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preuves Classantes Nationales

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Lvaluation thrapeutique et le niveau de preuve
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Dr Mohamed-Rida BENISSA Interne

Linstitut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Objectifs :
Argumenter lvaluation dune thrapeutique et les niveaux de preuve des principales sources dinformation Argumenter une publication dessai clinique ou une mta-analyse et critiquer une information thrapeutique

RECOMMANDATIONS ET CONSENSUS :
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Guide danalyse de la littrature et gradation des recommandations (HAS, 2000)

1 - Preuves et niveaux de preuves scientifiques - Grade de recommandations

1. Sources dinformations
Trois sources dinformations thrapeutiques sont la disposition du mdecin clinicien. a) Les rfrentiels Il sagit des rfrentiels dits officiels dfinissant le bon usage du mdicament . Par exemple, on peut citer les rapports de la HAS, de lAgence Nationale de Scurit du Mdicament (ANSM ex AFSSAPS). Ces documents ont la particularit, par obligation, dtre publis avec un certain retard par rapport aux publications issues de la littrature mdicale compte tenu de la faon dont ils sont rdigs.
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b) La littrature mdicale On distingue les sources primaires des sources secondaires. On entend par sources primaires les publications originales des rsultats de grands essais cliniques/thrapeutiques publis dans des revues comit de lecture. Les articles publis dans ce type de revue sont les plus fiables, mme si leur fiabilit nest jamais totale. Les sources secondaires sont constitues de revues gnrales, dditoriaux, de mises au point auxquelles il convient daccorder moins dimportance car elles nont pas valeur de preuve scientifique. Nanmoins, et ce cas fait exception, il est important de rappeler que la mta-analyse est considre comme une source secondaire et que les rsultats issus de ce type danalyse (ncessitant une rigueur mthodologique extrme) influent majoritairement sur nos comportements et nos pratiques. c) Les informations issues de lindustrie pharmaceutique Ces informations doivent tre considres comme de la publicit. Leur publication est strictement encadre et elle doit rpondre un seul objectif ; contribuer au bon usage du mdicament.

2. Niveaux de preuve et Grades de recommandations (Figure 1)

La richesse, la diversit et linhomognit de la littrature scientifique a conduit la dfinition de niveaux de preuve scientifique ainsi que de grade de recommandation en dcoulant (cf Fig. 1) En labsence de littrature mdicale concernant un sujet, il est important de retenir que ce sont les accords professionnels qui font office de recommandations

Niveau de preuve scientifique fourni par littrature Niveau 1 Essais comparatifs randomiss de forte puissance Mta-analyse dessais comparatifs randomiss l Analyse de dcision base sur des tudes bien menes
l l

Grades de recommandations

A Preuve scientifique tablie

Niveau 2 Essais comparatifs randomiss de faible puissance l Etudes comparatives non randomises l Etudes de cohorte
l

B Prsomption scientifique

Niveau 3
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Etudes cas-tmoin C Faible niveau de preuve scientifique

Niveau 4 Etudes comparatives comportant des biais importants l Etudes pidmiologiques descriptives (transversale, longitudinale) l Sries de cas
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Figure 1 : Grade des recommandations de la HAS

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II - Analyse critique dun essai thrapeutique

1. Validit des rsultats (Figures 2 et 3)
Les points fondamentaux de la validit dun essai thrapeutique sont : Essai contrl randomis ( randomized controlled trial ) : comparabilit initiale des groupes sur les facteurs de confusion connus et inconnus En double aveugle ( double-blind ) : maintien de la comparabilit des groupes (le double aveugle suppose le placebo ou le double placebo ; le double aveugle est systmatique pour lvaluation dun mdicament). Analyse en intention de traiter ( intention-to-treat analysis ) : maintien de la comparabilit des groupes (tous les patients sont inclus dans lanalyse). En labsence de ces mots-cls, il nest pas possible dtablir un lien causal entre traitement et efficacit. Il faut rejeter larticle demble et se tourner vers ceux qui ont une mthodologie rigoureuse. Lorsquun article est slectionn, il faut chercher dans la partie Mthodes : Centralisation de la randomisation dun essai multicentrique : maintien de la comparabilit des groupes. Stratification (dont stratification sur le centre pour un essai multicentrique) : les facteurs de confusion importants risquant de dsquilibrer les groupes ont t anticips. On vrifie dans la Table 1 des Rsultats comparant les groupes sur les valeurs initiales des variables (dont les variables de stratification) quelles ne sont pas sensiblement diffrentes (a priori, il nest mme pas besoin deffectuer des tests statistiques de comparaison du fait de la randomisation). Des diffrences peuvent apparatre si le nombre de sujets est petit (de lordre de la centaine). Ces diffrences sont bien prises en compte dans lanalyse statistique (ajustement). Comit indpendant dvaluation des donnes cliniques ( independent, blinded committee ) : il vite un biais de mesure lorsque le critre principal de jugement est subjectif (le diagnostic dun vnement morbide, autre que la mortalit, comporte une part de subjectivit). En effet, linvestigateur peut tre influenc dans lvaluation dun vnement subjectif par la connaissance indirecte quil peut avoir du traitement reu (variable biologique, effets secondaires) voire la connaissance immdiate (simple aveugle). Il est presque toujours possible de faire valuer les donnes cliniques par un comit indpendant laveugle du traitement reu. Taux de suivi des patients : la situation est analogue celle de lanalyse en intention-detraiter. Les patients perdus de vue sont souvent diffrents de ceux qui restent dans ltude (soit quils aient subi lvnement morbide tudi, soit quils soient en meilleure sant et ne continuent pas ltude). Pour que la comparabilit entre groupes soit maintenue, il faut que le taux de suivi soit lev (on retient en gnral un taux suprieur 80%). Cependant, un taux de suivi lev nest pas garant dun rsultat valide. Dans lhypothse la plus dfavorable au traitement, tous les perdus de vue du groupe trait ont eu lvnement morbide et aucun perdu de vue du groupe placebo na eu lvnement morbide. On peut ainsi recalculer la rduction du risque relatif (RRR) du scnario dfavorable (=1-(Rtraitement+Rperdus de vue traits)/Rplacebo). On retiendra quil faut se mfier de la validit dune RRR lorsque le risque absolu dans le groupe trait est infrieur au taux de perdus de vue, et ce dautant que la RRR est faible.

