Vous êtes sur la page 1sur 19

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.

com

Neurochirurgie 54 (2008) 623641

Rapport 2008 : La transition de lenfant ladulte en neurochirurgie

Tumeurs crbrales de lenfant : morbidit et suivi lge adulte Childhood cerebral tumors: Morbidity and follow-up into adulthood
J. Grill a, , S. Puget b , E. De Carli c , L. Amoroso a , M. Taylor d , R. Brauner d , P. Leblond e , V. Kieffer f , A. Laurent-Vannier f , C. Dufour a , M. Bourgeois b , P. Wicart g , F. Dhermain a , D. Oppenheim a , C. Sainte-Rose b , C. Kalifa a
b a Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France Service de neurochirurgie pdiatrique, hpital NeckerEnfants-Malades, 149, rue de Svres, 75473 Paris cedex 15, France c Service doncologie pdiatrique, CHU dAngers, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 01, France d Service dendocrinologie pdiatrique, CHU de Bictre, 78, rue du Gnral-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bictre, France e Centre Oscar-Lambret, 3, rue Frdric-Combemale, 59020 Lille cedex, France f Service de rducation fonctionnelle, hpital National, 14, rue du Val-dOsne, 94415 Saint-Maurice cedex, France g Service dorthopdie pdiatrique, hpital Cochin Saint-Vincent-de-Paul, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France

Disponible sur Internet le 16 septembre 2008

Abstract This chapter presents guidelines for the follow-up of children with brain tumors, whether benign or malignant, in their transition to adulthood. The consequences of their disease and its treatment overlap greatly. The complications and long-term follow-up are detailed based on the specialists involved. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. Rsum Ce chapitre rassemble les recommandations de suivi des patients pdiatriques devenus adultes quel que soit le caractre bnin ou malin de leur tumeur du systme nerveux central. En effet, les consquences de la maladie et de son traitement se recoupent grandement. Les complications et la surveillance au long cours de ces pathologies seront dtailles selon les spcialistes impliqus. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Keywords: Cerebral neoplasm; Child; Neurological sequels; Radio-induced lesions; Neurosurgery; Child-to-adult transition Mots cls : Tumeur crbrale ; Enfant ; Squelles neurologiques ; Lsions radio-induites ; Neurochirurgie ; Transition enfantadulte

1. Introduction La survie des enfants atteints dune tumeur crbrale sest nettement amliore ces dernires annes. La plupart des enfants seront encore en vie lge adulte. Pour quelques pathologies o les succs thrapeutiques ont t prcoces (ds les annes 1970 1980), il existe maintenant des survivants adultes qui ont malheureusement une morbidit non ngligeable : troubles cognitifs (Maddrey et al., 2005) et psychologiques (Zebrack

Auteur correspondant. Adresse e-mail : grill@igr.fr (J. Grill).

et al., 2004), squelles neurologiques dont pilepsie (Packer et al., 2003), accidents vasculaires crbraux (Bowers et al., 2006), dcits endocriniens (Darzy et Shalet, 2006) et secondes tumeurs (Neglia et al., 2006 ; Peterson et al., 2006). Mme les patients traits pour une tumeur bnigne comme lastrocytome pilocytique du cervelet ou le craniopharyngiome peuvent avoir des squelles long terme non ngligeables (Beebe et al., 2005). Cependant, la plupart des tudes qui ont tudi les squelles tardives ont mlang des patients avec des diagnostics et des traitements trs htrognes. De plus, le suivi trs long terme nest souvent pas disponible parce que le suivi des adultes est ralis selon des modalits et parfois par des quipes diffrentes.

