BASES GENETICAS DEL CANCER

ndice.
Temas Pagina 3-4 4-6 5 5-6 6-7 7-8 8-9 9-10 11-12 12-13 13-14

Introduccin 1._ Genes supresores de tumores. 1.1._Gen del retinoblastoma y su protena 1.2._Gen p53 y su protena. 2._Oncogenes Proto-oncogenes y Oncogenes. 3._Mecanismos de activacin oncognica 4._Angiognesis y metstasis. 5._Carcinognesis 6._Tipos de oncogenes 7._Niveles de actuacin de los oncogenes.. 8._Conclusin..

Introduccin
El cncer se desarrolla a partir de la acumulacin y seleccin sucesiva de alteraciones genticas y epigenticas, que permiten a las clulas sobrevivir, replicarse y evadir mecanismos reguladores de apoptosis, proliferacin y del ciclo celular. Los mecanismos responsables de mantener y reparar el DNA pueden verse afectados por mutaciones. Las mutaciones pueden ser hereditarias o espordicas y pueden presentarse en todas las clulas de la economa o slo en las clulas tumorales. A nivel de nucletido, estas mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y estas mutaciones alteran la fisiologa celular induciendo a la transformacin de la misma. Varios oncogenes, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas. El descubrimiento de que los virus RNA producan tumores (retrovirus), surgi de la observacin que la produccin del tumor era el resultado de la introduccin de oncogenes virales dentro del genoma celular del husped. Al mismo tiempo se observ que el DNA de varios tumores humanos difera del tejido no tumoral, y que el elemento responsable de la transformacin maligna podra inducirse en otras clulas blanco. La homologa del oncogn viral, al oncogn celular fue establecida en 1976 por Stehelin4 con su trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, responsable de tumor en pollos; desde entonces varios oncogenes han sido descubiertos. Adems, se demostr que los oncogenes celulares activados existen como protooncogenes y que su mutacin o expresin anormal conduce a la transformacin maligna. Estos protooncogenes pueden ser divididos de acuerdo con la funcin celular. El grupo ms pequeo de oncogenes est formado por un subgrupo de factores de crecimiento y el grupo ms grande de proto-oncogenes consiste de reguladores transcripcionales. Las bases tericas y la evidencia de los genes supresores de tumores se originaron del trabajo de Knudson en su investigacin sobre el retinoblastoma familiar y espordico. El anlisis citogentico de familias con retinoblastoma demostr delecin del cromosoma 13q14 en cada clula del paciente. Las investigaciones futuras demostraron prdida de la funcin, por delecin o mutacin del segundo alelo o alelo remanente del gen Rb. En los casos de retinoblastoma espordico, la prdida del primero y segundo alelo Rb estn confinadas a las clulas del tumor y por lo tanto requiere de dos pasos en los que se alteren o pierdan ambos alelos. La prdida de funcin del gen Rb se asocia a otros tipos de cncer, como el de mama, prstata, clulas pequeas de pulmn y algunas neoplasias hematopoyticas. La protena codificada por este gen es un regulador
2

transcripcional y el blanco de inactivacin durante la oncognesis por los productos protenicos de los virus tumorales. El gen p53 es el segundo gen supresor de tumores, la prdida de su funcin se implica en el desarrollo de cncer de colon, mama, pulmn y cerebro; adems del sndrome de cncer familiar Li-Fraumeni, que ocurre de manera similar al retinoblastoma familiar, con prdida de la funcin de un alelo en todas las clulas, seguido por la prdida del segundo alelo en la clula tumoral. La inactivacin puede ocurrir a travs de la prdida cromosmica o mutacin.

