Center en 1993 devait utiliser des cyanures. Aprs l'attaque du mtro de Tokyo en 1995, des fts de cyanure furent dcouverts, intacts, dans les toilettes du rseau de transport souterrain. [290] Plus rcemment, en 2002, l'attentat manqu du mtro de Londres et la tentative de contamination de l'eau de consommation de l'ambassade des Etats-Unis lors de la mme anne, Rome, ont tous deux utilis des cyanures. [221]

En janvier 2005, une lettre de menace d'attentat au Zyklon B l'aroport de Nice a conduit au dclenchement d'un important dispositif d'alerte N.R.B.C. (Nuclaire Radiologique Biologique et Chimique) mettant en jeu 350 personnes dans le cadre du plan "Piratox", avec la mise disposition de 400 doses d'antidote. [188]

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I-II.F. Contexte particulier de l!intoxication par des fumes d!incendies


I-II.F.1. Prsentation gnrale

La prsence d!acide cyanhydrique dans les fumes de dgradation de certaines matires de synthse est une notion connue exprimentalement depuis les annes 1970. [4] Si des tudes exprimentales animales ont objectiv la possibilit d!intoxication cyanhydrique secondaire l!exposition des fumes [148], il faut attendre les annes 1980 pour la dmonstration claire des intoxications l!ion cyanure de sujets exposs des fumes d!incendies. C!est BAUD qui exploita des prlvements sanguins prcoces raliss chez des victimes, au moment de leur prise en charge initiale, c!est- dire sur les lieux mmes du sinistre. [25] (voir tableau ci-dessous) Ces notions ont t depuis confirmes par d!autres tudes semblables. [312] [343]

Effectif Tmoins Victimes survivantes Victimes dcdes 114 60 (58,2 %*) 43 (41,8 %*)

Concentration sanguine totale en HCN (mol.L -1 ) 5 (+/- 5) 22 (+/- 36) 116 (+/- 90)

Tableau I-12 : Concentrations sanguines totale et prcoce en HCN chez des victimes d!incendies. * Pourcentage du groupe sur l!ensemble des victimes. Une concentration suprieure 40 mol.L-1 est considre comme toxique. Une concentration suprieure 100 mol.L-1 est considre comme potentiellement ltale. p < 0,001 entre tous les groupes. (D!aprs BAUD et BARRIOT, 1991)

Sous forme d!acide cyanhydrique, l!ion cyanure fait partie du mlange complexe de substances issues de la pyrolyse et/ou de la combustion des matires synthtiques et naturelles prsentes dans les environnements domestiques. Entre 50 [24] et 150 [272] molcules potentiellement toxiques ont t identifies qualitativement dans le sang de victimes dcdes lors d!incendies. Ces gaz toxiques ainsi dgags se classent toxicologiquement en deux groupes : les dpresseurs du systme nerveux central (asphyxiants) comme le monoxyde de carbone, l!ion cyanure et l!hydrogne sulfur, et les irritants comme les aldhydes, l!ammoniac ou l!anhydride sulfureux. [148]

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Les lments pidmiologiques voqus prcdemment ne font pas mention des cas d!intoxications secondaires l!exposition des fumes d!incendies, sauf de manire exceptionnelle et ponctuelle (cas d!un enfant intoxiqu par les fumes de combustion de son matelas en mousse). Certains auteurs estiment actuellement que 80 % des dcs survenant dans un incendie sont dus secondairement une intoxication par les fumes et non par le feu luimme. [41] L!intoxication l!ion cyanure par les fumes d!incendies constitue donc un vritable problme de sant publique, notamment en milieu urbain [25], les feux d!habitation tant l!origine de la majorit des victimes d!incendies dans le monde et les dcs se rencontrant prfrentiellement lors de feux d!appartements. [272]

I-II.F.2. Prsence d!ions cyanures dans les fumes d!incendies

Des

incendies

exprimentaux

permettent de

suivre

les

concentrations de

l!atmosphre ambiante des locaux en monoxyde de carbone et en acide cyanhydrique au cours du temps. [5] Pour les rsultats rapports dans le graphique ci-dessous, les conditions exprimentales furent les suivantes : pice d!habitation de 65m2, contenant un ameublement classique (lit, sofa, chaise, table) et des revtements de sols et de murs en matires synthtiques. Le dpart de feu eut lieu ponctuellement, comme pourrait le faire une cigarette mal teinte. [5]

Figure I-3 : Evolution dans le temps de la temprature et des concentrations ambiantes en CO et HCN lors d!un incendie d!appartement. (D!aprs ALARIE, 2002)

La concentration atmosphrique maximale en acide cyanhydrique atteint 1200 ppm la 29e minute du dpart du feu. On note que la concentration atmosphrique en HCN est suprieure 500 ppm durant au moins 6 minutes, concentration suffisante sur une telle
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dure pour induire une intoxication, ou minima une incapacitation (altration du comportement de fuite par la dpression du systme nerveux central). En outre, l!hypoxie relative associe aux toxiques suffocants prsents dans la pice conduit une hyperventilation susceptible de majorer l!exposition. [24] [128] [148] [272]

I-II.F.3. Origine des ions cyanures prsents dans les fumes d!incendies

Les mcanismes physico-chimiques qui surviennent lors d!un incendie sont complexes et se droulent en deux tapes : [148] [272]

- La pyrolyse : fragmentation chimique d!une molcule sous l!effet de la chaleur : production de gaz sans flamme. La rupture des liaisons covalentes est observe partir de 300 400C, temprature aisment atteinte lors d!un incendie en milieu clos. La combustion : oxydation fortement exothermique des molcules de

l!environnement avec le plus souvent production de flammes. La combustion proprement dite peut tre retarde et ne survenir qu!aprs 60 minutes de pyrolyse. [272]

Les autres facteurs prendre en compte, eux-mmes souvent interdpendants, sont la consommation en oxygne dans le local, limitant les ractions d!oxydation, la ventilation ou non du local et la temprature atteinte. La nature des matriaux combustibles intervient galement.

La dgradation thermique de composs organiques naturels peut conduire la libration d!acide cyanhydrique. Parmi ceux-ci figurent des composs naturels (comme la laine, la soie) ou synthtiques (comme les mousses de polyurthanes) tandis que certaines substances ne sont pas libratrices (comme le polystyrne expans, le papier sans azote ou la fibre de verre). [24] [33] Le tableau suivant propose une liste indicative des matriaux classiquement qualifis de librateurs d!ions cyanures dans des conditions d!incendies.

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Matriaux d!origine naturelle Crin de cheval Laine Papier (contenant de l!azote) Soie Tabac Coton

Matriaux de synthse Caoutchouc mousse Isocyanate de mthyle Mousse isocyanate Mousse polyurthane rigide ou souple Polyacrylamide Polyacrylonitrile Polyamide (NYLON) Polyimides aromatiques Polyisocyanurates Rsine mlamine-formaldhyde Rsine ou mousse ure-formol

Tableau I-13: Liste indicative des matriaux classiquement librateurs d!ions cyanures lors d!un incendie domestique. (Synthse d!aprs [4] [5] [24] [26] [31] [33] [128])

Il est estim que la concentration ltale d!acide cyanhydrique est atteinte par combustion de 2 kg de polyacrylonitrile dans une pice d!habitation de taille moyenne. [26] Plus gnralement, toute substance organique contenant des atomes d!azote, l!exception des nitrs, libre de l!acide cyanhydrique sous l!action de la chaleur, des tempratures suprieures 600C. [26] A 1000C, 70 % de l!azote contenu dans une mousse de polyurthane sont librs sous forme de HCN. [26] A de fortes tempratures, le dgagement d!acide cyanhydrique est directement proportionnel au contenu en azote du matriau. Le tableau suivant donne une ide des concentrations possibles en HCN en fonction du matriau considr :

Matriau Papier sans azote Caoutchouc mousse Laine Polyacrylonitrile

Concentration en HCN (ppm) 0 120 200 1500

Tableau I-14 : Concentrations en acide cyanhydrique mesures exprimentalement dans une chambre de combustion d!un volume de 15,6 L aprs dgradation thermique de 1g du matriau considr. (D!aprs BERTOL, 1983)

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Le dgagement d!acide cyanhydrique est major lorsque la pression partielle en oxygne diminue. [26] [5] Il existe une temprature optimale de libration de HCN pour un matriau donn [5] [26] : les figures suivantes illustrent les concentrations en HCN libres par diffrents matriaux en fonction de la temprature (Vitesse de chauffe : 20C.min-1, volume de la chambre de chauffe : 2 L, apport d!air un dbit de 20 L.min-1)

Figure I-4a : Production exprimentale de HCN et de CO partir de la dgradation thermique de mousse de polyurthane, en fonction de la temprature. (Modifi d!aprs ALARIE, 2002).

Figure I-4b : Production exprimentale de HCN et de CO partir de la dgradation thermique de laine, en fonction de la temprature. (Modifi d!aprs ALARIE, 2002).

En cas d!incendie, l!environnement domestique actuel met la disposition des flammes et de la chaleur de nombreux polymres de synthse et des matriaux d!origine naturelle. [5] [26] [148] Ce sont les feux mal ventils avec flammes, en espace clos, avec une pression partielle en oxygne basse qui mettent une grande quantit d!ions cyanures sous forme d!acide cyanhydrique, si les matriaux exposs sont azots. [272]

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I-II.F.4. Epidmiologie

La question pidmiologique des intoxications par les fumes d!incendies est difficile. Les feux d!appartements semblent les plus en cause aux Etats-Unis, en Grande-Bretagne, en Australie et en France. [24] [343] En France, il n!existe pas de statistiques publiques permettant de quantifier la mortalit lie aux incendies domestiques. [148] Il n!y a par ailleurs pas de notification systmatique des Centres Antipoison et de toxicovigilance des cas d!expositions des fumes d!incendies. Le systme TESS n!individualise pas non plus les expositions aux fumes d!incendies sans pour autant prciser systmatiquement les circonstances des intoxications au monoxyde de carbone rapportes.

Il a t estim aux Etats-Unis que 80 % des dcs survenant dans un incendie sont dus secondairement une intoxication par les fumes et non par le feu lui-mme. [41] Cinq mille dcs annuels sont rapports aux Etats-Unis actuellement, incidence stable depuis plusieurs dcennies [128] alors qu!en Grande-Bretagne, l!incidence des victimes d!incendies a augment entre 1960 et 1990. Certains auteurs y voient l!implication de l!environnement moderne l!origine des toxiques prsents dans les fumes. [25]

Une srie de 1711 victimes d!incendies a t tudie par le service mdical des Sapeurs Pompiers de Paris en 1989. [33] Sur toutes les victimes, on compte 111 patients retrouvs dcds l!arrive des secours. Parmi ces dcds sur place, l!origine toxique de la mort a t retenue dans 36 % des cas (absence de traces de brlures et de traumatismes) tandis que, dans 58 % des cas des brlures graves, l!ventualit d!une incapacitation toxique a t voque. Une intoxication a t suspecte chez 54 % des 1600 victimes vivantes la prise en charge sur le terrain.

Une manire d!estimer le nombre d!intoxiqus svres l!ion cyanure dans un contexte d!incendie, est de rapporter la part thorique des dcs lis une intoxication dans un contexte d!incendie l!ensemble des dcs lis au feu, cette cause de dcs tant notifie dans les rapports annuels de l!Organisation Mondiale de la Sant. [266] Ainsi, en 2000 (dernire anne disponible), 443 dcs lis un incendie ont t notifis en France (278 hommes pour 165 femmes, sexe ratio (H/F) : 1,68), soit un niveau de mortalit superposable aux valeurs retrouves chez nos voisins europens. [303] Si l!on

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

considre que 36 80 % de ces dcs sont de cause toxique [41] [148], cela conduit estimer entre 160 et 300 le nombre de dcs par intoxication par des fumes d!incendies en France annuellement, confirmant la notion de problme de sant publique et plaant cette modalit d!intoxication par l!ion cyanure au premier plan, devant toutes celles voques prcdemment dans cette partie.

Les agents cyans pourraient donc se rpartir en cinq classes, dont seules les quatre premires conduisent un tableau typique d!intoxication aigu l!ion cyanure. Les utilisations des agents cyans des classes 1 3 sont multiples ; citons comme grands domaines d!applications l!industrie de synthse des plastiques et des matires organiques, l!industrie mtallurgique et l!industrie minire. Les agents de la classe 4, quant eux, se concentrent dans les parties vgtatives et reproductrices des nombreuses espces vgtales.

L!intoxication l!ion cyanure semble rare, si l!on s!en tient aux seules donnes pidmiologiques disponibles, et se rpartit entre 75 % d!expositions accidentelles et 25 % d!expositions volontaires. Nanmoins, ces donnes sont sous-estimes et ne tiennent pas compte de l!acide cyanhydrique prsent dans les fumes d!incendies.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Deuxime partie : Aspects toxicologiques de l!exposition aigu l!ion cyanure

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Les diverses circonstances d!expositions l!ion cyanure peuvent conduire la pntration du xnobiotique dans l!organisme. Nous envisagerons l!action de ce dernier sur le xnobiotique, c!est dire les aspects toxicocintiques de l!intoxication aigu, suivis des aspects dynamiques, savoir les modes d!actions de l!ion cyanure sur ses cibles cellulaires. Les consquences de ces actions sont fonctions de l!exposition : aprs avoir revu les aspects cliniques du sujet, nous aborderons les seuils toxiques et les valeurs-seuils rglementaires en vigueur dans le monde du travail.

II-I. Toxicocintique
II-I.A. Absorption
II-I.A.1. Donnes gnrales

Les voies de pntration du toxique dans l!organisme sont de 3 ordres : orale, respiratoire et tgumentaire. [104] [172] [221] [282] L!absorption est trs rapide : les premiers signes d!une intoxication l!ion cyanure surviennent en quelques minutes lors d!une ingestion de sels facilement dissociables de l!acide cyanhydrique, et aprs quelques cycles ventilatoires dans une atmosphre fortement concentre en HCN. Le degr d!absorption diffre en fonction des agents cyans et de leurs proprits physico-chimiques. L!acide cyanhydrique est un acide faible. En solution aqueuse, nous pouvons formuler l!quilibre suivant : pKa = 9,2

HCN + H 0
2

CN- + H3O+

Le pKa de l!acide cyanhydrique est de 9,2 25C. [137] Par dfinition, pour toute valeur de pH infrieure au pKa, un acide faible se prsente majoritairement sous forme non

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ionise, et, ce d!autant plus que le pH est bas. Les conditions physiologiques favorisent donc le maintien de l!ion cyanure sous forme non ionise d!acide cyanhydrique : un pH de 7,40, l!quilibre prcdent s!crit avec plus de 98 % de cyanure sous forme non ionise. [47] La molcule HCN, de poids molculaire faible (27 Da), dispose ainsi de proprits favorables au franchissement des barrires de l!organisme [17] comme la petite taille ou la neutralit lectrique favorisant une relative liposolubilit [47], permettant une distribution proche de celle de l!eau libre.

II-I.A.2. Voie orale

L!absorption digestive concerne pratiquement tous les composs. Elle dpend des pH de l!estomac et de l!intestin, ainsi que du pKa et de la liposolubilit des composs impliqus. L!environnement acide de l!estomac favorise la prpondrance de la forme non ionise, neutre lectriquement, de l!acide cyanhydrique, ce qui facilite l!absorption d!un sel dissociable ingr.

II-I.A.2.a. Exprimentation animale

Des rats gavs par du cyanure de potassium radiomarqu hauteur de 2 mg.kg-1 excrtent 47 % de la dose de radioactivit initiale dans les urines ds les 24h qui suivent l!ingestion, laissant imaginer une absorption prcdant la distribution et l!limination rnale. [109] L!administration directe de cyanure de potassium marqu raison de 24 mg.kg-1 dans l!estomac de chiens permet d!objectiver un passage systmique : deux heures aprs l!exposition, la quantit rsiduelle de cyanure prsent dans le tractus digestif est estime l!aide de la mesure de la radioactivit rsiduelle : A pH 9,5, il reste 31 % de radioactivit dans l!estomac A pH 8,5, la radioactivit rsiduelle dans l!estomac est de 4 % L!absorption digestive de l!ion cyanure est donc relle, si l!on admet que la dcroissance radioactive est lie une absorption. Celle-ci varie entre 69 % et 96 % en fonction du pH. [69] Ainsi, les cyanures mtalliques sont facilement absorbs car facilement dissociables en acide cyanhydrique au contact de l!acidit gastrique.

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II-I.A.2.b. Chez l!Homme

La mort de survenue trs rapide aprs l!ingestion d!une dose suffisante de sels simples de l!acide cyanhydrique va dans le sens d!une absorption rapide par le tractus gastro-intestinal, mme s!il faut considrer dans le mme temps une absorption par voie alvolaire d!acide cyanhydrique, produit de raction des cyanures mtalliques avec les protons du contenu gastrique acide. L!absorption intestinale chez l!Homme a t value 1,7 mg.kg-1 par GETTLER et BAYNE en 1938. [120] Chez trois hommes retrouvs morts aprs une ingestion massive de cyanure, l!absorption a t estime entre 15,7 et 19,5 % de la dose suppose ingre. [120] Les cyanures alcalins pris per os conduisent l!inconscience en quelques minutes. Les concentrations maximales d!ion cyanure objectives par la concentration en acide cyanhydrique intrarythrocytaire permettent de calculer un pic d!absorption entre 10 et 20 minutes aprs l!ingestion volontaire de 3 12 mg de cyanure de potassium, comme le montre la figure suivante. [282]

HCN (mol.L-1)

Temps (minutes) Figure II-1 : Absorption digestive de l!ion cyanure chez l!Homme. La concentration rythrocytaire en acide cyanhydrique est mesure en fonction du temps aprs l!ingestion de 3 mg de KCN chez un volontaire sain. Le pic est rapide : en moyenne, 10 20 minutes, indpendamment de la dose ingre : 3 mg, 6 mg et 12 mg. (D!aprs SCHULTZ, 1984)

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II-I.A.3. Voie respiratoire

II-I.A.3.a. Etudes animales

L!ion cyanure est rapidement absorb aprs seulement quelques secondes d!exposition par voie respiratoire. [153] Des donnes quantitatives sur l!absorption du cyanure d!hydrogne sont reportes chez des chiens. [120] Durant une exposition une concentration inconnue de cyanure d!hydrogne, un chien a t recens comme ayant absorb 16,00 mg (1,55 mg.kg-1) tandis que les autres chiens ont absorb 10,10 mg (1,11 mg.kg-1). Ces doses furent fatales pour des chiens en 10 et 15 minutes respectivement. Il ne semble pas exister de donnes quantitatives plus rcentes sur l!absorption de l!ion cyanure par cette voie.

II-I.A.3.b. Chez l!Homme

En milieu professionnel, la pntration de l!acide cyanhydrique dans l!organisme est surtout respiratoire, avec une absorption pouvant atteindre 60 % de la dose inhale. Lors de l!inhalation d!acrylonitrile, l!absorption pourrait atteindre 90 % de la dose inhale. [301]

II-I.A.4. Voie tgumentaire

II-I.A.4.a. Etudes animales

L!exposition de cobayes par le biais d!une petite portion de peau abdominale rase pralablement et prsente au contact d!acide cyanhydrique sous forme gazeuse pendant 30-60 minutes, conduit l!apparition de signes systmiques caractristiques d!une intoxication l!ion cyanure : tachypne et convulsions rapidement suivies de la mort des animaux tudis. [321] Une exprience mene sur des chiens, rass ou non, et placs dans des chambres permettant la seule exposition cutane du cyanure d!hydrogne vapeur la concentration de 4 975 ppm, pendant une dure de 3 heures, ne permet pas d!objectiver de signes d!intoxication tandis qu!une exposition, ralise exprimentalement de la mme faon, conduit au dcs des animaux au bout de 47 minutes, si la concentration de l!atmosphre toxique atteint 13 400 ppm.

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L!instillation d!acide cyanhydrique ou de ses sels facilement dissociables dans l!il peut conduire la mort des animaux tudis. La voie oculaire est donc aussi une voie de pntration de l!ion cyanure dans l!organisme. [17] La vitesse d!absorption de l!acide cyanhydrique est bien suprieure celle du cyanure de potassium et du cyanure de sodium. Pour HCN, le dlai d!apparition des signes d!intoxication est de l!ordre de 30 60 secondes, tandis qu!il est de 2 2,5 minutes pour la mme exposition NaCN et KCN. L!explication propose, au-del des caractristiques molculaires facilitant le franchissement des barrires dj voques, rside dans l!induction d!une irritation locale par l!acide cyanhydrique, suivie d!une hyperhmie qui favorise l!absorption du xnobiotique puis sa distribution systmique. [17]

II-I.A.4.b. Chez l!Homme

L!absorption transcutane peut tre significative pour des formes physiques diverses des agents cyanognes. Ainsi, tant le contact cutan avec des solutions aqueuses des sels de l!acide cyanhydrique, que le contact avec un cyanure sous forme de poudre, donc solide, peuvent induire une intoxication. [221] La notion de lsion cutane prexistante ou concomitante de la barrire cutane favorise le passage du xnobiotique, comme cela peut tre le cas au cours ou au dcours d!une brlure ou d!une altration de la peau. L!effet corrosif des sels solubles de l!acide cyanhydrique, comme le cyanure de potassium, induit une lsion des tguments, ce qui augmente le taux d!absorption percutane [153], alors qu!une majoration de l!tat d!hydratation de la peau semble permettre une meilleure absorption. [301] Ainsi, des cas d!intoxications prsents avec un tableau systmique svre ont t dcrits secondairement une exposition cutane de quelques minutes une solution associant un mlange de KCN et de cyanure d!argent et d!une solution d!hydroxyde de potassium. [221] [309] La lsion de la barrire cutane est ici induite la fois par l!action de NaOH et de KCN. Des tudes menes in vitro sur de l!piderme humain isol soumis des solutions de concentrations variables de NaCN et de HCN ont permis d!estimer des taux d!absorption importants. Ceux-ci dpendent la fois de la concentration et du pH de la solution, de la surface de contact et de la dure de l!exposition. [18] Par exemple, de grandes surfaces tgumentaires mises au contact d!une solution aqueuse de NaCN 10 % un pH de 11,4

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conduisent des signes et des symptmes vocateurs d!une intoxication systmique l!ion cyanure en moins de 25 minutes. [100] Ainsi, la voie tgumentaire au sens large , reprsente une voie de pntration de l!ion cyanure dans l!organisme. La forme physique (liquide, solide ou gazeuse), la concentration in situ du xnobiotique, la nature de l!agent cyanogne en cause, la surface de contact et le temps de contact, l!intgrit du tgument considr, son tat d!hydratation et le pH local sont autant de variables qu!il convient de considrer.

II-I.B. Distribution
II-I.B.1. Considrations gnrales

II-I.B.1.a. Etudes animales

Une injection intramusculaire de 10 mg.kg-1 de KCN des moutons rvle une rpartition d!ion cyanure entre le plasma (1,46 g.mL-1), le liquide cphalo-rachidien (1,57 g.mL-1) et les substances grises et blanches du systme nerveux central (respectivement 0,89 g.g-1 et 0,99 g.g-1). [14] L!ion cyanure est retrouv dans le cerveau de lapins, quelle que soit la voie d!exposition pralablement utilise. La concentration de cyanure mesure dans le cerveau aprs une injection intrapritonale de 8 mg.kg-1 de KCN est comprise entre 1,0 g.g-1 et 1,8 g.g-1 selon l!espce animale exprimentale considre. [17] De mme, des concentrations leves d!ion cyanure sont galement retrouves dans le myocarde de diffrentes espces de Mammifres tudies, et ce, indpendamment de la voie d!exposition en cause. [17] D!aprs YACOUB, l!administration orale de KCN des lapins conduit une rpartition quantitative d!ion cyanure classe comme suit : Contenu gastrique > sang > rate > poumon > nerf sciatique > foie > cur > encphale > muscle squelettique > tissus adipeux. [337] Ces quelques donnes exprimentales permettent d!avancer aisment la notion de distribution rapide et ubiquitaire du xnobiotique l!ensemble de l!organisme.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

II-I.B.1.b. Chez l!Homme

Il est admis que l!ion cyanure se distribue dans tous les organes et tissus partir du compartiment sanguin. [104] [137] [172] [305] [337] YACOUB a pu montrer une rpartition tissulaire de l!ion cyanure chez l!Homme superposable celle observe chez le lapin pour la mme voie d!exposition orale. L!auteur se propose d!expliquer ce phnomne par la richesse respective des diffrents tissus en pigments porphyriques pour lesquels l!ion cyanure a une affinit importante et par la vascularisation des diffrents tissus. [337] L!affinit des cyanures s!tablirait de faon dcroissante suivantes : hydroxocobalamine, methmoglobine, entre les molcules et pigments

cytochrome-oxydase

respiratoires mitochondriaux, hmoglobine.

II-I.B.2. Considrations sur le secteur circulant

Les proprits de la molcule HCN voques plus haut permettent d!expliquer la diffusion rapide et aise de l!ion cyanure dans tous les fluides de l!organisme. Il n!est ni bloqu par la barrire hmatoencphalique [235] ni par le filtre placentaire. [18] La demi-vie d!limination sanguine du cyanure a t value dans certaines tudes 60 minutes [25] alors que d!autres auteurs considrent que l!ion cyanure n!est plus dtectable dans le sang total circulant aprs un court intervalle de seulement 20 minutes suivant l!exposition. [198] Le volume de distribution de l!ion cyanure est estim environ 1,5 L.kg-1 pour un sujet n!ayant pas bnfici de traitement antidotique. [104]

II-I.B.2.a. Etudes animales

Chez le lapin, la concentration rythrocytaire en ion cyanure est deux fois plus leve que celle du plasma. [13] La forte affinit de l!ion cyanure pour les mtaux des mtalloprotines comme l!hmoglobine explique cette rpartition sanguine particulire du xnobiotique. La part plasmatique rsiduelle est elle aussi rpartie entre une fraction de 60 % lie des protines plasmatiques [104] et une fraction de 40 % libre, comme ceci fut montr exprimentalement sur des chiens. [69]

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II-I.B.3.b. Chez l!Homme

La notion de rpartition htrogne de l!ion cyanure dans le secteur circulant est retrouve galement chez l!Homme ; l!incubation d!rythrocytes humains en prsence d!une solution molaire de cyanure radiomarqu montre l!accumulation quasi-instantane du xnobiotique dans les hmaties. [210] 74 % de la masse du xnobiotique considr sont retrouvs dans les rythrocytes ds les premires secondes d!exposition, contre seulement 40 % la 44e heure. In vivo, il est classiquement admis que la concentration rythrocytaire en ion cyanure vaut 2 3 fois la concentration plasmatique. [137] [337] D!autres auteurs ont avanc jusqu! 98 - 99 % du pool d!ion cyanure circulant en intrarythrocytaire. [282] Bien que la liaison du cyanure l!hmoglobine soit faible, elle existe et donne la cyanhmoglobine. Cette liaison explique la richesse du globule rouge et de la rate en ion cyanure. [337] Parmi les protines plasmatiques, l!albumine est considre comme le vecteur prpondrant de l!ion cyanure plasmatique. Le complexe cyanure-albumine se forme par action du xnobiotique sur les ponts disulfures de la protine. [210] La fraction circulante lie aux protines plasmatiques est estime 60 %. [104]

II-I.B.3. Fixation de l!ion cyanure : moyen de dtoxification endogne

II-I.B.3.a. Fixation de l!ion cyanure sur les mtalloprotines endognes

II-I.B.3.a.1. Fixation de l!ion cyanure sur la methmoglobine et sur la metmyoglobine

L!hme de l!hmoglobine comporte un atome de fer permettant la fixation et le transport du dioxygne dans le compartiment sanguin. Les systmes biologiques ncessitent en permanence des mcanismes de protection face l!oxydation : le fer ferreux de l!hmoglobine est maintenu sous sa forme Fe2+ par diffrents systmes de rduction, la forme ferrique tant impropre au transport du dioxygne dans le sang. [6] La forme de l!hmoglobine comportant un atome de fer ferrique Fe3+ constitue la methmoglobine. Physiologiquement, puisqu!une part infime de l!hmoglobine intrarythrocytaire circulante se prsente sous la forme oxyde, nous pouvons considrer l!quilibre suivant :

Rduction
Hmoglobine [Fe2+] Methmoglobine [Fe3+]

Oxydation
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Si certains auteurs ont rapport des methmoglobinmies physiologiques variant de 0,3 3 % en moyenne chez l!Homme adulte selon les mthodes de dosage et les sries tudies [45], il est actuellement admis, en dehors de toute pathologie acquise ou d'anomalie congnitale, que la part physiologique de la methmoglobine varie entre 1 et 2,5 % de l!hmoglobine totale chez l!adulte. [95] [172] Thoriquement, 1 gramme de methmoglobine peut lier approximativement 60 mol d!acide cyanhydrique. [282] En considrant 1 % de methmoglobine circulante, une concentration moyenne de 14 g.dL-1 d!hmoglobine totale, et une masse molculaire de 27,03 g.mol-1 pour l!acide cyanhydrique, un litre de sang est capable de fixer 84 mol d!acide cyanhydrique, soit 2,27 mg d!ion cyanure par litre de sang circulant. La fixation de l!ion cyanure la metmyoglobine, forme oxyde de la myoglobine, est classiquement dcrite. [290] Aucune donne quantitative ne semble disponible dans la littrature sur les capacits de dtoxification endogne de ce pigment respiratoire musculaire.

II-I.B.3.a.2. Fixation sur l!hydroxocobalamine endogne

L!hydroxocobalamine ou vitamine B12a est normalement prsente dans le sang total hauteur de 500 g.L-1 partir des sources de vitamine B12 de l!alimentation. Cette mtalloprotine comporte un atome de cobalt li la partie protique de la molcule par une liaison de covalence avec un groupement hydroxyle d!une part et par trois liaisons de coordinance et une liaison de covalence un noyau ttrapyrolique d!autre part. La prsence du mtal permet une liaison forte avec l!ion cyanure, quasiment irrversible dans les conditions physiologiques, en raison de la substitution d!un groupement hydroxyle par le radical cyanure bien plus nuclophile. [51] Ainsi, chaque molcule d!hydroxocobalamine est capable de fixer de manire quimolaire un ion cyanure en formant la cyanocobalamine, complexe stable d!limination urinaire. Sur le plan massique, 1 g d!hydroxocobalamine fixe 110 mg d!acide cyanhydrique, ce qui permet de calculer les trs faibles capacits de dtoxification endogne de l!hydroxocobalamine qui s!lvent 55 microgrammes d!ion cyanure par litre de sang. Les mcanismes de fixation, la description prcise et la distribution de l!hydroxocobalamine seront abords dans la dernire partie de ce travail puisque cette proprit de la vitamine B12a lui confre des proprits antidotiques exploites en thrapeutique.

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II-I.B.3.b. Fixation de l!ion cyanure sur les fonctions aldhydes et ctones

Les composs carbonyls de l!organisme sont capables de fixer l!ion cyanure, les fonctions aldhydes et ctones se comportant comme des accepteurs du xnobiotique, pour former des groupements cyanohydrines atoxiques. [33] [37] [172] Ds 1948, MILITZER a montr les capacits de fixation de l!arabinose et du glucose. Les caractristiques des ractions en cause semblent diffrentes d!un glucide l!autre : la fixation de CN- par l!arabinose dans les conditions physiologiques ncessiterait quelques heures pour tre complte, alors que les ractions de fixation sur d!autres glucides disposent d!une cintique bien plus lente. [218] La vitesse de l!ensemble des ractions en cause dcrot sensiblement avec le pH, rendant le contexte d!acidose moins favorable la fixation du cyanure par les composs carbonyls [218], comme le prcise le graphique suivant :

KCN consomm (mg)

Temps (heures)

Figure II-2 : Effet du pH sur la fixation de l!ion cyanure sur l!arabinose. Les pentes des courbes de consommation de l!ion cyanure objectivent les vitesses de raction entre l!ion cyanure et l!ose. Chaque courbe correspond un milieu de raction au pH diffrent : on note la diminution de la vitesse de fixation du xnobiotique sur le pentose quand le pH diminue. (Modifi d!aprs MILITZER, 1949)

En outre, une action synergisante de l!thanol dans ces ractions de fixation de l!ion cyanure aux oses a t dcrite. [37] Enfin, la connaissance de ces ractions de l!ion cyanure avec les glucides permet de comprendre l!chec de la tentative d!assassinat de Raspoutine par des ptisseries empoisonnes .

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II-I.B.4. Distribution en fonction de la voie d!administration

II-I.B.4.a. Etudes animales

Nous proposons la srie d!exprimentations suivantes regroupes dans le tableau suivant. (Tableau II-1) Les concentrations tissulaires sont gnralement mesures immdiatement aprs la mort des animaux ou dans un dlai court aprs la fin de l!exposition.
Voie de pntration Rfrence Exposition Modle animal Concentrations tissulaires Foie : 8,9 g.g-1 Poumons : 5,8 g.g-1 Sang : 4,9 g.g-1 Rate : 2,1 g.g-1 Cerveau : 1,5 g.g-1 Foie : 3380 g.g-1 Cerveau : 748 g.g-1 Reins : 550 g.g-1 Foie : 5,12 g.g-1 Sang : 4,80 g.g-1 Poumons : 1,07 g.g-1 Cur : 1,05 g.g-1 Cerveau : 0,95 g.g-1 Reins : 0,83 g.g-1 Rate : 0,72 g.g-1 Plus fortes concentrations : Poumons Sang Myocarde Sang : 170 g.dL-1 Cur : 62 g.g-1 Poumons : 54g.g-1 Cerveau : 50 g.g-1 Reins : 6 g.g-1 Rate : 6 g.g-1 Foie : 0 g.dL-1 Sang : 310 g.dL-1 Srum : 144 g.dL-1 Poumons : 120 g.g-1 Cur : 110 g.g-1 Cerveau : 97 g.g-1 Reins : 66 g.g-1 Foie : 26 g.g-1 Rate : 21 g.g-1

YAMAMOTO, 1982

NaCN 7 21 mg.kg-1

Rats

AHMED, FAROOQUI, 1982 Digestive

KCN 4 mg.kg-1

Rats

BALLANTYNE, 1983

HCN 11,9 20,3 mg.kg-1

Lapins

GETTLER, BAINE, 1938

HCN Concentration inconnue (Exposition non ltale)

Chiens

Respiratoire BALLANTYNE, 1983 2 714 ppm pendant 5 minutes Lapins

Tgumentaire

BALLANTYNE, 1983

HCN 33,75 4 mg.kg-1

Lapins*

Tableau II-1. Distribution de l!ion cyanure en fonction de la voie de pntration chez l!animal. * Dosages raliss immdiatement aprs la mort des animaux.