0028-3770/$ see front matter 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.neuchi.2008.07.012

624

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

2. tat de sant et qualit de vie lge adulte (Emilie De Carli, Jacques Grill) Les longs survivants dune tumeur crbrale ont un tat de sant lge adulte signicativement plus mauvais que celui des patients atteints dautres cancers (Feeny et al., 1992). Ils ont aussi plus de pathologie chronique (Oefnger et al., 2006). Dans le questionnaire le plus largement utilis, le health utility index (HUI), le domaine de sant le plus atteint est celui de la cognition (Barr et al., 1999 ; le Gals, 1999). Les douleurs (cphales et migraines, rsiduelles, notamment aprs tumeur suprasellaire ou atteintes neuropathiques aprs tumeur intramdullaire) et la fatigue sont deux autres types de squelles mal dnies et peu tudies qui ont un effet dltre sur la qualit de la vie. Les difcults psychosociales rencontres par ces patients sont lies au ressenti par rapport leur apparence physique (petite taille, obsit, troubles de lquilibre et de la marche, dcits sensoriels), au sentiment de vulnrabilit, gnrateur dangoisse et de difcults projeter lavenir. Entre surprotection parentale et conduites risque, beaucoup de ces patients prouvent des difcults relationnelles, notamment en dehors du cercle familial. La stigmatisation lie la tumeur conduit une discrimination lenseignement (difcults pour intgrer ces patients dans un circuit ducatif normal), lemploi (en dehors des emplois protgs), au sport (Ness et al., 2005) et laccs aux prts ou aux assurances. Dans la population des 100 premiers survivants de mdulloblastomes traits linstitut Gustave-Roussy de 1964 1991, moins de 10 % de patients adultes ont pu atteindre un travail de cadre, la plupart vivent chez leurs parents, 10 % seulement vivent en couple (Sakiroglu, 1997). Dans une mta-analyse rcente o les survivants dun cancer dans lenfance avaient un risque deux fois plus lev dtre au chmage que la population gnrale, ce risque tait signicativement suprieur chez les survivants dune tumeur crbrale (de Boer et al., 2006). Un ge plus jeune au moment du diagnostic, le sexe fminin, un quotient intellectuel plus bas, un dcit moteur ou une pilepsie et lirradiation taient des facteurs de risque de chmage. 3. Surveillance oncologique et tumeurs radio-induites (Pierre Leblond, Loredana Amoroso, Jacques Grill) En dehors de contexte gntique particulier comme la NF1 et la NF2 (qui prdisposent aux tumeurs multiples) qui seront voqus ailleurs, le risque oncologique existe du fait de la pathologie et du traitement, notamment lirradiation. La transformation maligne spontane (cest--dire, en labsence dirradiation) dune tumeur bnigne est un vnement exceptionnel pour les tumeurs pdiatriques. La rcente tude du St-Jude a retrouv seulement de 6,7 3,9 % de risque actuariel 15 ans chez les patients porteur dun astrocytome de grade II (Broniscer et al., 2007). La transformation maligne dune astrocytome pilocytique est encore plus exceptionnelle. Nous discuterons les secondes tumeurs partir de deux tudes franc aises rcentes : la premire sest intresse aux secondes tumeurs aprs irradiation quelle que soit la tumeur primitive