Bases genticas del cncer

Genes supresores de tumores
El concepto de los genes supresores de tumores(GST), proviene de experimentos genticos en clulas somticas, donde la hibridizacin entre clulas cancerosas y clulas normales, fue no tumorignica, lo que sugiere que la presencia de uno o varios genes de las clulas normales eran dominantes y capaces de suprimir el potencial tumorignico de las clulas cancerosas. Con el avance en la tecnologa gentica, se hizo posible analizar fusiones microcelulares que contenan cromosomas humanos normales del padre y clulas cancerosas, resultando un hbrido no productor de tumor. Con estos experimentos se han detectado varios cromosomas portadores de GST . Estas ideas recibieron apoyo de los estudios epidemiolgicos realizados por Knudson5 en retinoblastomas, quien postul que haba un locus gentico que ms tarde fue llamado gen Rb. Los pacientes con presentacin temprana y con tumores bilaterales heredaban una copia gentica defectuosa de este gen y un alelo normal. Con mayor frecuencia (95%), las mutaciones surgen del alelo normal y los tumores aparecen en edades tempranas de la vida. Los pacientes con tumor unilateral nico heredan dos alelos normales o silvestres de Rb. De manera infrecuente dos mutaciones independientes ocurren en el mismo gen, destruyendo el gen Rb y resultando en cncer. Por este postulado es el concepto de que un gen normalmente previene el desarrollo de cncer o el crecimiento de tumores y que ambas copias de genes deben estar perdidas para dar origen al cncer. En la forma hereditaria del retinoblastoma, hay una mutacin heredada y una somtica, mientras que en la forma espordica ocurren dos mutaciones somticas . Las mutaciones que activan a los proto-oncogenes hacia oncogenes pueden residir en el gen estructural y alterar directamente al producto proteico o en algunos casos son encontradas en la porcin reguladora de un gen y condicionan la sobreproduccin del producto proteico normal. En ambos casos el producto gentico alterado gana una funcin, resultando en una continua sealizacin o una seal anormal para la proliferacin o crecimiento celular. Este tipo de mutaciones son dominantes para el alelo silvestre y no hay seleccin futura en este gen para la acumulacin de mutaciones en este locus. En contraste, los productos de los GST actan de alguna forma para detener la proliferacin celular, aun en
3

presencia de sealizaciones anormales, en este contexto los GST son reguladores negativos de la proliferacin celular y la prdida o mutacin de un alelo no impacta en la funcin del otro, por lo que ambos alelos deben estar mutados para inactivar la funcin del gen. Los pacientes que heredan una mutacin de Rb frecuentemente (95%) desarrollan retinoblastomas y si este tumor es curado, el individuo tiene un alto riesgo de desarrollar un sarcoma osteognico. La predisposicin gentica para el desarrollo de cncer por el locus Rb y p53 resulta en una preferencia por un tipo celular o tejido por esta enfermedad y esto no se debe a una expresin restringida a un tejido de estas dos protenas, ya que ambas pueden ser detectadas en todos los tejidos del cuerpo; sin embargo, la prdida de funcin de ambos genes tiene un efecto diferente en cada tejido. Algunos tejidos dependen solamente de estos GST para regular la proliferacin celular, como los retinoblastos; mientras que otros tejidos pueden utilizar a los GST como amortiguadores en contra de la proliferacin celular anormal.

Gen del retinoblastoma y su protena

El gen Rb reside en 200 kb de ADN en el cromosoma 13 banda 14 y est formado de 27 exones, su protena est localizada en el ncleo celular y pesa de 10 a 110 kDa. Esta protena se encuentra en las clulas en reposo, en fase G0 o G1, formando un complejo con el factor de trascripcin llamado E2F, ste regula la activacin transcripcional de varios genes virales y celulares, el cual a su vez regula enzimas que sintetizan nucletidos y polimerizan el DNA. Cuando el complejo Rb-E2F se expone a la protena E1A del adenovirus, el E2F es liberado y aumenta su habilida para transcribir DNA y activar genes para que la clula entre a la fase S del ciclo. Rb tambin regula otras protenas o factores de transcripcin de la misma manera. Las mutaciones en el sitio de unin de Rb, liberan al factor de transcripcin e impiden regular sus actividades en el ciclo celular. Los productos que liberan oncogenes virales actan unindose al y liberando los factores de transcripcin.

Gen p53 y su protena

El gen p53 en humanos reside en 20 kb de DNA del 7p13.1, est compuesto de 11 exones que producen ARNm de 2.2-2,5 kb y se expresan en casi todos los tipos celulares de los tejidos del cuerpo. La protena del gen p53 est formada por 393 residuos de aminocidos y es una fosfoprotena nuclear. De acuerdo con su secuencia de aminocidos se le conocen tres dominios o unidades funcionales: el residuo de aminocido 1, que contiene residuos de serina que son fosforilados por cinasas; el segundo dominio es el responsable de unir secuencias especficas de DNA de p53 y el dominio carboxilo terminal, que contiene residuos que son fosforilados por actividad de cdk, encadenando a p53 para su actividad cinasa en el ciclo celular. Las mutaciones de p53 se han detectado en varios carcinomas.
4

