TOXICOLOGIA

UNIDAD I 1.-INTRODUCCION 1.1.-Conceptos generales 1.1.1.-Toxicologia Estudia los efectos y mecanismos de accin de las sustancias para que sean nocivas para los sistemas biolgicos; adems establece la magnitud del dao en funcin de la exposicin a dichos sustancias o agentes qumicos, fsicos o biolgicos as como su diagnstico, sintomatologa, tratamiento y profilaxis de las enfermedades. 1.1.2.-Frmaco Sustancia de origen natural, mineral, vegetal o sinttico que es capaz de absorberse en el organismo produciendo un efecto biolgico. 1.1.3.-Droga Frmaco que causa dependencia. 1.1.4.-Xenobitico Toda sustancia ajena al organismo que ingresa en l, estn incluidos agentes benignos, dainos o inactivos pero excluido las hormonas y vitaminas que generalmente forman parte del organismo. 1.1.5.-Toxon Sustancia que genera efectos indeseables. Todos los toxones son Xenobiticos, pero no todos los Xenobiticos son frmacos. 1.1.6 Veneno Toxn potente que pone en peligro la vida. Puede ser de origen animal, vegetal, mineral y todo va a depender de la dosis. Paracelso: Toda dosis es veneno, simplemente depende de la que se administre.

1.2.-Clasificacin de la Toxicologa 1.2.1.-Toxicologia mecanistica Estudia los mecanismos de accin por los cuales los toxones van a producir el efecto. Esta relacionada con la toxicologa molecular. Nos ayuda a: Apreciar el riesgo Apreciacin del beneficio Determinacin de frmacos seguros.

1.2.2.-Toxicologa descriptiva Nos describe los efectos que se produce en los animales de laboratorio basndose en la toxicologa mecanistica. 1.2.3.-Toxicologa regulatoria Tiene la responsabilidad para decidir en base a los datos proporcionados por la toxicologa mecanistica y descriptiva si algn frmaco o sustancia qumica que posee riesgo lo suficientemente bajo como para ser vendido para el propsito sealado. Ejemplo: EPA.- Agencia de Proteccin Ambiental FDA.- Administracin de Frmacos y Comida OSHA.- Administracin de Salud y Seguridad Ocupacional. Establece las condiciones de salud en el lugar de trabajo. CPSC.- Comisin de Seguridad de Productos Consumidos. Protege a los consumidores de sus peligros. 1.2.4.-Toxicologa molecular 1.2.5.-Toxocintica Se entiende que es la parte de la toxicologa que estudia la evolucin temporal que sigue la concentracin de los txicos y sus metabolitos en el organismo, est compuesta por distintas fases: Absorcin, Distribucin, Biotransformacin y Eliminacin. 1.2.6.-Toxidinmica Estudia la interaccin entre las molculas de los txicos y los sitios especficos de accin, los receptores. La unin del txico con el receptor da lugar a una nueva molcula a partir de la cual se origina el estmulo que produce el efecto txico en el rgano o clula efectora. 1.2.7.-Toxicologa especial 1.2.7.1.-Toxicologa de los medicamentos y sus combinaciones Estudio de efectos nocivos en el uso de los medicamentos y otros agentes teraputicos para el hombre.

EFECTOS FARMACOLOGICOS: Barbitricos: Estos se unen a receptores GABA, aumentado la entrada de cloro intracelular induciendo sedacin, euforia y otras alteraciones del estado de animo, hipnosis y por ende depresin cardiovascular a dosis altas provocando la muerte.

ABSORCION Difenilidantoina: Sirve como anticoagulante, usada para el tratamiento de neuralgia trigeminal, el mecanismo normal es hidrolizado de cido flico a monoglutamato, para que se lleve acabo la absorcin de cido flico, el frmaco lo que hace es inhibir la hidrlisis provocando de esta manera arritmias por toxicidad digitalica.

METABOLISMO: Disulfiram: Frmaco usado para ayudar en el tratamiento del alcoholismo crnico, produciendo una reaccin aguda al consumo de etanol, inhibiendo al aldehdo deshidrogenasa, provocando que no se forme el metabolito final del etanol. EFECTOS PATOLOGICOS: Acetaminofen (Paracetamol): el metabolito del acetaminofen se une normalmente a nucleofilos
como el glutatin, cuando hay un exceso de este frmaco en el organismo no va a ver suficiente glutatin para poder eliminarlo del organismo por lo cual el frmaco en ves de eliminarse se 3

almacenera en macromolculas celulares a nivel de rin provocando dao a los hepatocitos lo que nos puede traer como consecuencia una insuficiencia renal o hasta una cirrosis.

EFECTOS GENOTOXICOS: Mostaza Nitrogenada: Evita el crecimiento de las clulas del cncer mediante el enlazamiento de los bloques edificadores que forman ADN o el rompimiento de ellos, el ADN es el material gentico de las clulas utilizando para formar nuevas clulas. TERATOGENESIS: Talidomina: Causa un efecto sobre el tejido materno y fetal, interfiere en el paso de oxigeno a travs de la placenta, adems de no lograr la diferenciacin de tejido en el feto. 1.2.7.2.-Toxicologa de los alimentos y sus aditivos Estudia el riesgo involucrado en el uso de aditivos alimentarios, sustancias auxiliares empleadas en el procesamiento de alimentos. Tales como: conservadores, aglutinantes, colorantes, saborizantes, etc. Clasificacin de los txicos:

Alimentos con toxicidad propia. -Vegetales: Judas -Hongos: Amanita pholloides -Peces: Pez espinoso, barracudas, papagayo y rbalo. Mecanismo de accin: Inhiben a la enzima Acetilcolinesterasa e impide que esta hidrolice al Ach por lo tanto esta al no ser hidrolizada en acetil y colina no puede ser recaptada por la vescula presinptica; as se impide la transmisin de la seal a los msculos que causa bloqueo muscular. Intoxicacin alimentaria: Ingerir alimentos contaminados con bacterias, mal cocinados o en descomposicin. Biotoxina: Sustancia elaborada por algas fitoplanctmicas que resulta venenosa y produce trastornos fisiolgicos al hombre y otras especies de seres vivos. Botulismo (Clostridium botulinum)
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Causado por la ingestin de alimentos procesados de manera incompleta y contaminados por los microorganismos causada por la accin de la neurotoxina botulnica. Mecanismo de accin: La formacin del complejo SNARE favorece a la fusin de la vescula sinptica con membrana terminal, por lo que favorece la liberacin del neurotransmisor y as se adhieren la acetilcolina a su receptor por lo tanto se despolariza la membrana y hay relajamiento de la clula. La toxina Botulnica es endocitada por la terminal nerviosa y su cadena ligera a travs de sus subtipos destruyen a las protenas SNARE por lo tanto no se forma el complejo SNARE no se fusiona la vescula a la membrana y no se libera el neurotransmisor por lo que no se lleva a cabo el relajamiento de la clula. Cisticerco. Mecanismo de accin: El hombre con Tenia s. en el estomago lo defeca al aire libre y los puercos se la comen los huevecillos presentes en las heces, el puerco se contamina de cisticercos y el humano se come al puerco por lo que el hombre desarrolla los cisticercos y ms tarde los defeca huevos de cisticercos al aire libre y contamina la comida, el hombre come la comida contaminada y desarrolla los cisticercos en su estomago y llegan hasta el cerebro por lo tanto provocara la Neurocistisercosis.

1.2.7.3.-Toxicologa de los plaguicidas Rama de la toxicologa que se encarga de estudiar los plaguicidas y los efectos txicos que estos pueden llegar a ocasionar. Grupo Herbicidas (45%) Insecticidas (32%) Plaguicidas Organoclorados, dinitrofenoles, cidos carboxlicos, cidos oxialcanoicos Anilinas, triazinas, tiocarbamatos, organofosforados, otros. Organoclorados, organofosforados, carbamatos, piretroides, otros.
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Fungicidas (18%) Otros (5%)

Organoclorados, fenoles, ditiocarbamatos, otros. Otros.

HERBICIDAD: Paraquat: Inhibicin del paso de NADP a NADPH, el cual se depleta a nivel pulmonar e interfiere con el transporte de electrones. es reducido por la NADPH citocromo-c-reductasa en presencia de NADPH y es reoxidado por el O2, reaccin que solo precisa pequeas cantidades de este ltimo. De este modo, despus de dos ciclos, se ha reoxidado el paraquat, produciendo el radical superxido directamente responsable del dao en las organelas. Los radicales superxido producidos agotan los sistemas de detoxificacin del organismo, como la glutatin heptica, la superxido dismutasa y la catalasa, que los transforman en alcoholes estables y agua, convirtindose entonces en oxgeno singlete (activado) o desapareado, que se une a los lpidos insaturados de las membranas generando hidroperxidos lipdicos.

INSECTICIDAD: Organofosforado: Bloquean la acetilcolinesterasa (hidroliza la acetilcolina), produciendo un exceso de acetilcolina en la sinapsis y un efecto continuo sobre los receptores (es decir se pega una acetilcolina, y otra y otra rpidamente) produciendo hiperactividad (exceso de contraccin). RODENTICIDAD: Warfarina: Primero gracias a la accin de un epoxidasa la vitamina K se transforma en el epxido de vitamina K que luego tras la accin de la EPOXIDO REDUCTASA (enzima inhibida por Warfarina) se origina la Vitamina K hidroquinona. Al ser inhibida la epxido reductasa no se forma la Vitamina K hidroquinona cuya funcin es carboxilar los extremos amino terminales de los factores de coagulacin X, IX, VII y II. Esto le priva de una carga negativa, necesaria para unin con Ca++ (slo cuando esta la Vitamina K-COO-Ca++ es un factor de coagulacin activo). 1.2.7.4.-Toxicologa blica Se ocupa del empleo de toxones como armas qumicas y bacteriolgicas de guerra, as como sustancias empleadas para el mantenimiento del orden pblico. Armas qumicas: uso militar de sustancias qumicas txicas. CLASIFICACION DE LOS AGENTES QUIMICOS Armas qumicas no mortferas. Agentes lacrimgenos: Sustancias que causan irritacin en ojos, garganta y piel, acarreando problemas respiratorios y en altas dosis nauseas, no causan daos excesivos. Los ms conocidos son: 1) CS (ortoclorobencilmalonitrilo). 2) CN (cloroacetofenona) 3) Pimienta. Mecanismo de accin: El gas pimienta es un agente inflamatorio ms poderoso que produce inflamacin de ojos, nariz y boca. Los gases penetran al organismo mediante contacto con ojos y vas respiratorios. Ambos gases CS y CN irritan las membranas mucosas de nariz, boca y tracto respiratorio, y causan lagrimeo, estornudos, tos, etc. Una
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gran irritacin causada por las molculas de gas llega al consciente y molesta, estimulando intensamente a las glndulas lagrimales; el ojo empieza a lagrimar. El gas lacrimgeno puede ser letal si la persona se ve expuesta a grandes cantidades en un espacio cerrado y pequeo. Agentes vesicantes. Sulfuro de dicloroetileno. Agentes que causan ampollas. Son productos qumicos cuya caracterstica fundamental es su capacidad de producir lesiones ampollosas en la piel. Fueron los agentes qumicos de guerra ms comnmente utilizados durante la primera guerra mundial. Agentes incapacitantes. LSD-25 Causan incapacidad motora, causando efecto sedante y confusin mental, comportamiento automtico imaginario tal como arrancarse la ropa. Se puede inhalar, ingerir o absorber a travs de la piel. Acta como un potente inhibidor de la acetilcolina siendo sus efectos sobre el SNP. Extremadamente persistente en suelo y agua, es peligroso por contacto. Armas qumicas mortferas. Agentes neurotxicos. Gases nerviosos; en condiciones normales son lquidos incoloros. Propiedades: Muy estables en condiciones normales. Se dispersan muy fcilmente. La intoxicacin se produce mediante la inhalacin o a travs de la piel.

CLASIFICACION Agentes G Tabn (GA) Sarn (GB) Somn (GC)

Agentes V Toxicidad equivalente a 10 veces la del gas Sarn Mayor estabilidad Mecanismo de accin: Ejercen su efecto letal al unirse con la enzima acetilcolinesterasa. Disocian la molcula de acetilcolina para su posterior sntesis. La acetilcolina comienza a acumularse. Se impide la transmisin de rdenes a los msculos tanto de accin voluntaria como de accin involuntaria. Todos los msculos quedan bloqueados.

Agentes asfixiantes. Fosgeno. Sustancias que causan dao fsico a los pulmones. La exposicin es a travs de inhalacin. En casos extremos, las membranas se hinchan y los pulmones se llenan de lquido (edema pulmonar). La muerte es por falta de oxgeno. Agentes sanguneos. Cloruro de ciangeno (CK). Son sustancias que daan a las personas por interferencia en la respiracin celular (intercambio de oxgeno y dixido de carbono entre la sangre y los tejidos), de manera que los rganos vitales dejan de funcionar en cuestin de minutos.