sur une priode de presque 40 ans (19702007) au centre Oscar-Lambret Lille et la seconde sest focalise sur les 100 premiers survivants de mdulloblastomes traits de 1964 1991 linstitut Gustave-Roussy Villejuif. Les critres choisis pour dcrter la nature radio-induite de ces lsions taient ceux proposs par Cahan en 1948 (Cahan et al., 1948). La lsion devait tre situe dans une zone irradie, lhistologie tumorale devait tre diffrente de la premire tumeur et le dlai de survenue devait tre suprieur deux ans. La base de donnes lilloise recensait 559 patients ayant rec u une radiothrapie pour traitement dune tumeur crbrale. Seize patients prsentaient un ou plusieurs cavernomes (2,8 %) (CRI), 11 patients un mningiome (1,96 %) (MRI), un patient un glioblastome (GRI) et un patient un sarcome mning (SRI). Lge mdian de lensemble des patients au moment de lirradiation tait de 8,1 ans (0,4517,8). Chez les 11 patients ayant un mningiome, on notait six garc ons et cinq lles, traits pour six mdulloblastomes, quatre gliomes de bas grade et un pendymome, avec une prdominance de localisations en fosse postrieure (73 %). Lge mdian au moment de la radiothrapie tait de 4,8 ans (1,312,5). Les donnes dosimtriques taient connues pour six patients. Leur ge mdian tait de 27,4 ans (18,529,2) au moment du diagnostic de mningiome. Le dlai mdian de survenue tait de 19,5 ans (16,326,1) aprs lirradiation, la dose rec ue tait de 32,5 Gy (3045) et la localisation sus-tentorielle pour cinq patients. Parmi les 16 patients ayant un cavernome, on notait quatre lles et 12 garc ons, traits pour sept mdulloblastomes, trois tumeurs germinales, quatre gliomes de bas grade, et deux pendymomes, et les localisations taient surtout en fosse postrieure (71 %). Lge mdian au moment de la radiothrapie tait de 9,2 ans (2,717,7). Pour dix patients, les donnes dosimtriques taient connues. Ces patients avaient un ge mdian de 16,7 ans (4,929,2) au moment du diagnostic de cavernome. Le dlai mdian de survenue tait de 5,4 ans (2,222,5) aprs lirradiation et la dose rec ue tait de 30 Gy (1045). Une patiente avait t traite lge de 18 mois pour un mdulloblastome de lhmisphre crbelleux gauche, dexrse complte et avait rec u une irradiation la dose de 44 Gy de la fosse postrieure, suivie dune chimiothrapie par vincristine et belustine pendant dix mois. Elle dcdait un glioblastome de lhmisphre crbelleux droit, lge de 21 ans, soit prs de 20 ans aprs lirradiation crbrale initiale (Fig. 1). Un patient irradi la dose de 65 Gy lge de 14 ans pour un gliome de bas grade thalamopdonculaire survenant dans le cadre dune neurobromatose de type I, prsentait un sarcome mning opr neuf ans et demi aprs la radiothrapie. Au total, on peut calculer que la survie sans tumeur ou cavernome radio-induit tait de 94,4 % dix ans et 80,9 % 20 ans (Fig. 2). Il faut cependant noter quil existe la fois un risque de sous-estimer la prvalence relle de lsions radio-induites dans le court terme (en labsence de protocole systmatique la recherche de cavernomes) et de surestimation de lincidence sur le long terme (certains ntant dsormais suivis quen raison de lexistence dune lsion radio-induite). Dans ltude de lIGR, les dossiers de 100 enfants ayant survcu plus de cinq ans aprs le diagnostic ont t repris.

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

625

Fig. 1. Patiente traite par irradiation lge de 18 mois pour mdulloblastome crbelleux, avec exrse et radiothrapie ; lge de 20 ans, elle prsente une nouvelle tumeur crbelleuse (IRM T1 sagittal avec injection) : il sagit dun glioblastome radio-induit, qui entrane le dcs dix mois plus tard malgr chirurgie et chimiothrapie. Eighteen-month-old patient treated for medulloblastoma with resection and irradiation. At 20 years of age, she presented with a new cerebellar tumor (T1-weighted sagittal view with contrast): the diagnosis was radio-induced glioblastoma, which caused fatal outcome after 10 months despite surgical resection and chemotherapy.

Tous avaient eu une irradiation craniospinale. Soixante-dix-huit patients ont aussi rec u une chimiothrapie base dalkylants. Leur ge mdian au diagnostic tait de sept ans (intervalle dun 19 ans). Dix patients ont rcidiv tardivement (cest--dire, au-del de cinq ans) dans un dlai mdian de huit ans (intervalle de six ans 14 ans aprs le diagnostic). Quarante secondes tumeurs ont t diagnostiques chez 29 patients, de six 34 ans aprs le diagnostic (mdiane 21 ans).

Fig. 2. Incidence des tumeurs et cavernomes radio-induits dans une population denfants irradis pour tumeur crbrale. Incidence of radio-induced tumors and cavernomas in a population of children irradiated for brain tumor.