II-I.B.4.b. Chez l!Homme

Ci-aprs, voici la rpartition tissulaire observe en fonction des voies de pntration du xnobiotique (Tableau II-2)

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Voie de pntration

Rfrence FINCK, 1969

Exposition Quantits indtermines de sels de l!acide cyanhydrique

Rpartition tissulaire Estomac > Poumons > Sang 3,2 % dans 0,7 % dans 0,5 % dans 0,4 % dans 0,2 % dans 0,1 % dans l!estomac le cerveau l!urine le sang les reins le foie

Orale ANSEL, LEWIS, 1970 1,325 mg de NaCN

Respiratoire

ANSEL, LEWIS, 1970

HCN Intoxiqu dcd. Exposition non quantifiable

0,75 % poumon 0,42 % cur 0,74 % sang 0,32 % reins 0,32 % systme nerveux central Pas de cas dcrit

Cutane

Tableau II-2. Distribution de l!ion cyanure en fonction de la voie de pntration chez l!Homme.

L!interprtation des rsultats consigns dans les prcdents tableaux n!apparat pas vidente. Si la distribution du xnobiotique semble varier en fonction de la voie d!exposition, cette notion reste plus facilement objectivable partir des tudes animales plutt qu! partir des rsultats quantitatifs tirs des cas humains documents analytiquement en toxicologie clinique. Le sang total apparat comme un compartiment de squestration du xnobiotique indpendamment de la voie de pntration. Le foie semble l!organe dont la concentration en xnobiotique varie le plus en fonction de la voie de pntration. [341] De mme, le foie semble tre l!organe le plus expos l!ion cyanure lorsque la voie de pntration du xnobiotique dans l!organisme est la voie digestive. La squestration du xnobiotique dans les hmaties participe la limitation de l!exposition des tissus de l!organisme quelle que soit la voie de pntration considre. II-I.B.5. Pntration cellulaire

BOROWITZ et RATHINAVELU ont tudi in vitro la cintique de pntration de l!ion cyanure dans les neurones de diffrentes coupes crbrales chez la souris, dans des conditions trs proches des conditions physiologiques. [47] La pntration cellulaire prsente un profil biphasique, avec une premire phase rapide, suivie d!une seconde phase lente, dpendante de la temprature. Les vitesses de pntration sont cinq fois plus rapides dans

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la premire phase que dans la seconde avec une dure de la premire phase n!excdant pas 3 minutes. Les auteurs expliquent la phase rapide par un mcanisme de diffusion passive, non consommateur d!nergie et aboutissant essentiellement l!quilibration des concentrations extracellulaires et cytosoliques, tandis que la seconde phase reflterait la pntration intra mitochondriale consommatrice d!nergie du xnobiotique. La pntration cytoplasmique rapide est compatible avec une action du xnobiotique sur des cibles cytosoliques dans un dlai court. L!atteinte des cibles mitochondriales semble dcale dans le temps de quelques minutes.

II-I.C. Mtabolisme
II-I.C.1. La voie mtabolique principale : oxydation de l!ion cyanure en thiocyanates

La formation de thiocyanates faiblement toxiques, limins par voie rnale [172], est une voie enzymatique consistant en une oxydation de l!ion cyanure partir de sources endognes de donneurs de groupements soufrs. Si ces dernires ne sont pas encore toutes clairement identifies [21] [290], plusieurs enzymes interviennent : au premier plan, la rhodanse dite de Lang et la mercaptopyruvate sulfure transfrase. L!activit enzymatique et le comportement enzyme like d!autres protines sont proposs pour tre l!origine de la formation de thiocyanates comme la cystathionase, la thiosulfate rductase et l!albumine srique. [326] Mme en cas de dite protique, la voie de la sulfuration reste active et prpondrante jusqu! puisement des stocks en soufre. [308]

II-I.C.1.a. La rhodanse de Lang

Enzyme mitochondriale [30], la rhodanse dite de Lang ou thiosulfate-sulfuretransfrase (EC 2.8.1.1) catalyse la formation de thiocyanates en prsence de thiosulfate selon : [172] CN- (ion cyanure) + S2O3 2- (thiosulfate) ! CNS- (thiocyanate) + SO32- (sulfite)

Cette raction est considre comme irrversible dans les conditions physiologiques avec une constante d!quilibre en excs de 1010.

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LANG tudia en 1933 la conversion in vitro du cyanure en thiocyanate et objectiva l!activit enzymatique hpatique. L!ide que seule la rhodanse hpatique tait la voie largement prpondrante, voire l!unique voie de dtoxification endogne de l!ion cyanure, a longtemps prvalu. Une atteinte hpatocytaire, donc de la rhodanse hpatique par lsion exprimentale du foie induite par du ttrachlorure de carbone n!accrot pas la susceptibilit de souris une exposition massive au cyanure de sodium. [271]

La rhodanse est en fait relativement ubiquitaire et est prsente en quantits importantes dans bon nombre d!organes. [140] (Tableau II-3) Mme si l!activit enzymatique varie en fonction des tissus et des espces animales tudies, celle-ci reste dans l!absolu quantitativement trs importante dans le foie et les reins [104], mais faible dans le cerveau, les poumons, les muscles et la rate chez le chien, le singe, le rat et le lapin. [140] Nanmoins, l!activit rapporte par unit de masse confre au systme nerveux central une grande activit, tandis que les muscles squelettiques disposent d!une grande capacit de dtoxification malgr une faible activit rapporte par unit de masse, activit relative multiplie du fait de la masse musculaire importante l!chelle de l!organisme. [140]

Rhodanse Foie Rein Cur Glandes surrnales Cerveau Intestin Testicules Noyau Mitochondrie : Membrane externe Espace intermembranaire Membrane interne Matrice mitochondriale Rticulum endoplasmique Cytosol +++ ++ + + + + + + + + +++ + +

!-Mercaptopyruvate-sulfure-transfrase +++ +++ +++ +++ + + + + + + + +++ + +

Distribution organique

Distribution intracellulaire

Tableau II-3 : Distributions comparatives des principales sulfure-tranfrases chez le rat. Pour une enzyme donne, le site prsentant l!activit la plus forte est marqu (+++). Les sites marqus (++) prsentent une activit de 20 60 % de celle mesure en (+++). Les sites marqus (+) prsentent une activit correspondant au maximum 10 % de celle mesure en (+++). (Modifi d!aprs WESTLEY, 1988)

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Certains auteurs considrent que la rhodanse de Lang est responsable elle seule de 80 % de la dtoxification du pool d!ions cyanures absorbs, indpendamment de la topographie d!activit considre. [104] [243] [334]

La variabilit interspcifique de l!activit enzymatique de la rhodanse n!est pas ngligeable. Ainsi, le chien dispose d!une activit prpondrante dans les corticosurrnales, tout en prsentant une activit quantitative globale plus faible parmi les quatre espces tudies par HIMWICH, expliquant probablement en partie la susceptibilit particulire de ces animaux l!ion cyanure. Cette caractristique nous rappelle les difficults de transposition des rsultats des exprimentations sur des animaux de laboratoire l!espce humaine.

Enfin, des tudes de cintique ont montr que l!enzyme protone se lie plus fortement son substrat que la forme dprotone. [276] Ainsi, l!activit de la rhodanse serait facilite dans un contexte d!acidose cellulaire, contexte induit notamment par les modifications mtaboliques secondaires une exposition aigu l!ion cyanure, favorisant ainsi physiologiquement les capacits intrinsques de dtoxification.

II-I.C.1.b. La ! -mercaptopyruvate-sulfure-transfrase

La !-mercaptopyruvate-sulfure-transfrase (E.C.2.8.1.2.) fut mise en vidence par SRBO en 1962 ; il montra la catalyse indirecte du transfert d!un atome de soufre de la cystine sur un ion cyanure pour former du thiocyanate et un actate. [290] La !-mercaptopyruvate-sulfure-transfrase est majoritairement prsente dans le foie et dans les reins, disposant d!une distribution proche de celle de la Rhodanse de Lang, comme le prcise le tableau II-3, page prcdente. [330] Egalement prsente dans les hmaties [330], la !-mercaptopyruvate-sulfuretransfrase dispose d!une distribution intracellulaire relativement ubiquitaire.

II-I.C.1.c. Les autres voies possibles de formation de thiocyanates

Au moins deux autres enzymes ont t voques comme tant capables de conduire la formation de thiocyanates partir de l!ion cyanure : la thiosulfate rductase et la gammacystathionase.

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II.I.C.1.c.1. La thiosulfate rductase

In vitro, les seules formes purifies disponibles de thiosulfate rductase


(E.C. non spcifi) seraient incapables de transfrer un radical soufr sur l!ion cyanure. [331] Nanmoins, d!autres auteurs considrent que cette enzyme cytosolique agirait en permettant la raction spontane, donc non catalyse, entre l!ion cyanure et les peroxydes sulfurs intermdiaires ractionnels des ractions catalyses par la thiosulfate rductase. [290] II-I.C.1.c.2. La gamma-cystathionase

Le rle de dtoxification de la gamma-cystathionase (E.C. 4.4.1.1) a t dmontr in

vivo par PORTER en 1996.

[257] [290]

Des rats traits par un inhibiteur spcifique de la

gamma-cystathionase sont plus sensibles en aigu l!ion cyanure que le groupe tmoin, laissant supposer la participation de l!enzyme aux mcanismes de dtoxification endogne du xnobiotique. En fait, cette enzyme cytosolique interviendrait indirectement en permettant la majoration du pool de donneurs de groupements soufrs, lesquels permettraient leur tour l!oxydation secondaire de l!ion cyanure en thiosulfates par la Rhodanse. [257]

II-I.C.1.c.3 Rle de la cystine

Le rle protecteur de cet acide amin soufr voqu depuis longtemps [257] reste classiquement admis [7] [290], mme si les mcanismes d!action proposs depuis quelques dcennies diffrent. Classiquement, la cystine tait avance pour participer aux voies dites mineures du mtabolisme de l!ion cyanure. [7] La formation de l!acide 2-imino-4-thiazolidinecarboxylique, de son tautomre, et de l!acide 2-amino-thiazolidine-4-carboxylique (AATC), via une raction non enzymatique cytosolique directe entre l!ion cyanure et l!acide amin a t qualitativement dcrite en 1956. (Voir figure II-3) [334] Un rat, pralablement imprgn de cystine dont l!atome de soufre est radiomarqu, et expos l!ion cyanure par injection sous-cutane de NaCN, excrte 72 heures 23 % du soufre radio-marqu (35S*) sous la forme des mtabolites voqus dans les urines. Si pour certains auteurs, l!importance de cette voie reste objectiver [257], d!autres estiment 20 % la part du xnobiotique absorb mtabolis par cette voie. [290]

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Cystine

Bta-thiocyanoalanine Cystine

Acide 2-aminothiazoline-4-carboxylique

Acide 2-imino-4-thiazolidine-carboxylique

Figure II-3 : Schmatisation de la voie accessoire de dtoxification par la raction spontane de la cystine avec l!ion cyanure. L!acide 2-amino-4-carboxylique est form par cyclisation de la btathiocyanoalanine. (Modifi d!aprs ANSELL, 1971 et LUNDQUIST, 1995)

L!acide

2-aminothiazoline-4-carboxylique

semble

inerte

mtaboliquement :

92 100 % de la quantit de AATC injecte exprimentalement des rats ou des cobayes se retrouvent inchangs dans les urines. [202] [334]

Actuellement, la cystine est galement considre comme prcurseur du thiosulfate et de la thiocystine (deux substrats de la Rhodanse), et prcurseur du bta mercaptopyruvate (substrat de la bta-mercapto-pyruvate-sulfurtransfrase). [143] Le schma ci-dessous prcise la place de la cystine dans les mcanismes de sulfuration de l!ion cyanure.

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CN

CN

CN

Figure II-4 : Place de la cystine dans la dtoxification de l!ion cyanure par transsulfuration. La D-Cystine et la L-Cystine apparaissent comme des prcurseurs de la thiocystine, du thiosulfate et du Bta-mercaptopyruvate. Ces trois donneurs de groupements soufrs permettent l!action de la rhodanse de Lang et de la bta-mercaptopyruvate-sulfure-transfrase. La thiosulfate rductase n!intervient pas directement dans l!oxydation de l!ion cyanure. Cette vue d!ensemble replace la gammacystathionase et la thiosulfate rductase dans leur contexte. (Modifi d!aprs HUANG, 1998)

II.I.C.1.c.4. Rle de la srum albumine

L!albumine srique n!agirait pas uniquement comme un simple transporteur de groupements soufrs dans le compartiment sanguin [330] : les ractions de sulfuration

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tudies in vitro par LIESKE prsentant une cintique non linaire sensible la temprature sont en faveur de proprits enzyme-like . La protine disposerait ainsi de capacits de sulfuration [193] : l!auteur a montr in vitro la liaison rapide du soufre lmentaire collodal de l!albumine bovine ; l!ion cyanure, prsent des concentrations millimolaires, est alors capable de se lier au complexe soufre-albumine permettant la formation de thiocyanate. [161] L!tude des proprits curatives du thiosulfate de sodium dans l!intoxication aigu l!ion cyanure chez la souris, mene par RENARD en 2005, suggre trs fortement la prsence d!une activit de sulfuration dans le secteur circulant ; le site ractionnel de l!albumine se trouverait au niveau du sous-domaine 3-AB de la protine et semblerait inhib par les acides gras courte chane, comme l!acide laurique. [265]

Espce soufre

S*

BSA

SCN-

Thiocyanate

BSA-S*

CN -

Ion cyanure

Figure II-5 : Modlisation de la raction de sulfuration de l!ion cyanure par la srum albumine. La nature de la, ou des, espce(s) soufre(s) en cause in vivo n!est pas clairement identifie. BSA pour bovine srum-albumine. (d!aprs JARABAK, 1986)

Pour nombre d!auteurs, la limitation de l!ensemble de ces ractions conduisant la formation de thiocyanate rside dans la faible disponibilit des stocks endognes de donneurs de groupements soufrs : les stocks endognes sont rapidement utiliss et le mtabolisme du cyanure s!en trouve ralenti. [33] [126] [172] [290] La disponibilit en groupements soufrs dpend directement de l!alimentation, et plus particulirement des apports protiques qui dterminent les apports en acides amins soufrs. [308] Nanmoins, mme en cas de disponibilit suffisante de donneurs de groupements soufrs, la rapidit des ractions endognes ne permet pas d!envisager une dtoxification suffisante en cas d!intoxication aigu massive.

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II-I.C.2. Les voies mtaboliques accessoires

II-I.C.2.a. Intgration de l!ion cyanure dans le mtabolisme monocarbon

L!intgration du carbone de l!ion cyanure dans le catabolisme des composs azots monocarbons est classiquement dcrite, avec formation d!acide formique. [7] [198] [337] Il ne semble pas exister de description quantitative de la formation d!acide formique partir du xnobiotique. II-I.C.2.b. Formation de cyanate

Une faible partie du pool d!ions cyanures absorbs est oxyde en prsence d!oxygne, [7] [198] [290] en ions cyanates, sous forme de cyanates de sodium et de potassium. [202] Cette voie mtabolique accessoire est illustre exprimentalement par la figure II-6 suivante qui rapporte la forte corrlation entre les concentrations en ions cyanures du sang total et la concentration plasmatique en cyanate chez des rats intoxiqus par un agent cyanogne. [294]

Cyanate plasmatique (nmol.L-1)

Ion cyanure plasmatique (mol.L-1)

Figure II-6 : Corrlation exprimentale entre la concentration plasmatique des cyanates et la concentration en ion cyanure du sang total lors d!une intoxication aigu l!ion cyanure. La relation entre les deux concentrations est forte (r=0,937, p<0,001) avec des pentes identiques, indpendamment de l!induction d!une carence protique (points blancs) ou non (points noirs). (D!aprs SWENNE, 1996)

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L!activation de cette voie accessoire semble indpendante de la fonctionnalit de celle de la sulfuration de l!ion cyanure puisque qu!une carence induite exprimentalement n!a aucune consquence sur les pentes de la courbe de la figure II-6. Si la formation de cyanates lors d!une exposition aigu l!ion cyanure semble admise, l!volution in vivo de ce mtabolite reste discute. Les cyanates forms conduiraient in fine la formation de dioxyde de carbone [7] en quilibre aqueux sous forme de bicarbonate, hypothse mtabolique conforte par l!existence de la cyanase (E .C. 3.5.3.) ou cyanate hydrolase chez les Procaryotes [320], enzyme catalysant la dgradation du cyanate en bicarbonate et ammoniaque. Si l!hypothse de l!existence de cette voie chez les Mammifres reste avance par certains auteurs [284] [308], la prsence de cette activit enzymatique ne semble pas avoir t prouve chez les Mammifres et encore moins chez l!Homme. D!autres proposent l!oxydation secondaire du cyanate en acide formique [294], alors que les schmas mtaboliques plus anciens proposent une voie conduisant directement vers l!acide formique partir de l!ion cyanure d!une part et une voie conduisant aux cyanates puis secondairement au bicarbonate d!autre part, [7] [337] sans que ce dernier schma ractionnel ne permette d!objectiver clairement l!issue dans l!organisme de l!atome d!azote constitutif de l!ion cyanure. Dans tous les cas, l!valuation quantitative de la voie des cyanates ne semble pas disponible dans la littrature ; celle-ci est classiquement qualifie de voie mtabolique accessoire, notamment en comparaison avec la voie de transsulfuration.

L!ensemble des voies mtaboliques dcrites ci-dessus, que ce soit la voie prpondrante de la sulfuration ou l!ensemble des voies accessoires, conduit l!limination globale intgre de 0,017 mg de cyanure par kilogramme de poids corporel et par minute chez l!homme. [203]

II.I.D. Elimination
Le cyanure est limin dans les urines, les fces, la sueur et l!air expir sous forme inchange. Le AATC et son tautomre sont limins de manire inchange dans les urines. Les thiocyanates sont limins majoritairement dans les urines, avec la notion d!un cycle entro-hpatique. [337] Une partie des carbones de l!ion cyanure est limine par voie alvolaire.

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II.I.D.1. Donnes exprimentales

Peu d!tudes ont port sur l!limination de l!ion cyanure lors d!une intoxication aigu. Le suivi d!ions cyanures marqus au carbone 14 permet d!objectiver le devenir du xnobiotique dans l!organisme et de quantifier l!importance relative des diffrentes voies d!limination. Des rats exposs per os 2 mg.kg-1 de cyanure de potassium radiomarqu excrtent 47 % de la dose de radioactivit dans l!urine dans les 24h suivant l!ingestion [109], indiquant que au moins 53 % du cyanure absorb ont t limins en 24h. OKOH montra en 1983 que l!limination d!une dose importante de cyanure de sodium marqu au carbone 14 injecte par voie sous-cutane des rats, reste principalement urinaire. [234] Le tableau II-4 rsume les rsultats :

Dose relative limine (%) A la 12e heure Voie urinaire Voie alvolaire Voie digestive 83 4 12 A la 24e heure 89 4 12

Tableau II-4 : Elimination des mtabolites de l!ion cyanure. Le tableau rapporte les doses relatives de radioactivit 12 et 24 heures aprs une injection sous-cutane de cyanure de potassium marqu au 14C. (D!aprs OKOH, 1983)

Quel que soit le lot de rats considr, l!limination fcale reste une voie mineure d!limination du carbone radioactif. Les trois voies d!limination sont sollicites rapidement puisqu!il n!existe pas de diffrence notable entre la 12me et la 24me heure. La variabilit des rsultats obtenus pour l!limination fcale est explique par la grande diffrence entre les quantits de fces rcupres pour chaque animal.

Les mtabolites en cause sont dsigns dans le tableau suivant :

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Ion thiocyanate Voie urinaire Voie alvolaire 78,80 % -

Ion cyanure (inchang) 1,30 % 9,00 %

Dioxyde De carbone 6,15 % 91,00 %

Tableau II-5 : Elimination des mtabolites de l!ion cyanure. Le tableau rapporte les pourcentages d!limination du thiocyanate, de l!ion cyanure inchang et du dioxyde de carbone 24h aprs une injection de cyanure de sodium des rats. (D!aprs OKOH, 1983)

Ainsi, il existe une voie prpondrante d!limination pour l!ion cyanure inchang ou pour un mtabolite considr. Les ions thiocyanates sont limins par voie urinaire seule ; le dioxyde de carbone est limin trs majoritairement dans l!air expir et minoritairement dans les urines (sous forme de bicarbonate), tandis qu!une faible partie de l!ion cyanure inchang est limine dans les urines et par voie alvolaire, sous forme d!acide cyanhydrique. Par ailleurs, les auteurs ont montr qu!une grande quantit de xnobiotique injecte des rats tait secrte dans l!estomac sous forme de thiocyanate puis rabsorbe dans la partie basse du tube digestif, constituant un cycle entro-hpatique. L!intensit de la rabsorption intestinale peut donc influencer la quantit de cyanure retrouve dans les fces. [234] D!autres travaux quantifient la part du xnobiotique absorbe limine inchange au niveau de l!alvole hauteur de 1 % (sous forme de HCN) et de 2 % (sous forme de CO2). [162]

II-I.D.2. Chez l!Homme

La demi-vie du thiocyanate chez des sujets sains est relativement courte, en moyenne de 3 jours, contrairement ce qu!elle est chez des sujets prsentant des insuffisances rnales chez lesquels on l!estime 9 jours. L!limination urinaire du thiocyanate est value 85 %. [278] La quantit moyenne physiologique de thiocyanate urinaire est de 0,85 14 mg.24h-1.

II.I.E. Particularits toxicocintiques des nitriles


Exprimentalement, l!administration per os de 150 mg.kg-1 de benzne-actonitrile des rats montre une augmentation significative des thiocyanates urinaires. 54 65 % de la dose administre sont retrouvs dans les urines sous forme de thiocyanates. [259] Une
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application cutane du mme xnobiotique des rats se traduit galement par une augmentation significative de l!excrtion urinaire de thiocyanates, montrant par l-mme l!importante absorption cutane du toxique. [259] Toujours exprimentalement, le prtraitement de souris par injection de ttrachlorure de carbone hpatotoxique procure un effet protecteur face l!injection intra-pritonale de nitriles aliphatiques. Les animaux prtraits avec un tmoin, donc toujours dots de comptences mtaboliques hpatiques, connaissent une issue fatale, avec une diffrence trs nettement significative entre les 2 groupes. [332] La toxicit des nitriles ne s!exprime que si les capacits mtaboliques sont prserves, laissant supposer la ncessit d!une biotransformation pralable l!action du xnobiotique : un ion cyanure est libr par molcule de nitrile absorb. Une variabilit mtabolique interspcifique a par ailleurs t dmontre chez le rat et la souris. [158] La figure II-8 montre la cintique d!apparition des ions cyanures aprs injection de butyronitrile chez les rats, tandis que la concentration de nitrile diminue.

Ion cyanure (nmol.mL-1)

Butyronitrile (g.mL -1)

Temps (heures) Figure II-7 : Cintique plasmatique des ions cyanures et du butyronitrile. Les courbes rapportent les concentrations sanguines totales en ions cyanures (cercles noirs) et en butyronitrile (carrs blancs) en fonction du temps partir de To, moment d!injection exprimentale par voie sous-cutane d!une dose de 50 mg.kg-1 de xnobiotique des rats. (D!aprs BENZ, 1990)

Chez l!Homme, l!absorption des nitriles est possible par voies cutane, respiratoire et digestive. [172] [217] [301] Aprs diffusion ou premier passage hpatique en cas d!exposition par voie digestive, les ions cyanures sont librs sous l!action du cytochrome CYP 2E1 microsomal hpatique. [172] Cette biotransformation est lente et ncessite quelques heures

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qui correspondent l!intervalle libre observ entre l!exposition des nitriles et le dbut du tableau clinique de l!intoxication l!ion cyanure. [126] [199] L!intervalle libre varie de 2 8 heures [277] et peut tre retard jusqu! la 12me heure [311] ; ceci s!explique par la conjonction entre l!action mtabolique hpatique et les capacits endognes de dtoxification de l!ion cyanure. [311]

Le mtabolisme hpatique des nitriles peut tre exprimentalement inhib. La figure suivante rapporte les modifications de vitesse de mtabolisation microsomale par l!thanol et par le dimthyl sulfoxide.

1/ nmol.mg-1

1/ nmol.mg-1

1/ actonitrile (mmol)

1/ actonitrile (mmol)

Figure II-8 : Modification des vitesses de mtabolisation de l!actonitrile par l!thanol et par le dimthyl sulfoxide. Les courbes rapportent l!inverse de la concentration en ion cyanure par rapport la concentration en nitrile (courbes de cintique enzymatique inverse de Lineweaver & Burk). La courbe de gauche (A) rapporte les cintiques en prsence d!thanol, la courbe de droite (B) rapporte la cintique en prsence de dimthyl sulfoxide. Dans les deux cas, les pentes des droites de ractions sont d!autant plus leves que l!inhibition est forte. Il s!agit d!une inhibition comptitive puisque l!ordonne l!origine est commune pour chaque droite dans un mme schma. (D!aprs FREEMAN, 1988)

Les ions cyanures issus des nitriles biotransforms intgrent les voies mtaboliques de l!ion cyanure prcdemment discutes. La demi-vie d!limination des nitriles est relativement longue, estime 30 h pour l!acrylonitrile [301] et 32 h pour l!actonitrile. [217] 1 4 % de l!acrylonitrile absorb sont limins sous forme inchange dans les urines et dans l!air expir. [301]

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Page suivante, nous proposons un schma de synthse sur la question de la toxicocintique de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Si l!ion cyanure est trs bien absorb dans l!organisme, les capacits de dtoxification endogne sont multiples, tmoins de l!Evolution et de la large et trs ancienne exposition des Mammifres l!ion cyanure de faibles doses. Nanmoins, en cas d!exposition aigu et suffisante, ces voies endognes se trouvent rapidement dpasses. Les facteurs limitants de la dtoxification endogne sont la voie d!administration et le degr de perfusion des organes impliqus dans la dtoxification, la disponibilit des substrats, particulirement des donneurs de groupements soufrs dont la rserve physiologique est faible et enfin, la cintique lente des ractions en cause oppose la rapidit d!action du xnobiotique. L!insuffisance des mcanismes de dtoxification endogne conduit l!expression dynamique de l!exposition aigu l!ion cyanure ; les pages suivantes proposent une revue critique des mcanismes toxicodynamiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

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Tube digestif

(a)

Alvole pulmonaire

Tguments

(b)

(g!)

CN
(c)

HCN

Systme nerveux central

Hb MetHb
Erythrocyte

(d)

CMetHb

(e)

S
Albumine (f)

B.H.E.

Fixation aux composs carbonyls

SCN -

Plasma Cellule type


(l) HCNO ? HCCOH ? (k)
+ CO2 (+ NH4 ?)

(g)

HCN
(i) (j)

(h) Sulfuration

SCN (n)

Rhodanse de Lang Bta-mercaptopyruvate s. transfrase Gamma cystathionase Thiosulfate rductase ?

+ Hydroxocobalamine Cyanhydroxocobalamine

(h!) + Cystine AATC

HCO3-

(m) Air expir Elimination urinaire Air expir, urines, sueur Elimination digestive et urinaire

Figure II-9 : Schma de synthse des aspects toxicocintiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure. L!absorption est ralise par les voies digestive, tgumentaire, et alvolaire. Une partie (a) du xnobiotique ingr peut tre absorbe par voie alvolaire, par inhalation des vapeurs issues de l!action de l!acidit gastrique sur des sels de l!acide cyanhydrique. Dans les conditions biologiques de pH et d!hydratation, il existe un quilibre en faveur de la forme non dissocie de l!acide cyanhydrique (b), forme permettant la diffusion large (g) du xnobiotique l!chelle de l!organisme, y compris travers la barrire hmatoencphalique (g!). La squestration rythrocytaire est permise par l!affinit de l!ion cyanure pour l!hmoglobine (c) et sa liaison la methmoglobine endogne pour former la cyanmethmoglobine (d). Une faible part du xnobiotique circulant est lie aux protines plasmatiques comme l!albumine (e), protine dote de capacits de transsulfuration (f) partir des donneurs de radicaux soufrs marqus (S), comme la cystine (h!). Le mtabolisme est essentiellement la voie de la transsulfuration conduisant aux thiocyanates (SCN) (h). Les thiocyanates sont limins essentiellement dans les urines (m) et pour une faible part dans le tube digestif l!origine d!un cycle entro-hpatique (n). La formation de AATC partir de la cystine (i) permet une limination urinaire de ce mtabolite inerte. La forte affinit de l!hydroxocoblamine endogne pour l!ion cyanure permet la fixation du xnobiotique (j) et son limination de sous la forme de cyanhydroxocobalamine dans les urines. Une faible part du xnobiotique absorb est limins inchangs dans les urines, l!air expir et la sueur (k). Enfin, la voie mtabolique des cyanates reste discute. (l) Une part des carbones des ions cyanures absorbs est limine sous forme de dioxyde de carbone dans l!air expir et dans les urines sous forme de bicarbonate.

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II-II. Toxicodynamie

Les diffrents signes et symptmes d!une intoxication l!ion cyanure rsultent de la combinaison de plusieurs actions biochimiques de celui-ci sur des cibles cellulaires de l!organisme. L!affinit de l!ion cyanure pour les mtaux explique l!inhibition de nombreuses mtalloenzymes, aspect toxicodynamique fondamental. Si plus de 40 enzymes sont recenses pour tre inhibes par l!ion cyanure [92] [325], toutes n!interviennent pas lors d!une intoxication aigu : Nous nous efforcerons de dvelopper les mcanismes permettant d!expliquer la toxicit aigu du xnobiotique et notamment la grande susceptibilit du myocarde et du systme nerveux central.

II-II.A. Inhibition de la cytochrome c oxydase


II-II.A.1. Mise en vidence

L!action de l!ion cyanure sur la cytochrome c oxydase a t dmontre par WARBURG en 1927 [244] et reste le mcanisme toxicodynamique le plus souvent cit et le mieux document. [15] [18] [152] [172] [221] En 1979, BALLANTYNE et BRIGHT ont tudi l!activit enzymatique de la cytochrome c oxydase dans le cortex crbral et dans le myocarde de lapins tus par injection intramusculaire de cyanure de potassium. Une forte inhibition enzymatique fut montre dans les 2 tissus, respectivement de 54 % pour le systme nerveux central et 76 % pour le myocarde. [16] Cette forte inhibition de la cytochrome c oxydase ainsi objective dans le cortex crbral et dans le myocarde fait de ces deux organes des cibles privilgies de l!ion cyanure. De mme, la concentration inhibitrice 50 (CI50), soit la concentration en xnobiotique ncessaire pour obtenir une diminution de 50 % de l!activit enzymatique dans un tissu

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donn, a t value par BALLANTYNE en 1977. [15] Le tableau suivant rapporte les CI50 en fonction de l!organe tudi.

Foie CI50 (mol.L-1) 8,63

Cerveau 6,38

Rein 3,00

Coeur 2,74

Tableau II-6 : Concentrations inhibitrices 50 en fonction de l!organe tudi. (D!aprs BALLANTYNE, 1977)

On note la susceptibilit particulire du myocarde l!ion cyanure, puisqu!il existe un rapport de 2,3 entre les CI50 mesures dans le cur et dans le cerveau.

II.II.A.2. Rappels du rle physiologique de la cytochrome c oxydase

La chane respiratoire mitochondriale permet le transfert d!lectrons provenant initialement de l!oxydation des coenzymes rduits (NADH,H+ et FADH2), produits par le cycle de Krebs vers l!accepteur final qu!est le dioxygne. Enzyme ubiquitaire, la cytochrome c oxydase constitue le dernier complexe de transporteurs d!lectrons de la chane respiratoire de la membrane mitochondriale interne. Elle transloque 4 lectrons depuis le cytochrome c jusqu! l!oxygne, raction qui ncessite 4 protons. [6]

La cytochrome c oxydase est constitue de deux sous-units protiques catalytiques relies des centres mtalliques base de fer et de cuivre. La sous-unit I comprend deux hmes base de fer III nots a et a3, un atome de cuivre II (CuB) et les canaux de conduction des protons. [213] La sous-unit II contient un site de liaison au cytochrome c et un centre deux atomes de cuivre I et II (CuA).

Page suivante, la figure II-10 montre le trajet suppos des lectrons, depuis le cytochrome c jusqu!au dioxygne.