ARMAS BIOLOGICAS
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Son organismos vivos, altamente contagiosos, adaptados militarmente para causar enfermedades en humanos, animales o plantas. Agentes biolgicos ms conocidos: Antrax (Bacillus anthracis). Enfermedad infecciosa, causada por el bacillus anthracis; diseminacin de esporas en forma de aerosol. Modo de ingreso de las esporas: por contacto cutneo, ingestin o inhalacin. Mecanismo de accin: 1.- El antgeno protector individualmente se une a un receptor especfico, el ATR (ntrax toxin receptor) encontrado en la membrana de los macrfagos y es partido en dos fragmentos. 2.- Se forma un heptmero de antgeno protector que funciona como receptor para el factor edematizante y factor letal. 3.- El complejo formado: Heptmero de antgeno protector + factor letal = toxina letal (libera el factor de necrosis tumoral e inhibe las MAPKK y con esto hay muerte celular). Heptmero de antgeno protector + factor edematizante = toxina edmica (aumenta el AMPc al unirse a la clamodulina perturbando la homeostasis del agua provocando edema). 4.- Estos complejos entran a la clula por endocitosis. Botulismo (clostridium botulinum). Parlisis flcida en msculos, causada por una neurotoxina producida por la bacteria llamada Clostridium botullinum. Como arma biolgica se usa en nubes de aerosol o agregada en los alimentos (entre 0.8 a 0.9 g cuando es inhalada y 70 g cuando es ingerida). Dosis letal por persona 10000 esporas. Ricina. Toxina orgnica potente proveniente de las semillas de ricino (castor beans). Txica mediante ingestin, inhalacin o inyeccin. Puede producirse en forma de polvo, capsula o aerosol y disolverse en agua, ser ingerida en alimentos y bebidas. Al entrar en contacto con la piel causa irritacin. Los sntomas pueden parecerse a una gastroenteritis o a una enfermedad respiratoria provocando dao celular en pulmones, nauseas, diarrea y dolor abdominal. La dosis letal en un adulto que ingiera la ricina es de un miligramo. Si la inhala o se inyecta es de 500 microgramos.

1.2.7.5.-Toxicologa de la radiacin Rama de la Toxicologa que estudia los efectos y mecanismos que la Radiacin tiene sobre los sistemas biolgicos. Tipos de radiacin No ionizante: Son aquellas que no son capaces de producir iones al interactuar con los tomos de un
material. Electromagntica Infrarroja Ultrasonido Visibles Radio Microondas Lser Radiacin UV Ionizante: Al interaccionar con la materia produce la ionizacin de la misma, es decir, origina partculas con carga elctrica (iones). Ondulatoria Rayos 8

 Rayos X Corpuscular Partculas Partculas Neutrones

Esta va a provocar principalmente el dao a nivel de la cadena de ADN y este se puede llevar:

Forma Directa: En esta la radiacin va a ocasionar dao directo sobre la cadena de ADN. Forma Indirecta: En esta la radiacin primero va a interactuar con molculas de agua formando radicales libres los que van a llegar a reaccionar con la cadena ADN.

Este dao se puede llevar a cabo en una sola cadena de AND, en las dos cadenas de ADN o sufrir una doble ruptura sobre la cadena de ADN la cual esta ultima nos puede traer como consecuencia mutacin gentica. 1.2.7.6.-Toxicologa forense Es la rama de la toxicologa que estudia los mtodos de investigacin medico-legal en los casos de envenenamiento y muerte. Se le ha asignado actividades, como identificar drogas o frmacos decomisados completamente fuera de las muestras biolgicas de un cadver. CLASIFICACION DE LAS INTOXICACIONES Segn su origen Intoxicaciones Sociales Intoxicaciones Profesionales Intoxicaciones Endmicas Intoxicaciones por Medio Ambiente Contaminado Segn su finalidad Doping Intoxicaciones Alimentarias Intoxicaciones Genticas Intoxicaciones Por Interaccin Medicamentosa Segn su etiologa Latrognicas Accidentales Suicidas Homicidias 1.2.7.7.-Toxicologa ambiental Es la rama de la toxicologa que estudia la exposicin de los seres humanos a productos qumicos contaminantes del medio ambiente, de los alimentos o del agua. Esta se puede llevar acabo por: TIPO Biolgica Fsica EJEMPLOS Virus, Bacterias, Protozoarios, Hongos y otros parsitos. Calor, Ruido y Radiaciones
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Qumica

Gases, Hidrocarburos, Metales y Plaguicidas

Compuestos de plomo: Inorgnicos: sales y xidos.

Orgnicos: tetraetilo y tetrametilo de plomo.

Mecanismo de accin: Causa anemia: inhibe a la deshidrogenasa y a la ferroquelatasa. Evita la sntesis del grupo HEM de la hemoglobina. Compuestos de mercurio: Inorgnicos: Cloruros y xido

Orgnicos: dimetil y metilmercurio

Mecanismo de accin: El mercurio inhibe los grupos SH presentes en la mayora de procesos enzimticos, ocasionando necrosis y muerte celular. Las grandes concentraciones alcanzadas durante la excrecin renal provocan lesiones de los glomrulos y tbulos renales.

Monxido de carbono:
CO

Hb.Fe.O2

Hb.Fe.CO

O2

Mecanismo de accin:
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Se debe a su combinacin con la hemoglobina para formar carboxihemoglobina (COHb). En dicha forma la hemoglobina no transporta oxgeno. La toxicidad por CO es el resultado de la combinacin de la hipoxia tisular y el dao a nivel celular producido por el gas. Los tejidos ms sensibles a los efectos txicos del CO son aquellos con unas mayores necesidades metablicas: Clulas de SNC y Miocardio. El CO compite con el oxgeno por los sitios activos, que contienen hierro o cobre: -Hemoprotenas: mioglobina. -El citocromo P-450 y la citocromo c-oxidasa. As disminuye el transporte de oxgeno al msculo cardaco y a los msculos de las extremidades.

UNIDAD I 2.-ETIOLOGIA GENERAL DE LAS INTOXICACIONES 2.1.-Formas de intoxicacin 2.1.1.-Aguda Requiere de una sola dosis y esta debe contener dosis grandes de toxon los cuales pueden ser administradas por: Via intravenosa Va cutnea Va Respiratoria Va oral Va subcutnea El efecto se presenta en un lapso de tiempo no ms de 24 HORAS y puede ser inmediato. 2.1.2.-Subaguda Esta requiere de varias dosis, no tan altas como en la administracin aguda. La exposicin al toxn en un periodo de tiempo de 1 MES. Hay biotransformacin entre las dosis. Es por esta que los efectos txicos no son muy graves. 2.1.3.-Subcrnica Esta requiere de varias dosis en un periodo de exposicin de 1-3 MESES. Tambin hay biotransformacin. 2.1.4.-Crnica Tambin requiere de varias dosis con un periodo >3 MESES. Los efectos txicos GRAVES. La ka ke por lo que hay acumulacin de toxn.

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A= Velocidad de eliminacin > Absorcin t hrs. B= Velocidad de eliminacin > Absorcin t Das-Meses C= Velocidad de eliminacin > Absorcin t Aos 2.2.-Tipos de intoxicaciones 2.2.1.-Accidentales Estas pueden ser: AMBIENTALES: Aire acondicionado con compuestos que tengan grupos qumicos dependientes de S o N, Pb y F. Tambin plaguicidas hidrocarburos polociclicos, etc. PROFESIONALES: Depende del tipo de profesin que se ejerce Qumicos, Farmacuticos, Poceros, Mineros, Horneadores, Plomeros, etc. MEDICAMENTOSOS: Las cuales se pueden dar por error (producto, frasco, frmula, componente, dosis), por interaccin o por intolerancia (Barbitricos, Penicilina, Sulfamidas). ALIMENTICIAS: Por consumir alimentos, envase que contiene al alimento, contaminacin biolgica (Intoxicacin, afbtoxinas, otro tipo de toxinas, toxico-infeccin), contaminacin qumica (puede ir contaminado plaguicidas, hormonas, etc.), o aditivos (pueden ser autorizados, fraudulentos o accidentales).

2.2.2.-Voluntarias Estas pueden ser: HOMICIDIAS: Donde el sujeto activo es diferente al pasivo. Por ejemplo Guerra Qumica o Biolgica, suicidios. ABORTOS TOXICOFILICOS: Se da por todo tipo y clase de droga. AFRODISIACOS: Yohimbina, Metacualona, Alucingenos

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UNIDAD III 3.-FASES DE LA ACCION TOXICA 3.1.-F ase de exposicin 3.1.1.-Vas de introduccin y 3.1.2.-Absorcin Es el ingreso de una sustancia a la circulacin atravesando las membranas biolgicas. Para ello el producto ha de pasar las diferentes barreras (cutneas, gastrointestinales, alveolares y vasculares) por diferentes vas. Toda absorcin biolgica de una sustancia requiere de un paso a travs de una membrana. Desde el punto de vista clnico, las vas de absorcin de los txicos, o sea de su ingreso en el organismo, son las siguientes: Va Digestiva: Constituye la ms importante va de acceso de txicos. Par llegar a la ven porta y al sistema linftico, el txico debe atravesar la membrana epitelial y la membrana basal de los capilares. Este pasaje puede llevarse a cabo por: Absorcin Pasiva: Cuando la molcula est ionizada, su absorcin depende del PH y cuando no, depende de la liposolubilidad. Absorcin Convectiva: Depende de la diferencia de la depresin hidrosttica en la concentracin en el intestino y la concentracin en plasma. Transporte Activo Y Facilitado: La molcula se une a un transportador que suele ser proteico, para ser liberado una vez que atraviese la membrana. Absorcin Por Par Inico: Consiste en la unin de cationes y uniones orgnicos. Este par es liposoluble. Pinocitosis: Consiste en la formacin de una membrana celular por la vescula. La vescula engloba la molcula para liberarla una vez que la transporta al lado opuesto de la clula. Va Respiratoria: Constituye la va de acceso de venenos gaseosos (vapores de cido cianhdrico, monxido de carbono, etc.) slidos finamente divididos y lquidos atomizados. Los txicos llegan a la circulacin sangunea por simple difusin en el alvolo pulmonar. Va Cutnea: A travs de la piel sana pueden penetrar sustancias custicas, tinturas y solventes de la grasa de la piel. Un ejemplo son los insecticidas organofosforados. Va Parenteral: Con sus variedades; subcutnea, intramuscular y endovenosa. Es el caso de las flechas envenenadas, picaduras y mordeduras de animales ponzoosos. Modernamente la ms comn es la administracin de txicos de frmaco dependencia, como la herona y la cocana. Va Mucosa: Comprende la conjuntiva de los prpados (Atropina), la mucosa nasal (inhalacin de cocana), sublingual (cianuros) y rectal (cidos sulfhdricos).

3.2.-Toxocinetica Es la ciencia que estudia los cambios que ocurren a travs del tiempo en la absorcin, distribucin, metabolismo y expresin de un txico cuando este ingresa a un organismo. Los mecanismos fisiolgicos que rigen la cintica de los txicos y de los frmacos son similares y puede afirmarse que excepto para los metabolismos de procedencia natural (endgenos), deben contemplarse desde el punto de vista cintico-bioqumico; la farmacocintica y la toxocintica estn unidas en el marco cintico de las sustancias extraas, exgenas (cenobticas), que invaden al organismo. Son dos caras de una misma moneda, siendo difcil a veces establecer una demarcacin clara entre ambas, ya que
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cualquier frmaco puede comportarse como un agente txico. Sin embargo, en la cintica de los frmacos se busca una misin benficas al obtener de alguna manera el bienestar; en el caso de los txicos por el contrario el resultado es el deterioro de la salud o de algunas funciones especficas y en muchos casos la muerte. Esta se puede llevar por: TRANSPORTE PASIVO Difusin simple A favor de un gradiente de concentracin No necesita energa Molculas con PM > 600 no pasan membranas Molculas octanol/agua nos determina cuan liposoluble es un toxon. Frmacos con un coeficiente de particin cercano a 1 se disuelven mejor. Ejemplos: SUSTANCIAS Log P Paraquat Molcula cargada Cefalosporina C -4.72 Glicina -3.21 Cistena -2.35 Etilenglicol -1.37 Sarn 0.45 Aspirina 1.02 Acido Benzoico 1.88 Benceno 2.14 Paratin 3.47 DDT 6.76 El pKa nos indica cuando se ioniza el 50% del frmaco. ECUACION DE ARRHENIUS pKa= 14-pkb ECUACION DE HERDENSON HASSELBACH cidos Bases pka-pH= log (No ionizado)/ (Ionizado) pka-pH= log (Ionizado)/ (No ionizado) pka=4 Acido Benzoico pka=5 Anilina

Ph 1 2 3 4 5 6 7

% No ionizado 99.9 99 90 50 10 1 0.1

% No ionizado 0.1 1 10 50 90 99
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De acuerdo al pka en cual pH se ioniza el frmaco Estomago 2 Orina 4-8 promedio= 6 Intestino 6.35-6.85 Sangre 7.35-7.45 Barreras en nuestro organismo: BARRERA HEMATOENCEFALICA: Protege al organismo del paso del cidos o bases fuertes. Las aminas cuaternarias son capaces de atravesar estas barreras Acetilcolina Curare Hexametonio Succinil Colina Otras formas de atravesar la barrera Frmacos administrados intracelularmente Organofosforados TRANSPORTE ACTIVO Utiliza energa Necesita de un transportador especial Son saturables Van en contra de un gradiente de concentracin

Mecanismo (Transportadores)

DIFUSION FACILITADA Va en contra de un gradiente de concentracin Requiere energa Requiere transportadores

La difusin facilitada y el transporte activo son muy similares en lo que difieren es que el primero va a favor de un gradiente de concentracin.
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Ejemplo: Glucosa PROTENAS TRANSPORTADORAS SIGLAS LUGAR DONDE SE ENCUENTRA O FUNCIONA Disminuye la Ab GI, se encuentra en la barrera hematoenceflica placentaria y participa en la excrecin biliar.