Cela correspond un risque actuariel de 47 % 25 ans aprs le diagnostic. Il existait un syndrome de prdisposition aux tumeurs chez six patients (21 %) : cinq syndromes de Gorlin et un syndrome de Li-Fraumeni. Ni le jeune ge, ni la supplmentation en hormone de croissance ou en thyroxine, ni les doses leves dirradiation craniospinale nont pu tre corrls au risque de secondes tumeurs. Dix patients ont eu plus de deux tumeurs diffrentes. Seize tumeurs taient bnignes et vingt-quatre malignes. Les tumeurs bnignes les plus frquentes taient les mningiomes (neuf fois) et les cavernomes (trois fois). Les tumeurs malignes les plus frquentes taient les carcinomes basocellulaires (12 fois chez huit patients diffrents) et les sarcomes (mnings trois fois et osseux deux fois). La survie globale 20 ans des patients ayant survcu plus de cinq ans aprs le diagnostic tait de 83 %. Si on compare lincidence des mningiomes radio-induits (MRI), celle-ci est plus importante dans le groupe mdulloblastomes (9 %) que dans la population regroupant toutes les tumeurs (2 %), probablement en raison du plus grand volume dirradiation. La survenue de mningiomes dans les suites dune irradiation crbrale est un vnement rare, dcrit pour la premire fois en 1953. Pour la plupart des auteurs, il sagit de la plus frquente des tumeurs crbrales radio-induites. La seule tiologie actuellement dmontre dans lapparition dun mningiome est leffet tardif des radiations ionisantes. Le rle ventuel des traumatismes crniens, des infections virales, voire de certaines hormones a t voqu, mais reste actuellement incertain (Longstreth et al., 1993). Dans la population gnrale, le mningiome est typiquement une maladie de la femme dge moyen (4555 ans) (Rohringer et al., 1989). Les mningiomes reprsentent environ 20 % des tumeurs intracrniennes, avec une incidence value entre 1,2 et 11,5 pour 105 (Loefer et al., 2003). Chez lenfant, les mningiomes spontans sont rares, entre 1 et 4 % des tumeurs intracrniennes, sans prdominance de sexe (Shah et Haines, 1992). Le risque cumul de prsenter un MRI aprs irradiation pour une tumeur crbrale ou une leucose (dose rec ue suprieure 10 Gy) dans lenfance, tait valu 0,53 % dix ans, 1,2 % 20 ans, et 8,8 % 25 ans, dans une tude rtrospective mene auprs de 445 enfants (Strojan et al., 2000). Ce risque est donc important, chez ces patients considrs comme guris de leur maladie initiale, et devrait donc tre pris en compte au moment de la dcision initiale dirradiation. Dans notre srie de MRI, le sex-ratio tait proche de 1. Strojan et al., dans une revue de la littrature reprenant 125 cas publis, notait une prdominance fminine (sex-ratio 0,76) (Strojan et al., 2000). Sadetzki, dans une srie de 253 patients irradis en Isral pour une teigne du cuir chevelu, la conrmait avec un sex-ratio de 0,52 (Sadetzki et al., 2002). Cette prdominance fminine est dinterprtation difcile, car pourrait ntre que le reet de la prdominance fminine des mningiomes dans la population gnrale. Elle pourrait galement traduire une plus forte susceptibilit du cerveau fminin aux radiations ionisantes (Salvati et al., 1996). Lge mdian de survenue des MRI dans notre srie tait de 27,4 ans, nettement infrieur celui des mningiomes spontans. Le dlai de survenue tait de 19,5 ans aprs radiothrapie, globalement concordant avec les autres sries publies (Salvati