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Figure II-10 : Trajet suppos des lectrons dans la cytochrome oxydase. Le ferrocytochrome c [Cyt c] donnerait donc ses lectrons au complexe [Hme a][CuA]. Les lectrons seraient alors transfrs sur le complexe [Hme a3]-CuB. Ce centre binuclaire a3-CuB constitue le site actif de l!enzyme o s!effectue la rduction du dioxygne en plusieurs tapes selon des modalits trs complexes. (D!aprs MELIN, 2005)

II-II.A.3. Modalits d!inhibition de la cytochrome c oxydase par l!ion cyanure

Le mode d!interaction de l!ion cyanure avec le site actif n!est pas lucid avec certitude. Il a t nanmoins montr que l!ion cyanure se fixe trs lentement l!enzyme oxyde et beaucoup plus rapidement, et avec une trs forte affinit, la forme partiellement rduite de l!enzyme. En fait, l!ion cyanure se fixerait plus rapidement au niveau du centre actif trivalent de l!enzyme quand le cytochrome a et le cuivre A sont rduits. [8] [333] Il semblerait que l!ion cyanure ponte les ions fer et cuivre au sein du site actif. L!atome de carbone de l!ion cyanure est li l!atome de fer tandis que l!atome d!azote est li l!atome de cuivre. Le pontage serait donc binuclaire. [213]

Figure II-11 : Modles binuclaires pont cyanure. (d!aprs MELIN, 2005)

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De mme, il a t montr que la fixation primaire s!effectue sur le CuB2+, et non sur le fer, bloquant ainsi le transfert d!lectrons. [333] La fixation du cyanure sur le cytochrome oxydase est rversible [16], ce qui permet d!expliquer le mode d!action et l!efficacit de certains antidotes.

II-II.A.4. Consquences de l!inhibition de la cytochrome c oxydase

Les consquences de l!inhibition de la cytochrome oxydase sont multiples : inhibition de l!utilisation de dioxygne par la cellule, diminution de synthse de l!actylcholine et production d!espces ractives de l!oxygne.

II-II.A.4.a. Inhibition de l!utilisation du dioxygne

L!quation globale simplifie de la raction catalyse par la cytochrome c oxydase au sein de la membrane interne de la mitochondrie peut se rsumer comme suit :

4 [Fe2+ - cytochrome c] + 4H+ + O2 -> 4 [Fe3+ - cytochrome c] + 2H20

Le complexe cytochrome c, en s!oxydant, permet la rduction de l!oxygne en une molcule d!eau. Ainsi, l!inhibition induite par l!ion cyanure rduit la consommation de dioxygne par la cellule au niveau mitochondrial. Toutefois, une baisse d!activit de la

cytochrome c oxydase de plus de 50 % est ncessaire pour enregistrer une diminution significative de l!activit respiratoire cellulaire, suggrant la ralit d!une rserve fonctionnelle de cytochrome oxydase dans la cellule. [252] Cette baisse de l!activit respiratoire cellulaire a deux consquences : un dficit en ATP et un catabolisme anarobie.

II-II.A.4.a.1. Le dficit en ATP

Celui-ci s!explique par l!implication de la cytochrome oxydase dans la cration d!un gradient de protons entre l!espace intermembranaire et la matrice mitochondriale. Quatre protons sont pomps par molcule de dioxygne rduit. Ce gradient de protons, qui rsulte du fonctionnement de la chane respiratoire dans son ensemble, cre une force dite protomotrice , selon la thorie chimio-osmotique de

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Mitchell, et

permet la synthse d!ATP au travers d!une ATP synthtase : c!est la

phosphorylation oxydative. [6]

Figure II-12 : Organisation et fonctionnement de la chane respiratoire Le trajet des lectrons est figur en rouge ; le transfert des protons est not en bleu. La matrice mitochondriale est en bas alors que le compartiment du haut du schma est l!espace intermembranaire. (D!aprs LIPOWSKI, 2003)

L!inhibition de l!oxydation du cytochrome c par l!ion cyanure bloque l!oxydation des autres complexes enzymatiques situs en amont dans la chane respiratoire. C!est donc tout le fonctionnement de la chane respiratoire qui se retrouve ainsi inhib, annulant par consquent tout gradient protonique et toute synthse d!ATP par phosphorylation oxydative.

Cette dpltion cellulaire en ATP se traduit en premier lieu par une perturbation des quilibres ioniques membranaires, notamment de l!quilibre acido-basique par modification des pompages actifs ncessaires au maintien des gradients. [6] L!asphyxie cellulaire corrle, au dficit de production d!ATP, est particulirement dltre pour les tissus grands consommateurs d!nergie, comme le sont au premier plan le systme nerveux central [319] et le myocarde.

II-II.A.4.a.2. Le catabolisme anarobie

Le

catabolisme

s!oriente

vers

l!anarobiose

par

dfaut

d!utilisation

de

l!oxygne. [169] [228] Le recrutement de la voie des pentoses phosphates a pour consquences une augmentation de la glycmie, de la concentration plasmatique en acide pyruvique, en acide lactique et en Nicotinamide Adnine Dinuclotide Phosphate (NADPH)
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ainsi qu!une diminution du taux d!ATP / ADP. [325] L!accumulation d!acide lactique est l!origine d!une acidose mtabolique considrable.

ADP Glucose

ATP

NADH Pyruvate

NAD +

Lactate

Actyl CoA

Catabolime lipidique GTP

Cycle de Krebs

Catabolisme protique

NADH, FADH 2 NADH CoQ NAD + Chane respiratoire ADP ATP H2O O2

Figure II-13 : Organisation schmatique du mtabolisme cellulaire : anarobiose cyano-induite. Le blocage de la chane respiratoire mitochondriale par l!ion cyanure bloque l!entre d!actyl Coenzyme A (Actyl CoA) dans le cycle de Krebs. Le pyruvate accumul s!oriente vers la production de lactate, ralisant une acidose lactique mtabolique. (D!aprs MOROCCO, 2005)

II-II.A.4.b. Diminution de synthse d!actylcholine

Il n!existe pas de variation de concentration d!actylcholine dans le cerveau de rats tus par injection de cyanure, alors que le taux de synthse du neurotransmetteur diminue. [250] Si ce phnomne reste globalement incompris, la diminution de synthse d!actylcholine semble corrle aux perturbations nergtiques cellulaires. Le prlvement de choline de la fente synaptique par le neurone ainsi que la formation et le transport du coenzyme A ncessitent de l!nergie. La dpltion en actylcholine induite par l!ion cyanure serait la consquence de l!action nergtique du xnobiotique sur le neurone. [121]

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II-II.A.4.c. Production d!espces ractives de l!oxygne

L!inhibition de la chane respiratoire entrane une rduction partielle du dioxygne et la formation d!espces ractives de l!oxygne ou E.R.O. . [118] Les quatre tapes de rduction de l!oxygne sont rsumes dans le schma ci-dessous. Les consquences de cette surproduction d!E.R.O. seront abordes dans la partie suivante.

+e-

+ e - (+ 2H +)

+e-

+ e - (+H +)
!

O2
Dioxygne

O2

H2O 2
Peroxyde d!hydrogne

OH (+ OH)
Radical hydroxyle

H2O
Eau

Radical superoxyde

Figure II-14 : Etapes de rduction de l!oxygne. Si le dioxygne reoit un seul lectron, le produit est l!anion superoxyde O2-! , relativement peu toxique par lui-mme, mais qui peut ragir avec le monoxyde d!azote et engendrer des radicaux proxynitrites trs nocifs. Si le dioxygne reoit deux lectrons, le produit est le proxyde d!hydrogne (H2O2), compos cytotoxique par sa capacit, en prsence de cations mtalliques, librer un radical hydroxyle ! OH. Si le dioxygne reoit 3 lectrons, des radicaux hydroxyles se forment et sont de loin les plus toxiques des formes actives de l!oxygne. (D!aprs GARDES-ALBERT, 2003)

L!inhibition de la cytochrome c oxydase dans le cerveau de rats est maximale 15 20 minutes aprs l!administration de 12 mg.kg-1 de cyanure de sodium en injection souscutane. [296] Ce dlai d!action ne permet pas d!expliquer l!ensemble des consquences cliniques, notamment la rapidit de survenue de certaines manifestations neurologiques et cardiaques. D!autres cibles cellulaires sont mises en jeu.

II-II.B. Interaction avec d!autres protines


Cet expos ne prtend pas aborder toutes les protines interagissant avec l!ion cyanure ; nous nous limiterons aux interactions qui permettront de comprendre les signes et symptmes rencontrs au cours ou au dcours d!une intoxication aigu l!ion cyanure.

II-II.B.1. Fixation l!hmoglobine

L!hmoglobine, htroprotine groupement prosthtique hminique base de fer ferreux Fe2+, est un pigment respiratoire, situ dans les hmaties, impliqu dans le transport

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du dioxygne aux tissus et dans le retour du dioxyde de carbone vers l!alvole pulmonaire. Dans les conditions physiologiques, le dioxygne se fixe sur le fer bivalent, sans changement de valence de ce dernier. [6] La fixation du cyanure l!hmoglobine donne la cyanhmoglobine [337] : l!ion cyanure entre en comptition avec le dioxygne en se liant sur le mme site que ce dernier et empche ainsi sa fixation. L!altration du transport du dioxygne a pour consquence une hypoxmie tissulaire. A la diffrence de l!action du monoxyde de carbone sur le transport sanguin du dioxygne, l!effet hypoxmiant du cyanure reste nanmoins considr comme ngligeable face aux consquences des atteintes mtaboliques induites par une exposition aigu l!ion cyanure. [228] L!affinit de l!hmoglobine pour l!ion cyanure explique le transfert rapide du xnobiotique du plasma vers les hmaties et la formation de cyanhmoglobine. Ce confinement de l!ion cyanure l!intrieur des globules rouges est considr par certains auteurs comme un moyen de dtoxification, comme nous l!avons dj voqu dans la question de la toxicocintique.

II-II.B.2. Inhibition d!enzymes de synthse de neurotransmetteurs

II-II.B.2.a. Inhibition de la glutamate dcarboxylase

Depuis les tudes de TURSKY ralises ds 1960 sur des rats, il est admis que l!ion cyanure entrane une diminution importante de la concentration en acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le cerveau. [313] Le traitement de rats par du cyanure de sodium (5 20 mg.kg-1, intrapritonal) se traduit aussi par une diminution des concentrations en GABA dans le cervelet, les corps stris, et l!hippocampe. [250] Cette dpltion en GABA, neurotransmetteur inhibiteur, expliquerait en partie la neuro-excitabilit observe lors d!une exposition aigu l!ion cyanure et l!apparition de crises comitiales. Cette diminution de GABA est probablement lie une inhibition de la glutamate dcarboxylase responsable de la biosynthse du neurotransmetteur. Cette inhibition serait ralise par l!ion cyanure lui-mme ou par un produit de raction de l!ion cyanure avec le phosphate de pyridoxal, coenzyme de la glutamate dcarboxylase. [62]

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II-II.B.2.b. Inhibition d!enzymes de la chane de biosynthse de la dopamine

Une importante diminution dose-dpendante de la dopamine et de son principal mtabolite, a t observe dans les corps stris, les bulbes olfactifs, et le cortex frontal de rats traits par une injection pritonale de cyanure de potassium, puis sacrifis. Pour une dose de 20 mg.kg-1, la concentration en dopamine chute de moiti dans les corps stris. Ceci est relier l!inhibition de la tyrosine hydroxylase et de la L-aromatiqueaminoacide-dcarboxylase, enzymes impliques dans la synthse de la dopamine. [250]

II-II.B.3. Inhibition des systmes anti-oxydants

II-II.B.3.a. Les systmes de dfense anti-oxydante

30 minutes aprs une injection de cyanure de potassium chez des souris sacrifies, on note une diminution d!activit de 44 % de la catalase et de 30 % de la glutathion peroxydase. 60 minutes aprs l!injection, l!activit de la superoxyde-dismutase est diminue de 71 %. [10] [11] Or, ces trois enzymes constituent le principal systme de dfense anti-oxydante des cellules, selon les mcanismes explicits ci-dessous.

Les superoxyde dismutases (SOD) sont des mtalloprotines qui catalysent la


dismutation de l!anion superoxyde en peroxyde d!hydrogne et en oxygne. [118] 2O2! + 2H+ ! H2O2 + O2
-

Chez les Mammifres, on distingue trois formes de SOD : la SOD-Cu/Zn cytosolique (SOD1), la SOD-Mn mitochondriale (SOD2) et la SOD-EC extracellulaire (ou SOD3) qui appartient la classe des oxydorductases. [87] La SOD-Cu/Zn est inhibe rversiblement par le cyanure tandis que la SOD-Mn semble insensible au cyanure [194] Le cyanure, en inhibant la SOD3, provoque l!accumulation de radicaux superoxydes toxiques de manire indirecte pour les cellules.

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La catalase, enzyme hminique base de fer trivalent, prsente dans les


proxysomes, acclre la raction de dismutation du peroxyde d!hydrogne en eau et en oxygne, selon l!quation suivante : [118] 2 H 2O2 ! 2 H 2O + O2

La glutathion peroxydase, enzyme cytosolique comportant du slnium, catalyse


l!oxydation du glutathion (G-SH) par le peroxyde d!hydrogne: R-OOH + 2 GSH ! R-OH + G-SS-G + H2O Le cyanure, en inhibant ces deux dernires enzymes intracellulaires, provoque l!accumulation de peroxyde d!hydrogne qui peut, en prsence de cations mtalliques, gnrer des radicaux hydroxyles trs dltres pour l!organisme selon la raction de Fenton : [118] H2O2 + Fe2+ ! ! OH + Fe3+ + -OH La surproduction de formes actives de l!oxygne en rponse l!action mtabolique de l!ion cyanure vue prcdemment, corrle une baisse d!activit des systmes antioxydants, conduit un stress oxydant intracellulaire.

II-II.B.3.b. Consquences du stress oxydant cyano-induit

L!apoptose, ou mort cellulaire programme, est une consquence du stress oxydant. D!une manire gnrale, l!apoptose s!accompagne de modifications morphologiques de la cellule comme une rtraction du cytoplasme avec compaction des organites cytoplasmiques, une dilatation du rticulum endoplasmique, une condensation de la chromatine nuclaire puis une fragmentation de l!ADN gnomique. [194] Les voies de signalisation intracellulaire mettent en jeu le calcium, des protines kinases et des facteurs de transcription comme le Nuclear factor "B (NF"B). [194] [283] [342]

L!ADN gnomique de cellules corticales traites in vitro par diffrentes concentrations de cyanure (100 300 mol) pendant 24h a t extrait et analys par lectrophorse sur gel d!agarose. Les rsultats montrent l!apparition d!un oligonuclotide pour la plus forte concentration de cyanure. [288] L!oligonuclotide rsulte d!une fragmentation de l!ADN et rvle donc une apoptose cellulaire cyano-induite.

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Le blocage de l!apparition des formes actives de l!oxygne dans des cellules crbelleuses attnue significativement la mort cellulaire induite par l!ion cyanure. [130] Les espces actives de l!oxygne sont donc des mdiateurs cls de la mort cellulaire programme ou apoptose, intervenant prcocement dans le dclenchement du processus. L!inhibition de la translocation du facteur nuclaire NF"B protge la cellule de la mort cellulaire cyano-induite. Le NF"B est donc bien un mdiateur de l!apoptose cyano-induite. Le NF"B, activ une heure aprs le traitement au cyanure, interviendrait en premier lieu dans l!apoptose cyano-induite. [288]

Ainsi, l!ion cyanure est capable d!activer les mcanismes cellulaires d!apoptose en initiant les voies classiques de signalisation intracellulaire de cette mort cellulaire programme. Nous proposons le schma suivant en rsum de l!effet de l!ion cyanure sur les cellules crbelleuses :
Activation de l!oxygne

Dioxygne

Equilibre oxydatif de la cellule

E.R.O.

Enzymes anti-oxydantes

CN -

Activation de NF!B

Apoptose

Figure II-15 : Consquences sur des cellules crbelleuses de l!inhibition des enzymes antioxydantes par l!ion cyanure.

Une seconde consquence du stress oxydant est l!augmentation de libration d!acides amins excitateurs comme l!aspartate, le glutamate et la noradrnaline dans l!hippocampe de rats. [249]
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II-II.C. Proxydation lipidique


La proxydation lipidique est une dgradation en chane des acides gras membranaires aboutissant la production de nombreuses molcules : dines conjugus, proxydes, aldhydes, alcanes cytotoxiques, athrognes ou mutagnes. Les formes actives de l!oxygne, notamment les groupements hydroxyles, peuvent initier directement la proxydation lipidique. Les principales cibles des formes actives de l!oxygne sont les acides gras polyinsaturs tels l!acide linolique et l!acide arachidonique. [87] La dmonstration de l!induction de la proxydation lipidique par l!ion cyanure a t mise en vidence par l!tude d!injection de doses subltales de cyanure de potassium des souris montrant l!apparition de dines conjugus. [163] Une tude a t mene in vivo sur des souris traites par du cyanure de potassium (7 mg.kg-1) puis sacrifies. L!intensit de la proxydation lipidique, mesure par dosage des dines conjugus produits, montre une diffrence selon les organes considrs. Alors que certains organes comme le foie ou le cur ne montrent pas de variation du taux de dines conjugus lors d!une intoxication par l!ion cyanure, le cerveau, lui, voit une augmentation importante du taux de dines conjugus dans les mmes conditions. Les chantillons de cerveau de souris traits par le cyanure rvlent que la proxydation est microsomale et non mitochondriale. [11] La formation de drivs d!oxydation, plus hydrophiles, entrane des perturbations de l!architecture membranaire et altre les fonctions des enzymes et transporteurs membranaires. Ce mcanisme explique ainsi partiellement la neurotoxicit de l!ion cyanure. Le calcium jouerait galement un rle important dans l!intensification de la proxydation lipidique neuronale induite par le cyanure : les inhibiteurs calciques protgent

exprimentalement les neurones de l!augmentation des dines conjugus. [11]

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II-II.D. Augmentation du calcium intracellulaire


II.II.D.1. Mcanisme d!augmentation du calcium intracellulaire

Une augmentation de concentration du calcium intracellulaire a t montre pour plusieurs types cellulaires soumis l!action de l!ion cyanure : cellules musculaires lisses
[344],

cardiomyocytes [103], ostoclastes [302], cellules pidermiques humaines [173] et, in


[293]

vitro, sur des neurones.

Cette augmentation de calcium intracellulaire a deux origines :

une augmentation de l!influx calcique depuis le milieu extracellulaire et une mobilisation des rserves intracellulaires.

II-II.D.1.a. Augmentation de l!influx calcique depuis le milieu extracellulaire

L!activation des rcepteurs membranaires N-mthyl-D-Aspartate (NMDA) par l!ion cyanure intervient en premier lieu dans la neurotoxicit du xnobiotique, comme le montre l!tude de PATEL sur des neurones hippocampiques. [240] [241] Cette activation est directe, par liaison de l!ion cyanure sur le rcepteur lui-mme. [248] Le rcepteur NMDA tant un canal calcique [6], la fixation de l!ion cyanure sur ce dernier induit un influx calcique. La prsence d!ions Mg2+ dans le milieu extracellulaire est ncessaire cette activation. Ainsi, l!effet de l!ion cyanure peut tre expliqu par une interaction initiale du xnobiotique avec le site de liaison des ions Mg2+ du rcepteur NMDA. [241]

Une tude mene sur des cellules pidermiques humaines montre une deuxime voie d!entre des ions calcium depuis le milieu extracellulaire mettant en jeu un antiport Na+/Ca2+. [173] Le cyanure activerait des canaux sodiques, laissant entrer davantage de sodium extracellulaire. L!influx sodique activerait l!antiport Na+/Ca2+, augmentant ainsi l!entre de calcium extracellulaire.

II-II.D.1.b. Mobilisation des rserves intracellulaires

Les exprimentations ralises par YONG-XIA sur les cellules musculaires lisses d!artres pulmonaires ont montr une augmentation du calcium cytoplasmique aprs exposition l!ion cyanure. Celle-ci se ralise partir des stocks sarcoplasmiques et mitochondriaux des cellules musculaires lisses. L!ion cyanure provoque l!ouverture de

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rcepteurs canaux coupls au rticulum endoplasmique (rcepteurs ryanodine et rcepteur inositol triphosphate IP3). [344] [173] En 1996, KAPLIN a montr que la mobilisation du calcium depuis les rserves intracellulaires via les rcepteurs IP3 est aussi relaye par le NADH, dont la production est fortement accrue par le dtournement du mtabolisme cellulaire vers l!anarobiose. [168]

Page suivante, nous proposons une synthse des modalits d!augmentation du calcium intracellulaire dans une cellule-type lors d!une exposition aigu l!ion cyanure.

II-II.D.2. Consquences de l!augmentation du calcium intracellulaire

II-II.D.2.a. Induction de l!apoptose

Le traitement de neurones corticaux par un antagoniste spcifique des rcepteurs NMDA, bloque l!apoptose cyano-induite ; il en est de mme lors d!un traitement des cellules par un chlateur intracellulaire du calcium. L!activation des rcepteurs NMDA et l!influx calcique secondaire celle-ci jouent donc un rle dans l!apoptose cyano-induite. [288] Les caspases sont des protases intervenant dans les mcanismes d!apoptose. [6] L!utilisation d!un agent inhibiteur de celles-ci bloque galement l!apoptose cyano-induite, permettant de dire que les caspases interviennent dans l!apoptose cyano-induite. Par exemple, l!activit protasique de la caspase-3 augmente 6 heures aprs l!exposition de neurones corticaux l!ion cyanure. Cette activit induite se maintient ce haut niveau pendant 18 heures. L!activation des caspases lors d!une apoptose cyano-induite est donc un signal tardif. Les caspases produiraient des formes actives de l!oxygne. L!augmentation de calcium intracellulaire jouerait un rle important dans l!activation des caspases. [288]

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Milieu extracellulaire CN
-

Ca 2+ Ca (a)
2+

Na + Ca 2+ Ca 2+ Na +

Ca CN (b)

2+

Rcepteur NMDA Antiport Na+ / Ca2+

(e)

(c) CN -

Canal sodique

(d) Na
+

CN -

Ca

2+

Ca 2+ Ca 2+

Na + Na +

Rcepteur Ryanodine CN (f)

CN (f)

Rcepteur (i) IP3 +

NADH

+
Ca 2+ (g) Ca 2+ Ca
2+

CN -

(j)

(h) Ca 2+ Ca
2+

Ca 2+

Rticulum endoplasmique Mitochondrie Cytoplasme

Figure II-16 : Schmatisation des modalits d!augmentation de la concentration calcique dans une cellule type. (a) Activation directe du rcepteur NMDA par l!ion cyanure. (b) Entre des ions calcium par le canal du rcepteur NMDA activ.(c) Activation directe des canaux sodiques par l!ion cyanure. (d) Entre de sodium dans le cytosol. (e) Sortie d!ions sodium et entre d!ions calcium via les antiports Na+ / Ca2+. (f) Activation directe et ouverture des canaux calciques coupls aux rcepteurs Ryanodine et IP3 du rticulum endoplasmique, induisant une sortie des ions calcium depuis le rticulum. (g),(h) : Inhibition de la phosphorylation oxydative par l!ion cyanure l!origine de l!augmentation des concentrations cytoplasmiques de NADH, activant l!ouverture du canal IP3 du rticulum endoplasmique (i). (j) Mobilisation directe des ions calcium mitochondriaux par l!ion cyanure.

II-II.D.2.b. Effets sur la libration de neurotransmetteurs

II-II.D.2.b.1. Aspartate et glutamate

L!augmentation du calcium intracellulaire dans un contexte d!ischmie, induite exprimentalement sur des neurones crbelleux, provoque un important relargage de neurotransmetteurs excitateurs comme l!aspartate et le glutamate. [255] La libration accrue de ces acides amins par l!ischmie est lie un premier mcanisme classique d!exocytose

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calcium-induite. Le glutamate relargu activerait lui mme les rcepteurs NMDA, amplifiant l!influx calcique qui augmente son tour l!exocytose de glutamate ; le mcanisme est ainsi auto-entretenu. [255] [172] [129] L!incubation d!chantillons de cervelet, d!hippocampe et de cortex de souris avec du cyanure de potassium montre que le relargage rapide de glutamate est li des mcanismes dpendants du calcium mais aussi des mcanismes non dpendants du calcium. [239] Aspartate et glutamate potentialisent les effets induits par les rcepteurs NMDA vus prcdemment, expliquant ainsi l!excitabilit neuronale observe lors d!une intoxication par l!ion cyanure. [172]

II-II.D.2.b.2. Catcholamines

Une tude mene in vitro sur des cellules chromaffines dissocies de mdullosurrnale de cobaye a montr l!induction d!une scrtion directe de catcholamines sous l!action de l!ion cyanure [149], expliquant l!augmentation du taux de catcholamines plasmatiques lors de l!administration d!une dose sub-ltale de cyanure de potassium. [167] Les ions calcium entrent en jeu dans le mcanisme de libration. [48] Une augmentation de noradrnaline dans les bulbes olfactifs et dans le cervelet de rats a t dmontre en 1985. [250] Aucune modification de concentration de noradrnaline n!a cependant pu tre rvle dans les autres rgions du cerveau tudies, savoir cortex frontal, hippocampe, hypothalamus et corps stris. [250] Une augmentation cyano-induite de concentration en dopamine dans les corps stris apparat corrle l!apparition de convulsions chez des rats. [63] Le xnobiotique aurait ainsi la proprit d!induire directement la libration de catcholamines, tant dans le flux plasmatique partir de la mdullosurrnale, qu!au niveau du systme nerveux central.

II-II.E. Production de monoxyde d!azote


L!activation des rcepteurs NMDA par l!ion cyanure induit la production de monoxyde d!azote, comme l!a montre l!tude de l!exposition de cellules crbelleuses du cyanure de potassium. [48] [130] En effet, la NO synthtase des cellules nerveuses (nNOS) est couple la sous-unit R1 du rcepteur NMDA dans les sites pr- et post-synaptiques neuronaux. [9]

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Augmentation de la concentration en ions calcium dans la cellule

+
Activation des mcanismes d!exocytose Via le rcepteur NMDA Aspartate Glutamate

Activation des caspases

Catcholamines

Formation d!E.R.O.

Majoration de la neuroexcitabilit

Activation de NF!B

Effets sympathiques

Comitialit

Apoptose

Figure II-17 : Rsum des consquences de l!augmentation de la concentration cellulaire en calcium.

O2

O2
Dioxygne

Oxygne singulet

Arginine

O 2 -!
Radical superoxyde

NO NO +

ONOO Peroxynitrite

H2O 2 Proxydation lipidique ROO!


Radical peroxyle
!

Peroxyde d!hydrogne

Nitration des protines

OH

Radical hydroxyle

Oxydation des protines

Oxydation de l!ADN
Figure II-18 : Nature et relation entre les principaux radicaux libres et espces ractives de l!oxygne et de l!azote intervenant dans le phnomne du stress oxydant. (D!aprs LIEVRE, 2001)

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Outre induites [339],

son rle probable dans le dclenchement des crises comitiales cyanole NO aurait deux consquences majeures : l!induction d!une

apoptose [222] [182] et l!inhibition de la phosphorylation oxydative.

II-II.E.1. Apoptose NO induite

IZUMI a montr la mdiation du NO dans la neurotoxicit induite par les rcepteurs NMDA en tudiant des chantillons d!hippocampe de rats. [157] Le NO est un mdiateur de la neurotoxicit lie au glutamate dans les neurones. [84] Le radical
!

NO ragit avec l!! O2-

pour former du proxynitrite capable d!endommager les structures cellulaires comme les protines, les lipides et les acides nucliques. [222] En prsence d!oxygne, le radical ! NO effectue une nitrosylation du glutathion et peut ainsi modifier l!activit de facteurs de transcription et induire la ncrose ou l!apoptose de la cellule. [182]

II-II.E.2. Inhibition de la phosphorylation oxydative

Le NO inhibe de manire rversible la cytochrome c oxydase mitochondriale. Les nitrosothiols, obtenus par raction du NO avec des radicaux SH, inactivent le complexe I de la chane respiratoire tandis que le proxynitrite inhibe les complexes I, II et IV de la chane respiratoire. [57] Page suivante, nous proposons un schma de synthse des actions

toxicodynamiques de l!ion cyanure.

Ainsi, l!action dynamique de l!ion cyanure comporte de multiples versants ; l!inhibition de la cytochrome oxydase ne constitue qu!un aspect de l!action du xnobiotique sur la cellule. Les effets courts termes, comme la mobilisation du calcium intracellulaire, vont permettre de comprendre une grande partie du tableau clinique de l!intoxication aigu l!ion cyanure abord dans les pages qui suivent, tandis que l!initiation des mcanismes d!apoptose autorise l!abord des consquences cliniques de l!volution d!une expostion aigu suffisante au xnobiotique.

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Figure II-19 : Schma de synthse des actions toxicodynamiques de l!ion cyanure.

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II-III. Aspects cliniques et paracliniques de l!intoxication aigu l!ion cyanure


Il existe une grande variation du tableau clinique de l!intoxication aigu l!ion cyanure. La nature des signes et symptmes, l!intensit de ceux-ci, la chronologie et la vitesse d!volution du tableau dpendent la fois de la substance cyanogne en cause et de l!exposition, c!est--dire de la voie de pntration du xnobiotique dans l!organisme, et de la dose considre. [33] [49] [50] [172] [221] [247] Ainsi, un arrt cardio-respiratoire peut tre observ dans les premires minutes qui suivent le dbut d!une exposition une atmosphre forte concentration d!acide cyanhydrique ou l!ingestion d!une grande quantit de cyanures alcalins. [49] A l!inverse, une exposition digestive des nitriles aliphatiques ne conduira l!apparition d!un tableau clinique d!intoxication l!ion cyanure qu!aprs un dlai de plusieurs heures. [49] [217] [311]

Il n!existe pas de signe pathognomonique d!une intoxication l!ion cyanure. [172] Les signes et symptmes rencontrs lors d!une exposition aigu l!ion cyanure ne sont pas spcifiques [172], mais refltent en grande partie la souffrance hypoxique du systme nerveux central et de l!appareil cardiovasculaire
[221],

organes

particulirement

oxygnodpendants. [172]

II-III.A. Aspects cliniques par appareils et systmes


II-III.A.1. Systme nerveux central

Les signes et symptmes neurologiques sont l!expression d!une stimulation directe initiale des neurones, suivie d!une souffrance hypoxique plus ou moins progressive de ceuxci, avec dpression du systme nerveux central considr par certains auteurs comme l! organe cible le plus sensible l!ion cyanure. A minima, le tableau clinique neurologique comporte agitation, cphales, anxit, vertiges ou sensations de vertige, syndrome brieux, tremblements, paresthsies et asthnie. [49] Une atteinte neurosensorielle est possible s!exprimant par une hypoacousie ou des troubles visuels type d!amaurose transitoire. [65] [131] [254] Selon la dose absorbe, ces premiers signes se compltent plus ou moins rapidement d!une confusion, d!une altration de la conscience suivie d!une perte de

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connaissance initiant un coma volontiers convulsif. [49] [305] Des situations d!hypertonie et d!opisthotonos ont t dcrites. [243]

S!il est facile d!objectiver un coma persistant, la mise en vidence d!une atteinte neurologique transitoire reste moins aise, notamment en cas d!exposition faible dans un contexte d!exposition des fumes d!incendies. [49] Une des prsentations neurologiques possibles est le patient conscient mais agit et non-cooprant, prsentant une confusion mentale modre. [49] Dans le contexte particulier des fumes d!incendies, l!absence de signes neurologiques (inconscience, altration des fonctions suprieures) prsente une valeur prdictive ngative de 98 %, tmoignant de la grande sensibilit du systme nerveux central l!ion cyanure. [49] Enfin, les signes respiratoires tmoignent pour partie de l!atteinte neurologique centrale avec altration de la commande ventilatoire centrale conduisant des pauses et / ou une apne potentiellement fatale. L!arrt respiratoire peut tre l!origine du dcs tandis que l!arrt cardiaque peut ne survenir que secondairement.