2. Porte clinique des rsultats

Lorsque les critres prcdents de validit sont remplis, lessai clinique prsente un niveau de preuve scientifique maximal. Le mdecin peut alors sintresser aux rsultats eux-mmes. Les diffrents points de lecture critique de la porte des rsultats ont t abords dans la question 2 (seuil de significativit p , prcision des rsultats, choix de la prsentation des rsultats).
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On insistera ici sur limportance de la nature de la variable dans le test statistique utilis, les analyses en sous-groupes et les critres dvaluation intermdiaires. a) Nature des variables et tests statistiques La nature des variables et le schma exprimental dterminent les tests statistiques utiliss. Les variables nominales ou dichotomiques sexpriment en pourcentage. Les variables ordinales (les scores sans unit) sexpriment en mdiane. Les variables mtriques sexpriment en moyenne lorsque la distribution est normale (gaussienne), sinon la mdiane doit tre utilise. Les tests statistiques utiliss pour comparer les deux groupes doivent tenir compte : De la nature de la variable (conditionne lutilisation du pourcentage, de la mdiane ou de la moyenne). Du schma exprimental (essai en groupes parallles : groupes indpendants ; essai en cross-over : groupes lis). b) Analyses en sous-groupes Dans un essai de supriorit, deux possibilits : Lessai est concluant : la diffrence entre les groupes (nouveau traitement vs. placebo) est statistiquement significative sur le critre principal de jugement. Lanalyse en sous-groupes identifie les sous-groupes de patients pour lesquels la diffrence est maximale. La diffrence observe globalement peut-tre encore plus forte dans un sous-groupe (par exemple, une augmentation de plus de 10% de la valeur de la RRR), ce qui renforce la porte clinique du rsultat pour ce sous-groupe. Attention, cela ne signifie pas que la porte clinique du rsultat est faible pour lautre sous-groupe. Si oui, larticle doit prsenter les rsultats dun test statistique recherchant la possibilit que la diffrence apparente entre sous-groupes ne soit pas lie au hasard. Lessai nest pas concluant : la diffrence entre les groupes (nouveau traitement vs. placebo) nest pas statistiquement significative sur le critre principal de jugement. Lanalyse en sous-groupes est exploratoire uniquement : elle identifie le sous-groupe pour lequel la diffrence est la plus forte (voire significative). La connaissance de ce sous-groupe dorienter les recherches cliniques futures, cependant en aucun cas il sous sous-groupe permet dorienter les rechercehs cliniques futures cependant, en aucun cas il ne permet de conclure que le traitement a fait la preuve de son efficacit dans ce sous-groupe. La pertinence de lanalyse en sous-groupes augmente si : Lanalyse en sous-groupes a t prvue dans le protocole (elle repose sur des hypothses a priori). le nombre danalyses est limit (sinon le risque de trouver des rsultats faussement positifs augmente). le nombre de sujets ncessaires a t calcul avec une puissance leve (un nombre de sujets par sous-groupe insuffisant peut conduire des rsultats faussement positifs). c) Critres dvaluation intermdiaires (de substitution) Des critres dvaluation intermdiaires sont souvent utiliss dans les essais portant sur une pathologie chronique. Il peut sagir de critres cliniques (baisse de lhypertension artrielle), biologiques (baisse de la cholestrolmie), radiologiques (baisse du taux de restnose coronaire post-angioplastie), virologiques (disparition de la virmie HCV). La porte clinique relle des rsultats, celle qui importe au mdecin et son patient comme par exemple la survie, est le plus souvent implicite. Cependant les critres dvaluation intermdiaires nont pas toujours montr la force de leur association avec le critre principal (survie) et la porte des rsultats cliniques en terme de critre principal nen est que rduite.
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Figure 2 : Schma rvis du diagramme du CONSORT (Consolidated Standards of Reporting trials) montrant le flux des participants chaque tape de lessai randomis

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Figure 3 : Grille CONSORT

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