PROTENA

MECANISMO

Protenas resistentes a multifrmacos o paraglicoprotenas.

Mdr

Protenas para frmacos multiresistentes. Polipptidos transportadores de aniones orgnicos. Transportadores de aniones orgnicos. Transportadores de cationes orgnicos.

Mrp

Participa en la excrecin urinaria y excrecin biliar.

Sacan al frmaco de la clula. Son resistentes a frmacos utilizados en quimioterpia. (Resistencia de las clulas humorales). Protegen a animales intactos de algunos frmacos. Sacan al frmaco de la clula pero cuando el frmaco ha pasado por la fase II del metabolismo (frmacos glucorionicos). Tambin transporta bases y molculas neutras. Capturan iones a nvel de rin. Captura cationes a nivel de rin e hgado.

Oatp Oat Oct

Participa en la captura heptica Participan en la captura a nvel de rin. Participa en la captura en rin, hgado y se encuentra en la barrera hematoenceflica. Participan en la absorcin gastrointestinal.

Transportadores de nucletidos. Transportadores de iones metlicos bivalentes. Transportadores de pptidos

NT Dmt

Participan en la absorcin gastrointestinal de nucletidos, metales y di-tri pptidos.

Pept

3.2.1.-Distribucin El frmaco se absorbe de las clulas estomacales a torrente sanguneo, posteriormente se distribuye a los diferentes compartimentos a travs de los capilares sanguneos FACTORES QUE DETERMINAN LA DISTRIBUCION DEL FARMACO Flujo sanguneo Velocidad de difusin a travs de los capilares o vasos sanguneos Afinidad de los xenobioticos a los tejidos. Propiedades fisicoqumicas del frmaco Propiedades qumicas de los transportadores LUGARES EN DONDE SE ENCUENTRA AGUA Lquido plasmtico Plasma 1 Lquido intracelular Dentro de las clulas 2 Lquido intersticial Entre las clulas 3
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Mayor concentracin de frmaco en plasma menor concentracin en rgano blanco Mayor concentracin de frmaco en rgano blanco menor concentracin en plasma El frmaco libre es el que causa el dao ya que se une a receptores

FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA DISTRIBUCION Algunos frmacos no cruzados rpidamente las barreras Saturacin de los transportadores (para frmacos que atraviesan rpidamente las barreras) Unin a protenas (enlaces dbiles): Si el enlace es fuerte de frmaco tardara en liberarse. Los frmacos se pueden acumularse en ciertos rganos Cuando se acumula en rganos en donde no se produce el efecto puede actuar como protector. Cuando se acumula en rgano blanco surge el efecto txico. UNION A PROTEINAS

Interaccin medicamentosa hipoglucemiantes y sulfonamidas Bilirrubina: Desplazada por las sulfas. Enfermedad de Keinicterus

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3.2.2.-Biotransformacin METABOLISMO Se metabolizan los metabolitos ms polares, que son los fcilmente excretados Fase I Funcionalizacin

Algunos frmacos pueden perder, algunos otros pueden aumentar, retener, alterar su funcionalizacin, incluso su actividad biolgica. Fase II Conjugacin.

A nivel celular las reacciones de fase I se llevan acabo en retculo endoplasmtico. Las reacciones de fase II se llevan acabo en el citosol. Las enzimas ms importantes que llevan acabo las reacciones de fase I es el CTT P450 (12 familias).
Reduccin. 10CYTP450 + NADPH reductasa. Oxidacin. CYTP450 NADPH reductasa NADPH + O2

Reacciones que llevan acabo este tipo de enzimas Hidroxilacin de aromticos y de cadenas de hidrocarburos. N, O, S de alquilacin. N-oxidacin. Sulfoxidacin. N-hidroxilacin. Desaminacin. Desalogenacin. Desulfuracin. Estearsas no especficas. Se encuentran en retculo endoplasmtico de hgado. Amidasas. Se encuentran en retculo endoplasmatico de hgado, rin, intestino. Hidrolasas de epxido. Proteasas. Transformacin de polipptidos. Peptidasas. Metabolizan pptidos, cortan cadenas y pptidos. ENZIMAS DE FASE II (CONJUGACION) UDP glucurona, transferasa que cubre las reacciones de glucoracin, estn embebidas en la membrana del retculo endoplasmtico y por tanto estn en constante reaccin, tiene acceso a metabolitos, los expone al citosol. Sulfotransferasa (citosolica). Se encuentra en citosol.

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N-Acetiltransferasa. Los compuestos acetilados son menos solubles y por tanto se pueden acumular; esto retarda la eliminacin. Glutatin-S-Transferasa. (enzima que pierde glutatin y cistena) N-acetilcistena conjugados (adiciona grupo mercaptrico).

ENZIMAS HIDROLITICAS DE FASE I Enzimas de detoxificacin: Estearasa especficas. Amilasas. Hidrolasas de epxido. Enzimas de degradacin a los polipptidos: Proteasas. Peptidasas.

3.2.3.-Eliminacin EXCRECION Renal Heces fecales Pulmones (Exhalacin) Secreciones de menor importancia (sudor, lgrimas, leche, saliva)

Los frmacos liposolubles utilizan el transporte, por lo que pueden ser absorbidos en los tbulos distales y proximales del rin. ACIDOS Los cidos fuertes se pueden absorber en medio bsico. Por ejemplo: Fenobarbital pka 7.2 y orina pH 6 Acido dbil = Se ioniza < 50 % por lo tanto no se excreta fcilmente por orina. Para aumentar el pH de orina (basicar) se administra una base (bicarbonato de sodio).
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La absorcin en los tbulos no son de gran importancia sin embargo son de relevancia para frmacos con pka. cidos 3-5 y Bases 7-9 Los efectos txicos se dan por la sedimentacin en el tbulo proximal.

Ejemplo: Protena melatioenina + cadmio. Acido rico Es eliminado a travs los tbulos proximales por el oat con poca afinidad es por ello que se acumula en torrente sanguneo y precipitando en las articulaciones.

EXCRESION FECAL Hay una porcin del frmaco administrado por va oral que no se absorbe, hay fraccin se excreta por va fecal. Muchos frmacos son vaciados a BILIS. Ciclo heptico Eliminacin a travs de las heces. CLASE A B [Bilis/ Plasma] 1 10-100 COMPUESTO Na, K, Glucosa, Hg, Talio, Cs, Co Ac biliares, bilirrubina, sulfobromoftalena, Mn Inulina, albmina, Zn, Fe, Au, Cr

Se excretan > fcilmente

<1

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Nctp Transportadores de pptidos taurocolatos dependientes de sodio. Lst Transportador especifico del hgado Bsep Protena excretora de sales biliares Son esteroides la espinolactona y pepnolona, 16--carbonitrilo Inducen actividad de las enzimas y disminuyen toxicidad de algunos frmacos. Ejemplo: Glucsidos cardiacos. EXCRECION POR INTESTINO DELGADO No hay excrecin en bilis pero en heces. 3.3.-Toxodinmica Estudia el efecto resultante de los efectos tanto biolgico como qumicos para producir una respuesta a un estimulo. Los efectos no precisamente se dan en el organismo blanco. Ejemplo: Un frmaco acta en el SNC pero el efecto ocurre en el msculo (rgano blanco) estricnina.

3.3.1.-Mecanismos de toxicidad
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1) Interferencia con el funcionamiento de sistemas enzimticos. Inhibicin irreversible de enzimas. Insecticidas orgnico-fosforados. Inhiben acetilcolinesterasa a nivel de las hendiduras sinpticas, unindose en forma covalente a su sito esterico, por esto la acetilcolina no se desdobla en acetato y colina y por lo tanto estimula en forma continua a las clulas efectoras: msculo liso, estriado, glndulas y neuronas, lo que origina las manifestaciones clnicas de la intoxicacin por estos compuestos. Inhibicin reversible de las enzimas. Es para enzimas que van a sintetizar protenas. Inhibicin de la sntesis de novo aminocidos por antimetabolitos que compiten con los sustratos pero no son transformados. Producida por antimetabolitos, estos tienen intima relacin con los sustratos normales de las enzimas por lo que son aceptados pero no transformados. Ejemplo: antagonistas del cido flico como metotrexano (tratamiento de tumores malignos) lo que hace es inhibir el sistema enzimtico para sintetizar aminocidos, compuestos bsicos de protenas y derivados purnicos y pirimdicos = inhibir polifraccin celular. Desacoplamiento de reacciones bioqumicas. Inhibicin e la fotosntesis en las plantas. Sntesis letal. Secuestracin de metales esenciales para la funcin enzimtica. Bloqueo de suministro de oxgeno. 2) Bloqueo de la capacidad transportadora de oxgeno de la hemoglobina. 3) Interferencia en las funciones generales de la clula. Interferencia en la neurotransmision. 4) Interferencia con el funcionamiento. Interferencia en la duplicacin del DNA durante la divisin celular. Interferencia en la transcripcin de la informacin del DNA al UNAM. Interferencia en la traduccin de la informacin del UNAM a protena. Interferencia en la sntesis de los elementos de protenas y cidos nuclicos. Interferencia en los procesos reguladores que determinan el patrn de actividad de la clula. UNIDAD IV 4.-TOXICOLOGIA DE APARATOS Y SISTEMAS 4.1.-Sistema nervioso Sistema Nervioso Central formado por encfalo (cerebro), adosado el cerebelo, el tallo cerebral c/bulbo y mdula espinal. Sistema Nervioso Perifrico nervios sensitivos, nervios motores. La unidad funcional del SN es la neurona, clula muy especializada: cuerpo celular o pericarion, las dendritas y el axn. Normalmente cada tipo de neurona sintetiza una sola clase de neurotransmisor, que se acumula en las vesculas sinpticas. El axn est rodeado o revestido por clulas de Schwann, que se enrollan sobre el axn; la membrana de estas clulas contiene una gran cantidad de lpidos (colesterol, fosfolpidos, especialmente fosfatidilcolina y glucolpidos, entre ellos el cerebrsido), y constituye la llamada vaina de mielina, de funcin electroaislante. Entre cada dos clulas de Schwann queda un pequeo espacio sin mielina denominado ndulo de Ranvier. Las fibras sin mielina conducen el impulso de manera continua pero lenta.
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La composicin del medio interno de una neurona es muy similar a la de otras clulas, posee 10 veces ms K y 10 veces menos Na que el medio externo. Origina una diferencia de potencial entre el interior y el exterior del axn de -70 milivoltios, conocido como potencial de reposo, que se expresa como negativo porque as est el interior de la membrana respecto del exterior. Se dice que la membrana est polarizada. El potencial de accin supone la despolarizacin de la clula, se invierte la diferencia de potencial +50mV. Para recuperar el equilibrio inico deben salir los iones sodio, que se intercambian por los de potasio en proporcin 3:2 ( 3 de K y 2 de Na), causando consumo de energa, suministrada por ATP [Bomba de Na]. Una vez que acta el NT debe ser destruido por enzimas especficas o recaptado por el terminal axnico, si no se produce una hiperpolarizacin causa de patologas. Los NT son eliminados por las enzimas monoamiooxidasas (MAO), esta degrada catecolaminas (E, NE, DA). Otros mediadores de tipo ster son hidrolizados por estearasas como la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina y es inhibida por organofosforados y carbamatos.