II-III.A.2. Appareil cardio-vasculaire

L!appareil cardio-vasculaire rpond en deux phases l!action toxicodynamique de l!ion cyanure. La premire phase prcoce prsente une hypertension, accompagne d!une bradycardie rflexe. Des arythmies supraventriculaires peuvent mailler cette premire phase, probable consquence de la libration de catcholamines endomyocardiques ou systmiques, avec vasoconstriction sympathique. [290]

La seconde phase plus tardive est une phase d!hypotension artrielle, consquence d!une vasoplgie, d!une action inotrope ngative du xnobiotique et d!une dpression en ATP [172], le tout accompagn d!une tachycardie rflexe. [141] Ces deux phases peuvent se rsumer un effet inotrope positif transitoire, suivi d!un effet inotrope ngatif. [172] In fine, l!volution conduit une bradycardie, une hypotension et une dfaillance myocardique dans un contexte de troubles du rythme ventriculaire, tmoin de la souffrance myocardique et nodale, conduisant au collapsus et un tat de choc cardiognique. Une caractristique intressante de l!volution finale est que le collapsus peut tre associ une absence de tachycardie, soit un tat de choc frquence cardiaque conserve. [49] [212]

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II-III.A.3. Appareil respiratoire

L!atteinte respiratoire se manifeste en deux phases successives. A minima, la premire phase prsente une gne respiratoire, une irritation des voies ariennes suprieures, une soif d!air, suivies par une dyspne type de polypne ou tachypne. [65] [141] Dans une seconde phase, la dpression respiratoire prcde la survenue de pauses, de gasps et d!apnes, caractriss par la diminution de la frquence et de l!amplitude ventilatoires
[290],

parfois

accompagns

d!un

dme

aigu

du

poumon. [68] [141] [254] L!hyperpne initiale demeure la consquence de la stimulation des centres respiratoires par le xnobiotique d!une part et l!expression de la rponse physiologique l!acidose mtabolique d!autre part. La seconde phase correspond la dpression respiratoire d!origine centrale. [49] [131] La survenue d!apnes prcoces est possible en cas d!absorption d!une dose d!emble importante ; une apne primaire peut suivre la phase d!hyperventilation. Cette apne primaire est gnralement suivie d!une reprise ventilatoire spontane puis d!une apne secondaire, contemporaine ou non de l!arrt cardiaque. [242] L!dme pulmonaire relve d!une origine mixte : cardiognique d!une part et lsionnelle par toxicit directe cellulaire d!autre part. [52] [127] L!origine centrale de cet O.A.P. reste discute ; dans ce cas, la participation du dfaut du ventricule gauche serait mineure. Nanmoins, la frquence de rsolution des oedmes pulmonaires en cause serait trop importante pour retenir cette hypothse, selon certains auteurs. [127]

II-III.A.4. Appareil digestif

L!ingestion de substances cyanognes, de cyanures minraux notamment alcalins, conduit l!apparition de douleurs abdominales de type pigastralgies ou non, de nauses, de diarrhes et de vomissements. [65] [221] Ces signes non spcifiques sont dus la nature corrosive des sels de cyanures. [141] [172] [221] Les nauses et vomissements se rencontrent, y compris en cas d!expositions non digestives, traductions de l!atteinte centrale. [131]

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II-III.A.5. Tguments et muqueuses

Les cyanures halogns conduisent un tableau d!irritation plus ou moins marqu en fonction de l!exposition, associant larmoiement et rhinorrhes minima, des signes respiratoires d!un tableau irritatif, jusqu! l!expression clinique d!un O.A.P.. L!exposition tgumentaire aux sels solubles de l!acide cyanhydrique induit une brlure chimique. [141] [221] La coloration rouge-cerise [172] [212] due la saturation veineuse anormale en dioxygne est inconstante [290] ou retrouve en post-mortem. [221] Pour les mmes raisons, l!galit de coloration des vaisseaux rtiniens artriels et veineux la ralisation du fond d!il a t classiquement dcrite. [131] [290] La coloration normale de la peau demeure faussement rassurante [49] et peut se maintenir jusqu!au moment de l!arrt cardiaque. La cyanose rencontre dans les autres tiologies de collapsus reste trs rare. [49] Il n!y a pas de cyanose due l!ion cyanure luimme. Celle-ci se voit tardivement et demeure lie l!tat de choc. [131] [197] La prsence d!une hypoxie sans cyanose dtermine pour certains une clef diagnostique clinique. [68] Enfin, le revtement cutan peut tre le tmoin des atteintes systmiques, notamment des atteintes de l!appareil cardio-vasculaire et du systme nerveux central, et associe sueurs, pleur et froideur cutanes. [65]

II-III.B. Tableaux cliniques


Le tableau initial associe classiquement une hyperpne, des palpitations, des cphales, des vertiges, un tourdissement, le tout pouvant se prsenter comme une attaque de panique et confondre le diagnostic ce stade. [131] Les vomissements, la bradycardie, l!hypotension, le coma, les convulsions et l!apne sont des signes tardifs. [131] Une phase de latence de 15 - 30 minutes plusieurs heures peut tre observe aprs le moment de l!ingestion selon qu!il s!agit respectivement des sels de l!acide cyanhydrique et de composs cyanognes comme des nitriles ou des glycosides cyanogniques. [221]

II-III.B .1. Forme suraigu

Si certains auteurs ont voqu la sidration du systme nerveux central en

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quelques secondes [212] [242], une exposition de fortes concentrations de HCN gazeux conduit au dveloppement, en 15 secondes, d!une hyperpne d!origine centrale [172] et d!une perte de la conscience en 30 secondes. L!apne suit en 3 5 minutes, elle-mme suivie d!une perte de l!activit cardiaque. La mort survient 5 8 minutes aprs

l!exposition. [50] [65] [221] Un tel tableau survient lors d!une inhalation d!une concentration leve d!acide cyanhydrique ou au dcours d!une ingestion massive d!un de ses sels facilement dissociables.

II-III.B.2. Forme aigu

Il s!agit d!un tableau clinique qui associe atteintes neurologiques, respiratoires et cardiovasculaires des degrs divers selon la dose absorbe. [33] Selon PAULET, la description clinique rsultant en partie de l!hypoxie

progressive, [172] peut tre segmente en trois stades [243] :

- Stade 1 : vertiges, angoisses, sensation de manque d!air, tachypne ample et soif d!air. - Stade 2 : hypoacousie, amaurose, confusion, convulsions, coma profond, pauses respiratoires, hypotension et mydriase. - Stade 3 : collapsus, bradypne, arythmies, bradycardie, arrt cardiorespiratoire et cyanose.

Si l!exposition se fait par voie digestive, l!volution clinique est prcde d!un dlai de 15 30 minutes d!intervalle libre en cas d!ingestion de sels solubles de l!acide cyanhydrique et de quelques heures en cas d!ingestion de substances cyanognes. [221]

II-III.B.3. Forme subaigu

Il s!agit d!une forme mineure qui ne retient que des cphales accompagnes de vertiges et d!anxit. Des vomissements sont parfois nots. Les formes subaigus sont gnralement rsolutives de manire apparente en quelques heures, avec ou sans traitement. [33]

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II-III.C. Aspects paracliniques


II-III.C.1. Recherche d!une acidose lactique

Certes non spcifique mais objectivable ds la premire heure, l!acidose lactique reste considre comme l!lment biologique le plus constant de l!intoxication l!ion cyanure, la valeur normale classiquement admise tant de 1 2 mmol.L-1. [33] [49] [256] Dans une srie de 36 cas de patients intoxiqus dans un contexte d!incendies, l!acidose lactique est retrouve dans 50 % des cas, constituant ainsi le premier signe au sens large , devant tous les autres signes cliniques. [49] L!acidose lactique est non seulement la traduction de l!inhibition mitochondriale de la phosphorylation oxydative, mais aussi de la libration des catcholamines circulantes, de l!hyperglycmie souvent intense, consquence de la mobilisation des stocks hpatiques de glycogne sous l!effet des catcholamines libres [29] [167], des convulsions [63], de l!insuffisance circulatoire [18] [29] [212] et de l!apne d!origine centrale. [18] [42] [190]

Ion cyanure sur sang total (mol.L -1)

Lactates plasmatiques (mmol.L -1) Figure II-20 : Corrlation entre les concentrations en lactates plasmatiques et la concentration en ion cyanure dans le sang total. Les points rapports correspondent aux dosages raliss chez des patients exposs l!ion cyanure, en dehors du contexte des fumes d!incendies, soit lors d!une intoxication pure l!ion cyanure. Les points noirs correspondent des patients non traits par catcholamines, tandis que les points blancs correspondent des patients ayant bnfici d!au moins une injection de catcholamines. Le seuil de 8 mmol.L-1 reprsente le compromis le plus rentable entre la spcificit et la sensibilit, ce qui correspond une concentration de 40 mol.L-1 d!ion cyanure dans le sang total. (Modifi d!aprs BAUD, 2002)

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BAUD a dmontr la corrlation significative entre la concentration des lactates plasmatiques et la concentration des ions cyanures dans le sang total. [25] [29] [49] Une acidose mtabolique avec une concentration en lactates suprieure ou gale 7 mmol.L-1 doit faire voquer le diagnostic d!une intoxication svre l!ion cyanure dans le cas d!une intoxication pure l!ion cyanure, tandis qu!une concentration en lactates de 10 mmol.L-1 constitue un signe biologique sensible et spcifique d!une intoxication cyanhydrique importante chez les exposs aux fumes d!incendies ; cette valeur de lactatmie quivaut une concentration en ion cyanure de 40 mol. .L-1. [33] [49]

Ainsi, la prsence d!une lactacidmie dans un contexte de suspicion d!intoxication aigu l!ion cyanure, constitue un signe sensible et spcifique permettant de conforter l!hypothse diagnostique et de juger de la svrit de l!intoxication. [33]

II-III.C.2. Les gaz du sang

Les gaz du sang contribuent au diagnostic lorsqu!ils montrent une abolition du gradient d!oxygnation artriovneux [49], expression circulante du dfaut d!extraction de l!oxygne par les tissus priphriques, consquence de l!altration des fonctions respiratoires cellulaires. Il s!agit de l! artriolisation du sang veineux. [126] [164] [247] Ainsi, une PaO2 conserve, associe une acidose mtabolique, une saturation artrielle en oxygne normale, une diffrence de saturation artrio-veineuse en dioxygne diminue moins de 10 mmHg [50], avec une saturation veineuse centrale suprieure 70 %, sont autant d!lments en faveur d!une intoxication aigu l!ion

cyanure. [131] [164] [208]

II-III.C.3. Le trou anionique

Le calcul du trou anionique reflte la prsence d!un anion indos selon la formule habituelle suivante :

[Na+ + K+]-[Cl- + HCO3-]

(toutes valeurs en millimoles)

Sa valeur normale est comprise entre 8 et 16 mmol.L-1. En rgle gnrale, l!augmentation du trou anionique est principalement dtermine par l!accumulation d!anions acides, soit les lactates dans l!intoxication aigu l!ion cyanure.

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II-III.C.4. Contribution de la toxicologie analytique

La recherche qualitative, ou le dosage des ions cyanures dans les prlvements biologiques, ne peut tre ralise dans l!urgence et ne constitue donc pas un critre diagnostic utile au moment de la prise en charge. [49] Le dosage quantitatif de cyanures dans le sang total est ralisable par des mthodes de spectromtrie permettant un dosage spcifique. Le dlai ncessaire au rendu des rsultats, li la disponibilit et l!accessibilit des centres comptents, implique de fait une utilisation vise rtrospective de ces techniques et la ncessit d!une qualit de conservation optimale des prlvements. Une temprature ne dpassant pas 4C, ou mieux, la conglation dans des conditions adaptes, font d!une biothque un outil fort apprciable dans un grand centre hospitalier, notamment pour la validation rtrospective d!hypothses tiologiques si la question d!une intoxication aigu a t voque. La prsence d!une concentration suprieure ou gale 40 mol.L-1 d!ion cyanure dans le sang total est considre comme toxique. Une concentration suprieure 100 mol.L-1 est potentiellement ltale, mme s!il n!existe pas de valeur-seuil au del de laquelle la mort est certaine. [49]

Le test de Lee Jones sur le liquide d!aspiration gastrique ou sur les liquides de vomissements conduit observer une couleur bleu-vert caractristique de la formation de ferricyanure. [49] [131] Nanmoins, les faux positifs sont nombreux : benzodiazpines, phnothiazines, confondants. [49] barbituriques et antidpresseurs tricycliques sont classiquement

II-III.C.5. Electrocardiogramme

Les signes lectrocardiographiques rythmiques sont multiples, et refltent la souffrance hypoxique du myocarde. Ils peuvent objectiver une bradycardie sinusale, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire prcdant l!asystolie et divers degrs de blocs atrio-ventriculaires. La tachycardie sinusale rflexe, contemporaine de la vasoplgie et la tachycardie initiale constituent les signes lectrocardiographiques les plus prcoces. [68] [164]

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II-III.D. Diagnostic
Poser le diagnostic d!intoxication aigu l!ion cyanure demeure difficile, sauf dans les contextes particuliers de l!accident professionnel, ou de ceux o l!interrogation rapidement contributive de l!entourage d!un suicidant permet d!voquer cette tiologie d!emble. [68] D!une manire plus gnrale, l "vocation du diagnostic de l!intoxication aigu l!ion cyanure relve d!un faisceau d!arguments : anamnestiques, cliniques et paracliniques. D!un point de vue anecdotique, la recherche de l!odeur d!amande amre est inconstamment contributive car masque par l!odeur de suie dans les contextes d!incendies
[49]

et par ailleurs non identifie par tous les examinateurs, comme dj voqu en premire

partie. La prsence d!un trou anionique augment et d!une acidose lactique svre demeure le critre diagnostic le plus fiable. [68]

Le cas particulier d!une exposition des fumes d!incendies doit conduire l!hypothse diagnostique d!une intoxication aigu l!ion cyanure dans les circonstances suivantes : [49]

Feu dans un espace clos Prsence de suie dans la bouche et dans les expectorations Altration de la conscience ou des fonctions suprieures Prsence d!une hypotension Lactates plasmatiques suprieurs 10 mmol.L-1 ( Si la surface de brlure n!excde pas 15 % de la surface cutane totale )
Tableau II-7 : Critres diagnostics d!une intoxication aigu l!ion cyanure dans un contexte d! exposition des fumes d!incendies. (D!aprs BORRON, 1996)

Dans tous les autres cas, une perte de connaissance rapide ou la prsentation d!un coma concomitant une instabilit cardio-vasculaire et une lactatmie suprieure 8 mmol.L-1, notamment dans un contexte compatible ou suggrant une exposition possible l!ion cyanure, doit faire voquer le diagnostic d!intoxication aigu l!ion cyanure. [50]

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II-III.E. Evolutions et squelles


Les patients survivants d!une exposition aigu l!ion cyanure sont susceptibles de dvelopper une atteinte neurologique squellaire, consquence de l!apoptose neuronale cyano-induite. [105] [237] Les signes les plus frquemment rencontrs associent dystonie, dysarthrie, rigidit et bradykinsie s!intgrant dans un syndrome parkinsonien. Un intervalle libre de quelques semaines quelques mois est classiquement dcrit, mme si des signes subtils peuvent tre retrouvs ds les premiers jours. [172] Les explorations tomodensitomtriques et d!imagerie par rsonance magntique objectivent des atteintes des noyaux gris centraux (globus pallidus, putamen et hippocampe). Si la situation peut s!avrer rversible dans un certain nombre de cas, l!volution vers un syndrome extrapyramidal svre et peu rpondeur voire rfractaire aux traitements mdicamenteux, reste de mise. [113] [345]

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II-IV. Seuils toxiques


II-IV.A. Donnes exprimentales
Les donnes exprimentales

conduisent considrer les doses ltales consignes dans l!chelle ci-contre. Les doses ltales 50 (DL50) confortent l!ide d!un xnobiotique toxique de trs faibles
Toxicit DL50 (Rat, oral)
1 0,55 Sarin

doses. L!chelle ci-contre permet de situer les sels de l!acide cyanhydrique parmi les agents connus pour tre les plus dltres pour les Mammifres. Ceux-ci sont
2,30 Strychnine

considrer comme super toxiques toxiques . [125]

3,70

Tabun

La toxicit intrinsque de l!agent cyanogne crot avec sa solubilit et sa

5,00

KCN

dissociabilit. Ainsi, il existe des facteurs de respectivement 20 et 40 entre les

6,44

NaCN

cyanures de sodium et de potassium (agents cyanognes de la classe 1) et le cyanure d!argent (agent cyanogne de la classe 5).

10

La

voie

respiratoire

permet

d!valuer la toxicit de l!acide cyanhydrique gazeux : les DL50 chez le rat sont de l!ordre
27,00 NaN3

de 142 ppm pendant 30 minutes, [137] valeur proche des seuils toxiques

rapports chez l!Homme, comme tudi


123,00 AgCN

dans le paragraphe suivant.

Figure II-21 : Echelle des doses ltales 50 exprimes en mg.kg-1 par absorption digestive, chez le rat. [137] [305]

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II-IV.B. Relations dose-effet chez l!Homme

La relation entre l!exposition et les effets cliniques est rapporte dans le tableau cidessous qui fait appel des rfrences anciennes [243] reprises depuis dans toutes les publications y compris les plus rcentes. [221]

Rponse clinique Dcs sans dlai Fatal en 10 minutes Fatal en 30 minutes Fatal entre 30 60 minutes Aucun effet immdiat ou retard, avec 20 60 minutes d!exposition Tableau clinique modr (plusieurs heures d!exposition)

Concentration arienne (ppm) 270 300 181 135 110 135 45 54 18 36

Tableau II-8 : Rponse clinique attendue en fonction de l!exposition des vapeurs d!acide cyanhydrique. (Synthse d!aprs PAULET, 1957, repris par HALL, 1986 et MOROCCO, 2005)

La littrature fait galement tat des consquences observes suite l!injection de 0,15 0,20 mg.kg-1 de cyanure de sodium des soldats volontaires sains : une stimulation ventilatoire associe une pause sinusale sans activit auriculaire de 0,88 4,2 secondes est dcrite. [273] La plus petite dose ltale par ingestion est de 50 mg pour l!acide cyanhydrique et de 200 300 mg pour le cyanure de potassium, [141] [221] tandis que la dose ltale moyenne chez l!adulte non trait est estime entre 140 et 250 mg. [247]

Le tableau suivant rapporte la relation dose-effet en fonction des concentrations en ion cyanure sur sang total.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Rponse clinique Absence d!intoxication chez un non-fumeur Absence d!intoxication chez un fumeur Aucune Tachycardie, flush Altration de la vigilance, confusion Coma Dcs

Concentration sanguine (mol.L -1) 0 12,3 0,6 20 8 20 20 38 48 95 95 114 114

Tableau II-9 : Rponse clinique attendue en fonction de la concentration sanguine totale en ion cyanure. (D!aprs HALL, 1986)

II-IV.C. Valeurs rglementaires


Dans le contexte professionnel, les travailleurs exposs dans les secteurs d!activit utilisant des cyanures sont rglementairement protgs par des valeurs-seuils. La valeur limite de moyenne d!exposition, ou V.M.E., indique la concentration moyenne maximale admissible, pondre pour huit heures par jour, et 35 heures par semaine de travail et a pour objectif de protger des effets long terme. [301] Les valeurs limites d!exposition ou V.L.E. actuellement en vigueur en France sont prsentes dans le tableau suivant. Il s!agit des concentrations maximales pouvant tre atteintes pendant au plus 15 minutes : elles visent prvenir les effets toxiques aigus. [301]

Substances Acide cyanhydrique Cyanogne Chlorure de cyanogne Cyanure inorganique Actonitrile Acrylonitrile

V.M.E. (ppm) 2 4 5 40 2

V.L.E. (ppm) 10 20 0,6 15

Tableau II-10 : Valeurs rglementaires d!exposition professionnelle aux principaux cyanognes en France. (Synthse d!aprs [301] [137])

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

L!ensemble des cyanures inorganiques (classes 1 et 5) dispose du mme seuil rglementaire. Le seuil le plus faible observ pour le chlorure de cyanogne s!explique par le caractre irritant de ce cyan halogn ; ses caractristiques ne sont pas compatibles avec une exposition sur des dures suprieures quelques minutes expliquant ainsi qu!il n!existe pas de V.M.E. pour cette substance.

L!exposition l!ion cyanure conduit donc plus ou moins rapidement un tableau clinique de svrit variable, expliqu par la cintique et la dynamie de l!intoxication. La prise en charge d!une intoxication aigu l!ion cyanure ne peut tre retarde : les notions comprises dans cette deuxime partie vont permettre d!envisager le traitement du patient. En cas d!intoxication fortement suspecte, prvisible ou avre, les modalits thrapeutiques font systmatiquement appel un antidote ou anticyanure spcifique .

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Troisime partie : Aspects thrapeutiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Le traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure comporte deux versants : la prise en charge non spcifique, qui implique le maintien des fonctions vitales par l!utilisation des moyens de ranimation, et le traitement spcifique, soit l!utilisation des antidotes ou anticyanures spcifiques. Nous proposons de voir dans un premier lieu la prise en charge non spcifique, dans laquelle l!oxygnothrapie ne sera que trs brivement aborde ; le traitement par le dioxygne de l!intoxiqu l!ion cyanure sera considr comme une prise en charge spcifique pour une grande part de son action.

III-I. Prise en charge non spcifique


III-I.A. Limitation de l!exposition
III-I.A.1. Dcontamination externe

Les mesures de dcontamination externe ont pour but de limiter le temps de contact entre le revtement cutan ou les muqueuses et le xnobiotique, donc de limiter l!absorption. Celles-ci doivent tre ralises le plus tt possible, sur les lieux-mmes de la contamination, y compris et surtout sur le lieu de travail. Il n!existe pas de solution de dcontamination spcifique des agents cyanognes. Aprs un dshabillage ventuel si les vtements sont souills, le rinage de la peau l!eau courante, avec ou sans savon, temprature agrable doit tre prolong pendant au moins 15 minutes, montre en main. [180] La dcontamination oculaire suit les mmes recommandations : 10 15 minutes sous l!eau courante en l!absence de solution isotonique de chlorure de sodium, paupires maintenues ouvertes. Les altrations et lsions du revtement cutan bnficieront d!un traitement non spcifique, semblable ceux prodigus en cas d!une brlure thermique du degr correspondant. [90] [172] [221] [229]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Certains auteurs insistent sur la ncessit du port de protections individuelles (gants, masque) lors de la dcontamination des patients intoxiqus ; des contaminations secondaires au contact des victimes ont t rapportes. [126]

III-I.A.2. Dcontamination digestive

III-I.A.2.a. Vomissements provoqus et lavage gastrique

La rapidit d!absorption et d!action des agents cyanognes rduit dans un trs grand nombre de cas les possibilits de ralisation d!un lavage gastrique ou de provocation de vomissements. Classiquement proposes [90] [172] [305], les possibilits concrtes ne semblent envisageables qu!aprs un dlai trs court entre l!ingestion et la prise en charge, comme par exemple au dcours prcoce d!un geste suicidaire avec un entourage tmoin. Dans tous les cas, au-del de la premire heure, toute tentative de dcontamination digestive n!a plus d!intrt. [126] Devant le risque d!hypoxie en cas d!inhalation, les vomissements provoqus ne sont pas recommands. [180] En cas de ralisation d!un lavage gastrique, les liquides recueillis devront tre conservs dans la perspective ventuelle d!une contribution analytique.

III-I.A.2.b. Charbon vgtal activ

L!administration de charbon vgtal activ reste une notion discute. Des publications rcentes prconisent l!ingestion de charbon activ dans les meilleurs dlais en cas d!exposition par voie digestive. [90] [180] [305] Le charbon vgtal activ dispose de capacits d!adsorption des xnobiotiques prsents dans les lumires digestive et gastrique, limitant la cintique de pntration dans l!organisme, sans limiter la dose totale absorbe in fine, mais en crtant le pic d!absorption. Ainsi, si l!on tient compte de la relation dose-effet, le pic d!absorption crt en prsence de charbon permet d!esprer une disponibilit moindre du xnobiotique en fonction du temps, donc une action dynamique moins marque de ce dernier. L!adsorption sur la trs grande surface des particules de charbon (3500 m2.g-1) est fonction des caractristiques physicochimiques du xnobiotique considr. Classiquement, les molcules capables d!tre adsorbes doivent disposer d!une masse molculaire suprieure plusieurs dizaines de daltons.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

La nature de l!ion cyanure et sa faible masse molculaire font du xnobiotique un pitre candidat thorique l!adsorption par le charbon activ. Certains auteurs ne considrent pas le cyanure comme tant significativement adsorb par le charbon activ,
[236]

alors que d!autres avancent des rsultats exprimentaux trs favorables [185], avec un

niveau d!adsorption propos de 35 mg par gramme de charbon activ. [172] En tout tat de cause, devant la rapidit d!absorption digestive de HCN, si l!administration de charbon activ est envisage, elle doit avoir lieu dans les minutes qui suivent l!ingestion d!agents cyanognes des groupes 1 et 2. [172] Les masses molculaires plus leves, associes la nature organique des glycosides cyanogniques et des nitriles de hauts poids molculaires, comme

l!adiponitrile (CAS 11-69-3), doivent l!inverse faire discuter le traitement par charbon activ, d!autant plus que la biotransformation hpatique ou intestinale de ces agents cyanognes permet de disposer d!un dlai supplmentaire pour la mise en uvre d!une thrapeutique de dcontamination efficace (classes 1,2 et 5).

III-I.A.2.c. Dcontamination digestive oriente

L!efficacit de l!ingestion de deux solutions [A] et [B] frachement mlanges d!acide citrique (0,3 %) et de sulfate de fer (15,8 %) [A] et carbonate de sodium 6 % [B], pour donner un prcipit d!hydroxyde de fer, n!a aucune valeur clinique. [114] [229] Propose durant des dcennies, l!administration aux Etats-Unis de cette

trousse anticyanure de premire ligne tait cense conduire la formation d!un complexe fer-cyanure non toxique dans la cavit gastrique ; la seule action possible de l!administration de cette prparation semble se limiter aux vomissements provoqus par la prsence des sels de fer. [114] [229]

III-I.A.3. Limiter l!exposition respiratoire

L!vacuation des victimes distance de l!atmosphre contamine et l!aration des locaux sont des mesures simples mettre en uvre sans dlai. [79]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

III-I.B. Maintien des fonctions vitales


Une des premires mesures mettre en uvre reste d!oxygner le patient expos. Indpendamment de l'tat ventilatoire du patient, l!oxygnothrapie normobare avec une FiO2 1 est une urgence thrapeutique. Le maintien de la ventilation ne peut pas passer par les manuvres de secourisme habituelles comme le bouche--bouche : un des monctoires physiologiques de l!ion cyanure demeure l!exhalation alvolaire d!acide cyanhydrique pouvant conduire l!intoxication secondaire des sauveteurs. [33] [126] [172]

La pose d!au moins une voie veineuse priphrique de bonne qualit et le monitorage des fonctions vitales associant pression artrielle, frquence cardiaque, frquence ventilatoire et trac lectrocardiographique, seront raliss ds la mdicalisation du patient ou la prise en charge par des secouristes professionnels. [180]

L!arrt cardio-respiratoire sera considr de manire non spcifique et trait selon les protocoles habituels, indpendamment du contexte d!intoxication cyanhydrique. L!utilisation des catcholamines sous la forme d!adrnaline au premier plan, associe un remplissage prudent, permet le maintien ou la restauration hmodynamique par le soutien du myocarde dfaillant, et la correction de la vasoplgie, tout en permettant le

maintien d!une irrigation crbrale limitant la majoration des risques d!hypoxie prexistants lis l!action directe du xnobiotique. La prsence de troubles du rythme doit tre considre comme le reflet de l!acidose et doit motiver l!administration de bicarbonate de sodium la posologie de 1 mEq.kg-1 par voie intraveineuse, sans attendre ncessairement la confirmation biologique de l!acidose. [2] Les convulsions seront prises en charge de manire aspcifique par lutilisation de benzodiazpines par voie intraveineuse lente, comme le clonazepam : 1 mg chez ladulte renouveler ventuellement ou le diazpam la dose de 10 20 mg. Le thiopental, barbiturique d'action rapide, peut tre galement utilis

secondairement : dose de charge de 3 5 mg.kg-1 en injection intraveineuse trs lente en surveillant la frquence cardiaque et la pression artrielle, suivie d'une perfusion continue de 2000 3000 mg par 24 heures la seringue lectrique. L'utilisation des barbituriques impose une intubation endotrachale pralable." L'efficacit du traitement des convulsions peut tre confirme par un lectroencphalogramme montrant la disparition des crises lectriques.

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Particularits d!une prise en charge d!un nombre lev de victimes

Dans le contexte particulier o l!intoxication collective est suspecte, les critres de tri adapts suivants sont proposs par KOSCHEL. [180]

Tableaux cliniques critres d!valuation Priorit absolue Tableau clinique marqu, incluant des crises convulsives, ou un pisode d!apne, mais prsentant une activit cardiaque. Les victimes sont prioritaires pour bnficier d!antidotes. Signes et symptmes modrs. Victimes dambulantes. Eloigner de la source de cyanure. Oxygnothrapie seule. Victimes en arrt circulatoire ou respiratoire.

Priorit forte Priorit relative Faible priorit

Tableau III-1 : Critres de tri pour la prise en charge des victimes exposes en grand nombre l!ion cyanure. (D!aprs KOSCHEL, 2006)

III-II. Prise en charge spcifique


III-II.A. Considrations gnrales
III-II.A.1. Absence de consensus international

Si de rares cas d!volutions favorables d!intoxications aigus l!ion cyanure ont pu tre documents [192], l!administration d!antidote anticyanure dans les dlais les plus brefs est en gnral de mise quels que soient les auteurs. Nanmoins, il n!existe encore pas aujourd!hui de consensus sur le choix du traitement spcifique de l!intoxication l!ion cyanure. [212] En janvier 2005, partir des coordonnes publies par l!Organisation Mondiale de la Sant, nous avons contact par courrier lectronique ou par courrier postal 146 centres antipoison ou toute structure de mission quivalente dans les grandes villes couvrant l!ensemble des 5 continents. Nous demandions aux quipes mdicales de nous transmettre leur protocole de prise en charge spcifique des intoxiqus par l!ion cyanure et de nous rapporter la disponibilit des antidotes.

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Le taux de rponses est relativement faible puisque 27 structures seulement ont rpondu, soit un taux de 18,5 %. Sur ces 27 pays rpondeurs, tous les continents sont reprsents. Si tous les pays dclarent utiliser de l!oxygne, deux pays ne disposent pas d!antidote spcifique autre que l!oxygne. Un seul pays n!utilise que le thiosulfate de sodium seul en plus de l!oxygne. Parmi les 24 autres pays restants, tous utilisent le thiosulfate et/ou le dioxygne en combinaison avec au moins un autre antidote, qui peut tre soit un agent driv du cobalt (7 pays au total) soit un agent methmoglobinisant (6 pays), soit un driv du cobalt ou un agent methmoglobinisant en fonction des circonstances et du lieu d!intoxication, les deux classes d!antidotes tant disponibles. Parmi les 7 pays qui utilisent un driv du cobalt, il s!agit de l!hydroxocobalamine dans 6 cas sur 7. Seul le Royaume-Uni utilise l!EDTA dicobaltique comme unique traitement adjuvant spcifique de l!oxygnothrapie et de l!apport de thiosulfate de sodium.

Ces rsultats sont mentionns dans la figure suivante :

Mixte 9 pays

Drivs du cobalt 7 pays

Methmoglobinisants 8 pays

Figure III-1 : Rpartition des pays utilisant un antidote spcifique en complment de l!oxygne et/ou du thiosulfate de sodium. La rpartition est relativement homogne en fonction de la classe d!antidote considre, objectivant l!absence de consensus international dans le traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Avant de dcrire et d!apporter des lments de comparaison sur les diffrentes stratgies antidotiques existantes, il parat judicieux de dfinir la notion d!antidote.

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III-II.A.2. Dfinition d!un antidote

Il ne semble pas exister de dfinition consensuelle d!un antidote. [114] Dsign simplement comme un antipoison [119], l!antidote est une substance capable de neutraliser un toxique, par un mcanisme physique, chimique, biochimique, ou

pharmacologique . [171]

La base Medical Subject Heading Database (M.E.S.H.) dfinit un antidote comme un agent qui s!oppose ou qui neutralise l!action d!un poison [211], tandis que l!Organisation Mondiale de la Sant dsigne depuis 1993 un antidote comme une substance thrapeutique utilise pour contrecarrer l!action toxique d!un xnobiotique spcifique . [215]

FLANAGAN dfinit un antidote comme une Substance utilise pour traiter une intoxication et qui dispose d!un effet spcifique sur le poison . [114] En outre, il complte sa dfinition en proposant les caractristiques thoriques de l!antidote idal qui doit tre :

- Efficace - Non toxique, ou peu toxique - D!administration simple, seul ou en association - Facilement, rapidement disponible - Disposant d!une longue dure de conservation avant utilisation - Peu coteux.

MARRS affirme que l!valuation d!un antidote doit reposer sur des critres objectifs, avec en premier lieu, l!efficacit, suivie par la faible toxicit intrinsque [18], tandis que BAUD avance la ncessit d!une preuve exprimentale de l!efficacit, d!une certitude clinique ou d!une forte prsomption d!une efficacit chez l!Homme. [28] Il propose la dfinition suivante qui introduit l!importante notion de la nature mdicamenteuse de l!antidote : Mdicament

dont l!action spcifique a pu tre tablie chez l!animal et chez l!Homme, capable soit de modifier la cintique du toxique, soit d!en diminuer les effets au niveau de rcepteurs ou de cibles spcifiques du xnobiotique et dont l!utilisation amliore le pronostic vital ou fonctionnel de l!intoxication. [83]
Tout en apportant la notion de preuve exprimentale, cette dfinition permet de dgager les trois grands modes d!actions que sont la modification de la toxicocintique, la

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modification de la toxicodynamie du xnobiotique et une action spcifique sur les effets de celui-ci, [275] [114] comme report sur la figure suivante.

Xnobiotique

Limitation de l!absorption Ex : Adsorbants, neutralisants

Circulation systmique

Favoriser le relargage depuis les tissus Ex : Calcium (Fluor)

+
Tissus

Chlation au sens large Ex : EDTA (mtaux) Ex : Fab (venins, digitaliques)

Inhibition comptitive ou non d!une action mtabolique Ex : 4-mthyl-pyrazole (mthanol, glycols)

Mtabolisme

Maintien ou majoration d!un mcanisme de dtoxification Ex : N-actyl-cystine (paractamol)

Cible(s) du xnobiotique

Action spcifique au niveau du site d!action : - Rcepteur : Ex : Naloxone (opiacs) - Enzyme : Ex : Oximes (organophosphors) Ex : Dioxygne (CO)

Toxicit

Traitement spcifique d!aval, contournement des effets toxiques Ex : Glucagon (Bta-blocants), Ex : vitamine K (AVK)

Elimination

Figure III-2 : Modes d!actions des antidotes. Des exemples sont proposs pour chacun des trois mcanismes voqus, en fonction du site et de la particularit de son action. (Modifi d!aprs DANEL et SAVIUC, 1999, FLANAGAN, 2001)

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Sur le versant cintique, un antidote agit en neutralisant ou en fixant le xnobiotique dans le compartiment sanguin ou dans les tissus, en limitant ou en inhibant la formation de mtabolites toxiques (exemple du 4-mthyl-pyrazole) ou en favorisant son limination (exemple du thiosulfate de sodium). L!action sur le versant toxicodynamique permet de limiter l!action du xnobiotique sur sa cible biologique, par exemple en dplaant l!quilibre xnobiotique-rcepteur par comptition (exemple de l!adrnaline pour les bta-blocants), en modifiant l!affinit du rcepteur pour le xnobiotique ou en ractivant un site enzymatique modifi (cas des oximes). Le traitement spcifique des effets du toxique n!intervient pas directement sur le toxique lui-mme ou au niveau prcis de l!action du toxique sur sa cible, mais par intervention en aval ou en shuntant les effets toxicodynamiques. C!est l!exemple de la vitamine K pour les AVK ou du glucagon utilis dans les intoxications aux bta-blocants.