La mayora de las veces (87%) la mutacin consiste en prdida de produccin de su protena. Las mutaciones somticas de p53 se encuentran en 50-60% de los cnceres humanos y tambin se pueden encontrar en mutaciones germinales de algunas familias, como en el sndrome de Li-Fraumeni. Estos pacientes, adems, tienen un alto riesgo de desarrollar segundas neoplasias a lo largo de su vida. El fenotipo de los genes p53 mutados y sus productos genticos resultan de uno de tres eventos: el primero resulta en prdida de la funcin para la supresi del crecimiento celular; el segundo consiste en ganancia de una nueva funcin para promover el crecimiento tumoral y el tercero en aumento en la inmortalizacin celular. La vida media de la protena silvestre de p53 es slo de 20 minutos, mientras que la de las protenas mutadas es de horas, lo cual resulta en concentraciones mucho mayores de protenas p53 en clulas transformadas y en tejido tumoral. El p53 acta como un factor de transcripcin o un activador transcripcional, las formas mutadas de la protena p53 tiene habilidad reducida o inhabilidad para unirse al DNA. Hay varios mecanismos para inactivar el gen supresor de tumores p53 en cncer, la primera y ms comn en cnceres humanos es por mutacin; la segunda es por la va de productos oncognicos virales, tales como la protena E6 del VPH 16 o 18 en cncer cervical y la tercera va es por amplificacin del gen mdm2, que se observa en varios sarcomas humanos. Recientemente se ha descrito un cuarto mecanismo, que resulta en la inactivacin de la funcin de p53 por localizacin intracitoplsmica de la protena p53. El antgeno SV40 T se une al p53 tipo silvestre y bloquea su habilidad para unirse a secuencias especficas de DNA; la protena E1B del adenovirus y las protenas 18 y 16 del virus de papiloma humano (VPH), bloquean la habilidad de p53 para estimular la expresin de genes regulados por ste.

Oncogenes
Proto-oncogenes y Oncogenes. Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fn de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral. La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del papiloma humano y cncer
5

de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros. Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos. En el cncer hereditario la persona nace con una copia alterada en un gen del cncer, bien en un proto-oncogen, o en un gen supresor de tumores. Todas las clulas de su organismo poseen la copia alterada. En el caso de los protooncogenes es suficiente la alteracin de una sola copia, que activa la protena para llevar a cabo funciones anmalas, convirtindola en un oncogen con capacidad para desarrollar el tumor. En el segundo caso, es necesaria la alteracin de las dos copias del gen, la segunda ocurrir somticamente, para inactivar la protena y promover la tumorognesis.

Ilustracin 1: Mecanismo de tumorognesis propuesto por Knudson para genes supresores de tumores.

Mecanismos de activacin oncognica

El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos:

Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA. Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis.

Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.

Tabla 1. Diferentes mutaciones presentes en tumores

Tipo Translocacin

Cromosomas y genes 9-22 (cromosoma Philadelfia) 14-18 (gen Bcl) 13q-14 (gen RB) 17p (gen p53) 2p 24 (n-myc) c-erb-2

tumores Leucemia Mieloide Crnica Leucemia Linftica Crnica Retinoblastoma Carcinomas Sarcomas Neuroblastoma Carcinoma de Mama

Deleccion

Amplificacin

Angiognesis y metstasis
La inactivacin de los genes supresores de tumores incrementa el nmero de mutaciones que se irn acumulando en la clula, a la vez que sta aumenta su ventaja para dividirse.