626

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

et al., 1996 ; Strojan et al., 2000). Ce dlai tait toutefois infrieur celui constat dans la srie de Sadetzki, en moyenne de 37 ans (Sadetzki et al., 2002). On rappelle que les doses de radiations rec ues par ces patients traits pour une teigne du cuir chevelu taient faibles (1 2 Gy), en comparaison avec les doses rec ues par nos patients. Le dlai dapparition des MRI serait donc inversement corrl la dose rec ue. Cela tait galement constat par Salvati, avec un dlai de 18,7 ans chez les patients ayant rec u des doses suprieures 20 Gy, versus 35,2 ans pour des doses infrieures 10 Gy (Salvati et al., 1996). Dans notre srie, la dose mdiane dirradiation rec ue tait de 32,5 Gy. On ne notait pas de corrlation entre la dose rec ue et le dlai dapparition du MRI, probablement du fait du faible effectif de patients. On constatait, en revanche, que pour certains patients atteints dun MRI, le fractionnement de dose utilis tait inhabituel, avec des fractions suprieures 2 Gy. Ce type de fractionnement nest actuellement plus utilis, car il majore le risque deffets indsirables majeurs comme, par exemple, la radioncrose crbrale. On peut imaginer que lemploi dune dose importante quotidienne pourrait entraner des altrations plus importantes de lADN, conduisant la survenue plus frquente de MRI. Toutefois, cet impact du fractionnement de dose nest pas dcrit dans la littrature. Cette constatation donne un argument supplmentaire en faveur de lemploi dune fraction quotidienne infrieure 2 Gy. La survenue de MRI semblait indpendante de la maladie initiale (Sadetzki et al., 2002 ; Salvati et al., 1996 ; Strojan et al., 2000). Le dlai de survenue serait plus court lorsque lge de lenfant tait infrieur cinq ans au moment de lirradiation (Strojan et al., 2000), ce qui conrme la particulire fragilit du tissu crbral des plus petits, et encourage viter lutilisation de la radiothrapie avant cet ge. Dans notre srie, ce dlai semblait indpendant de lge au moment de lirradiation. La localisation des MRI tait sus-tentorielle pour la plupart des patients dans notre srie. Cette rpartition tait conforme celle dcrite par Salvati, qui notait une localisation dans la fosse postrieure dans 4,3 % des cas, et nalement assez proche de celle des mningiomes spontans pour lesquels la fosse postrieure ntait concerne que denviron 7 % des cas. Or la plupart de nos patients avaient rec u une irradiation de la fosse postrieure. Leffet des radiations ionisantes pourrait donc tre moins dltre sur la fosse postrieure. Dans notre srie, lanalyse histologique des MRI tait disponible pour cinq patients et le type de mningiome tait prcis pour quatre patients. On trouvait deux MRI de type mningothlial, et deux de type transitionnel, ce qui correspondait uniquement des formes bnignes. Cela tait conforme aux rsultats publis par Sadetzki, qui constatait une surreprsentation des formes syncytiale, transitionnelle et broblastique (Sadetzki et al., 2002). linverse, les autres sries publies faisaient tat dune frquence accrue de formes atypiques ou anaplasiques (Salvati et al., 1996 ; Strojan et al., 2000), qui pourrait expliquer la relative frquence des rcurrences estime 8 %. Rcemment, quelques auteurs se sont intresss aux anomalies molculaires et cytogntiques des MRI. La perte du chromosome 22 avait t identie ds 1967, et tait retrouve dans 40 70 % des cas de mningiomes spontans

(Dumanski et al., 1990 ; Zankl et Zang, 1980). Les donnes gntiques concernant les MRI restent actuellement controverses. Une tude rcente de six cas de MRI en hybridation gnomique comparative (CGH) a permis de mettre en vidence une perte frquente du bras court des chromosomes 1 et 7, et du bras long du chromosome 6 (Rajcan-Separovic et al., 2003). Une prcdente tude avait montr la prsence dune anomalie caryotypique rcurrente au niveau du chromosome 1 dans six MRI (Zattara-Cannoni et al., 2001). Dautres tudes de CGH sur un plus grand nombre de cas seraient ncessaires la meilleure comprhension des mcanismes molculaires impliqus dans les lsions radio-induites. Le traitement des MRI diffre peu de celui des mningiomes spontans et est chirurgical. Certains mningiomes de faible volume peuvent justier dune abstention thrapeutique et dune surveillance simple en IRM. La relative surreprsentation des formes dhistologie plus agressive (atypique ou anaplasique) encourage toutefois une prise en charge chirurgicale rapide. Rcemment, certains auteurs ont propos lutilisation de la radiochirurgie qui expose toutefois de secondes tumeurs malignes, et ne nous semble pas tre le traitement de choix chez ces patients dj irradis. La survenue dun gliome dans les suites dune irradiation pour une tumeur crbrale (GRI) est un vnement particulirement rare comme le montrent nos deux tudes. Lincidence des GRI reste mal connue. partir dune srie de quatre patients ayant prsent un gliome aprs avoir rec u une irradiation crbrale pour le traitement dun adnome hypophysaire, Tsang et al. avaient valu le risque 2,7 % 15 ans (Tsang et al., 1993). Ltude de Ron et al., mene auprs de plus de 10 000 patients irradis pour le traitement dune teigne du cuir chevelu, avait permis destimer le risque relatif 2,6 par rapport une population non irradie (Ron et al., 1988). La survenue dun GRI semble totalement indpendante de la pathologie initiale. Dans la srie de Salvati et al., lirradiation crbrale tait effectue en traitement de tumeurs crbrales, de leucoses, de teignes du cuir chevelu, ou dhmangiomes caverneux (Salvati et al., 2003). Toutefois, lauteur soulignait que les gliomes semblaient survenir plus frquemment chez les patients ayant t traits pour une leucmie aigu lymphoblastique (LAL) Dans une tude mene auprs de 9720 enfants traits pour une LAL, Neglia avait recens 43 tumeurs malignes : 24 crbrales, dont 17 gliomes. Tous ces patients avaient t irradis (Neglia et al., 1991). Une des hypothses voques tait une possible augmentation du risque en cas dadministration concomitante intrathcale de mthotrexate (Shapiro et Mealey, 1989). Dautres auteurs voquaient un possible lien entre leucmie et tumeur crbrale (Kingston et al., 1987 ; Neglia et al., 1991). Les circonstances de dcouverte des GRI sont aspciques. Laspect en IRM est galement non spcique de la nature radioinduite du glioblastome. Les GRI semblent toutefois survenir chez des patients plus jeunes que dans le cas de glioblastomes spontans (Kitanaka et al., 1989 ; Kleriga et al., 1978). La survenue dun GRI semble tre indpendante de la dose de radiothrapie rec ue. Dans la revue de la littrature effectue par Salvati, 48 patients prsentant un GRI avaient rec u des doses allant de trois plus de 60 Gy. Toutefois, Kaschten soulignait