L!intgration des agents intervenant en amont de l!absorption du xnobiotique au niveau tgumentaire ou digestif reste une notion discute. [114] Le charbon vgtal activ n!entre donc pas proprement parler dans la catgorie des substances antidotes.

III-II.A.3. Les diffrentes classes d!anticyanures

Les capacits endognes de dtoxification de l!ion cyanure sont limites, comme nous l!avons voqu dans la seconde partie de ce travail. Nanmoins, il est erron de croire que l!exposition par ingestion de sels solubles de l!acide cyanhydrique conduit systmatiquement la mort en quelques minutes. En complment de la prise en charge symptomatique, l!administration d!antidotes reste possible en dehors de toute exposition suraigu. Les antidotes de l!ion cyanure peuvent tre classs selon leur mode d!action : les antidotes agissant sur le versant toxicocintique et les antidotes agissant sur le versant dynamique.

Comme dj prcis, l!ion cyanure forme des complexes stables, de relative faible toxicit, avec certains ions mtalliques de valence 3, notamment le fer (III), le cobalt (III), mais aussi l!argent (III), le palladium (III), le chrome (III) et le Rhodium (III). Deux mtaux sont utiliss comme antidotes de l!ion cyanure : le fer (III) de la methmoglobine et le cobalt. La methmoglobine est forme in vivo, par administration d!agents methmoglobinisants, tandis que les composs comportant du cobalt ont une origine exogne. Les mtaux des

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molcules ainsi disponibles vont fixer le xnobiotique, et limiter sa distribution vers les cibles cellulaires de l!ion cyanure : il s!agit bien d!une action cintique. Les donneurs de groupements soufrs, comme le thiosulfate de sodium, agissent en majorant les voies de dtoxification endogne de sulfuration, ceux-ci tant considrs comme le facteur limitant de la raction, comme voqu dans la partie 2. La majoration du mtabolisme du xnobiotique s!intgre dans un mode d!action cintique. Le mode d!action du dioxygne reste controvers. Nanmoins, la majoration ou la potentialisation des modes d!actions cintiques d!autres antidotes, voire la potentialisation lui seul des voies de dtoxification endogne, permettent de le considrer comme antidote cintique. L!action du dioxygne sur les cibles de l!ion cyanure conduit galement classer l!oxygnothrapie comme le seul antidote potentiellement dynamique. [1]

Le tableau suivant rsume le classement des antidotes en fonction de leur mode d!action.

Types d!antidotes Antidotes cintiques Agents methmoglobinisants Nitrites 4-D.M.A.P. EDTA dicobaltique Hydroxocobalamaine Oxygnothrapie normobare (Oxygnothrapie hyperbare) Oxygnothrapie normobare (Oxygnothrapie hyperbare)

Antidotes cobaltiques

(Dioxygne)

Antidotes dynamiques

Dioxygne

Tableau III-2 : Classement des antidotes de l!ion cyanure en fonction de leur mode d!action.

Nous nous proposons de revoir chaque grande classe d!antidotes, en discutant les preuves exprimentales et cliniques de leur efficacit et en prcisant leur intrt dans le traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

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III-II.B. Le dioxygne
III-II.B.1. Oxygnothrapie normobare

De prime abord, il semble paradoxal d!utiliser du dioxygne pour lutter contre un xnobiotique dont une grande part de la toxicodynamie rside en l!annulation de toute utilisation cellulaire du dioxygne via l!inhibition de la cytochrome oxydase. Nanmoins, audel de cette contradiction thorique, plusieurs situations exprimentales ont permis d!voquer une action protectrice ou bnfique du dioxygne sur des animaux de laboratoire. [30] [42] [79] [172] [221]

III-II.B.1.a. Arguments exprimentaux prcoces

FERRAROLO, en 1930, fut parmi les premiers signaler l!action favorable de l!oxygnothrapie dans le cas d!une intoxication cyanhydrique, chez des cobayes. [216] GORDH et NORBERG, en 1946, ont montr que l!insufflation de dioxygne dans les poumons de lapins en tat d!arrt respiratoire, suite une exposition une atmosphre renfermant de l!acide cyanhydrique, permet le rtablissement des animaux si la circulation sanguine est encore fonctionnelle. [124] Selon PAULET, l!inhalation de dioxygne pur par un chien intoxiqu par du cyanure de sodium inject par voie intraveineuse vite le dcs de celui-ci. La dure d!apparition de l!apne est multiplie par un facteur 2,5 lorsque l!animal respire de l!oxygne pur. L!auteur dduit que la seule administration de dioxygne un animal intoxiqu peut donc suffire sa survie, dans certaines conditions. [242] LEVINE dmontre que davantage de cyanure est ncessaire pour engendrer des lsions crbrales chez des rats en prsence d!oxygne. [191] L!administration de cyanure de potassium des chiens anesthsis par du pentobarbital respirant de l!air induit la prsence d!un bloc atrio-ventriculaire sur l!lectrocardiogramme tandis que la respiration secondaire de dioxygne rtablit un rythme sinusal. [76]

III-II.B.1.b. Arguments cliniques

Les rsultats concernant le rle d!antidote du dixoygne dans le cas d!une intoxication au cyanure chez l!Homme sont rares. L!tude de COPE mene en 1960 montre

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

que l!inhalation de dioxygne 40 % protge de la survenue des signes respiratoires chez des volontaires sains auxquels on injecte par voie intraveineuse de faibles quantits de cyanure de sodium (0,1mg.kg-1). [75] Aprs une description d!une srie de 23 cas, l!oxygne est propos comme la thrapeutique prioritaire dans l!intoxication l!ion cyanure par BISMUTH qui considre que l!exprience clinique montre l!efficacit de l!oxygne. [42] Il existe de nombreux cas cliniques publis rapportant l!efficacit d!une prise en charge thrapeutique associant le dioxygne un autre antidote. L!association demeure un facteur confondant, d!autant plus que les dosages biologiques prouvant la prsence d!ion cyanure chez les intoxiqus demeurent inconstants. Malgr tout, quelques cas bien documents o seul l!oxygne est utilis sont disponibles, permettant de conforter l!ide du rle propre de l!antidote. [216]

III-II.B.1.c. Mcanismes d!action du dioxygne

Les modes d!action du dioxygne ne semblent pas clairement lucids, mme si la dmonstration exprimentale de l!action bnfique de l!oxygne est indiscutable.

III-II.B.1.c.1. Action sur la cytochrome oxydase

In vivo, le dioxygne acclre la ractivation de la cytochrome oxydase par la loi


d#action de masse et protge cette enzyme contre une nouvelle inhibition par le cyanure. [297] Le dosage de la pyridine par fluorescence est utilis comme indicateur de l!inhibition de la cytochrome oxydase chez des lapins. L!oxygne procure un effet protecteur 1 et 2 ATA lors d!injection d!ion cyanure aux animaux d!un premier groupe, alors que le groupe ventil l!air voit l!activit de la cytochrome oxydase diminuer. La protection confre ne supporte pas l!augmentation des doses de xnobiotique : la diffrence de protection devient nulle quelle que soit la FIO2 applique aux animaux partir de 10 mol.kg-1. [297] Par ailleurs, les auteurs notent la normalisation de la pression artrielle et du trac lectrocardiographique des animaux oxygns.

Page suivante, la figure III-3 rsume les rsultats de l!exprience de TAKANO.

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Augmentation de la fluorescence (%)

KCN (mol.kg-1)

Figure III-3 : Effet de l!oxygne sur l!inhibition de la cytochrome oxydase chez le lapin. La fluorescence reflte indirectement l!inhibition de la cytochrome oxydase. Les animaux ventils l!air (courbe des triangles) prsentent une inhibition de l!activit de la cytochrome oxydase pour de faibles doses de xnobiotique, tandis que des doses plus importantes d!ion cyanure sont ncessaires pour aboutir une inhibition comparable de l!enzyme chez les animaux ventils par de l!oxygne pur 1 ATA (courbe des points blancs) et 2 ATA (courbe des points noirs). A des doses suprieures 10 mol.kg -1, il n!existe plus de diffrence entre les groupes. (D!aprs TAKANO, 1980)

L!oxygne serait capable de ractiver la cytochrome oxydase et de dplacer les ions cyanures dj fixs, par la Loi d!action de masse. [42] ISOM et WAY ont tudi in vivo et

in vitro l!action du dioxygne sur la cytochrome oxydase. [151] [152] Si les rsultats favorables
de l!tude in vivo sont depuis repris dans nombre de publications, l!absence de confirmation de ces premiers travaux reste souvent occulte. L!exprience d!ISOM mene in vivo [151] consistait tudier la rduction de la cytochrome oxydase extraite de cerveau et de foie de souris exposes du cyanure de potassium. La phase de ractivation de la cytochrome oxydase tait plus rapide dans le groupe des animaux ventils avec de l!oxygne pur que dans le groupe ventil avec une FIO2 de 0,21. De plus, l!activit de l!enzyme tait augmente de 44 points (passage de 22 % 66 %) lorsque la pression partielle en dioxygne passait de 0,11 0,95 ATA. L!oxygne permettait la translation de la courbe dose-rponse de l!inhibition de l!enzyme vers la droite signifiant que la DL50 de l!enzyme tait significativement diminue en prsence d!oxygne. [151]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Inhibition de la cytochrome oxydase (%)

Activit de la cytochrome oxydase (%)

FiO2 Temps (minutes) Figure III-4a : Inhibition de la cytochrome oxydase in vivo. L!inhibition de l!enzyme est mesure en fonction du temps coul aprs l!exposition l!ion cyanure. L!oxygnation (courbe des cercles blancs) permet la ractivation prcoce de l!enzyme par rapport au groupe non oxygn (courbe des cercles noirs).(D!aprs ISOM, 1982) Figure III-4b : Activit de la cytochrome oxydase en fonction de la FiO2. L!activit de la cytochrome oxydase in vivo est mesure en fonction de la concentration en oxygne laquelle les animaux ont t exposs aprs intoxication. La ractivation de l!enzyme est nettement marque pour les FiO2 leves en oxygne.(D!aprs ISOM, 1982)

Ces premiers rsultats ne furent paradoxalement pas confirms par les mmes auteurs, dans leur seconde publication, qui conclurent qu!in vitro, les proprits antidotiques de l!oxygne ne peuvent tre attribues la ractivation de la cytochrome oxydase. [152] Enfin, comme voqu dans la partie traitant de la toxicodynamie de l!ion cyanure, la cytochrome oxydase oxyde dispose de moins d!affinit pour l!ion cyanure que sa forme rduite. Le dioxygne, en modifiant le degr d!oxydation de l!enzyme, pourrait donc diminuer son affinit pour le toxique. [261]

III-II.B.1.c.2. Majoration de la dtoxification du cyanure

Les donnes sont contradictoires. Selon BISMUTH, la phase finale de la formation de thiocyanate sous l!action de la rhodanse de Lang ne peut s!achever qu!en prsence de dioxygne. Le thiosulfate n!est directement utilisable que s!il est oxyd. [42] L!addition de thiosulfate de sodium et de rhodanse un extrait de cytochrome oxydase purifie lve l!inhibition par l!ion cyanure mais le dioxygne n!influence en rien la comptition entre la rhodanse et la cytochrome oxydase pour le cyanure. [152]

Certains produits finaux des ractions de la rhodanse, comme les sulfites, sont euxmmes inhibiteurs de la raction. La limitation de leur effet par l!oxydation favorise la raction, sous le principe de la Loi d!action de masse. [261]
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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

La ventilation mcanique, en forant la ventilation alvolaire, favorise l!limination pulmonaire de l!ion cyanure sous forme d!acide cyanhydrique. [42]

III-II.B.1.c.3. Activation de voies mtaboliques alternatives

Le dioxygne pourrait exercer ses actions sur des voies mtaboliques alternatives, indpendantes de l!action de la rhodanse. [60] Une tude de radio-respiromtrie mene par ISOM et WAY en 1973 montre une forte augmentation de l!oxydation du
14 -1 14

C-glucose en

CO2 chez des souris ayant reu 45 mg.kg de KCN, quand l!oxygne est administr en

combinaison avec du nitrite de sodium et du thiosulfate de sodium. Cette activation de l!oxydation du glucose par le dioxygne n!est pas lucide. [150]

Production de 14CO2

Temps (min) Figure III-5 : Mtabolisation cumulative du glucose marqu en prsence de cyanure. Le CO2 marqu par du 14C reflte les capacits de la cellule mtaboliser le glucose par la voie arobie mitochondriale. La courbe des cercles noirs montre la production de CO2 en prsence de cyanure seul, tandis que la courbe des triangles noirs montre l!activit normale, sans prsence de xnobiotique. L!oxygnothrapie (courbe des cercles blancs) permet la cellule de retrouver ses capacits de mtabolisation en prsence d!ion cyanure. (D!aprs ISOM, 1974)

III-II.B.1.c.4. Potentialisation de l!efficacit d!autres antidotes SHEEHY et WAY en 1968 combinrent diffrents antidotes chez des souris. Les rsultats peuvent tre rsums dans le tableau de la page suivante.

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Traitement Cyanure-air Cyanure-O2 Cyanure-Air-Nitrite Cyanure-O2-Nitrite Cyanure-Air-Thiosulfate Cyanure-O2-Thiosulfate Cyanure-Air-Nitrite-Thiosulfate Cyanure-O2-Nitrite-Thiosulafte

Taux de potentialisation 1,0 1,2 1,6 2,2 3,7 7,5 5,9 11,4

Tableau III-3 : Potentialisation de diffrentes combinaisons d!antidotes avec le dioxygne. Le Taux de potentialisation est obtenu par le rapport entre la DL50 du sel de l!acide cyanhydrique considr avec antidote et la DL50 pour ce mme sel sans antidote. (D!aprs SHEEHY, 1968)

Cette tude, outre le fait qu!elle confirme que le dioxygne seul n!apporte qu!une faible protection dans les intoxications au cyanure, montre surtout que le dioxygne potentialise l!efficacit des nitrites, et davantage l!efficacit du thiosulfafte de

sodium. [287] [323] Au-del, l!efficacit de la combinaison du nitrite de sodium et du thiosulfate de sodium est considrablement augmente par le dioxygne.

Ces rsultats furent en partie confirms 6 ans plus tard en tudiant la conversion en CO2 de glucose marqu au carbone 14 chez des souris lors de diffrents traitements. [150] La potentialisation de la combinaison nitrite-thiosulfate par l!oxygne a t confirme par une augmentation de dgagement de dioxyde de carbone, traduisant une reprise du mtabolisme arobie. Ni le nitrite de sodium seul, ni le thiosulfate de sodium seul, ni la combinaison des deux sans oxygne ne permettent d!amliorer la toxicit cyano-induite. [150]

III-II.B.1.c.5. Modalits de traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure

Mme si les modalits d!action du dioxygne restent au stade des hypothses et la question de la ractivation de la cytochrome oxydase ouverte, l!administration d!oxygne une FiO2 de 1 sans dlai, sur les lieux-mmes de l!exposition, associe la fois la mesure de ranimation non spcifique inhrente au maintien des fonctions vitales et le traitement antidotique spcifique admis par tous les protocoles de traitements actuels, notamment lors des expositions aux fumes d!incendies. [26] [33] [53] [141] [172] [216] [247] [272]

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L!utilisation du masque haute concentration en cas de ventilation spontane et la ventilation assiste sont les deux mthodes envisageables. La dure d!utilisation d!une FiO2 1 doit se limiter une dure de 12 24 heures au maximum [30], les lsions induites sur l!arbre respiratoire par une oxygnothrapie prolonge tant connus et dcrits depuis plusieurs dcennies. [70] [200]

III-II.B.2. L!oxygnothrapie hyperbare

III-II.B.2.a. Donnes exprimentales

IVANOV fut le premier en 1959 tudier l!effet d!une oxygnothrapie hyperbare lors d!intoxications l!ion cyanure. Il constate que l!!oxygnothrapie 2,8 ATA rtablit un lectroencphalogramme normal chez des souris exposes une dose sub-ltale de cyanure et empche la mort de 28 souris sur 30 lors d!une injection ltale de cyanure. Aucune comparaison ne fut cependant mene avec une oxygnothrapie normobare lors de ces travaux. [156] Nanmoins, selon d!autres auteurs, l!oxygne hyperbare seul ne semble pas augmenter la DL50 de groupes de souris intoxiques par l!ion cyanure. [324] SKENE ralise une tude comparative exprimentale entre les oxygnothrapies normo- et hyperbares et montre que l!oxygnothrapie hyperbare apporte un rel bnfice en terme de taux de survie. [306]

Traitement (ATA) 0,21 1,00 ATA 2,00 ATA

Taux de mortalit (%) 96 % 56 % 20 %

Tableau III-4 : Taux de mortalit exprimental en fonction de l!oxygnothrapie ralise chez des animaux intoxiqus par l!ion cyanure. (D!aprs SKENE, 1967, rapport par TOMASZEWSKI, 1994)

TAKANO, en tudiant in situ, au niveau du cortex rnal, les modifications intracellulaires d!oxydorduction, dmontra que l!oxygnothrapie hyperbare 2 ATA a une plus grande efficacit pour ractiver la chane respiratoire que l!oxygne normobare chez des lapins. WAY dmontra que l!oxygnothrapie hyperbare 4 ATA, associe une combinaison de nitrite et de thiosulfate de sodium, n!est pas plus efficace chez des souris
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victimes de cyanure qu!une oxygnothrapie normobare combine ces deux mmes antidotes. [324] D!autres auteurs ont montr l!existence d!une protection confre des moutons lors de l!utilisation conjointe de dioxygne, de nitrite de sodium, et de thiosulfate de sodium. [306] Ainsi, les rsultats exprimentaux obtenus sont contradictoires et ne permettent pas de conclure quant une relle efficacit de l!O2 hyperbare dans le traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

III-II.B.2.b. Cas rapports

Devant la raret des cas d!expositions pures l!ion cyanure, l!inexistence de sries consquentes rapportant l!utilisation de l!oxygnothrapie hyperbare n!est pas chose surprenante. Les quelques cas de la littrature mdicale sont tout aussi contradictoires que les rsultats de l!exprimentation animale. Leur interprtation reste d!autant plus dlicate que l!O.H.B. est souvent associe d!autres traitements spcifiques. Ci-dessous, nous proposons quelques exemples de situations concrtes.

Un homme de 30 ans expos par voie cutane un mlange de cyanures d!argent et de potassium bnficie d!un traitement prcoce associant nitrite d!amyle et thiosulfate de sodium. Seule une oxygnothrapie hyperbare 3 ATA pendant 30 minutes permet la rcupration d!un tat de conscience. [309] De mme, l!ingestion volontaire d!une grande quantit de sels solubles d!acide cyanhydrique par un homme de 30 ans conduit des crises convulsives gnralises du patient malgr l!administration de nitrile d!amyle, de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium. L!oxygnothrapie hyperbare 3 ATA permet la victime de reprendre conscience en moins de 20 minutes sans aucune squelle neurologique. [60] A l!inverse, une situation semblable d!ingestion volontaire de cyanures alcalins, traite initialement par des nitrites et du thiosulfate, se traduit par une perte de connaissance. Si la fonction hmodynamique est initialement rtablie, l!oxygnothrapie hyperbare mene prcocement ne permet pas d!viter l!issue fatale. [197]

Cinq cas d!intoxications aigus l!ion cyanure traits avec succs par oxygnothrapie hyperbare furent relats Vancouver au Canada. [306]

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Cinq victimes d!inhalation de fumes d!incendies avec des concentrations sanguines significatives en ion cyanure ont prsent une amlioration franche de leur tat clinique aprs une sance d!O.H.B. combine l!utilisation de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium. Une heure de traitement 2 ATA a suffi normaliser la frquence cardiaque et les gaz du sang. [306]

III-II.B.2.c. Indications

Il n!existe aucun argument fort pour conclure quant l!efficacit de l!O.H.B. dans le traitement de l!intoxication aigu l!ion cyanure. La seule indication objective d!O.H.B. reste celle de l!exposition conjointe l!ion cyanure et au monoxyde de carbone, selon les mmes indications que celles retenues pour une intoxication pure au monoxyde de carbone ; selon TOMASZEWSKI et THOM, l!oxygnothrapie hyperbare doit absolument tre utilise pour les victimes d!inhalation de fumes mlant monoxyde de carbone forte dose et acide cyanhydrique. [306] D!autres ont propos de rserver l!O.H.B. aux patients prsentant des symptmes importants de type convulsions ou coma qui ne rpondent pas aux traitements antidotiques classiques. [135] En cas d!intoxications mixtes associes un taux de carboxyhmoglobine trs lev (suprieur 40 %), certains auteurs prconisent de placer les victimes en caisson hyperbare en tout premier lieu et d!administrer les autres antidotes dans un deuxime temps. [135] [306]

La socit amricaine de mdecine hyperbare, The Undersea Medical Society , a class l!intoxication aigu pure l!ion cyanure comme une situation ncessitant l!O.H.B., soit une situation de catgorie 1 , catgorie o les indications sont approuves par une partie tierce et reconnues comme un traitement efficace. [305] [224] Par dfinition, les indications de l!O.H.B. places en catgorie 1 doivent avoir t valides par des essais cliniques larges, ce qui contraste fortement avec les donnes de la littrature exposes prcdemment, mme si la socit prconise l!O.H.B. comme traitement de seconde intention seulement. L!OHB serait protectrice face au risque de lsions neurologiques retardes [306] [82], alors que BISMUTH considre que l!oxygne hyperbare n!apporte pas d!avantages face une oxygnothrapie avec une FiO2 1, sous ventilation mcanique. [42] Enfin, l!International Program on Chemical Safety (I.P.C.S.) considre l!O.H.B. comme un antidote possible de l!intoxication cyanhydrique. [262]

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Ainsi, la place de l!oxygnothrapie hyperbare dans l!intoxication pure et aigu l!ion cyanure reste imprcise et controverse ; l!O.H.B. ne semble pas potentialiser plus les autres thrapeutiques spcifiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure que l!oxygnothrapie normobare. L!utilisation de l!O.H.B. semble devoir se limiter aux expositions combines avec le monoxyde de carbone, dans lesquelles la prvention des atteintes post-intervallaires est dmontre.

III-II.C. Les donneurs de radicaux soufrs


III-II.C.1. Le thiosulfate de sodium

Le thiosulfate de sodium ou hyposulfite de sodium (Na2S203, CAS : 10102-17-7) est une substance qui se trouve naturellement dans l!organisme. Le thiosulfate de sodium a t utilis comme antidote du cyanure seul, ds 1904 par HUNT chez des souris, et en association avec du nitrite de sodium ds 1930 par CHEN, alors mme que LANG suggrait dj son utilisation en 1895. C!est le premier compos donneur de radicaux soufrs avoir t tudi comme antidote dans l!intoxication l!ion cyanure. [114]

III-II.C.1.a. Pharmacodynamie

Comme nous l!avons vu en voquant la toxicocintique de l!ion cyanure, la voie majeure de dtoxification du cyanure conduit la production de thiocyanate selon : !

Thiosulfate + cyanure

thiocyanate + sulfites

Un des facteurs limitants de cette raction de dtoxification de l!ion cyanure est la faible disponibilit des donneurs de radicaux soufrs dans l!organisme. Ainsi, lors d!une intoxication cause par une forte dose de cyanure, le stock intrinsque de donneurs de radicaux soufrs est rapidement puis et les voies de sulfurations sont limites par manque de substrat. L!administration de thiosulfate rsout ce problme et augmente par un facteur suprieur 30 la conversion physiologique du cyanure en thiocyanate atoxique chez des chiens. [295] Plus de 50 % du cyanure inject par voie intraveineuse (1 mg.kg-1) sont alors convertis en thiocyanate en 3 minutes pour des chiens traits en prventif par du thiosulfate de sodium.

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En 1992, TADIC a tudi l!efficacit in vivo de diffrents antidotes sur la cytochrome oxydase crbrale de rats. Il montra que le thiosulfate, mieux que les autres antidotes, ractive la cytochrome oxydase inhibe par 20 mg.kg-1 de cyanure. Cette grande efficacit du thiosulfate serait due l!augmentation d!activit de la rhodanse, entranant la dissociation du cyanure de la cytochrome oxydase. [296]

III-II.C.1.b. Donnes exprimentales

Le tableau suivant consigne les rsultats de quelques tudes menes lors de l!administration de thiosulfate de sodium seul, avant ou aprs une intoxication l!ion cyanure.

Etude CHEN, 1933 BUZZO, 1933 WAY, 1966 SHEEHY, 1968 BURROWS, 1979 SCHWARTZ, 1979 FRANKENBERG, 1980 FRANKENBERG, 1980

Modle animal Chien Lapin Souris Souris Mouton Souris Souris Souris

Dose (mg.kg-1) 2000 (aprs NaCN) 1000 (avant KCN) 500 (aprs CN-) 660 1000 (avant KCN) 158 (avant KCN) 316 (aprs KCN)

Voie i.v.

Rapport des DL50 3,0 10,0 4,0

i.v. i.v. i.p. i.v. i.v.

3,7 9,3 2,5 3,0 2,0

Tableau III-5 : Bnfice apport par l!administration de thiosulfate de sodium des modles animaux exposs l!ion cyanure. Le bnfice est estim par le rapport de la DL50 en prsence d!antidote sur la DL50 sans antidote. Les voies intraveineuses (i.v.) ou intrapritonales (i.p.) sont utilises pour l!administration du thiosulfate de sodium. (Synthse d!aprs [66] [115] [131] [285] [287] [323])

Les diffrences observes en termes d!efficacit du thiosulfate de sodium sont explicables par la dose de thiosulfate utilise, la voie d!administration et le modle animal exprimental, lui-mme corrl une rpartition tissulaire diffrente de la rhodanse. L!utilisation isole du thiosulfate montre aussi qu!il a un effet protecteur plus important que son effet curatif.

Les travaux de RENARD mens en 2005 sur des rats rvlent l!efficacit du thiosulfate de sodium, inject par voie intraveineuse forte dose (225 mg.kg-1) dans le cas

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d!une intoxication cyanhydrique aigu. Les perturbations des paramtres biologiques que sont l!acidose lactique et l!artriolisation du sang veineux sont trs rapidement limites et corriges par l!injection de cet antidote seul forte dose. L!auteur suggre que l!action du thiosulfate de sodium passe probablement en partie par une autre voie que celle de la rhodanse et souligne l!action possible de l!albumine srique : le thiocyanate agirait en grande partie dans le sang circulant et non dans les tissus via la voie de la rhodanse, essentiellement mitochondriale. [265]

L!efficacit du thiosulfate est considrablement accrue en prsence d!autres classes d!antidotes. CHEN a montr en 1952 la potentialisation de l!activit du nitrite de sodium par le thiosulfate de sodium. [67] La combinaison thiosulfate et nitrite de sodium produit un effet rapide et une nette amlioration clinique en quelques heures. Une tude du mme auteur mene un an plus tard montra que la combinaison du thiosulfate de sodium avec du bleu de mthylne ou du nitrite d!amyle n!est pas aussi efficace dans l!intoxication l!ion cyanure que la combinaison thiosulfate et nitrite de sodium. Les rsultats obtenus pour une association thiosulfate et hydroxocobalamine sont contradictoires, allant d!une absence de synergie entre les deux antidotes [181] une synergie [132] en passant par un antagonisme [105] Une combinaison d!acide alpha-ctoglutarique et de thiosulfate de sodium administre par voie intrapritonale des concentrations respectives de 500 mg.kg-1 et 100 mg.kg-1 fait chuter le taux de mortalit de 88 % 18 % chez des souris exposes de l!acide cyanhydrique (400 ppm pendant 3 minutes). [147] Ceci se vrifie aussi pour une association du thiosulfate la naloxone [190] ou la chlorpromazine. [252]

III-II.C.1.c. Cas cliniques

Peu de cas ont t rapports quant l!utilisation du thiosulfate de sodium seul comme antidote l!ion cyanure. En voici quelques-uns.

Une perfusion de 100 mg.kg-1 de thiosulfate de sodium chez un nourrisson de 4,4 kg soign pour hypertension avec du nitroprusside de sodium divise les concentrations sanguines totales en ion cyanure par un facteur 10 trs rapidement. La perfusion combine de nitroprusside et de thiosulfate semble donc particulirement adapte au traitement de l!intoxication l!ion cyanure induite par le nitroprusside chez les patients ne disposant que d!un pool intrinsque de thiosulfates faible. [280]

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Un homme de 42 ans, trait par perfusion continue de 60 mg de nitroprusside de sodium et par une injection de 300 mg de thiosulfate de sodium, voit sa concentration sanguine de cyanure normalise. [278]

Un jeune homme de 30 ans, ayant aval accidentellement un insecticide dconditionn base de cyanure , montre une amlioration significative de son tat clinique avec notamment une reprise de conscience aprs une injection intraveineuse de thiosulfate de sodium. [113]

III-II.C.1.d. Pharmacocintique

III-II.C.1.d.1. Absorption

L!absorption du thiosulfate par voie digestive est trs faible [155], ce qui explique la ncessit d!une administration par voie intraveineuse, en bolus ou en perfusion continue pendant au moins 10 minutes.

III-II.C.1.d.2. Distribution

Le thiosulfate est rapidement distribu aux liquides extracellulaires. Il circule sous forme libre dans le plasma, non li aux protines plasmatiques. [61] L!tude de IVANKOVITCH mene chez 23 volontaires montre une concentration plasmatique de thiosulfate de 11,3 mg.L-1 et un volume de distribution de 0,15 L.kg-1. [155] L!utilit du thiosulfate est donc assez limite du fait de son faible volume de distribution plasmatique. [295]

Une relle efficacit thrapeutique n!est obtenue que pour une concentration de thiosulfate trois fois suprieure celle de l!ion cyanure. [154] De plus, le thiosulfate de sodium ne dispose que d!une distribution faible au-del de la barrire hmato-encphalique alors mme que le systme nerveux central figure parmi les systmes et appareils les plus sensibles l!anoxie cyano-induite. [151]

D!aprs le volume de distribution, la concentration extracellulaire de thiosulfate de sodium est de 125 mg environ chez un adulte standard de 70kg. Or, la rhodanse, mme si elle est relativement ubiquitaire, demeure essentiellement intramitochondriale. En dpit d!une

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tude dcrivant un mcanisme de transport transmembranaire du thiosulfate au niveau de mitochondries hpatiques [78], le thiosulfate ne semble pas entrer rapidement dans les mitochondries en raison de sa charge anionique [325], ce qui limiterait son efficacit dans l!urgence. Tous les auteurs ne s!accordent pas sur ce dlai d!action du thiosulfate ; IVANKOVICH, en 1980, et KRAPEZ en 1981 montrrent une action trs rapide du thiosulfate. [154] [181] SYLVESTER pense plutt que l!efficacit du thiosulfate est lie l!apparition trs rapide de thiocyanates dans le sang, limitant ainsi la quantit de cyanure qui diffuse dans les tissus. [295]

Puisque l!un des cueils thoriques d!action du thiosulfate de sodium rside en sa difficult accder son site d!action intracellulaire, des tudes ont t menes en injectant de la rhodanse purifie conjointement du thiosulfate de sodium par voie intraveineuse. Cette combinaison augmente la DL50 de 15 fois chez des lapins [72] tandis que le thiosulfate seul est inefficace. Cette efficacit de la combinaison rhodanse purifie - thiosulfate de sodium a t confirme chez des cobayes [328] et chez des souris par FRANKENBERG. [115] Ce dernier montra que du thiosulfate associ de la rhodanse et inject par voie intraveineuse des souris fait passer le rapport (DL50 avec antidotes / DL50 sans antidote) de 2 6,2. L!accs la rhodanse est donc bien un facteur limitant de l!efficacit du thiosulfate comme antidote. En pratique, le thiosulfate de sodium est utilis comme antidote dans le cas d!une intoxication aigu l!ion cyanure mais toujours combin d!autres antidotes d!action plus rapide, prolongeant ainsi l!effet de ces derniers. Le thiosulfate de sodium apparat galement particulirement intressant dans les intoxications par des substances cyanognes libration lente d!ions cyanures comme le nitroprussiate de sodium et les nitriles. [33]

III-II.C.1.d.3. Mtabolisme

Le calcul du volume de distribution apparent est proche du compartiment sanguin o s!effectue la mtabolisation. La raction de transformation du cyanure en thiocyanate est trs rapide, et doit donc certainement se drouler dans le sang ou dans les tissus bien irrigus. [295] Ce site initial d!action extracellulaire du thiosulfate implique soit la rhodanse extra-rythrocytaire, soit l!albumine srique. [295]

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III-II.C.1.d.4. Elimination

La demi-vie plasmatique du thiosulfate est de 23 minutes, sa demi-vie d!limination de 182 minutes. [155] Cette faible demi-vie constitue une restriction une efficacit prolonge. La voie principale d!limination est rnale, avec plus de 70 % de thiosulfate excrts de manire inchange. Une faible partie est limine dans la bile. La concentration urinaire en thiosulfate est de 2,8 mg.L-1 et l!excrtion quotidienne de l!ordre de 3 mg par 24 heures. Le thiosulfate restant est transform en thiocyanate et sulfites par la rhodanse ou subit une oxydation en sulfates. L!limination rapide du thiosulfate implique une injection intraveineuse constante pour maintenir un taux plasmatique lev et efficace. [155]

III-II.C.1.e. Toxicit du thiosulfate de sodium et effets indsirables

III-II.C.1.e.1. Etudes animales

Le thiosulfate de sodium est une substance de faible toxicit avec une dose ltale de 4000 mg.kg-1 pour des lapins injects dans le flanc [131] et une DL50 de 1190 mg.kg-1 par voie intraveineuse chez la souris [115] contre une DL50 de 3000 mg.kg-1 par voie intraveineuse chez le chien. [88]

Une dose de 3000 mg.kg-1 injecte par voie veineuse des chiens est suivie d!effets systmiques impliquant une acidose mtabolique, une hypoxmie, une hypernatrmie, des modifications de l!lectrocardiogramme et des pressions artrielles et veineuses. [88] Une injection intraveineuse rapide de 150 mg.kg-1 de thiosulfate, soit la dose thrapeutique classique, conduit a l!apparition d!effets secondaires modrs de type nauses et vomissements. [155] Une hypotension a aussi t note par MEREDITH, lie soit la formation de thiocyanate, soit la nature hyperosmolaire de la solution. [216]

III-II.C.1.e.2. Donnes cliniques

SHEA montra que le thiosulfate de sodium la dose de 12 000 mg.m-2 peut tre administr sans effet secondaire l!Homme, condition que les fonctions cardiaques et rnales soient normales. [286]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

III-II.C.1.f. Administration, posologies

Le thiosulfate de sodium doit tre administr la dose de 8 16 g par voie intraveineuse sur 10 minutes chez l!adulte. [265] Le thiosulfate de sodium a fait partie de la trousse anticyanure AlphaRolland Cyanokit sous forme d!ampoules de 50 mL la concentration de 250 mg.mL-1, soit 8 grammes de thiosulfate de sodium par kit. [132] Classiquement, 12,5 g sont administrs par voie intraveineuse initialement, ventuellement complts par une seconde injection d!une demi-dose. [254] La dose pdiatrique est de 1,65 mL.kg-1. [290] En raison d!une incompatibilit galnique, le thiosulfate de sodium ne doit pas tre mlang dans le mme flacon que l!hydroxocobalamine. [105]

III-II.C.2. Autres donneurs de radicaux soufrs

Diffrents composs soufrs peuvent constituer des substrats pour les sulfures transfrases endognes. Ils ont t valus in vitro par SRBO en 1953 qui montra que le ptolune-thiosulfonate est plus de 4 fois plus ractif que le thiosulfate de sodium tandis que l!thylthiosulfate, l!thyl-xanthate, le dithyldithiocarbamate, l!hydrosulfite et le soufre collodal sont inactifs. Par consquent, d!autres sulfonates ont t tests tel l!thane-thiosulfonate. Ce dernier a une action 10 fois plus importante que celle du thiosulfate de sodium. Partant de cette tude de spcificit de substrats de la rhodanse, des tudes in vivo ont t menes avec diffrents composs. De l!thane-thiosulfonate et de la rhodanse injects par voie intraveineuse multiplient la DL50 de l!acide cyanhydrique inject par un facteur 15 20. [73] FRANKENBERG, en 1980, observa que l!thane-thiosulfonate ou le propane-thiosulfonate combin de la rhodanse augmente respectivement la DL50 de l!ion cyanure de 20,8 et 15,4 fois. [115] Administrs sans rhodanse, ces composs ne sont pas des antidotes efficaces alors mme que ce sont d!excellents substrats de l!enzyme.