Aparecern nuevos vasos sanguneos para poder abastecer de alimento y oxgeno angiognesisa la creciente masa de clulas, y finalmente desencadenarn otros mecanismos para invadir nuevos tejidos metstasis. La actividad angiognica promueve la expansin rpida de las clulas tumorales e incrementa el riesgo de metstasis. En el inicio de la cascada de las metstasis, la angiognesis facilita la expansin del tumor primario y proporciona un incremento del rea de superficie vascular que permite que el tumor escape dentro de la circulacin y la expansin de implantes metastsicos. La mayora de los tumores nacen sin actividad angiognica, existen en el estadio in situ sin neovascularizacin por periodos largos. La neovascularizacin empieza cuando un subgrupo de clulas dentro del tumor cambia hacia el fenotipo angiognico. En algunos casos este cambio puede ocurrir antes de que el tumor est completamente desarrollado (etapas preneoplsicas o preinvasoras). Fase prevascular En el tumor primario. Durante esta fase, la actividad angiognica es mnima o ausente, el tumor permanece pequeo, el crecimiento celular es lento y el tiempo de doblaje lleva aos; sin embargo, la proliferacin celular (medida con el ndice de timidina) es tan alta como en la de un gran tumor vascularizado; si bien, la generacin de clulas tumorales nuevas est balanceada por la muerte de clulas tumorales. La mayora de las neoplasias prevasculares son difciles de detectar a menos que se encuentren en la superficie, como en la piel, mucosa oral, cervix o vejiga. En la metstasis. Uno de los mecanismos por los cuales las micrometstasis pueden permanecer latentes por varios aos (por ejemplo, en cncer de mama o pulmn), es que permanezcan en la fase prevascular. La neovascularizacin puede permitir la expansin rpida y replicacin de las metstasis. Fase vascular Los tumores humanos que se someten a neovascularizacin entran en una fase de crecimiento rpido, intensificacin de la invasin e incremento en el potencial metastsico.

Carcinognesis
Existe un equilibrio particular en cada rgano en lo concerniente a proliferacin y muerte celular. A este estado fisiolgico se le denomina cintica celular normal y se regula en cada tejido segn su funcin. La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulacin de clulas, ya sea por mecanismos genticos o epigenticos, es la esencia del origen de las neoplasias. Este proceso durante el cual las mutaciones
8

sucesivas convierten una clula normal en un clon de clulas neoplsicas se denomina carcinognesis y su carcter escalonado ha sido demostrado en el modelo experimental y epidemiolgico. El desarrollo de la biologa molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el esclarecimiento de los procesos que a nivel gentico y molecular provocan cncer. Se conocen gran cantidad de genes y sus productos, as como las funciones de estas molculas en el complejo engranaje intracelular. La gran mayora de las neoplasias se inician por mutaciones o expresiones anormales en genes que cumplen las funciones de proliferacin celular, apoptosis, reparacin del DNA y envejecimiento celular. Despus, con las divisiones celulares sucesivas de esta poblacin tumoral iniciada, se aaden nuevas mutaciones que alteran otras funciones celulares y otorgan nuevos atributos biolgicos como: invasin, angiognesis, motilidad celular, adhesividad celular, proteccin inmunolgica y metstasis. La afectacin de cada funcin celular vara con el tipo de tumor. La gran mayora requiere de inicio cuatro a siete mutaciones en genes claves para que se produzca la progresin neoplsica. El ritmo normal de mutaciones y sus mecanismos de reparacin, as como las vas hacia la apoptosis, se ven afectados en el cncer, ya que de forma habitual las clulas son capaces de reparar la gran mayora de sus mutaciones. A esta peculiaridad se le denomina fenotipo mutador y es considerado un elemento crucial en la progresin de una neoplasia. Otros autores consideran que existe una mutacin crucial en un solo gen que mantiene la estabilidad genotpica y fenotpica de la clula, lo que es el inicio del resto de la cascada de mutaciones. Este gen no ha sido identificado an. Como se puede evidenciar, existen an muchos puntos controversiales en el tema de la carcinognesis, pues quedan escalones pendientes de dilucidar. Las mutaciones son cambios permanentes en el DNA y pueden ser congnitas o adquiridas. Las congnitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagnicos durante el desarrollo embrionario. Las adquiridas son producidas por diversos factores ambientales, destacando los agentes qumicos, fsicos y biolgicos, que actan de forma continua durante la vida del individuo; su vez, la adquisicin de dichas mutaciones depende de factores endgenos que dan susceptibilidad del individuo al cncer. Las clulas cancerosas poseen todo tipo de mutaciones incluyendo las puntuales, que representan la prdida de un pequeo segmento del DNA causal de un cambio mnimo en la estructura de la protena codificada pero suficiente en ocasiones para alterar su funcin. Las mutaciones de estructura son las deleciones o prdida de un segmento grande del cromosoma, la amplificacin donde se repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma, y la translocacin, donde hay intercambio de material gentico entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusin. Otra clase de mutaciones son las aneuploidas, que afectan el nmero de cromosomas y son un fenmeno tpico en muchos carcinomas que se considera un fenmeno dinmico de mutacin cromosmica asociado a la transformacin maligna, ya que se han encontrado mutaciones en los genes que codifican protenas reguladoras de la segregacin cromosmica y que provocan inestabilidad del material gentico durante la mitosis, lo que convierte al fenmeno en una consecuencia, no en una causa del cncer.
9