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

627

que la dose rec ue avait une inuence sur lhistologie de la tumeur radio-induite (Kaschten et al., 1995). Les patients avec un gliome radio-induit avaient rec u une plus faible dose que les patients avec un gliosarcome (dose maximale de 27,2 Gy versus 60 Gy). Ils taient galement plus jeunes au moment de lirradiation (14,6 ans versus 27,2 ans). Notre patiente avait rec u une dose de 45 Gy sur la fosse postrieure un ge particulirement jeune (1,6 an). Le dlai de survenue des GRI est variable et indpendant de lge au moment de lirradiation. Plusieurs auteurs ont dcrit des GRI chez des enfants irradis cinq ans auparavant (Bachman et Ostrow, 1978 ; Ushio et al., 1987). Ce dlai dapparition peut tre suprieur 30 ans. La forme histologique est plus frquemment agressive (glioblastomes) (Kitanaka et al., 1989 ; Kleriga et al., 1978). Toutefois, les caractristiques des altrations molculaires apparaissent similaires celles dcrites dans les gliomes spontans de haut grade. En utilisant diverses techniques de biologie molculaire (squenc age de lADN, PCR squentielle et quantitative), Brat et al. ont recherch des altrations de p53, PTEN, K-ras, EGFR, MTAP, et p16, sur trois astrocytomes anaplasiques et six glioblastomes multiformes radio-induits, sans parvenir mettre en vidence de pattern molculaire particulier (Brat et al., 1999). Le pronostic des GRI demeure particulirement sombre. Dans une srie de sept enfants ayant un GRI dans les suites dune irradiation pour une LAL (1824 Gy) ou un mdulloblastome (36 Gy sur laxe crbrospinal, 5456 Gy sur la fosse postrieure), Stragliotto et al. dcrivaient une survie mdiane de dix mois (Stragliotto et al., 1998), malgr chirurgie, radiothrapie et chimiothrapie haute dose. Dans une autre srie regroupant dix patients, enfants et adultes au moment de la radiothrapie, la mdiane de survie tait de quatre mois (Salvati et al., 2003). Notre patiente avait eu une exrse chirurgicale complte, suivie dune chimiothrapie par tmozolomide et tait dcde 11 mois aprs le diagnostic de GRI. Outre le fait que le pronostic des gliomes spontans de haut grade soit particulirement sombre, le traitement des GRI se heurte de surcrot une frquente impossibilit de rirradier ces patients. La possibilit dune nouvelle irradiation, dpendant essentiellement de la dose initiale et de lintervalle entre la radiothrapie initiale et le traitement du GRI, doit tre discute avec un radiothrapeute. Les diffrentes chimiothrapies effectues jusqu prsent sont relativement dcevantes avec des taux de rponses objectives infrieurs 20 %. Les produits les plus efcaces seraient les nitrosoures, les sels de platine et le tmozolomide. Les sarcomes radio-induits semblent aussi plus frquents dans la cohorte mdulloblastome et ils ont t rencontrs surtout au niveau des zones ayant rec u les doses les plus importantes de lirradiation. Le cavernome est une lsion vasculaire qui fait partie, avec les tlangiectasies capillaires, les angiomes veineux et les anvrismes artrioveineux, des hamartomes des vaisseaux sanguins. Il sagit dune lsion arrondie, de taille variable, forme despaces vasculaires contigus de type sinusode, avec une simple paroi endothliale, spars par du tissu breux ou du collagne. La premire publication rapportant un cas de cavernome radio-induit date de 1994 (Ciricillo et al., 1994). Son diagnostic repose essentiellement sur laspect radiologique caractristique en IRM (Lemme-Plaghos et al., 1986 ; Rigamonti et al., 1987).