Ttrathionate, thane-thiosulfonate, propane-thiosulfonate et p-tolune-thiosulfate constituent des substances donneuses de radicaux soufrs estimes comme antidotes potentiels de l!ion cyanure. La diffrence d!efficacit exprimentale entre ces substances semble mineure et est probablement due la facilit avec laquelle chacune d!elle peut

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franchir les membranes mitochondriales et accder la rhodanse matricielle. Ainsi, les thiosulfonates ont une efficacit infrieure celle du thiosulfate ce qui serait li au transporteur mitochondrial qui ne prendrait pas en charge les anions monovalents mais spcifiquement les anions bivalents. [115]

In vivo, tous les composs donneurs de radicaux soufrs ont une faible efficacit
lorsqu!ils sont administrs seuls alors qu!ils ont une efficacit nette lorsqu!ils sont ajouts du nitrite de sodium, comme le montre l!tude de CHEN sur le ttrathionate. [67] L!efficacit du ttrathionate seul est suprieure celle du thiosulfate dans la mesure o il ne sert pas seulement de substrat la rhodanse mais o il ragit spontanment avec le cyanure pour donner du thiocyanate, du thiosulfate et des sulfites. [18] L!utilisation du ttrathionate est nanmoins limite en raison de sa forte nphrotoxicit. [137]

Le mercaptopyruvate est aussi un antidote efficace du cyanure in vivo, mme administr seul. [325] Son mode d!action met en jeu deux voies : la premire le fait intervenir comme substrat de la mercaptopyruvate sulfure-transfrase tandis que la seconde le fait ragir directement avec le cyanure pour former une cyanohydrine faiblement toxique. Son association avec le nitrite de sodium est aussi efficace que la combinaison nitrite-thiosulfate ; cette efficacit du mercaptopyruvate comme antidote du cyanure n!est pas retrouve dans d!autres tudes ; ceci est probablement d l!instabilit de ce compos un pH basique. [21] [257] Le mercaptopyruvate n!est pas retenu dans le traitement antidotique l!ion cyanure en raison de sa grande nphrotoxicit. [73]

III-II.D. Les agents methmoglobinisants


Ces substances agissent en oxydant l!atome de fer de l!hmoglobine circulante en Fe , conduisant la formation de methmoglobine. La grande affinit de l!ion cyanure pour la methmoglobine a t voque dans la deuxime partie de ce travail. La formation d!un complexe entre le cyanure et la methmoglobine ou cyanmethmoglobine, complexe stable et trs peu toxique, constitue le principe d!action thorique de cette classe
3+

d!antidotes. [221] L!induction d!une methmoglobinmie comprise entre 20 et 40 % peut tre tolre sans consquences cliniques majeures par un adulte sain. [114]

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L!action methmoglobinisante est transitoire et rversible. Les systmes rducteurs physiologiques de l!hmoglobine restaurent la forme non oxyde de l!hemoglobine avec une demi-vie de 1 3 heures. [89] [172]

III-II.D.1. Les nitrites : nitrite d!amyle et nitrite de sodium

L!oxydation de l!hmoglobine en methmoglobine par les nitrites en conditions arobies implique une srie de ractions complexes qui ne sont pas totalement lucides. [97] Il est gnralement admis que la formation de methmoglobine se fait en deux tapes. La premire est une transformation lente, avec une cintique de premier ordre, tandis que la deuxime est une oxydation autocatalytique rapide. Cette dernire est l!tape prdominante. Du peroxyde d!hydrogne est form et l!tape initiale de l!oxydation implique le transfert d!un lectron singulet du nitrite au dioxygne li de l!oxyhmoglobine ; l!anion superoxyde semble impliqu dans l!oxydation autocatalytique. [97] Un complexe rversible se forme entre les ions nitrites libres, en excs, et l!hme ferrique de la methmoglobine. Ce complexe nitrite-methmoglobine peut se former l!intrieur des rythrocytes. [291]

III-II.D.1.a. Structure chimique et proprits

Le nitrite d!amyle ou isoamyl-nitrite a pour formule chimique brute C5H11NO2, CAS 110-46-3 et CAS 017-89-8 ; c!est en fait un mlange de 2 esters (le 2-mthylbutan-1-ol et le 3-mthylbutan-1-ol), de masse molculaire 117,5 g.mol-1. La tension de vapeur relativement leve du mlange confre au nitrite d!amyle des proprits de volatilit ; c!est une substance galement explosive et trs inflammable. [137] Le nitrite de sodium, CAS 7632-00-0 est un nitrite inorganique, de formule chimique brute N02Na. [137] Historiquement, l!effet antidote des nitrites fut not en premier par PEDIGO en 1888 lors de l!observation de chiens empoisonns par du cyanure par voies digestive et respiratoire. Une fois les premiers signes d!intoxication observs, du nitrite d!amyle fut administr, saupoudr gnreusement sur un mouchoir plac sous la truffe de l!animal. Les fonctions respiratoires et cardiaques se normalisrent trs rapidement et les convulsions s!arrtrent. [290]

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III-II.D.1.b. Pharmacodynamie

Si ces deux antidotes sont classiquement affects au groupe des agents methmoglobinisants, le mode d!action exact de ces substances dans l!intoxication aigu l!ion cyanure ne semble ce jour non encore clairement lucid.

Le mcanisme le plus souvent mis en avant reste la formation de methmoglobine, capable de lier le xnobiotique dans le secteur circulant. Plusieurs lments exprimentaux corroborent cette ide :

In vitro, le nitrite de sodium produit une conversion quimolaire d!hmoglobine en


methmoglobine dans du sang de chien [146] tandis que de la cyanmethmoglobine est retrouve dans les urines de chien pralablement intoxiqus l!ion cyanure et traits secondairement par des nitrites. [67] Une ampoule de nitrite d!amyle, place 3 minutes sous le museau de 4 chiens, donne une methmoglobinmie comprise entre 16 et 32 % la fin de l!inhalation. [160] Chez des souris, du nitrite d!amyle inhal une concentration de 0,112 % (v/v) pendant 15 minutes induit une methmoglobinmie de presque 60 %. [22] Suite une inhalation de nitrite d!amyle, une augmentation importante de la methmoglobinmie fut montre sur des chats avec 70 % de methmoglobine induit pour 0,12 % (v/v) de nitrite d!amyle. [22] L!administration de 40mg.kg-1 de nitrite de sodium induit une methmoglobinmie moyenne de 50 % chez des lapins et des chiens. [146] Des concentrations maximales de methmoglobine de 65 % 30 minutes et de 60 % 4 heures furent observes chez des chiens intoxiqus en aigu par du cyanure, auxquels on a administr 22,5 mg.kg-1 de nitrite de sodium immdiatement, puis 11,25 mg.kg-1 29 et 54 minutes aprs l!intoxication. [67] Une injection intrapritonale de 75 mg.kg-1 de nitrite de sodium chez des souris se traduit par un pic de methmoglobine 30-35 % environ 20 minutes aprs l!injection. [184]

D!autres rsultats vont l!encontre de ce premier mcanisme :

Le prtraitement par du bleu de mthylne, antagoniste de la formation de methmoglobine, ne modifie en rien le rle protecteur des nitrites dans l!intoxication aigu l!ion cyanure. [325]

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La rapidit de l!efficacit des nitrites contraste avec la cintique de formation de la methmoglobine. [325] A concentrations de methmoglobine gales chez la souris, le nitrite de sodium protge plus d!une intoxication au cyanure que d!autres agents methmoglobinisants comme le 4-DMAP. [184] Le nitrite de sodium seul n!a aucune consquence sur l!limination respiratoire ou urinaire de cyanure de sodium marqu au 14C chez des souris. [59] Il a t dcrit des succs thrapeutiques par l!association de nitrite d!amyle et de nitrite de sodium, sans niveau de methmoglobinmie thrapeutique . [165]

Les nitrites doivent probablement une grande partie de leur efficacit comme antidotes de l!ion cyanure un autre mode d!action que l!induction d!une

methmoglobinmie. [114] [172] [325] KRUSZYNA a montr in vitro l!action du nitrite d!amyle et du nitrite de sodium sur les muscles lisses des vaisseaux ; ils induisent une vasodilatation [183], qui augmente le flux sanguin capillaire. [325] Par ailleurs, l!action antidote des nitrites se trouve potentialise par l!utilisation de substances alpha-blocantes, comme la chlorpromazine. [114] WAY a propos d!expliquer l!effet bnfique du nitrite d!amyle par la vasoplgie induite [325] par libration de monoxyde d!azote. [221] Les consquences de cette action vasodilatatrice sont la rduction de la prcharge et, dans une moindre mesure, de la postcharge. La baisse de la pression veineuse centrale associe l!augmentation de la pression artrielle, s!opposerait l!action hmodynamique de l!ion cyanure. [216] Une augmentation du flux sanguin aurait lieu vers les sites ou organes potentiellement mtaboliseurs du xnobiotique, comme le foie. [172] D!autres vasodilatateurs, comme la chlorpromazine, ont montr une action protectrice face l!intoxication aigu l!ion cyanure. [177] [251] MEREDITH considre que le nitrite d!amyle n!est qu!un

methmoglobinisant accessoire ; son mode d!action principal rsiderait dans son action vasomotrice. [216]

D!autres actions pharmacodynamiques ont t proposes : exprimentalement, le nitrite de sodium seul semble protger le transporteur calcique du rticulum endoplasmique d!une inhibition cyano-induite au niveau du systme nerveux central. [232]

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L!oxydation de l!hmoglobine en methmoglobine induite par le nitrite de sodium est favorise quand la PO2 est leve, avec l!hmoglobine sous forme d!oxyhmoglobine. [307] Ceci expliquerait la synergie observe entre oxygnothrapie et nitrite de sodium.

III-II.D.1.c. Donnes exprimentales

Si le mcanisme d!action des nitrites reste discut, l!efficacit de ces substances a t prouve exprimentalement. Du nitrite d!amyle inhal augmente d!un rapport de 5 la DL50 du cyanure de sodium inject en sous-cutan chez des chiens. Le tableau suivant rapporte les rsultats obtenus avec des nitrites sur les DL50 observes chez le chien : les nitrites ont un bnfice seuls, mais sont meilleurs quand ils sont combins avec du thiosulfate. [67]

Antidote Aucun antidote Nitrite d!amyle Nitrite de sodium Nitrite d!amyle + thiosulfate de sodium Nitrite de sodium + thiosulfate de sodium

DL50 5,36 +/- 0,28 24,50 +/- 1,20 27,10 +/- 3,10 60,90 +/- 3,00 96,70 +/- 23,6

Rapport des DL50 1 5 5 11 18

Tableau III-6 : Majoration de la DL50 du cyanure de sodium par les nitrites d!amyle et de sodium combins ou non au thiosulfate de sodium. Des groupes de chiens sont intoxiqus au cyanure de sodium puis traits par des nitrites seuls ou en combinaison avec du thiosulfate de sodium. Le rapport des DL50 est le rapport entre la DL50 obtenue avec l!antidote considr sur la DL50 sans antidote. (D!aprs CHEN, 1952)

Le nitrite d!amyle a un effet thrapeutique sur des chiens exposs du chlorure de cyanogne (CNCl) pour des valeurs de Ct de 3300 6300 mg.min-1.m-3 (Ct est le produit de la concentration du gaz en mg.m-3 par la dure d!exposition en minutes). Ceci ne fut pas retrouv pour des Ct plus levs, de 6900 11800 mg.min-1.m-3. [160] Une augmentation significative du nombre de souris survivant une intoxication du CNCl est obtenue par traitement au nitrite d!amyle. [160] Le nitrite d!amyle peut normaliser les fonctions cardiaques et respiratoires de 24 chiens sur 30 intoxiqus par du cyanure, avant mme la formation significative de methmoglobine. [318]

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Une dose minimale de 5 mg.kg-1 de nitrite de sodium chez des chiens contre 200 mg.kg-1 chez des lapins est efficace comme antidote dans les cas d!intoxications l!ion cyanure. [144] [145]

III-II.D.1.d. Chez l!Homme

CHEN a avanc qu!une dose unique de nitrite de sodium conduit 20 % de methmoglobinmie chez un adulte sain. [67] D!autres rsultats obtenus chez l!Homme sont en contradiction avec ce qui est avanc par CHEN et observ dans les tudes animales. L!inhalation de vapeurs de nitrite d!amyle n!augmente que peu la methmoglobinmie physiologique. En 1959, BASTIAN et MERCKER montrrent que la concentration moyenne en methmoglobine n!est que de 3,45 % chez 6 volontaires sains ayant inhal 0,1 mL de nitrite d!amyle, raison de 10 inhalations de 20 secondes, et d!une inhalation par minute. [22]

Methmoglobine (g.dL-1)

Temps (minutes) Figure III-6 : Methmoglobinmie moyenne induite par le nitrite de sodium chez des volontaires sains, en fonction du temps. La concentration maximale de 0,9 g.dL-1, soit 7,5 % demeure tardive, atteinte la 50me minute qui suit la perfusion de 4 mg.kg-1 de nitrite de sodium sur les 10 premires minutes. (D!aprs TANEN, 2000)

D!autres auteurs estiment, qu!en moyenne, les methmoglobinmies atteintes en pratique sont de l!ordre de 3,6 9,2 % [172], soit des niveaux peu probants. TANEN, en 2000, rapporte les moyennes des methmoglobinmies induites par l!injection de 4 mg.kg-1 de nitrite de sodium des volontaires sains (voir figure III-6) : la mthmoglobinmie maximale est atteinte la 50me minute aprs l!injection des nitrites la

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valeur de 0,9 g.dL-1, soit 7,5 % de methmoglobinmie si l!on considre un taux d!hmoglobine basale de 12 g.dL-1. [298]

Cette diffrence de rponse entre l!espce humaine et les autres espces animales n!est pas claire. En 1960, PAULET propose deux raisons : une diffrence intrinsque de sensibilit de l!hmoglobine humaine ou l!utilisation de doses diffrentes, les doses relatives tant bien plus grandes dans les tudes menes sur des espces autres que sur l!espce humaine. Une injection intraveineuse de 400 mg de nitrite de sodium chez des volontaires induit un pic de methmoglobine de 10,1 % contre 17,5 % pour une dose de 600 mg. [67] Selon WEGER, 6 % de methmoglobine sont induits par injection intraveineuse de 1 mg de nitrite de sodium par kilogramme de poids. [329]

Aucune grande srie ne semble avoir t rapporte ; nanmoins, CHEN dcrit en 1952 une srie de 44 cas d!intoxications l!ion cyanure. Tous furent traits par nitrite d!amyle ou nitrite de sodium associ du thiosulfate de sodium. 43 patients survcurent. [67] Les nitrites sont utiliss en association avec le dioxygne et le thiosulfate de sodium. Les nitrites, utiliss seuls, permettent une multiplication des DL50 par un facteur 3 ; associs au thiosulfate de sodium, les nitrites multiplient les DL50 par un facteur 13. L!adjonction de dioxygne potentialise encore davantage cet effet [172], ce qui explique la stratgie utilise aux Etats-Unis : nitrites et thiosulfate de sodium, associs au dioxygne.

III-II.D.1.e. Pharmacocintique

Le nitrite d!amyle est trs bien absorb au travers des muqueuses, notamment au niveau alvolaire. Par contre, son hydrolyse rapide dans le tractus gastro-intestinal conduit son inactivation pharmacologique en cas de prise per os. Toute administration orale est donc inefficace. Il est rapidement absorb depuis les muqueuses avec un taux d!absorption maximal au niveau de l!alvole pulmonaire. [216] Le nitrite de sodium est quant lui absorb rapidement suite une administration orale ; 60 % de la dose absorbe sont mtaboliss, le reste tant limin inchang dans les urines. [114] Les ions nitrites disparaissent rapidement du systme circulatoire. [19] Environ 60 % des nitrites absorbs sont excrts inchangs dans les urines.

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III-II.D.1.f. Toxicit et effets indsirables

III-II.D.1.f.1. Etudes animales

Les DL50 du nitrite de sodium trouves chez diffrentes espces sont donnes dans le tableau ci-dessous. Les doses ltales 50 s!avrent relativement basses, avec des diffrences peu marques si on les compare avec les DL50 des sels solubles de l!acide cyanhydrique.
Espces Souris Voies d!administration i.v. i.p. orale i.v. orale i.v. i.v. s.c. DL50 (mg.kg-1) 135 193 214-216 65-105 180 80-90 40 50-70 Rfrence PAULET, 1960 PAULET, 1961 RIEMANN, 1950 DRUCKREY, 1963 SMITH, 1969 OLTMANN, 1931 PAULET, 1960 DOSSIN, 1911

Rats Lapins Chiens

Tableau III-7 : Doses ltales 50 du nitrite de sodium, en fonction du modle animal et de la voie d!administration. (D!aprs BALLANTYNE, 1987)

Tous les agents methmoglobinisants sont toxiques dans la mesure o un surdosage s!avre rapidement fatal, par anoxie. Nanmoins, la methmoglobinmie n!est pas entirement responsable de la mort dans les cas de toxicit aigu du nitrite de sodium. Ainsi, une methmoglobinmie de 90 % induite par du p-aminopropiophnone n!est pas fatale pour des chiens alors que pour cette mme espce, la dose ltale de nitrite de sodium est associe une methmoglobinmie de 70-75 %. [244] Exprimentalement, chez le chien, le nitrile d!amyle, inject par voie veineuse ou inhal, provoque une baisse de la pression artrielle, une bradycardie, une diminution de la PaO2, avec augmentation de la PaCO2, et une acidose lactique. [176] Exprimentalement, l!association de nitrite de sodium et de 4-DMAP, des doses ncessaires l!induction d!une methmoglobinmie de 25 30 %, conduit l!expression d!effets indsirables chez le rat : augmentation de la concentration en pyruvate, augmentation de la concentration en lactates, hyperammonimie transitoire, atteinte multiviscrale, pulmonaire, rnale et hpatique, et dans une moindre mesure, diminution de la pression artrielle moyenne et diminution des frquences respiratoires et cardiaques. [37]

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III-II.D.1.f.2. Chez l!Homme

Les effets secondaires des nitrites sont lis aux actions pharmacocintiques, c!est-dire l!action vasodilatatrice et l!augmentation de la methmoglobinmie, celle-ci n!tant pas toujours contrle. [256] [315] La production excessive de methmoglobine est un risque classiquement rapport, mme s!il semble qu!un seul cas soit clairement document : il s!agissait d!un enfant qui avait reu une dose excessive d!antidote. [131] La clrit particulire de formation de la methmoglobine [289], combine au dficit relatif en methmoglobine rductase [18], expliquerait la grande sensibilit des enfants au nitrite de sodium et la toxicit accrue de ce dernier. Le nitrite de sodium, en tant que vasodilatateur, peut entraner une hypotension si il est rapidement inject. [131] Certains auteurs considrent qu!une hypotension survient avant mme que le taux de 5 % de methmoglobine soit atteint. [114] Une injection de 4 mg.kg-1 de nitrite de sodium conduit la baisse de la pression artrielle systolique de 20 mmHg avec des signes d!hypotension orthostatique. [Gold8] De fortes doses peuvent induire un collapsus, voire un tat de choc. [35] [49] L!hypoxmie induite est aggrave lors des co-intoxications par le monoxyde de carbone, comme c!est le cas lors d!expositions aux fumes d!incendies. Exprimentalement, le traitement d!animaux intoxiqus de manire concomitante l!ion cyanure et au monoxyde de carbone par des nitrites, augmente de manire significative la mortalit. [220] HALL rapporte le cas d!un patient qui n!a pas pu tre sauv du fait de la synergie entre la carboxyhmoglobine et la methmoglobine induite par les nitrites. L!auteur propose de ne pas utiliser les nitrites dans ce contexte et de leur prfrer un antidote non methmoglobinisant. [133] Le nitrite d!amyle induirait galement une augmentation importante de la pression du liquide cphalo-rachidien.[231] La dose ltale orale moyenne du nitrite de sodium chez l!Homme adulte avoisine probablement 1000 mg sans traitement. [125]

Pour certains, cause de leurs effets secondaires dltres, les nitrites ne devraient plus tre utiliss pour traiter l!intoxication aigu l!ion cyanure. [33] [256]

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III-II.D.1.g. Administration et posologies

L!utilisation du nitrite d!amyle est d!un emploi temporaire : il doit tre rserv pour initier la prise en charge, avant mme qu!une voie veineuse ne soit disponible. [172] D!un point de vue pratique, les ampoules de verres perles , contenant la substance, sont casses dans le ballon de ventilation. La ventilation de l!antidote se fait en alternance avec de l!oxygne : 30 secondes de nitrite d!amyle suivies de 30 secondes d!oxygne, si le patient ventile spontanment. En cas de ventilation assiste ou artificielle, le contenu des perles peut tre plac dans un dispositif arosol, connect en alternance avec le ballon de ventilation (type AMBU ) ou avec le respirateur, selon le mme tempo des 30 secondes alternes, tout en permettant l!oxygnothrapie avec une FiO2 100 %. [94] En relais, le nitrite de sodium sera inject la posologie de 300 mg (10 mL d!une solution 3 %), sur une dure de 2 4 minutes, avec des posologies pdiatriques de 0,33 mL.kg-1, de la mme solution 3 %, soit 10 mg.kg-1. Le thiosulfate de sodium est systmatiquement associ aux nitrites et sera inject par voie intraveineuse la posologie de 12,5 grammes, soit 50 mL d!une solution concentre 250 mg.mL-1. Une seconde demi-dose peut tre injecte si ncessaire. Ces posologies sont applicables chez le sujet non-anmi ; tant donne la raction quimolaire entre le nitrite de sodium et l!hmoglobine, il convient d!adapter les doses chez les sujets anmis. Par dfaut, il sera suppos que le taux d!hmoglobine plasmatique du patient est de 12 g.dL-1, comme le prcise le tableau ci-dessous :

Hmoglobinmie (g.dL-1) 7 8 9 10 11 12 13 14

Nitrite de sodium (mL.kg-1, 3 %) 0,19 0,22 0,25 0,27 0,30 0,36 0,36 0,39

Thiosulfate de sodium (mL.kg-1, 25 %) 0,95 1,10 1,25 1,35 1,50 1,80 1,80 1,95

Tableau III-8 : Adaptation des doses de nitrite et de thiosulfate de sodium en fonction de l!hmoglobinmie. (D!aprs HALL, 1986)

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Dans tous les cas, il est ncessaire de monitorer dans des dlais brefs l!hmoglobinmie du patient, et d!estimer le taux de methmoglobine induit, celui-ci devant tre maintenu moins de 30 %. [131] L!objectif de 20 30 % de methmoglobinmie ne se justifie que sur des arguments de tolrance : il s!agit du niveau d!hmoglobine oxyde qu!un adulte sans antcdent est capable de tolrer sans effets cliniques notables. [165] Enfin, il existe une difficult importante pour tenter d!apprcier la quantit d!hmoglobine capable de transporter l!oxygne : s!il y a bien eu formation de methmoglobine puis formation de cyanmethmoglobine, cette dernire n!est pas dose par les mthodes conventionnelles. Le taux de methmoglobine se retrouve donc bas et le clinicien a tendance donner une seconde dose de methmoglobinisant. Cela peut conduire l!atteinte de niveaux sub-ltaux de methmoglobinmie avec une hypoxmie secondaire, aux consquences dramatiques. [49] Des victimes d!intoxication aigu l!ion cyanure ont survcu avec des concentrations de methmoglobine mesurables de 10 % ou moins. [91] [132] Administrer davantage de nitrite de sodium un patient qui montre dj une amlioration de son tat, pour obtenir une concentration thrapeutique de methmoglobine de 25 %, comme on l!a parfois conseill, est non seulement inutile mais aussi potentiellement dangereux. [91]

III-II.D.2. Le 4-dimthylaminophnol

Les agents methmoglobinisants autres que les nitrites et connus pour tre protecteurs face l!ion cyanure, sont les aminophnols. Cette classe regroupe p-aminopropiophnone (PAPP), p-aminoheptanoylphnone (PAHP), p-amino-octanoylphnone (PAOP) et 4-dimthylaminophnol (4-DMAP). [216]

III-II.D.2.a. Structure chimique

La structure chimique du 4-DMAP (dimthyl(para)aminophnol-hydrochloride) C8H11ON,HCl, CAS 619-60-3 est la suivante :

Figure III-7 : Structure chimique du 4-DMAP. (D!aprs MEREDITH, 1993)

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Parmi les aminophnols cits, seul le 4-DMAP est cliniquement utilis comme antidote dans les cas d!intoxication aigu l!ion cyanure.

III-II.D.2.b. Pharmacodynamie

Le 4-DMAP induit trs rapidement une augmentation de la methmoglobinmie, confirme chez diffrents animaux comme le montre la figure suivante.

Methmoglobine (%)

Temps (minutes) Figure III-8 : Evolution de la methmoglobinmie induite chez diffrentes espces, aprs injection intraveineuse de 4-DMAP, en fonction du temps. De haut en bas : chez le chien (cercles blancs), chez l!Homme (courbe des croix), chez le chat (courbe des cercles noirs), chez le lapin (courbe des triangles) et chez la souris (carrs blancs). (D!aprs BALLANTYNE, 1987)

On constate un pic de methmoglobinmie atteint vers la 5me minute chez le lapin. Chez la souris, ce mme pic s!avre lgrement retard et se situe 10-15 minutes pour le chat, le chien et l!Homme. Certains considrent que la valeur maximale de

methmoglobinmie observe est indpendante de l!espce considre et se situe aux alentours de 30-35 %. [18] La dcroissance de la methmoglobinmie n!obit pas la mme cintique selon les espces. Si la dcroissance reste trs rapide chez le lapin et la souris, elle s!avre beaucoup plus lente chez le chien, le chat et l!Homme. [18] La teneur maximale en methmoglobine veineuse atteint 38,8 % en moins de 5 10 minutes. L!injection de la mme dose d!antidote par voie intramusculaire se traduit par une methmoglobinmie de 41,6 % aprs 30 minutes. [175]
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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Le DMAP gnre donc de la methmoglobine en bien plus grande quantit et est bien plus rapide que n!importe lequel des nitrites. [174]

Le

mcanisme

selon

lequel

le

DMAP

induit

une

augmentation

de

la

methmoglobinmie est trs complexe. La raction a lieu dans les rythrocytes et se termine par liaison covalente du DMAP oxyd aux groupements thiols de l!hmoglobine et du glutathion rduit. [101]

III-II.D.2.c. Donnes exprimentales

3,25 mg.kg-1 de 4-DMAP inject par voie intraveineuse des chiens une minute aprs une exposition une dose ltale de 4 mg.kg-1 de cyanure de potassium permettent leur survie. [175]

III-II.D.2.d. Chez l!Homme

Des cas cliniques montrent une plus ou moins grande susceptibilit au DMAP chez l!Homme et chez l!animal avec une methmoglobinmie pouvant atteindre, chez certains individus, 70 % lors d!une utilisation du 4-DMAP dose thrapeutique classique de 3,25 mg.kg-1. [314] [315] VAN HEIJST relata des taux de methmoglobine tout aussi excessifs avec des dosages infrieurs de 4-DMAP : 69 % de methmoglobine obtenus avec 3,1 mg.kg-1 et 52 % de methmoglobinmie une demi-heure aprs administration par voie intraveineuse de 1 mg.kg-1 d!antidote. [315] Cette grande variabilit interindividuelle fait que la methmoglobinmie induite doit tre surveille troitement aprs injection de 4-DMAP. Pour les mmes raisons que celles voques en tudiant les nitrites, les enfants s!avrent particulirement sensibles au risque de methmoglobinmie excessive.

III-II.D.2.e. Pharmacocintique

Aucune donne de pharmacocintique n!est disponible chez les animaux de laboratoire. Chez l!Homme, 68 % d!une dose de DMAP inject par voie veineuse sont limins par voie urinaire, se rpartissant entre 41 % de glucoro-conjugus, 12 % de sulfo-

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

conjugus et 15 % de thiothers produits lors du mtabolisme hpatique pour les deux premiers [175], et par mtabolisme rythrocytaire pour les derniers. [101]

III-II.D.2.f. Toxicit, effets indsirables

L!action methmoglobinisante importante du 4-DMAP se traduit par une hypoxmie pouvant conduire au dcs. Les doses ltales 50 retenues chez diffrents animaux sont consignes dans le tableau ci-dessous :

Voie d!administration orale orale orale i.v. i.v. i.p.

Modle exprimental Souris Rats Cobayes Souris Rats Rats

DL 50 (mg.kg-1) 946 780 1032 70 57 90

Tableau III-9 : DL50 obtenues chez diffrents modles animaux en fonction de la voie d!administration du DMAP. (D!aprs MARRS, 1984)

Ces doses sont bien suprieures aux doses thrapeutiques utilises chez l!Homme, du fait de la sensibilit accrue de l!espce humaine aux methmoglobinisants. [206] KLIMMEK, en 1983, a recens divers effets secondaires l!utilisation de DMAP comme antidote de l!ion cyanure chez l!Homme. Ont t constates une phlbite aprs administration par voie intraveineuse de 4-DMAP et des augmentations notables des

concentrations de bilirubine totale, de bilirubine conjugue, du fer srique quelle que soit la voie d!administration de l!antidote : le 4-DMAP est un agent hmolytique puissant. [175]
Cellules survivantes (%)

Dose de 4-DMAP g.mL-1) Figure III-9 : Cytotoxicit du 4-DMAP sur des cellules V79 de Mammifres en culture. (D!aprs LEE et WEBER, 1986)

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Si le 4-DMAP semble disposer d!une cytotoxicit montre sur des hpatocytes in vitro comme le montre la figure ci-dessus, celle-ci ne semble pas s!objectiver in vivo. [207] La seule toxicit d!organe semble uniquement rnale : le 4-DMAP est un agent nphrotoxique quand il est utilis fortes doses. [175]

III-II.D.2.g. Utilisation du DMAP comme antidote

La dose recommande de 4-DMAP, dans les cas d!intoxications aigus l!ion cyanure est de 3,25 mg.kg-1 en intraveineuse, du fait, d!une part, des incertitudes d!absorption en intramusculaire [216], et de l!important mtabolisme hpatique d!autre part, qui obligerait utiliser par voie orale des doses thrapeutiques 4 fois suprieures celles utilises par voie intraveineuse. [175] L!administration de 4-DMAP devrait toujours tre suivie d!une injection i.v. de thiosulfate de sodium. [216]

Le DMAP doit tre utilis avec prudence chez les enfants, comme mentionn prcdemment, et avec rserve chez les patients prsentant un dficit en glucose-6 phosphatase dshydrognase rythrocytaire. [315] Dans tous les cas, l!utilisation du DMAP comme antidote du cyanure doit tre faite avec beaucoup de prcautions et doit toujours tre accompagne d!un monitorage continu de la methmoglobinmie. [314] [315] Le DMAP, convenablement stock, c!est- dire l!abri de l!air en raison de son oxydabilit, peut tre conserv plus de trois ans.