La estimulacin de los receptores excita la musculatura lisa (bronquial, vascular e intestinal) produciendo vasoconstriccin e hipertensin; estos receptores son bloqueados por la ergotamina, fentolamina y la yohimbina. Los receptores son estimulados por la adrenalina y el isoproterenol y son bloqueados por el dicloroisoproterenol y el propanolol, produce excitacin de la musculatura estriada (miocardio) y del metabolismo de relajacin de la musculatura lisa (bronquial, intestinal, pupilar). Neurotoxicologa. Fenmenos localizados preferentemente en SNC. Producidos por frmacos psictropos, hidrocarburos, sulfuro de carbono, alquilmercurio, bromuro de metilo, barbitricos, etc. Fenmenos localizados preferentemente en el SNP. Producidos por compuestos organoplmbicos y organoestnnicos, organofosforados, talio, acrilamida, disolventes lipfilos y procesos inmunitarios. Fenmenos neurotxicos acompaados de alteraciones en otros rganos y sistemas. Producidos por CCl4, CO, etc. Desde el punto de vista orgnico deben sealarse dos formas de afectacin: Trastornos funcionales sin lesin permanente.
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Lesiones estructurales persistentes, sean o no posteriormente reversibles. Por otra parte podemos encontrar localizada la lesin, especialmente en los primeros momentos, en los siguientes puntos: a) cuerpo neuronal, b) axn, c) neuroglia, d) sinapsis, e) msculo y f) vasos sanguneos. Neuronopatas. La parte ms sensible de la neurona es el cuerpo celular (pericarion) y dentro de este el ncleo, cuya afectacin es totalmente irreversible. Se produce fundamentalmente por causa nutricional o respiratoria (deterioro de la irrigacin sangunea que cubra las altas exigencias de nutrientes y de oxgeno de este tejido) y por causa txica que impida el aporte apropiado de oxgeno (monxido de carbono) o que lesione directamente la membrana o estructuras celulares. Axonopatas. Lesin de axn. El segmento que queda entre la lesin y el extremo del axn pierde la excitabilidad y acaba siempre por morir, sufriendo lo que se conoce como degeneracin walleriana (desaparecen microtbulos y neurofibrillas). El segmento proximal del axn, comprendido entre la lesin y el cuerpo neuronal, puede experimentar la llamada degeneracin retrgrada, el cabo se retrae hasta formar un corto mun, y puede afectar la clula, que se tumefacta y redondea, desplazndose el ncleo hacia la periferia (clulas en ojo de pez). Porcin proximal. Daado por el --iminodipropionitrilo y aluminio. Porcin distal. Sulfuro de carbono, acrilamida, metabolitos de los hidrocarburos de 6 y 7 tomos de carbono, dicetonas, etc. Neuritis. Es la inflamacin del nervio perifrico. Se conocen dos tipos: mononeuritis y polineuritis, que es la afectacin de la raz nerviosa, si la afectacin es a la salida del nervio de la mdula se le conoce como radiculitis. En ocasiones se debe por carencia vitamnica normalmente de aneurina, tiamina o vitamina B1 y en ocasiones de piridoxina o B6. Sintomatologa: hormigueos (parestesias) y contina con dolor, anestesia, prdida de reflejos, hipotona, paresia, parlisis y atrofia de los msculos inervados por el nervio afectado. En las intoxicaciones es ms frecuente la polineuritis que la mononeuritis, supone la afectacin simtrica y distal de un nervio, es decir que se presenta en el mismo nervio de ambos brazos o piernas, y normalmente con alteracin tanto sensitiva como motora y vegetativa. Txicos polineurticos: Pb, Cu, As, Bi, Cr, Tl y disolventes orgnicos. La mielina y los axones pueden regenerarse, pero las lesiones con destruccin de neurona son irreversibles, sin embargo, la gran cantidad de neuronas en el SNC y su plasticidad permiten que al cabo del tiempo, su funcin sea realizada por otras neuronas que adquieren tal capacidad. Mielinopatas. La afectacin de la vaina de mielina puede ir acompaada o no de lesin axonal. Si se produce esta antes que la otra se habla de desmielinizacin secundaria. Otras veces hay desmielinizacin y alteracin funcional, sin que se alteren los axones, esto ocurre por ejemplo en la esclerosis mltiple o en placas. Neuropatas desmielinizantes. Se produce primero una retraccin de las clulas de Schwann; ocurre generalmente en algunas clulas distribuidas al azar, recibe el nombre de degeneracin segmentaria, que suele presentarse en las fibras ms largas, con predominio distal, despus de una dilatacin o tumefaccin de la mielina prxima a los ndulos de Ranvier, se produce la disociacin de la vaina con formacin de masas redondas y desintegracin de los lipoides en sus grasas neutras; por fagocitosis y arrastre de los restos grasos se originan unos espacios o vacuolas, que posteriormente pueden rellenarse de lquido.

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Cuando esto sucede en los nervios perifricos o en sus races se producen polineuropatas desmielinizantes, una de cuyas formas ms interesantes es el sndrome de Guillain-Barr, que comienza con parestesias y debilidad en los pies, que asciende hasta llegar a los nervios craneales y a veces con debilidad respiratoria. Su aparicin se relaciona con infecciones vricas y con exposicin a diferentes txicos, especialmente metales pesados, pero su mecanismo parece de base inmunitaria, pues los nervios se infiltran con linfocitos y neutrfilos y hay destruccin segmentaria de la mielina. La desmielinizacin y vacuolizacin de las neuronas del SNC originan encefalopatas conocidas como degeneracin esponjosa. Como consecuencia de la desmielinizacin, los axones afectados conducen mal los impulsos nerviosos. La etiologa de estas puede ser de tipo viral, inmunitaria o txica, los txicos desmielinizantes son muy liposolubles de gran afinidad por los lpidos (disolventes orgnicos, especialmente hidrocarburos halogenados y los productos organoclorados de empleo como insecticidas DDT, clordano, HCH. Miopatas. Afectacin de msculos que reciben inervacin de nervios daados. Ocasionado por veneno de la viuda negra, del alacrn. Inhiben la liberacin de Ach. Vasculopatas. Afectacin de vasos sanguneos que irrigan el nervio. Derivados de As, Al, Cd, Hg, Pb, Ta, Sn unen grupos tioles de clulas endoteliales y aumentan la permeabilidad de los vasos provocando la salida al espacio extracelular; sangre (hemorragia) y plasma (edema).

ALUCINGENOS. Pueden causar efectos psicolgicos: Alucinaciones visuales, auditivas y tctiles Disociacin tiempo/espacio: no saben a qu distancia estn los objetos. Sinestasia: mezcla de sentidos. Fenciclidina. Denominaciones. PCP, polvo de ngel o polvo csmico. Mecanismo. Acta a nivel postsinptico. Normal. Al entrar Ca+2 a la vescula se fusiona con la membrana provocando la salida de Glut a espacio sinpticoque se une a canales NMDA y unido provoca que se abra y a travs del poro entra Ca+2 y Na+2 provocando una despolarizacin y que se d la transmisin de la seal. Anormal. Se une de manera reversible al canal NMDA (N-metil-D-aspartato) en la regin del poro bloqueando el influjo de Ca+2 y Na+2 hacia el interior de la neurona de tal manera que no permite que esta se despolarice e interfiere con funciones cognositivas y otras funciones del sistema nervioso. Efectos fsicos.
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Dosis bajas y medias: Disminucin de la presin sangunea. El pulso y la respiracin. Entumecimiento e incoordinacin muscular. Vrtigo y taquicardia. Dosis altas: aceleran estos efectos con adicin de: Nuseas. Vmito. Visin borrosa. Movimientos oculares involuntarios. Prdida del equilibrio. Tolerancia y dependencia. Produce dependencia psicolgica pero no fsica. Cannabinoides (Marihuana, -9-THC). Generalidades. Contiene 61 diferentes cannabinoides, el que produce la mayora de los efectos farmacolgicos es el -9-THC. Mecanismo. Acta como agonista a receptores CB1 (membrana presinptica), al unirse al receptor unido a protena G, la protena se separa del receptor causando efectos intracelulares en modulacin de canales de Ca+2 y K+ al no entrar Ca+2 no se fusiona la vescula de Glutamato a la membrana y no lo libera, por lo que no se activan canales NMDA y no hay una despolarizacin. Copias. -9-THC es un agonista de los receptores CB1 que se encuentran en las neuronas presinpticas, estos receptores activan a las protenas Gi/o en donde la subunidad produce efectos intracelulares dentro de los cuales se encuentran la inhibicin de la ADC, modulacin de canales de Ca+2 y K+ inhibiendo la liberacin de glutamato de fibras paralelas y bloquea la potenciacin a largo plazo el cual es el sustrato para que se d el aprendizaje y memoria; cuando se usa de manera crnica se cree que ocurren cambios en la eficiencia con la cual se da la transmisin sinptica, lo cual puede explicar el hecho de que los usuarios sufran prdida de memoria. Dosis. 500 a 1000mg de la hierba que contienen de 1 2% de -9THC. Efectos fsicos. Boca seca. Estimulacin del apetito. Incoordinacin muscular. Disminucin en los niveles de testosterona. Retencin urinaria. Incremento en la frecuencia cardiaca.

Tolerancia y dependencia. Se desarrolla rpidamente tolerancia a la mayora de los efectos de la marihuana pero de igual manera desaparece rpidamente. No produce dependencia fsica pero si produce dependencia psicolgica.

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El sndrome de abstinencia se ha observado solamente en personas que utilizan marihuana diario y de repente cesan su uso, los sntomas que se presentan en este caso son: inquietud, irritabilidad, insomnio, nausea, prdida de peso y calambres. Los usuarios frecuentes pueden presentar depresin. LSD (Lysergic acid diethylamide), mezcalina, psilocibina. Mecanismo. Estos alucingenos son agonistas de los receptores 5-HT2A que se encuentran en las neuronas posinpticas en la corteza cerebral, este receptor se encuentra acoplado a protena G que al ser activado el receptor por su agonista activa a la protena, la subunidad de la protena G activa a la PLC que a su vez disocia al PIP2 en DAG e IP3, el IP3 induce la liberacin de Ca+2 de los almacenes intracelulares, el Ca+2 provoca la liberacin de glutamato de las vesculas sinpticas de manera asincrnica, dicha liberacin asincrnica inducida por los alucingenos puede ser la razn de las distorsiones cognoscitivas y perceptuales que se presentan. Efectos fsicos. Dilatacin de la pupila. Incremento en presin sangunea y pulso. Salivacin. Aumento en la temperatura corporal. Lagrimeo. Sudoracin. Prdida de apetito. Insomnio. Contraccin del tero.

Tolerancia y dependencia. Esta droga no produce dependencia fsica ni psicolgica. LSD (Lysergic acid diethylamide). Generalidades. Es el ms potente de los alucingenos y produce efectos psicodlicos significativos en una dosis tan baja como 25-50g. Es 3000 veces ms potente que la mezcalina y 100 veces ms que la psilocibina. Denominaciones. LSD-25, cido. Dosis. 20 30 g. Peyote (mescalina). Generalidades. El peyote es un cactus sin espinas con una raz larga. En su corona contiene mezcalina, principio activo bsico del peyote; la mezcalina es un alcaloide con propiedades alucingenas. Denominaciones. Pan de los dioses, raz del diablo, whiskey seco y tuna de tierra. Dosis. 150 500mg. Psilocibina.
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Generalidades. Es un alcaloide, se haya presente en muchas especies de hongos, especialmente los del gnero psilocybe. Los psilocybe mexicana (pajaritos) constituyen una de las especies ms pequeas de hongos alucingenos. Brotan principalmente en el sur y el centro de Mxico. No siempre est manejado por autnticos conocedores y puede haber confusiones con otro tipo de hongos, algunos de ellos altamente venenosos, no est de ms mencionar que los autnticos presentan un color azul al final del tallo una vez que han sido recogidos. Denominaciones. Existen 3 variedades mexicanas y a estas se les conoce como: pajaritos, derrumbes y San Isidro. Dosis. 2 hongos. Psilocibina pura: 10 100mg.