En el proceso de la carcinognesis las mutaciones se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual la proliferacin se hace irreversible. La exposicin continua a los agentes carcingenos provoca variaciones genticas progresivas en las clulas susceptibles. La mayora de los carcingenos no son activos en su forma inicial, pues requieren de una transformacin metablica en el organismo mediada por los citocromos P450, cuya expresin vara en cada individuo. Algunas personas no poseen las enzimas que metabolizan los procarcingenos y esto los protege frente a su efecto mutagnico. Esto explica, en parte, la diferente frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de exposicin a agentes qumicos. El estudio de carcingenos ambientales, ocupacionales y de dieta son grandes perfiles en la investigacin para la prevencin del cncer.

Tipos de oncogenes
Retrovirales En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la insercin del provirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a la carcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antgenos especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacin oncognica y su mecanismo de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales en la clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndrome leucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de clulas T.

Virus ADN Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma

10

 Los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel.

Oncogenes detectados por transferencia gnica Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en la transduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn. En este ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimiento fbroblstico. Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas: Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que est presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11. Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).

Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis. Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB. Receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms. Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk. Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales de replicacin celular.

Niveles de actuacin de los oncogenes

11

Los oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacin celular. Esto es: Como factores de crecimiento En condiciones normales stos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo al interior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del tejido conectivo. Cuando c-sis est mutado se convierte en el oncogn v-sis, induciendo una proliferacin celular incontrolada. Como receptores de factores de crecimiento Son receptores de membrana. Los ms estudiados son los receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una protena transmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a la porcin exterior del receptor. Esta activacin desencadena una serie de reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la clula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada. Como transductores citoplasmticos de seales La transmisin de la seal en el interior de la clula hasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan protenas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas as como enzimas que generarn segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKs son protenas capaces de fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisin de la seal al ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fases del ciclo y promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/o sobreexpresin de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas protenas como las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan como GTPasas bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican la seal hacia el ncleo son src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular incontrolada. Como factores de transcripcin Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunos factores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en
12

las clulas quiescentes y tras la activacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena c-myc funciona como un factor de transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferacin persistente.

Conclusin
El cncer es una enfermedad gentica, consecuencia de mutaciones somticas en una o varias clulas que se expanden clonalmente de manera desregulada. Adems el cncer ocurre en un individuo con una determinada constitucin gentica, expuesto a factores ambientales y con un estilo de vida, especficos, circunstancias que pueden influir en la aparicin y progresin del tumor. A nivel de nucletido, las mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y stas alteran el funcionamiento celular induciendo la transformacin. En la actualidad se reconocen mltiples oncogenes, los cuales pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas. El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su descendencia. La carcinognesis es un proceso complejo en el que se piensa que estn implicados numerosos genes. La identificacin de estos genes y sus productos ha permitido conocer mejor la etiologa del cncer y establecer nuevas estrategias para su diagnstico, tratamiento y prevencin.

Referencias. 1._ Bases moleculares del cncer;Judith Meza-Junco,* Aldo Montao-Loza,** lvaro Aguayo-Gonzlez. Residente de tercer ao de Oncologa. Residente de tercer ao de Gastroenterologa.Departamento de Oncologa. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. 2._ Bases genticas y moleculares del cncer / 1a. parte Cancer: molecular and genetic basis; Luis Ferbeyre Binelfa*, Juan Carlos Salinas Garca. Especialista en Oncologa, Instituto Nacional de Oncologa y Radiobiologa, La Habana, Cuba, Cirujano de Cabeza y Cuello, Instituto Gustave Roussy, Pars, Francia, ** Especialista Cirujano Onclogo, Hospital Jurez de Mxico 3._ Biocncer 1, 2004; GENTICA DEL CNCER; Pedro C. Lara Jimnez (1) , Domingo Navarro Bosch (2) y Marta Lloret Sez Bravo (1)
13

4_. Gua de referencia rpida sobre Cncer Hereditario para Atencin Primaria Captulo 1,Bases genticas del cncer; Grupo de Trabajo de la SEMFYC Gentica Clnica y Enfermedades Raras Comisin de Cncer Hereditario de la Asociacin Espaola de Gentica Humana (AEGH). www.geneticaycancer.es

14