III-II.E. Les antidotes base de cobalt


La capacit de l!ion cyanure se fixer l!ion cobalt est montre ds la fin du XIXme sicle et conduit alors l!utilisation de sels de cobalt inorganiques comme antidotes de l!ion cyanure [292], du fait de la faible toxicit des complexes forms. [216]

In vitro, un complexe se forme entre un cobalt et cinq atomes de cyanure lors de


l!addition de cyanure de potassium des sels de cobalt, alors que EVANS a montr, in vivo, qu!il s!agirait plutt d!un complexe avec 6 atomes de cyanure. [105] Nanmoins, il s!est vite avr que les sels de cobalt (II) inorganiques avaient une toxicit, notamment pour le cur, le foie et les reins. [216]

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Un regain d!intrt pour les composs cobaltiques comme antidotes dans l!intoxication aigu l!ion cyanure a eu lieu au milieu du XXme sicle avec l!introduction de cobalts organiques ; PAULET proposa l!introduction de l!EDTA dicobaltique en 1960 [244] tandis que MUSHETT exprimenta sur l!hydrocobalamine en 1952. [223]

III-II.E.1. L!EDTA dicobaltique

III-II.E.1.a. Structure et dnominations

L!EDTA dicobaltique, dicobalt-edetate ou dicobalt-thylnediamine-NNN!N!-ttraactate, CAS : 36499-65-7 dispose de la structure suivante :

Figure III-10 : Structure de l!EDTA dicobaltique. (D!aprs FLANAGAN, 2001)

III-II.E.1.b. Pharmacodynamie et pharmacocintique

L!EDTA lie l!ion cyanure, en donnant par une liaison stable et covalente du cyanure de cobalt (Co(CN)6) et de l!EDTA monocobaltique, chaque complexe d!EDTA tant ainsi capable de fixer 2 ions cyanures. [49] L!EDTA dicobaltique a une affinit plus grande pour l!ion cyanure que la cytochrome oxydase. Il est ainsi capable de lever l!inhibition respiratoire. [225]

Ces deux composs sont limins inchangs dans les urines en moins de 24 heures [139], tandis que l!EDTA dicobaltique est lui-mme limin inchang dans les urines en cas d!absence d!ion cyanure dans l!organisme. [114] Rares sont les donnes supplmentaires sur le franchissement de la barrire hmatoencphalique par cet antidote. [216]

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III-II.E.1.c. Etudes animales

Des exprimentations animales menes sur des souris par TERZIC, en 1963, montrent que l!injection intrapritonale d!EDTA dicobaltique, immdiatement aprs l!application de cyanure de potassium, donne les degrs de protection suivants :

- 20 % des animaux intoxiqus survivent avec 15mg.kg-1 d!EDTA dicobaltique - 80 % des animaux survivent avec 30 mg.kg-1 - 100 % des animaux survivent avec 40 mg.kg-1

Ces mmes exprimentations montrent que l!EDTA dicobaltique prsente une efficacit antidotique suprieure celle du nitrite de sodium utilis seul, comme rapport dans le tableau suivant. [299]

Antidote EDTA dicobaltique Nitrite de sodium

DP95 (mg.kg-1) 40 50

DL50 (mg.kg-1) 225 200

DL50 / DP95 5,6 4,0

Tableau III-10 : Comparaison des coefficients thrapeutiques entre l!EDTA dicobaltique et le nitrite de sodium. Le coefficient thrapeutique est calcul par le rapport entre la DL50 et la dose protectrice 95 (DP95) soit la dose d!antidote qui permet la survie de 95 % des animaux exposs la dose ltale 100 de xnobiotique. Le coefficient thrapeutique de l!EDTA dicobaltique est suprieur celui du nitrite de sodium. (D!aprs TERZIC, 1963)

La figure III-11, page suivante, montre l!effet de doses respectivement croissantes d!EDTA dicobaltique et de nitrite de sodium sur le pourcentage d!animaux survivant la DL100 de cyanure de potassium.

Ainsi, l!EDTA dicobaltique offre une protection complte dans l'intervalle de 40 225 mg.kg-1 et apparat aussi plus efficace que l!association nitrite-thiosulafe de sodium. TERZIC a galement montr que l!EDTA potentialise les effets du thiosulfate de sodium alors qu!aucune synergie n!est observe entre l!EDTA dicobaltique et le nitrite de sodium. [299] Une critique possible de ces donnes exprimentales serait d!avoir utilis le modle exprimental murin. En effet, ces animaux possdent une insensibilit particulirement importante aux methmoglobinisants du fait d!une NADH-methmoglobine rductase

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intrarythrocytaire. [216] De ce fait, l!extrapolation l!Homme de la supriorit antidotique de l!EDTA peut tre sujette caution.

Protection pour des doses toujours mortelles de KCN (%)

EDTA dicobaltique (mg.kg-1) Figure III-11 : Comparaison de l!effet protecteur exprimental de l!EDTA dicobaltique et du nitrite de sodium. Le pourcentage de protection pour des DL100 de xnobiotique est rapport en fonction des doses d!antidote administres. Le nitrite de sodium s!avre moins efficace : l!augmentation de la dose s!avre rapidement nfaste sur les groupes d!animaux intoxiqus, objectivant un effet additif des effets toxiques entre l!ion cyanure et le nitrite de sodium seul. (D!aprs TERZIC, 1963)

D!autres tudes exprimentales chez des chiens ont rvl une supriorit du DMAP sur l!EDTA. [207] [216]

III-II.E.1.d. Chez l!Homme

MEREDITH a montr, en 1993, une normalisation de l!E.E.G., une reprise de l!activit respiratoire et le retour un tat conscient, en quelques minutes, de victimes d!une intoxication l!ion cyanure traits par de l!EDTA dicobaltique. [216]

III-II.E.1.e. Effets indsirables et toxicit

La DL50 de l!EDTA dicobaltique administre par voie intrapritonale a t value chez des souris 225 mg.kg-1. [299] Chez des rats, la DL50 est de 100 mg.kg-1 par voie intrapritonale. Par voie intraveineuse, l!EDTA prsente des DL50 de 50 mg.kg-1 et 43 mg.kg-1 chez, respectivement, des souris et des rats. [216]
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Les effets indsirables de l!EDTA sont nombreux et potentiellement svres : sueurs profuses [33], vomissements [209], hypoglycmie, convulsions, tachycardie, arythmies ventriculaires [131], hypertension ou hypotension svre par vasoplgie, douleurs thoraciques, hmorragie digestive [141], dme facial notamment dans les aires priorbitaires, la langue, les lvres et le cou [209], oedmes laryngs et pulmonaires. [304] Ces effets durent de moins de 10 minutes 3 heures. L!dme facial est normalement rsolutif en 24h. Nanmoins, un dme facial svre associ un dme aigu du poumon lentement rsolutif en 36 heures a t dcrit chez un patient. [93] [217] Collapsus et convulsions se voient rarement. [114] Les effets indsirables sont d!autant plus marqus et d!autant plus svres qu!il n!existe pas d!intoxication l!ion cyanure. L!EDTA dicobaltique prsente une toxicit intrinsque importante et ne doit tre prconis qu!en cas de forte probabilit ou de certitude d!intoxication aigu l!ion cyanure. [131] [33] [212]

Le glucose diminue la toxicit de l!EDTA dicobaltique. [244] L!injection concomitante d!une solution glucose a t propose pour limiter les effets indsirables lis l!utilisation de l!antidote. [216]

III-II.E.1.f. Mode d!administration et posologies

L!EDTA est commercialis en France sous la dnomination KELOCYANOR. Il s!agit d!une solution glucose dose 0,240 g.100 mL-1 de cobalt libre, soit 1,35 1,65 g.100 mL-1 d!EDTA dicobaltique et 4 g de glucose. 1 2 ampoules, soit 300 600mg d!EDTA dicobaltique, doivent tre injectes par voie intraveineuse sur une dure de une minute. Si la rponse n!est pas suffisante, une 3me ampoule peut tre administre 15 minutes aprs la premire injection, chaque injection devant tre suivie de l!injection d!une solution hypertonique de glucose par la mme voie. Selon MEGARBANE, l!EDTA dicobaltique s!avre trs efficace, d!action immdiate et de dure d!action longue. [212]

La dure de conservation de cette solution antidotique est de 3 ans temprature ambiante et l!obscurit.

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III-II.E.2. L!hydroxocobalamine

L!hydroxocobalamine de formule brute C62H89CoN13O15P, (CAS 13422-51-0) note aussi OHB12 ou (!-5-6-Dimthylbenzimidazolyl hydroxocobamide), existe physiologiquement dans l!organisme des taux trs faibles, de l!ordre de 500 g.L-1. C!est une forme naturelle de la vitamine B12 humaine, ou vitamine B12a. [216] Sa transformation en 5!-dsoxyadnosylcobalamine ou forme biologiquement active de la vitamine B12 constitue son rle cintique essentiel. [267] Un autre rle de l!hydroxocobalamine est de dtoxifier l!ion cyanure. [267] Sa capacit de complexation l!ion cyanure est indniable, mais ses faibles concentrations dans l!organisme font que celle-ci est rapidement dpasse lors d!une intoxication aigu l!ion cyanure, d!autant qu!une dpltion en hydroxocobalamine est alors note. [267] Un apport exogne est donc ncessaire ; son utilisation comme antidote est ancienne puisque la premire tude rapportant son action antidotique dans le cas d!une intoxication l!ion cyanure chez des souris est attribue MUSHETT, en 1952. [223]

III-II.E.2.a. Structure et proprits de l!hydroxocobalamine

Figure III-12 : Structure chimique de l!hydroxocobalamine. La structure chimique de l!hydroxocobalamine est caractrise par un noyau ttrapyrolique, par une substitution des pyroles par de nombreux radicaux mthyles, actamides et propionamides, et par un atome de cobalt, associ aux quatre atomes d!azote des pyroles et li un radical hydroxyle. L!atome d!hydrogne not R sur la figure est remplac par le radical CN dans la cyanocobalamine. (D!aprs FLANAGAN, 2002)

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A temprature ambiante, l!hydroxocobalamine se prsente en phase solide sous forme d#une poudre rouge-fonc. Une chaleur suprieure 200C fait virer

l!hydroxocobalamine au marron. [267] Sa solubilit dans l!eau est satisfaisante temprature ambiante jusqu! une concentration de 10 %. Au-del, une adjonction de glucose 5 % est ncessaire. En solution, l!hydroxocobalamine se trouve sous forme d!aquacobalamine. [267] Le pH d!une solution 5 % est de 8,70. [267] Son instabilit la lumire et la temprature fait qu!elle doit tre conserve l!obscurit et - 4C. Sa structure, dtermine par diffraction aux rayons X, est donne par la figure prcdente.

III-II.E.2.b. Pharmacodynamie de l!hydroxocobalamine

L!utilisation d!OHB12 comme antidote dans l!intoxication au cyanure est lie ses proprits de liaison quasi-irrversible avec l!ion cyanure. La molcule d!hydroxocobalamine comporte notamment un atome de cobalt li de manire covalente un groupe hydroxyle (figure III-12). Le groupement hydroxyle port par le cobalt est substitu par un radical cyanure beaucoup plus nuclophile formant ainsi la cyanocobalamine, limine par voie urinaire. [51] Cette raction est quimolaire ; en raison des diffrences de poids molculaires entre l!ion cyanure (27 Da pour HCN) et l!hydroxocobalamine (1346,4 Da), ceci revient dire que sur le plan massique, 1 gramme d!hydroxocobalamine est capable de fixer 110 mg d!acide cyanhydrique ce qui explique les grandes quantits d!hydroxocobalamine requises lors des traitements. [51] La raction de formation de la cyanocobalamine est quasi-irrversible, avec une constante d!affinit de 1012 mol-1 et une vitesse d!autant plus importante que le pH du milieu est acide. [267] L!acidose mtabolique qui accompagne une intoxication aigu l!ion cyanure favorise donc la chlation des cyanures. [267] La cyanocobalamine forme est capable de fixer un deuxime ion cyanure pour former de la dicyanocobalamine mais dans des conditions physico-chimiques extraphysiologiques : pH 9 et avec un excs de cyanure. [267]

L!efficacit de l!hydroxocobalamine dans le traitement spcifique de l!intoxication aigu l!ion cyanure a t constate in vitro sur des myocytes cardiaques chez lesquels elle corrige en 5 minutes tout dysfonctionnement cyano-induit. [267] L!hydroxocobalamine a une plus grande affinit pour l!ion cyanure que pour la cytochrome oxydase et, par consquent, est capable de librer l!enzyme du xnobiotique et de restaurer son activit normale dans la respiration cellulaire. [261]

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Figure III-13 : Hypothses sur le mcanisme de ractivation de la cytochrome oxydase par l!hydroxocobalamine. (D!aprs HALL, 1986)

In vivo, l!administration de NaCN des Babouins entrane trs rapidement des


pauses respiratoires, rtablies en moins de 3 minutes par l!administration d!hydroxocobalamine par voie veineuse. [258] Cette efficacit fut aussi dmontre in vivo chez des souris [223], des cobayes [258] et des chiens. [268] MUSHETT montra galement que le dlai entre l!arrt respiratoire cyano-induit et l!administration d!hydroxocobalamine est un facteur dterminant de la survie des souris : [223]

- Injection 1 2 minutes aprs l!arrt respiratoire : 0 % de dcs - Injection 4 minutes aprs l!arrt respiratoire : 17 % de dcs - Injection 8 minutes aprs l!arrt respiratoire : 100 % de dcs.

Le tableau suivant rapporte quelques valeurs de DL50 observes chez des souris exposes de l!acide cyanhydrique par voie intrapritonale diffrentes concentrations, auxquelles on injecte de l!hydroxocobalamine par voie intraveineuse. [105]

Dose d!HCN (mol.kg-1) 600 500 500 300 300 150

Dose d!OHB12 (mol.kg-1) 600 600 500 600 300 167

Rapport des DL50 5,4 4,5 4,5 2,7 2,7 1,4

Tableau III-11 : Quelques effets du traitement par hydrocobalamine de souris intoxiques par de l!acide cyanhydrique. Les souris bnficient de l!injection d!hydroxocobalamaine aprs avoir t exposes des doses variables d!acide cyanhydrique. Le rapport des doses ltales 50 est calcul entre un groupe non trait et un groupe trait, pour la mme exposition HCN. (D!aprs EVANS, 1964)

EVANS a ainsi montr qu! doses quimolculaires, l!hydroxocobalamine multiplie la dose ltale 50 du cyanure par un facteur de 4,5 5,0 chez des souris. L!effet d!antidote
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dose-dpendant est galement montr ici, expliquant par l-mme pourquoi certaines tudes avaient conclu un effet antidotique faible de l!hydroxocobalamine, vraisemblablement du fait d!une dose administre trop peu importante. [267]

III-II.E.2.c. Pharmacocintique de l!hydroxocobalamine

III-II.E.2.c.1. A faible dose (infrieure 4 grammes)

Une exprience mene in vitro sur du sang humain, avec une concentration plasmatique de 1,33 g.L-1 d!hydroxocobalamine, montre que celle-ci se lie 35 % des protines. [132] Une injection intraveineuse d!OHB12 faible dose dmontre que l!hydroxocobalamine se fixe prfrentiellement une globuline plasmatique : la transcobalamine II, et un

moindre degr aux transcobalamines II et III. [51] Les taux de cobalamines sriques culminent 13 ng.mL-1 deux heures aprs une injection intramusculaire de 0,2 mg d!hydroxocobalamine. [132] L!tude sur des lapins, du transport de la cyanocobalamine depuis le sang jusqu!au liquide cphalorachidien, montre un passage ais et rapide de celle-ci travers la barrire hmato-encphalique. [335]

In vitro, l!incubation de fibroblastes humains avec 500 moles d!hydroxocobalamine


induit une dcroissance de 75 % du pool intracellulaire de cyanures avec formation concomitante de cyanocobalamine dans les cellules, montrant ainsi que l!hydroxocobalamine franchit bien la membrane plasmique. [12] Le passage membranaire de l!hydroxocobalamine est actif, notamment au niveau du foie o elle est transforme en adnosylcobalamine. [51] L!hydroxocobalamine est stocke notamment dans le foie et la moelle osseuse. [56] A faibles doses, l!hydroxocobalamine ne dispose que d!une demi-vie trs courte, de l!ordre de 5 minutes, et est rapidement mtabolise et excrte. [316] Plus de 50 % de l!hydroxocobalamine sont limins inchangs dans les urines. [123]

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III-II.E.2.c.2. A forte dose (suprieure 4 gramme)

La pharmacocintique de l!hydroxocobalamine forte dose (suprieure 4 ou 5 g) n!a t que peu tudie, mais semble trs diffrente de celle dcrite ci-dessus pour de faibles doses. Une des rares donnes tocicocintiques chez l!animal est disponible chez le chien. [267]

Hydroxocobalamine (mol.L-1)

Temps (heures) Figure III-14 : Pharmacocintique d!un bolus intraveineux d!hydroxocobalamine chez un chien. Une dose de 70 mg.kg-1 est injecte un chien. Le dosage du cobalt est ralis par spectroscopie de plasma induit haute temprature. Le volume de distribution a t estim 0,08 L.kg-1, avec un T1/2! de 35 minutes suivi d!un T1/2" de 7 heures. (D!aprs RIOU, 1990)

A fortes doses, la cintique est biphasique avec une demi-vie de distribution de l!ordre de 1,86 h, une demi-vie d!limination de l!ordre de 26 h et un volume de distribution de 0,45 L.kg-1. [142] Ce volume de distribution apparent suggre une partition prdominante de l!antidote en extracellulaire. [142] Mme pour des doses fortes, de l!ordre de 10 grammes, l!exprience clinique indique une limination urinaire totale sous forme inchange et de cyanocobalamine. [81] Une tude d!limination urinaire du cyanure chez des lapins mene par MIZOULE montre que le premier produit de dtoxification est la cyanocobalamine quand l!hydroxocobalamine est administre seule. Quand l!hydroxocobalamine est administre en association avec le thiosulfate de sodium, le produit de dtoxification primaire, limin dans les urines, est le thiocyanate. [219] La cyanocobalamine sert alors de substrat la rhodanse et donne du thiocyanate, rgnrant ainsi l!hydroxocobalamine. [132] Ce recyclage de
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l!hydroxocobalamine pourrait expliquer la plus faible dose d!OHB12 efficace et ncessaire quand elle est associe au thiosulfate.

Figure III-15 : Mcanisme possible expliquant l!excrtion de prs de 50 % de la dose d!hydroxocobalamine inchangs dans les urines. (D!aprs HALL, 1987)

La clairance rnale value par HOUETO en 1996 est de 0,31 L.kg-1 : la rabsorption par le nphron est donc ngligeable, ce qui fait de cette molcule un marqueur de choix, au mme rang que l!inuline, pour estimer le dbit de filtration glomrulaire. [99]

III-II.E.2.d. Etudes cliniques

Les cas d!intoxications par les cyanures traits par hydroxocobalamine sont peu frquents, ceux o l!hydroxocobalamine est le seul antidote utilis sont trs rares. [267] L!efficacit clinique de l!hydroxocobalamine a t montre chez des victimes d!intoxications par des fumes d!incendies de 1989 1994 prises en charge par les Sapeurs Pompiers de Paris. 69 patients, victimes d!incendies domestiques, ont reu, dans un dlai de 15 30 minutes, sur le lieu de l!incendie, une perfusion intraveineuse de 5 grammes d!OHB12. [81]
Cobalamine (mol.L-1)

Temps (heures) Figure III-16 : Dmonstration de l!importance de la chlation des cyanures par l!hydroxocobalamine. L!antidote est administr chez un patient intoxiqu par des fumes d!incendies. Le taux initial d!ions cyanures est de 123 mol. La courbe des points blancs reprsente l!volution des concentrations de cyanocobalamine ; la courbe des points noirs reprsente l!volution des concentrations de l!hydroxocobalamine. (D!aprs RIOU et BAUD, 1990)

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

L!apparition d!un pic trs prcoce et important de cyanocobalamine est constate partir de la figure prcdente. [267] Le suivi des victimes de fumes d!incendies montre une volution plutt positive avec, notamment, une amlioration significative des troubles neurologiques sous hydroxocobalamine (46 gurisons sans squelles) et un taux de survie lev de 72 %. [81]

Une srie rtrospective mene sur 9 patients intoxiqus par doses massives de cyanure, la suite d!ingestions ou d!inhalations industrielles, et traits par

hydroxocobalamine a montr la gurison de 6 patients sur 9, les 3 dcs s!expliquant par le retard d!administration de l!antidote. [81]

L!hydroxocobalamine, dont l!efficacit en prventif dans les cas d!intoxications l!ion cyanure induites par le nitroprussiate de sodium a t montre relativement tt [77], a galement un rle curatif indniable dans ce type d!intoxication. [98] [108] [138] [346] L!hydroxocobalamine est donc efficace dans toutes les circonstances d!intoxications cyanhydriques.

III-II.E.2.e. Association de l!hydroxocobalamine d!autres antidotes

L!association d!hydroxocobalamine et de thiosulfate de sodium est efficace et fut montre chez des animaux de laboratoire [219] et chez l!Homme. [23] 12 cas d!intoxications aigus l!ion cyanure furent dcrits par BAUD en 1986. Parmi les 12 cas, celui d!un homme de 55 ans expos du propionitrile par inhalation et voie cutane et trait par une combinaison d!OHB12 et de thiosulfate montre une rversion complte de la dpression du systme nerveux central et une normalisation des signes vitaux.

Une srie de 10 cas est galement dcrite par HALL et RUMACK. 8 patients sur les 10 ont ingr du cyanure de potassium des concentrations variant de 50 mg 1,5 g ; une injection d!hydroxocobalamine et de thiosulfate de sodium a permis d!annuler les signes de toxicit cyano-induite. [132]

L!administration de thiosulfate de sodium et d!hydroxocobalamine est plus efficace que l!administration seule d!hydroxocobalamine. L!association chez l!Homme

d!hydroxocobalamine et de 8 g de thiosulfate de sodium traduit une synergie entre les deux antidotes, permettant l!abaissement de la dose d!hydroxocobalamine 4 g. [261]
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Le point faible du thiosulfate de sodium, comme nous l!avons dj expliqu, est son dlai d!action. L!hydroxocobalamine, par sa rapidit d!action, permettrait la survie de la victime sur une priode suffisamment longue pour que le thiosulfate de sodium ait le temps d!agir. [261]

L!hydroxocobalamine ragit avec les thiosulfates [105] et il est donc conseill, lors d!une administration des deux antidotes, de les injecter avec un intervalle d!au moins 1 minute.

L!association de l!hydroxocobalamine du thiosulfate et du nitrite de sodium s!avre galement efficace. MANNAIONI rapporte le cas d!une patiente ge de 80 ans, intoxique par l!ion cyanure, arrive inconsciente l!hpital avec une acidose mtabolique svre. L!intoxique se remit totalement en 48 h avec un traitement associant nitrite de sodium (2 doses de 300 mg par voie intraveineuse), thiosulfate (3 g i.v.) et

hydroxocobalamine (4 g.24h-1). [204]

III-II.E.2.f. Toxicit de l!hydroxocobalamine

L!hydroxocobalamine dispose de plusieurs indications thrapeutiques chez l!Homme comme en premier lieu l!anmie pernicieuse mais aussi l!amblyopie tabagique, la nvrite rtrobulbaire, l!atrophie optique de Leber, l!ataxie nutritionnelle nigrienne et la Spina Bifida (complmentation des femmes enceintes). [43] Cette multiplicit d!utilisations d!OHB12 et son administration fortes doses (500mg)
[43]

font penser que cette molcule a une toxicit intrinsque trs faible. L!innocuit de l!hydroxocobalamine a t prouve chez des souris et des rats

auxquels on a administr 1000 mg.kg-1 et qui n!ont montr aucun signe ou symptme pouvant voquer une toxicit du xnobiotique ni immdiatement, ni mme quelques jours plus tard, ce qui autorise l!administration de fortes doses de l!hydroxocobalamine. [219] Les effets hmodynamiques de fortes doses d!hydroxocobalamine ont t tudis chez le chien chroniquement trait. Seule la dose supra-thrapeutique (140 mg.kg-1) entrane un effet inotrope ngatif.

Chez l!Homme, l!hydroxocobalamine n!induit ni effets hmodynamiques ni anomalies du transport du dioxygne. [142] Sont nanmoins rapports des cas de tachycardies et

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d!hypertensions, d!hyperkalimies et de polyglobulies lors de l!administration de fortes doses d!OHB12 chez 20 patients volontaires, gros fumeurs. [51] Quelques ractions immuno-allergiques ont en outre t dcrites chez l!Homme telles que des ractions anaphylactodes [80] [159] mais le rle d!impurets prsentes dans les prparations administres n!est pas exclu.

Ces constats ont t faits chez des patients traits pour une anmie pernicieuse mais aucun cas n!a t rapport lors de traitements par dose unique. [90]

Lors de l!injection de doses uniques de 4 5 grammes d!hydroxocobalamaine, seuls quelques effets secondaires sont rapports type de pigmentation anormale de la peau, des muqueuses et des urines en rouge-orang. Cette coloration temporaire est spontanment rsolutive en 12-24 h et sans consquence. [90]

III-II.E.2.g. Utilisation de l!hydroxocobalamine comme antidote dans l!intoxication aigu l!ion cyanure

Historiquement, l!hydroxocobalamine a tout d!abord t utilise

sous forme

lyophilise, en association avec du thiosulafe de sodium (Trousse anti-cyanure-Laboratoire Amphar-Rolland) mais des possibilits de raction entre OHB12 et thiosulfate de sodium ont conduit abandonner cette mthode. Une solution aqueuse d!hydroxocobalamine 5 %, prte l!emploi, a ensuite t utilise mais ce, avant l!Autorisation de Mise sur le March. Arrt depuis, ce protocole a fait place, en France, en 1996 au Cyanokit.

Une dose de 5 grammes est suffisante pour neutraliser la masse de cyanure correspondant une concentration sanguine de 40 moles.L-1. [142] La dose initiale standard est de 5 g (soit 2 flacons de Cyanokit ) ce qui correspond 70 mg.kg-1 d!hydroxocobalamine, la posologie tant identique chez l!enfant et l!adulte. Cette dose peut tre rpte une, voire deux fois, selon la gravit de l!tat clinique, la quantit habituelle administre tant de 5 10 g. L!administration se fait par perfusion intraveineuse rapide et successive de chaque flacon, ce qui reprsente en moyenne 30 minutes de perfusion. Les conditions strictes de conservation ne pouvent conduire qu! un stockage de 2 ans.

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III-III. Discussion et stratgies thrapeutiques


Thoriquement, plusieurs facteurs sont en cause dans le choix d!un antidote pour le traitement spcifique de l!intoxication aigu l!ion cyanure. Parmi ceux-ci, il convient de citer la nature de la substance cyanogne responsable de l!exposition, le degr de svrit de l!intoxication, degr constat ou attendu, l!valuation du risque inhrent la toxicit intrinsque de l!antidote lui-mme, le nombre de patients traiter et les capacits des structures mdicales d!urgences pouvant tre impliques.

Si l!on tient compte de ces considrations, il ne semble pas exister d!antidote parfait , en tout cas, une seule substance ou un seul protocole susceptible de pouvoir rpondre toutes les situations, avec le meilleur rsultat possible . Mme si l!on considrait les donnes exprimentales comparatives entre les schmas de traitements spcifiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure extrapolables l!Homme, les critres de disponibilit et de cot des antidotes demeurent trs importants, notamment lorsque l!on considre un nombre lev de victimes en cause. Nous proposons de revoir point par point, les diffrents critres qui dfinissent thoriquement un antidote de choix, comme noncs en dbut de troisime partie de ce travail.

III.III.A. Revue des critres de choix d!un antidote

III.III.A.1. Arguments thoriques et pratiques d!efficacit

Tous les antidotes voqus dans les prcdentes pages disposent de preuves exprimentales de leur efficacit chez l!animal. Le thiosulfate de sodium doit nanmoins tre utilis en association avec d!autres antidotes pour traiter les intoxications secondaires aux expositions dues aux agents cyanognes mettant rapidement les ions cyanures la disposition de l!organisme. Mme si les modes d!actions ne sont pas tous clairement compris et sont encore discuts pour certains agents, dans l!absolu, une efficacit semble avoir t objective chez l!Homme pour chaque protocole en vigueur cliniquement.

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III.III.A.2. Voie d!administration

A l!exemple de l!absorption intestinale quasi-nulle n!autorisant pas la prise orale efficace de thiosulfate de sodium, tous les antidotes sont administrs par voie intraveineuse, si l!on exclut le nitrite d!amyle et le dioxygne qui disposent de moyens d!administrations simples. Le geste technique de la pose d!une voie, priphrique ou centrale, ncessairement ralis par un mdecin ou une infirmire, mme entrans, augmente le dlai entre l!exposition et le dbut d!action du traitement spcifique. L!administration de dioxygne une FiO2 de 1 peut tre ralise par un secouriste, mme en l!absence de ventilation spontane du patient, condition de disposer d!un minimum de matriel spcifique, comme un masque facial et un ballon type AMBU .

III.III.A.3. Rapidit d!action

Le principal point faible du thiosulfate de sodium rside en sa cintique : lenteur d!action, rpartition essentiellement extracellulaire, faible passage transmembranaire vers son site d!action classiquement intramitochondrial, faible demi-vie et limination urinaire rapide. Ceci a conduit certains auteurs le considrer comme un antidote de seconde ligne, [18] alors que d!autres retiennent l!indication de son utilisation non associe pour traiter les expositions des agents cyanognes libration lente d!ions cyanures, comme les nitriles ou le nitroprussiate de sodium. La rapidit d!action des agents methmoglobinisants demeure contraste, notamment chez l!Homme. Seul le DMAP est capable d!induire une methmoglobinmie significative dans les 5 10 minutes qui suivent l!injection. Certes, nous l!avons discut, l!induction de methmoglobinmie ne semble pas constituer le mode d!action principal des nitrites, mais il n!en demeure pas moins que sur ce point, le 4-DMAP semble d!action plus rapide que ces derniers. La rapidit d!action des antidotes base de cobalt semble tout fait comparable celle du 4-DMAP. Par exemple, la cyanocobalamine est obtenue quasi-instantanment durant la perfusion mme de l!hydroxocobalamine.

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III.III.A.4. Toxicit intrinsque de l!antidote

Le thiosulfate de sodium se caractrise par sa trs faible toxicit, n!induisant que peu ou pas d!effets indsirables, y compris en cas d!intoxication non avre l!ion cyanure, ce qui laisse un droit l!erreur au clinicien. Pour l!hydroxocobalamine, les faibles effets indsirables encourus, notamment si l!on considre le ratio bnfice/risque lors du traitement d!une intoxication aigu l!ion cyanure, constitue un avantage certain par rapport aux agents d!action rapide que sont les methmoglobinisants et l!EDTA-dicobaltique. Cet avantage se retrouve y compris en l!absence d!intoxication avre. RIOU et BAUD considrent l!hydroxocobalamine comme le plus efficace et le moins dltre des antidotes de l!ion cyanure. [267] Le risque inhrent l!action des antidotes methmoglobinisants rside dans la difficult de contrler le niveau de methmoglobinmie induit, notamment chez l!enfant ou chez les patients pour lesquels le statut anmique reste inconnu au moment de la prise en charge. Par effet-classe , devant la majoration de l!effet hypoxmiant, les

methmoglobinisants ne doivent pas tre utiliss lors d!un co-intoxication l!ion cyanure et au monoxyde de carbone, c!est dire lors d!une exposition des fumes d!incendies. Leur action vasodilatatrice pouvant ncessiter des mesures actives de ranimation, associes au risque d!hypoxie par methmoglobinmie excessive, conduit considrer que les methmoglobinisants ne sont pas utilisables en dehors d!une mdicalisation du patient. Enfin, ils sont contre-indiqus chez les patients porteurs d!un dficit en glucose-6-phosphate deshydrognase. [247] Les effets indsirables svres induits pas l!EDTA dicobaltique, notamment en cas de non intoxication l!ion cyanure, ne doivent autoriser l!utilisation cet antidote qu!en cas de trs forte suspicion ou de certitude d!intoxication, comme cela peut facilement s!imaginer dans un contexte accidentel sur le lieu de travail.

III.III.A.5. Cot et facilit de conservation

Le cot du cyanokit reprsente un cueil quant sa disponibilit large. Cette difficult est majore par la dure de vie d!un kit qui n!est que de 2 ans : l!hydroxocobalamine ne peut donc pas tre disponible grande chelle dans tous les centres hospitaliers, limitant son intrt de fait en cas d!exposition simultane d!un grand nombre de victimes. Par ailleurs, lors de notre enqute ralise auprs de 27 centres antipoison de diffrents pays, la

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raison du cot de l!hydroxocobalamine tait celle voque en premier lieu pour justifier la non disponibilit de cet antidote dans le pays concern. La conservation en ampoules du nitrite d!amyle, sans altration de sa composition pendant prs de 2 ans [216], est contre-balancer avec son pouvoir de raction avec l!air et le dioxygne formant un mlange explosif, ce qui le rend inutilisable en cas d!incendie. Le cot modr des nitrites permet une disponibilit facile. 4-DMAP et EDTA dicobaltique disposent d!une dure de conservation semblable de 3 ans.

III.III.B. Indications en fonction de la svrit de l!intoxication

III.III.B.1. Intoxication faible

Repos et oxygne seuls peuvent constituer le traitement d!une telle intoxication. Certains objectivent que seuls les patients inconscients doivent bnficier d!un traitement spcifique autre que le dioxygne. [30]

III.III.B.2. Intoxication modre

La prsence de brves priodes d!inconscience ou de convulsions conduit l!utilisation d!antidotes par voie intraveineuse. En cas de non-disponibilit

d!hydroxocobalamine, le thiosulfate de sodium associ l!oxygne peut constituer un choix de premire intention, notamment en cas de diagnostic incertain.