4.2.-Cardiovascular El corazn es un msculo hueco, con irrigacin e inervacin propias. Recordemos que la funcin ltima del corazn es la de actuar como bomba sangunea que asegura una irrigacin que lleva oxgeno y nutrientes a los tejidos, al par que les recoge las excretas. ste es afectado por los vasoconstrictores, los vasodilatadores y los vasopermeabilizantes; estos ltimos aparecen muy frecuentemente en toxicologa, pues al permitir la salida de sangre o plasma a travs de las paredes de los vasos (normalmente por afectacin de la estructura del endotelio, como hacen los arsenicales) provocando petequias, eritemas o sufusiones hemorrgicas, o edemas locales o generalizados. El mecanismo de la contraccin muscular se inicia con un intercambio de iones entre la clula y el medio; estos iones son fundamentalmente Na+, K+, Cl-, Mg++ y Ca++. Los dos primeros estn en mayor proporcin y juegan el papel principal. La membrana de la clula muscular, como la del axn nervioso, posee varios tipos de poros o canales, bastante selectivos para determinados cationes (los de Na+ son 100 veces ms rpidos que los de Ca++), y en virtud de unas macromolculas que actan como bipolos, al responder a cambios en el potencial de la membrana con cambios conformacionales, aumentan o disminuyen la permeabilidad. La tetrodotoxina (de los peces), la saxitoxina (toxina del mejilln) y la chiriquitoxina (de una rana de Costa Rica) poseen una estructura qumica con un grupo guanidinio altamente polar, que se orienta y bloquea los canales del sodio tanto en el SNP como en el miocardio. Los anestsicos locales y la quinidina atraviesan la membrana y por dentro de ella se fijan al canal, disminuyendo la excitabilidad. Accin sobre los canales de K+: Pueden ser bloqueados por los iones tetraetilamonio y trietilalquilamonio y las aminopiridinas, los antidepresivos tricclicos y las fenotiazinas, producindose estimulacin betaadrenrgica, con depresin miocrdica y taquicardia. El catin monovalente Cesio bloquea tanto la entrada como la salida de K; el Ba++ bloquea estos canales adems de los del calcio. Se produce despolarizacin ventricular, taquicardia, fibrilacin y paro cardiaco. Accin sobre los canales de calcio:

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Estos canales, mucho ms lentos que los de sodio, no poseen especificidad absoluta, porque pueden penetrar por ellos los iones de bario y estroncio. Entre los agentes que aumentan el calcio intracelular (lo que incrementa la contractibilidad) estn: -Los que aumentan el flujo de Ca++: catecolaminas, digitlicos y metilxantinas. -Los que interfieren el secuestro de Ca, como la quinidina, que inhibe la enzima Ca++ATPasa. Entre los que bloquean la entrada de Ca hay metales divalentes y trivalentes, especialmente manganeso, nquel, cobalto y lantano, y compuestos orgnicos como el verapamil, vasodilatador tipo papaverina, muy utilizado actualmente como medicamento antiarritmico y antianginoso, que llega a provocar bradicardia e hipotensin. Cardiotoxicidad de toxinas peptdicas. Numerosos pptidos naturales endgenos y exgenos son cardiotxicos. La angiotensina II y la vasopresina (ADH) ejercen actividad cardiodepresora y vasoconstrictora. Celentreos: producen al hombre intenso dolor, nuseas, cefalea, perspiracin, vrtigo, debilidad, distrs respiratorio y cianosis, muerte por paro cardiaco o respiratorio; entre estas plantas tenemos las anmonas, actinias y corales; la accin txica consiste en retrasar la inactivacin de los canales rpidos de Na+, con incremento de Na+ y Ca++ intracelulares y prdida de K+; originan cada del potencial de reposo de la membrana y prdida del potencial de accin. Moluscos: ostras, caracoles, contienen un endecapptido denominado eledoisina que por inyeccin produce depresin de la contractibilidad del miocardio. Artrpodos: originan irritacin, inflamacin, dolor y a veces parlisis. Las abejas contienen polipptidos apamina y melitina que son potentes despolarizantes de las membranas celulares del miocardio. Las toxinas de las abejas producen arritmias ventriculares y bloqueo atrioventricular, por deterioro de la conduccin del impulso, probablemente debido a lesin de la membrana plasmtica. La picadura de escorpin no produce cardiotoxicidad directa, sino a travs de la accin de sustancias endgenas liberadas por la toxina. Las mordeduras de serpientes poseen amplia toxicidad para el sistema cardiovascular, nervioso, sangre y sistema respiratorio. La accin cardiotxica es realizada por un grupo de polipptidos fuertemente bsicos (pH 12), que tambin producen bloqueo de la conduccin axonal en nervios perifricos y originan contractura seguida de parlisis en los msculos esquelticos; todo esto parece deberse a despolarizacin irreversible de las membranas celulares. Alcoholes. En el alcoholismo crnico es clsica la aparicin de una miocardiopata consistente en degeneracin disminucin del volumen minuto cardiaco. Los alcoholes de cadena ms larga y los aldehdos afectan en mayor grado a distintas funciones cardiacas. Hidrocarburos halogenados. Producen mayor depresin del SNC, dao heptico y renal, irritacin de piel y mucosas y sobre todo depresin miocrdica, hipotensin y sensibilizacin del corazn al efecto arritmgeno de la adrenalina, puede resultar muy peligrosa la interaccin de los hidrocarburos halogenados con compuestos tales como digitlicos, propranolol, procainamida, quinidina, hormonas tiroideas, isoproterenol, anfetaminas y diurticos. Anestsicos. Los anestsicos modernos por inhalacin, aparte de su hepatotoxicidad, alteran la funcin cardiovascular; comprometen directamente casi todos los aspectos del sistema cardiovascular. El halotano, metoxiflurano, enflurano e isoflurano reducen el volumen minuto cardiaco y
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consiguientemente el flujo sanguneo pulmonar, y adems pueden disminuir la presin arterial pulmonar. Por el contrario, estos anestsicos incrementan el flojo sanguneo cerebral, lo que no sucede con el xido nitroso. Antibiticos. Los efectos cardiocirculatorios de los antibiticos pueden deberse a su accin directamente depresora o secundariamente a parlisis neuromuscular e insuficiencia respiratoria, o bien a la combinacin de estas acciones. Los aminoglucsidos parece que interaccionan de forma reversible con los iones Ca++, al disputarles los lugares de unin en las membranas excitables, interfiriendo los procesos de excitacin-secrecin. Entre las acciones txicas de los antibiticos puede citarse la depresin respiratoria y miocrdica producida por las tetraciclinas, en parte debidas a su capacidad quelante el calcio, las alteraciones neuromusculares del cloranfenicol y lincomicina; la accin depresora de la eritromicina parece derivar de una liberacin de histamina adems de una alteracin de la distribucin del potasio; sin embargo, afortunadamente todas estas acciones indeseables slo se presentan a dosis superiores a las teraputicas. 4.3.-Sistema reproductivo La toxicologa de la reproduccin estudia los efectos nocivos de las sustancias sobre la funcin o capacidad reproductora de machos y hembras y sobre el desarrollo pre, peri y postnatal de la progenie (incluidos los desrdenes funcionales, de comportamiento y su futura fertilidad). Patologas txicas de las gnadas y de la funcin sexual. Las gnadas, testculo y ovario, son constituyentes del eje neuroendocrino crtico-hipotalmicohipfiso-gonadal. El testculo tiene una doble funcin y acta por influjo de las hormonas hipofisarias, ICSH (Hormona estimulante de clulas intersticiales) y FSH (Hormona folculo estimulante), como glndula endocrina y exocrina. Como glndula endocrina produce una secrecin interna u hormonal, constituida por los andrgenos (fundamentalmente testosterona), ms algunos estrgenos, formada en las clulas intersticiales de Leydig. Como glndula de secrecin externa produce los espermatozoides, que se desarrollan a partir de las clulas espermatognicas de los tubos seminferos. Estos confluyen en la superficie del testculo para formar unos tubos espirales, el epiddimo, donde se almacenan y maduran los espermatozoides, que por los conductos deferentes van hasta la prstata. All reciben nuevas secreciones para formar el semen. El aparato ms estudiado es el masculino por la facilidad de la obtencin de muestras, adems en las mujeres los ciclos hormonales son los que hacen ms difcil los estudios. Diversos psicofrmacos (anfetamina, reserpina, benzodiazepinicos, fenotiazinas, sulpiride, etc.) pueden afectar la espermiognesis a travs de su accin sobre la hipfisis, as como la libido y la potencia sexual; los estimulantes, aunque pueden originar un incremento inicial, producen despus un dficit por agotamiento o por establecer dependencia. Varios esteroides pueden competir con la FSH y alterar la espermatognesis. La absorcin crnica de txicos puede conducir a la insuficiencia heptica, como consecuencia de la cual no se metabolizan apropiadamente los estrgenos endgenos, y se altera el cociente fisiolgico andrgenos estrgenos, esto puede originar la feminizacin del individuo; esto lo ocasionan sustancias como los herbicidas, pesticidas y los antiandrgenos que son metabolitos del DDT y del ppDDT.