III.III.B.3. Intoxication svre, avec un faible nombre de victimes

Devant la tolrance, la rapidit d!action, l!absence de contre-indication, y compris en cas d!intoxication aux fumes d!incendies, l!hydroxocobalamine se prsente comme l!antidote envisager au premier plan. En cas d!indisponibilit d!hydroxocobalamine, et condition de disposer d!arguments forts en faveur de l!intoxication l!ion cyanure, l!EDTA dicobaltique se place en 2me intention pour sa polyvalence, puisque non contre-indiqu en cas d!exposition des fumes

d!incendies ; cette situation interdit les methmoglobinisants, et ncessite un dlai d!action court et un antidote trs efficace.

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En l!absence d!agent base de cobalt, les mthmoglobinisants sont les seuls disposer d!un dlai suffisant, avec , au premier plan, le 4-DMAP, capable d!induire des taux significatifs de methmoglobine, tout en disposant d!un dlai d!action rapide.

III.III.B.4. Intoxication svre, avec un grand nombre de victimes

L!intoxication svre avec un grand nombre de victimes pourrait tre rencontre au dcours d!un attentat terroriste utilisant de l!acide cyanhydrique, dans un espace clos ou relativement clos, comme une salle de spectacle ou des galeries de mtro. La disponibilit et le cot des antidotes se placent au premier plan des critres de choix dans une telle situation. Il parat illusoire de pouvoir disposer rapidement d!une grande quantit d!hydroxocobalamine tout instant et en tout point du territoire. Nous avons expos les critres de priorisation et de tri des victimes dans une telle situation en dbut de troisime partie de ce travail. Qu!en est-il de la difficile question du choix d!un antidote dans une telle situation ?

Au-del de l!administration d!oxygne la FiO2 de 1, pour tous les critres dj voqus dans le cadre de l!intoxication svre simple, l!hydroxocobalamine s!avre tre l!antidote de choix. Nanmoins, si l!on tient compte du scnario voqu, il apparat vident que la forte prsomption du diagnostic d!intoxication l!ion cyanure peut tre avance. L!EDTA dicobaltique demeure alors une solution de seconde ligne, la fois pour son efficacit et pour l!absence de ncessit de monitorer rapidement des niveaux de methmoglobine plasmatique, comme cela serait le cas avec le 4-DMAP. Un tel monitorage serait, en effet, consommateur de moyens analytiques probablement peu disponibles dans un contexte de gestion d!un nombre important de victimes. Enfin, si l!on doit discuter des schmas impliquant des agents methmoglobinisants, la rapidit d!action du 4-DMAP le place au premier plan de cette classe. Les commodits de mise en uvre du nitrite d!amyle, pourtant sduisantes puisque ne ncessitant pas d!emble d!abord veineux, ne permettent pas de s!affranchir de la question de son efficacit relle avant l!administration de nitrite de sodium par injection.

III.III.C. Cas particulier des accidents sur le lieu de travail

L!exposition accidentelle l!ion cyanure dans le contexte du travail semble quelque peu diffrente des autres situations imaginables. La connaissance de l!existence du risque

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doit permettre la mise en place d!actions de prvention et l!tablissement de protocoles en amont de tout accident. Ainsi, il est probable que le nombre de victimes impliques dans un tel accident soit estimable de manire prdictive. Par ailleurs, dans la plupart des cas survenant dans un contexte industriel, nous pouvons penser que la dcouverte d!un accident d!exposition ne souffre que d!un dlai trs court entre l!exposition et l!alerte. Quelle prise en charge spcifique est-il raisonnable d!envisager ? L!oxygnothrapie semble devoir constituer le premier versant de la prise en charge. En effet, comme dj voqu, en attendant la mdicalisation de la victime, tout secouriste est capable de ventiler un intoxiqu avec une FiO2 de 1. La mise disposition de volumes d!oxygnes suffisants sur les lieux de travail peut constituer une mesure simple et rentable en terme d!efficacit.

L!administration d!antidotes par voie intraveineuse reste conditionne l!arrive d!une quipe SMUR ou au transfert du patient vers une jonction mdicale ou vers un centre hospitalier. Ainsi, sauf en cas de prsence constante d!un mdecin du travail sur place, il ne semble pas s!avrer indispensable de stocker des antidotes injectables sur le lieu de travail. L!hydroxocobalamine reste, ici encore, l!antidote de choix, mme si la certitude de l!intoxication l!ion cyanure permettrait l!utilisation de l!EDTA dicobaltique, en cas de non disponibilit de cyanokit.

La connaissance des risques industriels par les mdecins urgentistes d!une zone gographique donne et l!tablissement de conventions entre les services d!accueils des urgences, donc les quipages SMUR, et les entreprises utilisant des cyanures devraient tre encourags. Or, la rglementation actuelle n!implique pas le classement des sites utilisant des cyanures par les D.R.I.R.E., et une telle dmarche ne peut donc tre base que sur la clairvoyance des mdecins du travail des entreprises concernes.

III.III.D. Perspectives thrapeutiques spcifiques

Les perspectives de traitements spcifiques de l!intoxication l!ion cyanure sont multiples. Si de nombreuses molcules ont t voques et values exprimentalement comme la mlatonine [340], la naloxone [190], le ttrathionate de sodium [20], le phosphate de pyridoxal [170] et la dihydroxyactone [230], nous ne citerons que quelques-uns de ceux-ci.

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L!valuation exprimentale de solutions de methmoglobine libre ou stromafree methemoglobin chez le rat objectivent la survie de l!ensemble des groupes d!animaux traits et exposs des doses ltales d!ion cyanure. [178] [54] Si les rsultats de ces tudes sont encourageants, les problmes d!anaphylaxie et de tolrance inhrentes l!injection d!hmoglobine humaine ne manqueront pas de se poser.

L!acide alpha-ctoglutarique, un intermdiaire du cycle de Krebs, est lui aussi valu seul et en association avec le thiosulfate de sodium. [38] [39] [40] [338] [310] Les hypothses sur le mode d!action de cette substance s!appuient sur les proprits de l!ion cyanure nuclophile se lier aux groupements carbonyles pour former des cyanohydrines atoxiques. [147] Associ au thiosulfate de sodium, l!alpha-ctoglutarate induit une diminution de 70 88 % de la ltalit chez des souris.

En juillet 2003, lors d!un symposium en Floride, l!hydroxocobalamine fut prsente comme le meilleur antidote dans le cas d!une intoxication possible l!ion cyanure , du fait de son efficacit et de sa non-toxicit. Pourtant, elle n!est que peu utilise en dehors de la France et n!a t agre par le Food and Drug Administration aux Etats-Unis qu!en octobre 1985, et uniquement comme mdicament orphelin . [132] Une des explications possibles de cette situation rside probablement dans l!absence d!tudes comparatives entre le protocole nitrite-thiosulfate de sodium anglo-saxon et l!hydroxocobalamine. Nanmoins, le dveloppement rcent de nouvelles mthodes bioanalytiques pour le dosage de l!ion cyanure, dans le cadre d!une tude d!efficacit de l!hydroxocobalamine chez le chien, permettrait de s!affranchir de toutes les interfrences causes par la prsence d!hydroxocobalamine, de cyanhydroxocobalamine et de thiosulfate de sodium dans les liquides doss. Ceci devrait permettre l!tablissement d!un profil pharmacocintique trs fiable visant prouver l!efficacit et la supriorit de l!hydroxocobalamine dans l!intoxication aigu l!ion cyanure, et permettre son introduction sur le continent amricain. [51]

Enfin, trs rcemment, le cobinamide, l!avant-dernier prcurseur de synthse de la cobalamine, a t valu exprimentalement. [55] Thoriquement, les diffrences structurales entre cette molcule et la vitamine B12 permettent de librer deux sites de liaisons potentiels pour l!ion cyanure, ce qui conduit une affinit bien plus grande pour le xnobiotique (Ka de 1012 mol-1 pour l!hydroxocobalamine versus 1022 mol-1 pour le cobinamide, soit un rapport de 1010). Cette affinit trs lve permettrait thoriquement

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l!utilisation de doses moins importantes que celles ncessaires pour l!hydroxocobalamine, de l!ordre de 1 1,5 gramme pour traiter un Homme adulte. [55] Les auteurs objectivent une trs nette supriorit de ractivation de la respiration, sur un modle de cellules rnales de rongeurs en culture, par ractivation de la cytochrome oxydase. A la dose de 200 mol, il existe une diffrence de 70 points entre les pourcentages de ractivation de la respiration cellulaire par la cobalamine et le cobinamide. Une srie d!exprimentations animales, toutes ralises par les mmes auteurs, montrent clairement la supriorit du cobinamide sur l!hydroxocobalamine en terme de survie au cours d!une exposition aigu l!ion cyanure. Sa toxicit serait comparable celle de la vitamine B12a ; il est par ailleurs naturellement prsent dans l!alimentation. En outre, la plus faible masse molculaire du cobinamide autoriserait son administration par voie respiratoire, par un simple systme de nbulisation : un modle animal trait efficacement par un systme similaire est dcrit dans la publication. [55] Avec les retenues habituelles qu!il convient d!appliquer pour la transposition de rsultats exprimentaux animaux l!Homme, les auteurs concluent en proposant l!valuation du cobinamide comme antidote de l!intoxication aigu l!ion cyanure, notamment en cas d!exposition massive. [55]

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Conclusion

Ainsi, au cours de notre travail, nous avons tout dabord pu dcrire la diversit des agents cyanognes, ainsi que les secteurs dactivits humaines et les circonstances en cause dans lintoxication aigu lion cyanure. En dpit de la revue bibliographique mene, les donnes toxicodynamiques et toxicocintiques actuelles apparaissaient parses. Une des difficults rencontres fut de synthtiser celles-ci pour en dduire et laborer des schmas-bilans. Lacquisition de ces notions sur lion cyanure a permis daborder et de mieux comprendre la problmatique du traitement spcifique de lintoxication aigu ce xnobiotique. Nanmoins, aprs avoir tent de mieux cerner chaque antidote utilis actuellement en thrapeutique, y compris au-del de nos frontires, nombreuses sont les questions encore en suspens. La comparaison objective de lefficacit des traitements spcifiques chez lHomme et la place relle de loxygnothrapie hyperbare se heurtent diffrents cueils. Citons la grande difficult de ralisation dtudes contrles, inhrente la nature-mme de la toxicologie clinique, qui se complique dautant que le xnobiotique en cause ne conduit des expositions pures quavec une faible frquence, ne permettant pas linclusion aise et efficace des patients intoxiqus. Les recherches constantes menes pour dvelopper un antidote idal , utilisable lors de lintoxication aigu, confirment lintrt du monde mdical pour larchtype du poison quest lion cyanure. Ces tudes permettront probablement dobjectiver dautres cibles biologiques de lion cyanure et, peut-tre, de mieux connatre les modes dactions de xnobiotiques apparents, tel lacide hydrazoque, et den imaginer des traitements spcifiques.

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Liste des tableaux


Partie I Classification de l'acide cyanhydrique, des cyanures, des nitriles et substances apparentes Classification des "cyanures" Proposition de classement toxicologique des principales substances cyanognes et potentiellement cyanognes Liste indicative des principales plantes renfermant des glycosides cyanogniques Quelques exemples de glycosides cyanogniques et leur origine vgtale Concentration en quivalents d!acide cyanhydrique de quelques prparations vgtales Liste indicative des sels peu ou non dissociables de l!acide cyanhydrique Proprits physico-chimiques des principaux agents cyans

Tableau I-1 :

Tableau I-2 :

Tableau I-3 :

Tableau I-4 :

Tableau I-5 :

Tableau I-6 :

Tableau I-7 :

Tableau I-8 :

Tableau I-9 :

Lieux des intoxications professionnelles l!acide cyanhydrique

Tableau I-10 :

Rpartition des voies d!intoxications Rpartition de 26 victimes d!une intoxication cyanhydrique en fonction de l!agent cyan en cause Concentrations sanguines totale et prcoce en HCN chez des victimes d!incendies Liste indicative des matriaux classiquement librateurs d!ions cyanures lors d!un incendie domestique

Tableau I-11 :

Tableau I-12 :

Tableau I-13 :

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Partie II Tableau II-1 : Tableau II-2 : Tableau II-3 : Tableau II-4 : Tableau II-5 : Tableau II-6 : Tableau II-7 : Tableau II-8 : Tableau II-9 : Tableau II-10 : Distribution de l!ion cyanure en fonction de la voie de pntration chez l!animal Distribution de l!ion cyanure en fonction de la voie de pntration chez l!Homme Distributions comparatives des principales sulfure-tranfrases chez le rat Elimination des mtabolites de l!ion cyanure Elimination des mtabolites de l!ion cyanure Concentrations ltales 50 en fonction de l!organe tudi Critres diagnostics d!une intoxication aigu l!ion cyanure dans un contexte d!exposition des fumes d!incendies Rponse clinique attendue en fonction de l!exposition des vapeurs d!acide cyanhydrique Rponse clinique attendue en fonction de la concentration sanguine totale en ion cyanure Valeurs rglementaires cyanognes en France d!exposition professionnelle aux principaux

Partie III Tableau III-1 : Tableau III-2 : Tableau III-3 : Tableau III-4 : Tableau III-5 : Tableau III-6 : Tableau III-7 : Critres de tri pour la prise en charge des victimes exposes en grand nombre l!ion cyanure Classement des antidotes de l!ion cyanure en fonction de leur mode d!action Potentialisation de diffrentes combinaisons d!antidotes avec le dioxygne Taux de mortalit exprimental en fonction de l!oxygnothrapie ralise chez des animaux intoxiqus par l!ion cyanure Bnfice apport par l!administration de thiosulfate de sodium des modles animaux exposs l!ion cyanure Majoration de la DL50 du cyanure de sodium par les nitrites d!amyle et de sodium combins ou non au thiosulfate de sodium Doses ltales 50 du nitrite de sodium, en fonction du modle animal et de la voie d!administration

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Tableau III-8 : Tableau III-9 : Tableau III-10 : Tableau III-10 : Tableau III-11 :

Adaptation des doses de nitrite et de thiosulfate de sodium en fonction de l!hmoglobinmie DL50 obtenues chez diffrents modles animaux en fonction de la voie d!administration du DMAP Comparaison des coefficients thrapeutiques entre l!EDTA dicobaltique et le nitrite de sodium Comparaison des coefficients thrapeutiques entre l!EDTA dicobaltique et le nitrite de sodium Quelques effets du traitement par hydrocobalamine de souris intoxiques par de l!acide cyanhydrique

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

Liste des figures


Partie I Figure I-1 : Figure I-2 : Figure I-3 : Figue I-4 : Figue I-5 : Structure chimique d!un glycoside cyanognique type Exemple de l!hydrolyse de l!amygdaline Evolution dans le temps de la temprature et des concentrations ambiantes en CO et HCN lors d!un incendie d!appartement Production exprimentale de HCN et de CO partir de la dgradation thermique de mousse de polyurthane, en fonction de la temprature Production exprimentale de HCN et de CO partir de la dgradation thermique de laine, en fonction de la temprature

Partie II Figure II-1 : Figure II-2 : Figure II-3 : Figure II-4 : Figure II-5 : Figure II-6 : Figure II-7 : Figure II-8 : Figure II-9 : Figure II-10 : Figure II-11 : Absorption digestive de l!ion cyanure chez l!Homme Effet du pH sur la fixation de l!ion cyanure sur l!arabinose Schmatisation de la voie accessoire de dtoxification par la raction spontane de la cystine avec l!ion cyanure Place de la cystine dans la dtoxification de l!ion cyanure par transsulfuration Modlisation de la raction de sulfuration de l!ion cyanure par la srum albumine Corrlation exprimentale entre la concentration plasmatique des cyanates et la concentration en ion cyanure du sang total lors d!une intoxication aigu l!ion cyanure Cintique plasmatique des ions cyanures et du butyronitrile Modification des vitesses de mtabolisation de l!actonitrile par l!thanol et par le dimthyl sulfoxide Schma de synthse des aspects toxicocintiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure Trajet suppos des lectrons dans la cytochrome oxydase Modles binuclaires pont cyanure

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Figure II-12 : Figure II-13 : Figure II-14 : Figure II-15 : Figure II-16 : Figure II-17 : Figure II-18 : Figure II-19 : Figure II-20 : Figure II-21 :

Organisation et fonctionnement de la chane respiratoire Organisation schmatique du mtabolisme cellulaire : anarobiose cyanoinduite Etapes de rduction de l!oxygne Consquences sur des cellules crbelleuses de l!inhibition des enzymes antioxydantes par l!ion cyanure Schmatisation des modalits d!augmentation de la concentration calcique dans une cellule type Rsum des consquences de l!augmentation de la concentration cellulaire en calcium Nature et relation entre les principaux radicaux libres et espces ractives de l!oxygne et de l!azote intervenant dans le phnomne du stress oxydant Schma de synthse des actions toxicodynamiques de l!ion cyanure Corrlation entre les concentrations en lactates plasmatiques et la concentration en ion cyanure dans le sang total Echelle des doses ltales 50 par absorption digestive, chez le rat

Partie III Figure III-1 : Figure III-2 : Figure III-3 : Figure III-4a : Figure III-4b : Figure III-5 : Figure III-6 : Figure III-7 : Figure III-8 : Rpartition des pays utilisant un antidote spcifique en complment de l!oxygne et/ou du thiosulfate de sodium Modes d!actions des antidotes Effet de l!oxygne sur l!inhibition de la cytochrome oxydase chez le lapin Inhibition de la cytochrome oxydase in vivo Activit de la cytochrome oxydase en fonction de la FiO2 Mtabolisation cumulative du glucose marqu en prsence de cyanure Methmoglobinmie moyenne induite par le nitrite de sodium chez des volontaires sains, en fonction du temps Structure chimique du 4-DMAP Evolution de la methmoglobinmie induite chez diffrentes espces, aprs injection intraveineuse de 4-DMAP, en fonction du temps
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Figure III-9 : Figure III-10 : Figure III-11 : Figure III-12 : Figure III-13 : Figure III-14 : Figure III-15 : Figure III-16 :

Cytotoxicit du 4-DMAP sur des cellules V79 de Mammifres en culture Structure de l!EDTA dicobaltique Comparaison de l!effet protecteur exprimental de l!EDTA dicobaltique et du nitrite de sodium Structure chimique de l!hydroxocobalamine Hypothses sur le mcanisme de ractivation de la cytochrome oxydase par l!hydroxocobalamine Pharmacocintique d!un bolus intraveineux d!hydroxocobalamine chez un chien Mcanisme possible expliquant l!excrtion de prs de 50 % de la dose d!hydroxocobalamine inchangs dans les urines Dmonstration de l!importance l!hydroxocobalamine de la chlation des cyanures par

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Rfrences bibliographiques

Note : certaines rfrences concernent des bases de donnes toxicologiques mdicamenteuses ou chimiques (par exemple, les fiches toxicologiques de l!Institut National de Recherche et de Scurit). Les renvois s!y rapportant concernent la fiche de la substance ou du mdicament en cause dans la base cite.

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Liste de Professeurs Ddicaces Serment Sommaire Introduction Partie I : Agents cyans, pidmiologie et circonstances de l!intoxication l!ion cyanure I-I. Les agents cyans I-I.A. Proprits chimiques de l'ion cyanure I-I.B. Proprits physico-chimiques et classification toxicologique des substances cyanes I-I.B.1. Classe 1 I-I.B.1.a. L'acide cyanhydrique I-I.B.1.b. Le cyanogne I-I.B.1.c Les sels simples facilement dissociables de l'acide cyanhydrique I-I.B.1.c.1. Les cyanures de sodium et de potassium I-I.B.1.c.2 Le cyanure de calcium I-I.B.1.c.3. Le cyanure de baryum I-I.B.1.c.4. Le cyanure d!ammonium I-I.B.2. Classe 2 I-I.B.2.a. Le chlorure de cyanogne I-I.A.B.2.b Le bromure de cyanogne I-I.B.2.c L!iodure de cyanogne I-I.B.3. Classe 3 I-I.B.3.a L!acrylonitrile I-I.B.3.b Le mthacrylonitrile I-I.B.3.c L!actonitrile I-I.B.3.d Le propionitrile I-I.B.4. Classe 4 I-I.B.5. Classe 5 I-I.B.5.a Les sels peu solubles de l'acide cyanhydrique I-I.B.5.b Les cyanates et les autres substances cyanes non cyanognes I-II. Epidmiologie et circonstances de l'intoxication aigu l'ion cyanure I-II.A. Vue d!ensemble I-II.B. Classement en fonction des circonstances d!expositions I-II.B.1. Expositions involontaires ou accidentelles I-II.B.1.a Les expositions professionnelles I-II.B.1.b Les autres circonstances accidentelles I-II.B.2. Expositions volontaires

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I-II.C. Classement en fonction de la voie d!intoxication I-II.D. Classement en fonction des agents cyanognes et des doses d!expositions I-II.E. Contexte particulier de l!utilisation du cyanure comme d!une arme I-II.F. Contexte particulier de l!intoxication par des fumes d!incendies I-II.F.1. Prsentation gnrale I-II.F.2. Prsence d!ions cyanures dans les fumes d!incendies I-II.F.3. Origine des ions cyanures prsents dans les fumes d!incendies I-II.F.4. Epidmiologie

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Partie II : Aspects Toxicologiques de l!exposition aigu l!ion cyanure II-I. Toxicocintique II-I.A. Absorption II-I.A.1. Donnes gnrales II-I.A.2. Voie orale II-I.A.2.a. Exprimentation animale II-I.A.2.b. Chez l!Homme II-I.A.3. Voie respiratoire II-I.A.3.a. Etudes animales II-I.A.3.b. Chez l!Homme II-I.A.4. Voie tgumentaire II-I.A.4.a. Etudes animales II-I.A.4.b. Chez l!Homme II-I.B. Distribution II-I.B.1. Considrations gnrales II-I.B.1.a. Etudes animales II-I.B.1.b. Chez l!Homme II-I.B.2. Considrations sur le secteur circulant II-I.B.2.a. Etudes animales II-I.B.3.b. Chez l!Homme II-I.B.3. Fixation de l!ion cyanure : moyen de dtoxification endogne II-I.B.3.a. Fixation de l!ion cyanure sur les mtalloprotines endognes II-I.B.3.a.1. Fixation de l!ion cyanure sur la methmoglobine et sur la metmyoglobine II-I.B.3.a.2. Fixation sur l!hydroxocobalamine endogne II-I.B.3.b. Fixation de l!ion cyanure sur les fonctions aldhydes et ctones II-I.B.4. Distribution en fonction de la voie d!administration II-I.B.4.a. Etudes animales II-I.B.4.b. Chez l!Homme II-I.B.5. Pntration cellulaire II-I.C. Mtabolisme II-I.C.1. La voie mtabolique principale : oxydation de l!ion cyanure en thiocyanates II-I.C.1.a. La rhodanse de Lang II-I.C.1.b. La !-mercaptopyruvate-sulfure-transfrase II-I.C.1.c. Les autres voies possibles de formation de thiocyanates II.I.C.1.c.1. La thiosulfate rductase II-I.C.1.c.2. La gamma-cystathionase II-I.C.1.c.3 Rle de la cystine II.I.C.1.c.4. Rle de la srum albumine

61 62 62 62 63 63 64 65 65 65 65 65 66 67 67 67 68 68 68 69 69 69 69 70 71 72 72 72 73 74 74 74 76 76 77 77 77 79

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

II-I.C.2. Les voies mtaboliques accessoires II-I.C.2.a. Intgration de l!ion cyanure dans le mtabolisme monocarbon II-I.C.2.b. Formation de cyanate II.I.D. Elimination II.I.D.1. Donnes exprimentales II-I.D.2. Chez l!Homme II.I.E. Particularits toxicocintiques des nitriles II-II. Toxicodynamie II-II.A. Inhibition de la cytochrome c oxydase II-II.A.1. Mise en vidence II.II.A.2. Rappels du rle physiologique de la cytochrome c oxydase II-II.A.3. Modalits d!inhibition de la cytochrome c oxydase par l!ion cyanure II-II.A.4. Consquences de l!inhibition de la cytochrome c oxydase II-II.A.4.a. Inhibition de l!utilisation du dioxygne II-II.A.4.a.1. Le dficit en ATP II-II.A.4.a.2. Le catabolisme anarobie II-II.A.4.b. Diminution de synthse d!actylcholine II-II.A.4.c. Production d!espces ractives de l!oxygne II-II.B. Interaction avec d!autres protines II-II.B.1. Fixation l!hmoglobine II-II.B.2. Inhibition d!enzymes de synthse de neurotransmetteurs II-II.B.2.a. Inhibition de la glutamate dcarboxylase II-II.B.2.b. Inhibition d!enzymes de la chane de biosynthse de la dopamine II-II.B.3. Inhibition des systmes anti-oxydants II-II.B.3.a. les systmes de dfense anti-oxydante II-II.B.3.b. Consquences du stress oxydant cyano-induit II-II.C. Proxydation lipidique II-II.D. Augmentation du calcium intracellulaire II.II.D.1. Mcanisme d!augmentation du calcium intracellulaire II-II.D.1.a. Augmentation de l!influx calcique depuis le milieu extracellulaire II-II.D.1.b. Mobilisation des rserves intracellulaires II-II.D.2. Consquences de l!augmentation du calcium intracellulaire II-II.D.2.a. Induction de l!apoptose II-II.D.2.b. Effets sur la libration de neurotransmetteurs II-II.D.2.b.1. Aspartate et glutamate II-II.D.2.b.2. Catcholamines II-II.E. Production de monoxyde d!azote II-II.E.1. Apoptose NO induite II-II.E.2. Inhibition de la phosphorylation oxydative II-III. Aspects cliniques et paracliniques de l!intoxication aigu l!ion cyanure II-III.A. Aspects cliniques par appareils et systmes II-III.A.1. Systme nerveux central II-III.A.2. Appareil cardio-vasculaire II-III.A.3. Appareil respiratoire II-III.A.4. Appareil digestif II-III.A.5. Tguments et muqueuses

81 81 81 82 83 84 84 89 89 89 90 91 92 92 92 93 94 95 95 95 96 96 97 97 97 98 100 101 101 101 101 102 102 103 103 104 104 106 106 108 108 108 109 110 110 111

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Aspects toxicocintiques, toxicodynamiques et thrapeutiques actuels de l!intoxication aigu l!ion cyanure.

II-III.B. Tableaux cliniques II-III.B.1. Forme suraigu II-III.B.2. Forme aigu II-III.B.3. Forme subaigu II-III.C. Aspects paracliniques II-III.C.1. Recherche d!une acidose lactique II-III.C.2. Les gaz du sang II-III.C.3. Le trou anionique II-III.C.4. Contribution de la toxicologie analytique II-III.C.5. Electrocardiogramme II-III.D. Diagnostic II-III.E. Evolutions et squelles II-IV. Seuils toxiques II-IV.A. Donnes exprimentales II-IV.B. Relations doseeffet chez l!Homme II-IV.C. Valeurs rglementaires

111 111 112 112 113 113 114 114 115 115 116 117 118 118 119 120

Partie III : Aspects thrapeutiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure III-I. Prise en charge non spcifique III-I.A. Limitation de l!exposition III-I.A.1. Dcontamination externe III-I.A.2. Dcontamination digestive III-I.A.2.a. Vomissements provoqus et lavage gastrique III-I.A.2.b. Charbon vgtal activ III-I.A.2.c. Dcontamination digestive oriente III-I.A.3. Limiter l!exposition respiratoire III-I.B. Maintien des fonctions vitales III-II. Prise en charge spcifique III-II.A. Considrations gnrales III-II.A.1. Absence de consensus international III-II.A.2. Dfinition d!un antidote III-II.A.3. Les diffrentes classes d!anticyanures III-II.B. Le dioxygne III-II.B.1. Oxygnothrapie normobare III-II.B.1.a. Arguments exprimentaux prcoces III-II.B.1.b. Arguments cliniques III-II.B.1.c. Mcanismes d!action du dioxygne III-II.B.1.c.1. Action sur la cytochrome oxydase III-II.B.1.c.2. Majoration de la dtoxification du cyanure III-II.B.1.c.3. Activation de voies mtaboliques alternatives III-II.B.1.c.4. Potentialisation de l!efficacit d!autres antidotes III-II.B.1.c.5. Modalits de traitement de l!intoxication l!ion cyanure

122 123 123 123 124 124 124 125 125 126 127 127 127 129 131 133 133 133 133 134 134 136 137 137 138

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III-II.B.2. L!oxygnothrapie hyperbare III-II.B.2.a. Donnes exprimentales III-II.B.2.b. Cas rapports III-II.B.2.c. Indications III-II.C. Les donneurs de radicaux soufrs III-II.C.1. Le thiosulfate de sodium III-II.C.1.a. Pharmacodynamie III-II.C.1.b. Donnes exprimentales III-II.C.1.c. Cas cliniques III-II.C.1.d. Pharmacocintique III-II.C.1.d.1. Absorption III-II.C.1.d.2. Distribution III-II.C.1.d.3. Mtabolisme III-II.C.1.d.4. limination III-II.C.1.e. Toxicit du thiosulfate de sodium et effets indsirables III-II.C.1.e.1. Etudes animales III-II.C.1.e.2. Donnes cliniques III-II.C.1.f. Administration, posologies III-II.C.2. Autres donneurs de radicaux soufrs III-II.D. Les agents methmoglobinisants III-II.D.1. Les nitrites : nitrite d!amyle et nitrite de sodium III-II.D.1.a. Structure chimique et proprits III-II.D.1.b. Pharmacodynamie III-II.D.1.c. Donnes exprimentales III-II.D.1.d. Chez l!Homme III-II.D.1.e. Pharmacocintique III-II.D.1.f. Toxicit et effets indsirables III-II.D.1.f.1. Etudes animales III-II.D.1.f.2. Chez l!Homme III-II.D.1.g. Administration et posologies III-II.D.2. Le 4-dimthylaminophnol III-II.D.2.a. Structure chimique III-II.D.2.b. Pharmacodynamie III-II.D.2.c. Donnes exprimentales III-II.D.2.d. Chez l!Homme III-II.D.2.e. Pharmacocintique III-II.D.2.f. Toxicit, effets indsirables III-II.D.2.g. Utilisation du DMAP comme antidote III-II.E. Les antidotes base de cobalt III-II.E.1. L!EDTA dicobaltique III-II.E.1.a. Structure et dnominations III-II.E.1.b. Pharmacodynamie et pharmacocintique III-II.E.1.c. Etudes animales III-II.E.1.d. Chez l!Homme III-II.E.1.e. Effets indsirables et toxicit III-II.E.1.f. Mode d!administration et posologies III-II.E.2. L!hydroxocobalamine III-II.E.2.a. Structure et proprits de l!hydroxocobalamine III-II.E.2.b. Pharmacodynamie de l!hydroxocobalamine III-II.E.2.c. Pharmacocintique de l!hydroxocobalamine III-II.E.2.c.1. A faible dose (infrieure 4 grammes) III-II.E.2.c.2. A forte dose (suprieure 4 gramme) III-II.E.2.d. Etudes cliniques

139 139 140 141 142 142 142 143 144 145 145 145 146 147 147 147 147 148 148 149 150 150 151 153 154 155 156 156 157 158 159 159 160 161 161 161 162 163 163 164 164 164 165 166 166 167 168 168 169 171 171 172 173

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III-II.E.2.e. Association de l!hydroxocobalamine d!autres antidotes III-II.E.2.f. Toxicit de l!hydroxocobalamine III-II.E.2.g. Utilisation de l!hydroxocobalamine comme antidote dans l!intoxication aigu l!ion cyanure III-III. Discussion et stratgies thrapeutiques III.III.A. Revue des critres de choix d!un antidote III.III.A.1. Arguments thoriques et pratiques d!efficacit III.III.A.2. Voie d!administration III.III.A.3. Rapidit d!action III.III.A.4. Toxicit intrinsque de l!antidote III.III.A.5. Cot et facilit de conservation III.III.B. Indications en fonction de la svrit de l!intoxication III.III.B.1. Intoxication faible III.III.B.2. Intoxication modre III.III.B.3. Intoxication svre, avec un faible nombre de victimes III.III.B.4. Intoxication svre, avec un grand nombre de victimes III.III.C. Cas particulier des accidents sur le lieu de travail III.III.D. Perspectives thrapeutiques spcifiques Conclusion Liste des tableaux Liste des figures Rfrences bibiographiques Table des matires Autorisation d!imprimer

174 175 176 177 177 177 178 178 179 179 180 180 180 180 181 181 182 185 186 189 192 213 219

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RESUME DE LA THESE

Longtemps considre comme plutt rare, l!intoxication aigu l!ion cyanure constitue un problme de sant publique depuis la mise en vidence d!acide cyanhydrique dans les fumes d!incendies. Aprs une description des agents cyans susceptibles de conduire l!absorption ou la libration d!ions cyanures dans l!organisme et un rsum des circonstances d!expositions conduisant l!intoxication, nous proposons une synthse critique des aspects toxicocintiques,

toxicodynamiques et thrapeutiques de l!intoxication aigu l!ion cyanure partir d!une revue de la littrature scientifique et mdicale actuelle.

TITRE EN ANGLAIS Acute cyanide ion poisoning!s current toxicocinetical, toxicodynamical and therapeutical views.

THESE : MEDECINE GENERALE, ANNEE 2006 MOTS CLEFS : Cyanure, intoxication, toxicocintique, toxicodynamie, antidote. INTITULE ET ADRESSE DE L!U.F.R. : Facult de Mdecine de Nancy 9, avenue de la Fort de Haye 54505 VANDOEUVRE-LES-NANCY Cedex.

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