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Numerosos compuestos orgnicos lesionan las espermtidas o impiden su maduracin; esto ocurre con los steres del cido metanosulfnico (busulfn, etc.) nitroderivados aromticos, imidazoles, derivados de la urea, plaguicidas organoclorados, steres glicidlicos, etc. Los agentes alquilantes pueden reaccionar con el ADN y el ARN, interfiriendo el proceso de reproduccin celular y la sntesis de protenas. Entre ellos, se ha visto que los agentes antineoplsicos, tipo procarbazina y fosforamidas, pueden causar esterilidad. El cadmio produce lesiones en el epitelio seminfero y en las clulas de Leydig, y conduce a degeneracin testicular, que puede evitarse con la administracin de testosterona, lo cual sugiere que el mecanismo txico se basa en una alteracin neuroendocrina. Las anfetaminas hacen aparecer alteraciones de la espermiognesis derivada de una hiperfuncin generalizada, que incluye a la glndula pineal. Se admite la induccin de un desarreglo endocrino que conduce a inviabilidad de los espermatozoides y a dficit de testosterona, lo cual explica la impotencia, ms o menos transitoria, que afecta a los adictos a la anfetamina; adems de alteraciones celulares y depsitos de melanina en los testculos. En las hembras, la produccin de vulos maduros empieza en la pubertad debido a la influencia de las gonadotropinas hipofisarias (FSH, LH) sobre los vulos inmaduros, que en nmero de 200000 contiene cada ovario. Los psictropos (fenotiazinas, sulpiride, etc.) pueden alterar e incluso inhibir la ovulacin, por afectacin del tallo hipofisario (hipotlamo-hipfisis); por interrupcin del eje endocrino, aparece un cuadro del tipo del sndrome de Chiari-Frommel, con anovulacin amenorrea y galactorrea. Adems, frigidez y atrofia o envejecimiento de tejidos en rganos sexuales. Es conocida la accin de diversos esteroides como inhibidores de la ovulacin, por competencia con las hormonas naturales y produccin de desequilibrio entre ellas. Los derivados del trifenilenetileno (entre ellos el clomifeno) poseen propiedades antiestrognicas y evitan la implantacin del huevo en el tero, administrados en la fase postcoito. Al parecer inhiben una enzima esteroide-deshidrogenasa que interviene en la sntesis de la progesterona, motivo por el cual sta no favorecer la gestacin. Las anfetaminas producen disminucin de la ovulacin y depsitos de melanina. Las drogas que crean dependencia ejercen una accin muy compleja que incluye la actuacin sobre diferentes rganos, SNC y sistema perifrico y sobre el psiquismo. Uno de los afrodisiacos ms antiguos es el polvo de cantridas (conocidas como mosca hispnica, aunque no es mosca, sino coleptero), que produce irritacin en la vejiga y la uretra, la cual origina una ereccin de causa irritativa no debida a excitacin sexual. Puede producir lesiones locales y posterior inhibicin de la ereccin. Tras su ingestin, se producen quemaduras y necrosis en el tracto digestivo, congestin pelviana y hematuria. El alcaloide yohimbina tambin goz de fama como afrodisiaco, al originar congestin plvica debida a su accin vasodilatadora, por ser simpaticoltico. Produce hipotensin, con vrtigos, etc. Similares acciones y efectos poseen el nitrito de amilo y el propranolol. Los agentes antiadrenrgicos que bloquean los impulsos nerviosos afectan las contracciones reflejas y; por tanto, la eyaculacin, mientras que los productos anticolinrgicos interrumpen la respuesta parasimptica que controla la dilatacin de los vasos sanguneos de los rganos sexuales. Producen estas acciones los medicamentos antiadrenrgicos utilizados para controlar la hipertensin y las medicaciones anticolinrgicas como los antidepresivos tricclicos, las fenotiazinas, atropina y las preparaciones antiespasmdicas.
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El alcohol, los barbitricos y otros hipnticos, la metacualona, los preparados cannabicos (marihuana, hachs, etc.), a pequeas dosis realizan un efecto antiansiedad o desinhibidor, que puede favorecer el contacto y la relacin sexual, pero el consumo repetido o dosis elevadas produce la disminucin del inters y de la potencia sexual. Por esta razn se utilizan barbitricos y benzodiazepinicos, como anafrodisiacos, para reducir el inters sexual en stiros y ninfmanas. En consumidores de metadona y herona se han encontrado dificultades de ereccin y eyaculacin, as como disminucin de la funcin testicular (nmero y movilidad de los espermios y niveles de testosterona). Los alucingenos del tipo LSD, anfetaminas, etc., pueden originar incoordinacin y desencadenar conductas agresivas. Las anfetaminas y la cocana, aunque en principio pueden estimular el comportamiento sexual, produciendo incluso ereccin y mltiples orgasmos espontneos (en ambos sexos), causan tambin dificultades en el clmax y la eyaculacin y con el tiempo provocan nerviosismo, disminucin de la capacidad sexual y agotamiento, acompaado de paranoia. Todo esto parece ser debido a la accin de estas drogas sobre el sistema lmbico. En definitiva las alteraciones del eje crtico gonadal pueden traducirse en alteraciones de la libido y de la fertilidad en ambos sexos, desde la capacidad para concebir y parir hijos sanos hasta a la de amamantarlos. 4.4.-Rin Nefropatas de origen txico. Al ser el rin el principal rgano excretor de sustancias txicas, es de esperar que resulte afectado por ellas, no ya en el momento y lugar de la filtracin y de la secrecin, sino tambin durante la resorcin (en el tubo contorneado distal), que supone una concentracin del producto sobre los niveles plasmticos. Unas veces el txico slo potenciar o pondr en evidencia un trastorno renal preexistente; otras veces inducir alteraciones que sern asiento de posteriores nefropatas y, en otros casos, se producirn lesiones directas sobre la nefrona. Los mecanismos fisiopatolgicos de los procesos nefrotxicos pueden esquematizarse como sigue: Lesin por contacto, tipo custico, de las paredes de algn segmento de la nefrona, con alteracin de la permeabilidad, que puede permitir la salida de protena y hemates, o reducir la filtracin, por posterior formacin de zonas esclerticas de tejido cicatrizal. Mecanismos obstructivos, por depsitos del txico o de un inmunocomplejo en la nefrona o urteres. (Oxalatos, sales de oro, penicilamina.) Alteracin de mecanismos enzimticos locales, bien de tipo metablico o bien los encargados de los procesos activos de secrecin y resorcin. Como prueba precoz de la funcin renal, y para poder seguir su proceso puede emplearse la estimacin de la excrecin de fenolsulfoftalena (FSF o PSP), que se realiza por administracin intravenosa de 1 ml del colorante, del que debe excretarse, en la orina, a los 15 min. por lo menos un 25%, a los 30 min el 40% y a las dos horas el 60%. La sustancia es secretada activamente por los tmulos; interfiere la BSF y la hipoalbuminemia con valores errneos por exceso. Esta prueba es til muy precozmente, pero, cuando la afectacin renal est avanzada, es preferible la medicin de la velocidad de filtracin glomerular (VFG), valorando el aclaracin de la creatinina endgena. La determinacin de la excrecin urinaria de creatinina y su correlacin con los niveles
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hemticos resulta ms fiable que la valoracin del nitrgeno ureico, influido por gran nmero de factores. Desde el punto de vista clnico, podemos establecer la siguiente agrupacin de las nefropatas txicas: A) Nefropatas txicas directas, con fracaso renal agudo o insuficiencia renal, por lesin custica, obstructiva o metablica. Debemos considerar aqu nefropatas obstructivas producidas por el depsito, en cualquier lugar del rin, de compuestos insolubles o macromoleculares. Como ejemplo tenemos la formacin de sales clcicas del cido oxlico, absorbido directamente, o formado en el metabolismo de glicoles o del cido ascrbico, similar efecto pueden originar los fosfatos insolubles o los agregados de polmeros sintticos ingresados por cualquier va (incluso la respiratoria) como partculas pequeas que posteriormente se renan en otras mayores. Una serie de sustancias qumicas como: Disolventes orgnicos, especialmente los clorados (tricloroetileno, tetracloruro de carbono, etc.), que a veces se metabolizan a cidos; Sales y derivados de metales pesados (mercurio, uranio, plomo); Fenoles; cido oxlico y derivados del glicol (etilenglicol, dietilenglicol); Sulfonamidas, aminoglucsidos, kanamicina, tetraciclinas envejecidas (formacin de anhidro-4-epitetraciclina), bacitricina, viomicina, colimicina. Faloidina (de la seta Amanita phalloides); Fsforo elemental, derivados de arsnico, producen una necrosis epitelial intensa, que afecta la mayora de las nefronas, incidiendo primero en el glomrulo y despus en determinados tramos del tbulo, la altura a que en ste se localiza la lesin es, en cierto modo, caracterstica del txico, y coincide con los lugares donde, por resorcin o secrecin, se enriquece la concentracin del txico en el lquido que atraviesa el epitelio o que circula por el tbulo. Se piensa adems que la presencia del txico origina una afectacin del transporte tubular de sodio, lo que desencadena una vasoconstriccin que conduce a oliguria, igual que ocurre en el fracaso renal de causa circulatoria (rin de shock). La lesin txica es dependiente de la dosis y es reproducible experimentalmente. La afectacin local de mecanismos enzimticos metablicos, fundamentalmente oxidativos, conduce a degeneracin grasa o adiposis renal, mientras que la regeneracin de las zonas necrosadas, mediante procesos fibrticos, conduce a esclerosis y por tanto a la disminucin permanente de la funcin renal. B) Nefropatas alrgicas. Numerosas nefropatas se producen no por una accin directa del txico; sino a travs e un proceso de hipersensibilidad, de carcter no predecible, independiente de la dosis, con periodos e latencia variables, y generalmente no son reproducibles por experimentacin. La presencia de depsitos de inmunoglobulinas (IgG, IgM) muy localizados sustenta la teora de un mecanismo antgeno-anticuerpo. Este produce una alteracin de la permeabilidad de la membrana basal y fusin de los podocitos, lo cual conduce a prdidas protenicas (proteinuria con hipoproteinemia e hipoalbuminemia), las cuales, por reduccin de la presin onctica, producirn
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hiperaldosteronismo y oliguria. En algunos casos se han encontrado anticuerpos circulantes contra la droga o contra las membranas basales. Las lesiones presentan muy diferentes localizaciones segn el agente txico, ya sea en los vasos renales, en los capilares del glomrulo o en los elementos vasculo-conjuntivos intersticiales. As podemos distinguir entre vasculitis, glomerulonefritis y nefritis intersticial aguda o crnica. Un medicamento que abarca todas las variedades nefrotxicas de este grupo es la penicilina, que, despus de repetidas aplicaciones de dosis teraputicas, produce la aparicin de ndulos de tejido de cicatrizacin (esclerosis) bajo la capa cortical, con deformaciones de algunas nefronas, ms necrosis del epitelio en los tbulos, en cuyo interior se forman cilindros hialinos (PAS positivos). Tambin se observa retraccin de los glomrulos, infiltraciones linfocitarias y graves alteraciones vasculares. En un plano subcelular, se ha detectado proliferacin y aglutinacin de lisosomas, y a la liberacin de su contenido pudieran deberse los trastornos necrticos. 1.- Vasculitis renal alrgica. Al ser el rin un rgano muy vascularizado, puede experimentar intensas poliarteritis generalizadas consecuentes a la sedimentacin de inmunocomplejos en la pared arterial. Histolgicamente se trata de un proceso inflamatorio, con necrosis fibrinoide de la tnica media vascular, acompaada de infiltracin celular. Como consecuencia, pueden presentarse necrosis y atrofias de algunas asas glomerulares o de segmentos de tbulos, pero con ms frecuencia se produce hipertensin arterial transitoria. Ejemplo de sustancias productoras de vasculitis renal son las sulfamidas, que adems originan depsitos cristalinos en el tbulo y urteres. Otros agentes son la procainimida, isoniazida, hidralazina, reserpina, metildopa, etc. 2.- Glomerulonefrtis toxicoalrgica. La casustica demuestra la aparicin de glomerulonefritis despus del uso de sustancias como: trimetadiona, sulfamidas, penicilamina, eritromicina, polimixinas, probenecid, sales de oro, derivados orgnicos e inorgnicos de mercurio, derivados orgnicos de bismuto, mostazas nitrogenadas, etc. El proceso inflamatorio puede consistir en discretas alteraciones irregulares de la membrana basal del glomrulo, con fusin de pedicelos de las clulas de revestimiento. Un grado de mayor gravedad se presenta cuando se produce glomerulosclerosis focal o hialinosis focal y segmentaria, con depsitos de IgM y C3. La sintomatologa clnica consiste en disminucin del filtrado glomerular, hipertensin, edemas, proteinuria y hematuria, con elevacin de la creatinina srica. El pronstico de las glomerulonefritis txicas es muy variable, pues si bien pueden regresar, al evitarse el contacto con el txico, muchas veces su curso es irreversible y progresivo. 3. - Nefritis intersticial. Nefritis intersticial aguda. Tras la administracin de sulfamidas, difenilhidantoina, fenindiona, fenilbutazona, nitrofurantona, sulfato de colisticina, etc., se han registrado trastornos renales con oliguria, proteinuria, hematuria, elevacin de la tensin arterial que puede llegar al cuadro de insuficiencia renal aguda. La biopsia de estos casos ha mostrado infiltracin del intersticio por linfocitos y plasmocitos, mientras el hemograma suele presentar una erosinofilia indicativa de afectacin alrgica. Nefritis intersticial crnica. La prolongada administracin de analgsicos a base de fenacetina, y tambin de salicilatos, fenilbutazona e indometacina, produce en
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ocasiones una nefritis intersticial crnica, de naturaleza esclerosante, con necrosis papilar, ms frecuente con combinaciones, por ejemplo, fenacetina y saliclico. Por mtodos histoqumicos se han evidenciado cambios estructurales en los mucopolisacridos del intersticio de la mdula renal en pacientes que han abusado de estas sustancias. Tambin se han puesto de manifiesto en los clices renales unas concentraciones de fenacetina y productos de degradacin, esto obliga a admitir la posibilidad de un efecto txico directo en la gnesis patolgica. En conjunto se produce necrosis medular, que evoluciona a fibrosis y esclerosis, con obliteraciones vasculares y atrofias tubulares. Clnicamente se observan clicos, hematurias, prdida de sodio, acidosis metablica y deformidades en los clices demostrables por urografa descendente, todo lo cual se corresponde con una pielonefritis crnica. Se ha propuesto como prueba de deteccin precoz, la determinacin en orina de la N-acetil--acetilglucosaminidasa, enzima presente en la corteza renal. Especial mencin merece la nefrotoxicidad del cadmio. Aunque la absorcin por va oral de altas dosis de sales de Cd origina principalmente trastornos gastrointestinales, la exposicin crnica a humos (trabajadores metalrgicos, soldadores, fabricantes de bateras alcalinas, etc.) o a alimentos o aguas contaminadas afecta primordialmente rin y pulmn, en menor grado lesiona el sistema cardiovascular y hematopoytico, el sistema nervioso y los testculos; asimismo, se acepta que el cadmio posee poder cancergeno. Se estima que el rin es el rgano crtico del Cd, la afectacin renal se manifiesta por una proteinuria, indicativa de lesin de tbulo proximal, con disminucin de la capacidad de reabsorcin y excrecin de protenas de bajo peso molecular como beta-2-microglobulina, lisozima, ribonucleasa, protena de unin del retinol y cadenas de inmunoglobulina; esta proteinuria permanece mucho tiempo despus de interrumpida la absorcin. Aunque el mecanismo de la lesin renal no es an bien conocido, los hallazgos morfolgicos sugieren que la absorcin crnica de Cd (incluso a dosis inferior a 0.2 ppm) produce una constriccin de las arteriolas renales y una fibrosis difusa de los capilares. La disfuncin renal suele conducir con el tiempo a hipertensin y osteomalacia. Se calcula que la carga corporal de Cd en humanos se distribuye as; el 20% en rin, 15% en huesos y 11% en hgado; y se considera que la concentracin crtica de Cd en la corteza renal es de 300 g/g. 4.5.-Sistema endcrino La gran actividad metablica de las glndulas suprarrenales, con su gran equipacin de monooxigenasas, se manifiesta tambin en la formacin de metabolitos activos de xenobiticos y, consecuentemente, en la produccin por stos de lesiones localizadas. Ello explica que la corteza adrenal sea la parte del sistema endocrino ms vulnerable a los txicos, y, dentro de la propia corteza, la distribucin zonal de las lesiones sugiere una localizacin de los mecanismos fisiolgicos, an no bien conocidos. Se ha demostrado que la glndula adrenal produce metabolitos activos de txicos como el cloroformo, tetracloruro de carbono, insecticida o,p-DDD, y el antagonista de los mineralocorticoides, la espironolactona, que inhiben la esteroidognesis y producen necrosis adrenal. Otros compuestos que se sospecha son activados por las monooxigenasas adrenales son los carcingenos benzo(a)pireno y 7,12-dimetilbenzo(a)antraceno, que tambin originan necrosis adrenal. Otros xenobiticos, aparte de los ya expuestos en relacin con la funcin sexual, pueden alterar la fisiologa del sistema endocrino, tanto estimulando como inhibiendo la liberacin de hormonas.

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Un ejemplo es el etanol, que, al parecer, estimula en el hipotlamo la secrecin del factor de liberacin de corticotropina (CRF), que en la hipfisis libera ACTH (hormona adrenocorticotropa), la cual estimula las suprarrenales a segregar catecolaminas; ste es el mecanismo de la estimulacin que en un primer momento produce el alcohol, y que para nosotros puede suponer una de las bases de la adiccin y dependencia a las bebidas alcohlicas.

UNIDAD V 5.-BIOENSAYOS 5.1.-Bioensayos clsicos Procedimientos experimentales tanto a frmacos nuevos para determinar el margen de seguridad y para frmacos ya estudiados, el margen de toxicidad 5.1.1.-Determinacin de DL50 DL50: Dosis a la cual el 50% de la poblacin en estudio muere. Existen otros parmetros necesarios debido a que algunos pueden tener muy pequea DL50 y como se consumen de manera crnica producen daos graves, por eso ahora se determinan efectos graves como cncer, mutaciones y teratognesis.

*Determina un solo individuo *Efecto gradual

* Determina una poblacin *Distribucin Gausiana

Se determina la DL50 Dosis umbral: Dosis que produce un efecto (se empieza a ver el efecto). Tiene una porcin recta entre el 16 y 84% a la mitad de esta porcin se encuentra la DL50. Logit: Unidades de probabilidad, donde 50% corresponde al cero

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PROBLEMAS: 1.-Hay un frmaco que a ciertas dosis genera la muerte en ratones, se probaron diferentes dosis por va intramuscular a diferentes grupos de ratones. Calcular DL50 y construir las graficas. DOSIS n (mg/Kg) (grupo) x 10-6 0.1 0.4 0.56 1 1.2 3.16 5.01 10 15.85 50 50 50 25 50 100 50 50 20 N de % de % No % Log Logi= animales animales acumulado Acumula ln que que do (Pi/1responden respondieron Pi -4.871 2 4 4 0.76 -7 5 10 6 2.681 -6.39 -3.592 14 28 18 8.045 -6.251 -2.436 -1.968 11 44 16 12.260 -6 31 62 18 24.137 -5.92 -1.145 82 82 20 55.555 -5.935 0.222 1.023 47 94 12 73.563 -5.3 2.488 49 98 4 92.337 -5 0 20 100 2 100 -4.799
log vs logit
3 2 1 0 -4.5 -1 -2 -3 -4 -5 -6
logit =(Pi/1-Pi) Lineal (logit =(Pi/1-Pi))

-7.5

-7

-6.5

-6

-5.5

-5

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D vs % no acumulado
25

20
% no acumulado

15

10

0 0 1 2 3 4 5 Dosis (mg/kg) 6 7 8 9 10

log D vs % acumulada
120 100

% acumulada

80 60 40 20 0 -8 -6 -4 log Dosis -2 0
Series1

Dosis vs numero de animales que responden

90 80 # animales que responden 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 Dosis(mg/kg) 8 10

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Ecuacin de la recta. Logit = m (log D) +b 0 = 3.768x + 20.997 x = 20.997-0/3.768 = 5.572 Fraccin de los animales que respondieron Pi = 0.5 logit=ln(0.5/1-0.5) =0 DL50=2.679*10-6 ENSAYOS AGUDOS Administracin Duracin Determinacin Especies Vas de administracin Dosis Observacin

m= 3.768 b= 20.997

1 sola dosis Horas / 1 Da / 1 Semana DL50 Ratas / Ratones 2 (una por va prevista) Efectos tpicos n piel

DL50: Determina la seguridad del frmaco y en que rango es seguro y en que rangos es txico. Las pendientes de las curvas dan tambin informacin sobre la potencia y determinan que frmaco es ms toxico por su potencia. Los frmacos que presenten pendientes iguales ser mas toxico el que a dosis ms pequeas causa los efectos. Aquel que tenga una pendiente inclinada es el mas toxico.

El C mas txicos porque con funciones mas pequeas se van alcanzar un efecto alto. El A y B menos txicos porque tienen un rango mayor y va a necesitar una fraccin mayor.

5.1.2.-Ensayos a 3 meses (Subcrnicos)

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Administracin Duracin Determinacin Especies Vas de administracin Dosis Observacin

Mltiples ocasiones 3 meses o ms 3 objetivos Ratas / Perros Va de uso determinada 3 dosis mnimo Eval. Edo. De salud

Tiene 3 objetivos Determinar que rganos y tejidos son daados. Determinar NOAEL (Nivel de Efecto Adverso No Observable). Dosis a la que no se observan efectos y muchas veces corresponden a los mximos efectos teraputicos. Determinar LOAEL (Nivel de Efecto Adverso mas Bajo Observable).

Se utilizan 3 niveles de dosis Una dosis que no produzca el 10% de prdida en la poblacin (pero que no sea toxica). Dosis que no produce aparentemente efectos adversos (como el NOAEL). Una intermedia entre las dos. ENSAYO Tomando 10-20 ratas (hembras) y perros (hembras o machos). Los animales deben estar sanos y en condiciones de cuidado para que los resultados sean confiables. Las condiciones de alimento, agua y ambiente deben estar controlados. Observar 1 a 2 veces al da para detectar cambio en peso, consumo de dieta, cambios en textura, analizar frecuencia cardiaca y respiratoria y anormalidades en la conducta. Animales Muertos Autopsia No muertos Se sacrifican a los 90 das. 1.-Evaluacin de rganos y anlisis qumicos Etapa pre-clnica del frmaco
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 Determinacin de gravedad y anlisis qumicos Osmolalidad pH Protenas Cetonas Bilirrubinas Examen microscpico de elementos EGO (en caso de encontrar orina) 2.-Qumica sangunea y hematologa Antes Durante Despus Si los resultados de estos anlisis no son reportados a la FDA no los acepta para su venta. 5.1.3.-Ensayos crnicos Administracin Duracin Determinacin Especies Vas de administracin Dosis Observacin Mltiples ocasiones 6 meses a 2 aos, X= 1 ao Ratas / Ratones Va de uso determinada 3 dosis mnimo Eval. Edo. De salud y Autopsia

El tiempo de evaluacin de un frmaco en este ensayo depende del tiempo al que ser expuesta la persona. Si es un frmaco al cual la persona estar expuesta por un largo periodo de tiempo como los aditivos el ensayo ser mas extenso (2 aos o mas) porque se consumen de forma crnica. Se utiliza la Dosis Mxima Tolerada (MTD) y se determina al terminar los ensayos subcrnicos. PARAMETROS PARA DETERMINAR LA MTD MTD: Dosis que suprime ligeramente la ganancia de peso corporal aproximadamente en un 10% en el estudio subcrnico de 90 das. Tambin pueden tomarse en cuenta parmetros fisiolgicos, cuestiones farmacocinticas, perfil de metabolitos eliminados en orina. Control, sin frmaco DOSIS BAJO MEDIA ALTA MTD MTD MTD

ENSAYO Se usan ratas o ratones, 60 hembras y 60 machos, en el grupo control deben haber= 60 de cada uno. Como la poblacin de ser grande, se hace un ensayo farmacocintico en humanos sanos para determinar los ms altos niveles plasmticos (fase pre clnica) en humanos, la dosis ms alta que se encuentre se aumenta 25 veces para que sea la MTD en animales estudios crnicos.
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5.3.-Bioensayos especficos 5.3.1.-Mutagnesis Alteraciones cromosmicas Carencia de sustrato para la biosntesis Muerte celular Alteracin en la integridad o funciones de los cidos nucleicos.

ESTUDIOS (ICH) Regula los ensayos, recomienda que se utilicen animales de los que se conozcan sus metabolismos. Los estudios de toxicidad se hacen en tres etapas. Se hace en conejos, ratas o ratones, 3 dosis, va similar a la que se pretende en humanos. SEGMENTO I. ESTUDIO DE FECUNDIDAD Y REPRODUCCION GENERAL Dosis: 2-3, n= 20 (20 machos y 29 hembras) Fecundidad: El frmaco se administra a los machos 10 das antes de la concepcin y se analizan los espermatozoides. Fecundidad y reproduccin general: A los machos se les administra 4 semanas antes y a las hembras 2 semanas antes del apareamiento. El tratamiento dura antes y durante el apareamiento, una vez hecha la fecundacin el macho se sacrifica y se estudian rganos y a las hembras una semana antes del parto se les realiza una cesrea, se analizan embriones muertos, vivos o si se reabsorben y el % de embarazadas. SEGMENTO II. PRUEBA DE TERATOGENECIDAD Evaluar efectos adversos en madre y feto. Se utilizan dos especies: conejos (19 das) y ratas (17 das), la administracin es hasta la organognesis. Se permite que liguen al trmino del embarazo. Un da antes se realizan cesreas y se evalan el nmero de fetos vivos los cuales se separan en 2 grupos, para estudio de tejidos y de esqueletos, numero de fetos muertos y numero de fetos reabsorbidos. SEGMENTO III. ESTUDIO PERINATAL Detectar efectos adversos en las hembras preadas y en el desarrollo del recin nacido. Se evala cambios en la conducta, crecimiento y reproduccin (fecundidad, peso del recin nacido por 3 semanas y numero de muertos). Se administra el frmaco desde el apareamiento hasta la lactancia, los machos se sacrifican despus de lactancia. ESTUDIO MULTIGENERACIONAL Se escoge un grupo de 25 machos y hembras (F0), despus de terminada la lactancia se les administra el frmaco durante 140 das al menos en 3 dosis diferentes. Durante este periodo el grupo F0 tuvo sus cras el cual es llamado (F1), se vuelve a administrar el frmaco durante 140 das de estas cras se escogen nuevamente 25 machos y 25 hembras (F2), las cuales han estado en contacto con el frmaco por placenta y leche materna.
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F0= se reporta % de embarazadas sacrificndose despus de la lactancia F1= cuando nacen las cras se pesan y se anotan cambios durante 7, 14, 21 y 30 das. F1 y F2= se sacrifican despus de la lactancia y se hacen estudios macroscpicos y histolgicos enfocndose en rganos reproductivos. 5.3.2.-Carcinognesis Carcingeno: Agente cuya administracin en animales lleva a un incremento de la incidencia de diferentes tipos de neoplasia (estadsticamente significativo con animales no tratados con dicho agente). Neoplasia: Crecimiento descontrolado de tejido, puede ser hereditario o no. Benigno: Terminacin oma (fibroma) Maligno: Terminacin sarcoma (fobrosarcoma) CLASIFICACION DE AGENTES CARCINOGENOS Naturaleza qumica Orgnicos (Benceno, benzopireno) Inorgnicos (Ar, Cd, Cr, Ni) Hormonales (Estrgenos) Reactividad con ADN Genotxicas No genotxicas Evidencia de carcinogenicidad en animales y humanas Carcingeno en animales y/o humanos Asociacin Interna Para la Investigacin de Cncer en Humanos (IARC) Grupo 1 Evidencia de carcinogenicidad en humanos (As, Aflotoxina, benceno, cloruro, vinilo, Ni, Cr) Grupo 2A Evidencia en animales, limitada en humanos (benzoantraceno) Grupo 2B Evidencia en animales, pero en humanos no es claro posibles carcingenos (estireno, uretano) Grupo 3 No hay evidencia No carcingeno Grupo 4 No hay evidencia clara ni en animales no humanos. Ejemplos: Carcingeno potente en ratones despus de pintar. O-aminoazotolueno 4-dimetilaminozobenceno Administracin en dieta animales = neoplasma en hgado Nitrosamina NK Metabolito del cigarro, carcingeno potente (sugiere mayor incidencia cncer fumar)
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Mecanismo de agentes carcingenos: Fuentes endgenas (P450, inflamacin): Existe formacin de radicales libres, en la transduccin de seales celulares hay una modificacin de actividad transcripcional y de la cascada de proteincinasas PK, por este medio se pierde la regulacin del crecimiento celular, diferenciacin y muerte, lo cual produce la carcinognesis. Fuentes exgenas (luz UV, radiacin): Existe la formacin de radicales libres y en el ADN existe una modificacin de las bases, rompimiento de hlices e inhibicin de las enzimas de rep. de ADN por lo tanto se lleva acabo una mutacin del ADN y por consiguiente la carcinognesis. FARMACOCINETICA Reacciones fotoalrgicas: En las cuales se alcanzan altas concentraciones plasmticas de una dosis de frmaco ya sea por que no se pueden eliminar o metabolizar, ya que no hay enzimas ni transportadores para eliminarlos, se afecta principalmente la piel y las vas respiratorias.(shock anafilctico). Ejemplo: griseofulvina, prometasina, sustancias etopicas como desoclorantor, desinfectantes de jabones, tetraduralisil-anilida, exaclorofeno, biotional, cremas solares. Reaccin de fotosensibilizacin: Son los frmacos que con la luz solar produce un eritema o quemaduras y se presenta desde el 1er contacto con el frmaco y luz solar. Tambin las sustancias endgenas pueden producir esta reaccin: blanqueadores de detergentes, furocumarinas, porfirinas. Reaccin fototxica: Es cuando reacciona un frmaco con la luz solar provocando una reaccin qumica y dando como resultado un producto toxico, esto depende del frmaco y del producto formado, y que el efecto se da desde el primer contacto en presencia de la luz solar (solo tpicas).

5.3.3.-Teratognesis Hace referencias a personas con malformaciones macroscpicas antes de la concepcin y en la actualidad tambin hace referencia a toxicologa reproductiva. Alteraciones visibles o no. Toxicologa del desarrollo: Estudia alteraciones desde antes de la concepcin y se apoya de la teratologa y toxicologa reproductiva. Teratologa: Estudia efectos adversos que se producen durante la concepcin y nacimiento. Toxicologa reproductiva: Estudia efectos adversos que se producen en los rganos reproductivos. Agente teratgeno: Cualquier sustancia qumica, agente fsico o infeccioso que actuando sobre el periodo embrionario fetal, es capaz de producir una alteracin morfolgica o funcional en el periodo postnatal del organismo. PRINCIPIOS DE LA TERATOLOGIA Factores dependientes de genotipo materno-fetal En embarazo Vol. De distribucin Etapa de desarrollo en el momento de la exposicin
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Periodo De diferenciacin De organognesis (1 trimestre periodo critico) De histognesis De maduracin

0-2 semanas 3-8 semanas

8-32 semanas 32-38 semanas

Implantacin Pierde carcter totipotencial y se empieza a especializar Formacin de tejido

Dosis y duracin del tratamiento La dosis baja es que se presenta efecto. Tipo de frmaco utilizado

CLASIFICACION DE TOXICOS PARA ORGANISMOS (DESARROLLO EN SERES HUMANOS) Radiacin Teraputica Iodo teraputico radioactivo Precipitacin radioactiva Infecciones Rubeola Cloomegalovirus Toxoplsamolisis Sfilis Herpes Parvovirus Desequilibrios Estado de nutricin Alcoholismo Diabetes Deficiencia de cido flico Frmacos Etanol Dietilbestrol (DES: Adenoma de clulas blancas vaginales, en hombres causa hipertrofia testicular) Talidomida Amelia: Falta de extremidades Focomelia: Reduccin de extremidades Cardiopata congnica Anomalas celulares e intestinales Frmacos vs cncer Antibitico Tetraciclina

UNIDAD VI 6.-FARMACODEPENDENCIA La farmacodependencia o drogadiccin forma parte de lo que se considera FARMACOLOGIA SOCIAL que es una rama de la farmacologa que se ocupa del estudio del uso de los frmacos en
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relacin con el medio ambiente social y cultural. En las sociedades actuales, la farmacologa social, se relaciona principalmente con el uso indebido de drogas o el abuso del consumo de frmacos por el ser humano, frecuentemente con fines no mdicos. *Droga: Sustancias qumicas capaces de provocar adiccin o farmacodependencia en alguna de sus formas. 6.1.-Adiccin Patrn desadaptativo que conlleva al deterioro o malestar clnicamente significativo. Esto se caracteriza por la presencia de los siguientes signos en los ltimos 12 meses: 1) Ansiedad (dependencia fsica o psicolgica). 2) Tolerancia. La tolerancia es un fenmeno farmacolgico que consiste en la prdida progresiva de los efectos de una droga ante su uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a incrementar las dosis para recuperar el efecto inicial. Ante el uso permanente de la dosis mayor, nuevamente el efecto tiende a perderse con el transcurrir del tiempo, lo que obliga a un nuevo aumento de dosis y as sucesivamente. como por ejemplo morfina y herona o metadona, barbitricos y alcohol. 3) Aumento en la cantidad y/o frecuencia de consumo de la sustancia superior a lo esperado. 4) Esfuerzos infructuosos por disminuir o controlar el consumo. 5) Empleo de mucho tiempo en actividades relacionadas con el consumo de la sustancia. 6) Reduccin de otras actividades a causa del consumo de la sustancia. 7) Se contina con el consumo de la sustancia a pesar de tener conciencia del dao. 6.2.-Dependencia fsica Se caracteriza por la presentacin de intensas perturbaciones fsicas al suspender la accin del frmaco o contrarrestarla por la administracin de un antagonista competitivo. Esto genera sndrome de abstinencia. Este tipo de dependencia constituye la alteracin orgnica ms importante en adiccin a drogas. Se desarrolla despus de la administracin crnica de numerosos frmacos adictivos. Es un estado que se caracteriza por la necesidad inevitable de administrarse un frmaco para mantener un funcionamiento orgnico general, dentro de lmites ms o menos normales. En el estado de dependencia fsica ha sido posible detectar algunos cambios bioqumicos y fisiolgicos a nivel celular en diversos tejidos y sistemas orgnicos comprometidos por la droga. El funcionamiento de diversos rganos y sistemas se compromete con dichos cambios y dependen luego de adquirido el estado de dependencia fsica de la existencia de cierta concentracin de la droga en el organismo. Por eso la supresin brusca de la droga puede producir importantes alteraciones en el funcionamiento celular que por supuesto repercuten en el funcionamiento de diversos rganos, originndose una alteracin orgnica, generalmente grave, conocida como sndrome de abstinencia. Los mecanismos de la dependencia fsica son variados y dependen de las drogas utilizadas y de los rganos y sistemas involucrados. Generalmente el sistema nervioso central se encuentra especialmente afectado. Algunos ejemplos referentes a estos mecanismos de dependencia fsica son: La droga puede provocar la inhibicin de una enzima necesaria para la sntesis de un neurotransmisor, enzima cuya produccin es autorregulada por la concentracin del propio neurotransmisor. Al estar inhibida la enzima, se reduce la sntesis del neurotransmisor.
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Esto origina por autorregulacin una induccin enzimtica e incremento de la sntesis de la enzima para reparar la situacin. Las enzimas de nueva produccin son a su vez inhibidas parcialmente por la droga. En el balance, la sntesis del neurotransmisor, aunque comprometida se sigue efectuando. Ante la supresin brusca de la droga se crea una situacin especial a nivel celular ya que existe una gran cantidad de la enzima que queda en disponibilidad para incrementar rpidamente la sntesis del neurotransmisor. Se desarrollan entonces efectos rebote ocasionados por el exceso del neurotransmisor.

Sndrome de abstinencia: El sndrome de abstinencia de una droga se caracteriza en general por desencadenar una serie de efectos que son habitualmente contrarios a los efectos primarios de la droga involucrada. As por ejemplo el sndrome de abstinencia a los opiceos genera sntomas que demuestran excitabilidad del sistema nervioso central e incluso efectos perifricos, como inquietud, irritabilidad, temblores, midriasis, a medida que progresa el sndrome puede notarse anorexia, nauseas, vmitos y diarrea. Tambin otros depresores del SNC como los barbitricos y las benzodiacepinas producen sntomas de rebote con diversos grados de excitabilidad, insomnio, gran irritabilidad y ansiedad. 6.3.-Dependencia psicolgica Autoadministracin desmedida. Deseo irresistible e insaciable de autoadministrarse la droga, ya sea para evitar sensaciones o situaciones desagradables o para experimentar sensaciones placenteras. Se caracteriza porque no hay presencia de sntomas fsicos. En la dependencia psquica slo hay un deseo de administrarse una droga, sin necesidad imperiosa, en este caso el paciente utiliza la droga como un apoyo psicolgico y a veces para sentir cierta sensacin de bienestar al que se ha habituado y le es til para enfrentar las situaciones de las actividades cotidianas. En la dependencia psquica no resulta difcil la supresin de la droga ya que no hay desarrollo de un verdadero sndrome de abstinencia ante la situacin, sino solamente cierta inquietud psicolgica. Es el primer paso hacia la dependencia fsica y el desarrollo de formas ms completas de adiccin. Sistema mesolmbico dopaminrgico (zona de placer en el cerebro); aqu se produce actividad elctrica cuando se satisface la necesidad que se tiene. Aqu se libera dopamina con casi todas las drogas de abuso. 6.4.-Frmacos psicoactivos 6.4.1.-Depresores del SNC Mecanismos de toxicidad ETANOL Mecanismo de toxicidad de etanol: Acta sobre GABA se une al receptor y se activa RGABA-A, este efecto hace que las clulas inhiban la transmisin de un potencial de accin causando hiperpolarizacin adems de un dao celular, por falta de coordinacin. Mecanismo de etanol con los neurotransmisores: dopamina y noraepinefrina, el etanol al unirse a estos NT se producen:

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 Tetrahidroisoquindaminas: acta como un falso neurotransmisor, ya que tiene la capacidad de unirse pero no generar seales. Puede no tener recaptura despus de liberado el neurotransmisor. Betacarbolinas: son ansiolticos, los cuales los produce el organismo y expresan mas o no sus efectos ansiedad mayor. Mecanismo de etanol sobre los canales de Cl y Ca: el Ca libera los NT y el etanol, reduce el tamao del canal por lo tanto dificultan la liberacin de NT. Mecanismo de etanol en la sntesis de Ac. Grasos: aumenta su sntesis y produce lipogenesis, proliferando lactato y piruvato (acidas), causando hiperlactoacidemia logrando que el Ac. rico no se elimine y se acumule en las articulaciones provocando la GOTA; en el caso del aumento de triglicridos: un hgado graso, es decir los hepatocitos tiene acumulacin de grasa y no la pueden degradar y despus viene, agrandamiento del hgado y posteriormente una cirrosis heptica. Mecanismo de etanol altera o daa a las mitocondrias (FLACOS): lo que hace es inhibir la sinesis de protenas y con esto hace que la membrana plasmtica y las fibras musculares tengan una degeneracin neuronal y un rompimiento del musculo estriado.

Mecanismos de dependencia RECEPTORES OPIACEOS Mecanismos de dependencia receptores opiceos: el etanol libera endorfinas y encefalinas estas son recibidas por los receptores mu (no dar la duracin y nivel de consumo y cuando este receptor no se expresa no se consume alcohol) y delta (consumo de mas alcohol y cuando no se expresa se consume mas alcohol), la naltrexona se usa para inhibir la activacin de receptores. RECEPTORES CANNABINOIDES Mecanismos de dependencia de receptores cannabinoides: el etanol aumenta la liberacin de AEA (araquidoniletandamina), 2-AG (2-araquidonilglicerol), los cuales son agonistas especficos para CB1, si se bloquea CB1 baja el consumo de etanol, frmacos. Antagonistas SR-14176, AR-147778, Am-251. RECEPTORES GABA A Mecanismos de dependencia de receptores GABA-A: estimula la liberacin de GABA y lo potencia, tiende a Haber un potencial de reposo mas negativo, habiendo una hiperpolarizacin perdiendo el umbral de activacin, ya que no se puede transmitir la seal, no habla y se tambalea. RECEPTORES NMDA Mecanismos de dependencia de receptor NMDA: el etanol participa como un antagonista a 100mg/dL, en el cual no ocurrir el fenmeno de potenciacin a largo plazo, se pierde la memoria (LAGUNAS MENTALES).

6.4.2.-Estimulantes del SNC Mayores: ANFETAMINAS: Tirosina, L-dopa, dopamina, dentro de la vescula el receptor VMAT-2 que ayuda a la liberacin de dopamina y un receptor en la misma membrana presinptica llamado
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DAT recaptura las anfetaminas y deja afuera dopamina, con esta liberacin de dopamina= comer, beber, sexo. Todo esto se hace sobre el sistema mesolmpico. COCANA: Anfetamina =cocana, bloquea el DAT y sale dopamina, aumentando la concentracin de dopamina en el espacio sinptico.

Menores: CAFEINA: Logra un efecto depresor de campana, es antagonista de los receptores A1 y A2 de adenosina, en el cual [-] aumenta la concentracin de AMPc y si [+] no pasa de ATP a AMPc. NICOTINA: los receptores GABA se meten cuando hay nicotina, el GABA regula la salida de glutamato, pero al ser GABA inhibida el glutamato se sigue liberando y ocasiona exceso de excitacin, GABA deja de inhibir a los receptores nicotnicos y estos se desensibilizan, hay despolarizacin y neurotransmisin de manera que el potencial de accin disminuye, logrando as el efecto de DOWN REGULATION.

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