Les IRM crbrales doivent comprendre des squences pondres en T1, en T2, ainsi que des squences particulires dites en cho de gradient de sensibilit suprieure dans la dtection des cavernomes (Labauge et al., 1998). Plus rarement, le diagnostic peut tre conrm par une analyse histologique suite lexrse chirurgicale dun foyer crbral hmorragique. Lincidence des cavernomes dans la population gnrale est estime environ 0,4 % (Del Curling et al., 1991) et leur tiologie est encore mal dnie. Il existe des formes familiales responsables de cavernomes multiples, dont la prvalence est plus importante chez les hispaniques nord-amricains, en rapport avec une anomalie gntique (locus 7q11-q22) (Dubovsky et al., 1995 ; Notelet et al., 1997). Depuis 1994, il est admis par de nombreux auteurs que la survenue de cavernomes de novo fait souvent suite une irradiation crbrale. Elle semble indpendante de la maladie initiale des patients (Heckl et al., 2002 ; Larson et al., 1998). Il existe peu de donnes concernant limpact de lge des patients au moment de lirradiation sur la survenue de CRI. Dans la srie de cinq patients prsentant un CRI publi par Heckl et al., seuls trois taient en ge pdiatrique au moment de lirradiation. Dans sa revue de la littrature regroupant 40 cas de patients, enfants et adultes, prsentant un CRI, on notait une frquence accrue de CRI chez les patients irradis avant lge de dix ans (Heckl et al., 2002). Cette constatation supposerait chez lenfant une susceptibilit particulire du cerveau la formation de cavernomes aprs irradiation. Les six patients de la srie publie par Larson et al. taient gs de deux 15 ans au moment de lirradiation (Larson et al., 1998). Dans notre srie, lge mdian lirradiation tait de 9,2 ans (6,115), et il existait une nette prdominance masculine, retrouve galement dans la srie de Larson. Le dlai de survenue du CRI aprs lirradiation tait dans notre tude de 5,4 ans. Ce dlai est comparable celui observ dans les sries dHeckl (1,16 sept ans) et de Larson (45 120 mois). Leffectif de notre population de patients tait trop faible pour pouvoir rechercher une corrlation statistique entre le dlai de survenue du CRI et lge lirradiation. Toutefois, ils semblent tre indpendants. La dose rec ue pourrait avoir une importance particulire. Heckl et al. ont montr que le dlai dapparition du CRI diminuait avec laugmentation de la dose (Heckl et al., 2002). Heckl notait que le diagnostic de CRI tait fortuit chez 50 % des patients, (chez Larson, deux de ses six patients), ce qui rend donc indispensable le suivi prolong en IRM. Lpilepsie serait le mode de rvlation le plus frquent chez ceux qui sont symptomatiques. Moran et al. estimaient la frquence des convulsions 79 % (Moran et al., 1999). Par ailleurs, le cavernome peut tre rvl par un accident hmorragique (16 %). Del Curling et al. notaient des cphales dans 34 % des cas, et un dcit focal dans 22 % des cas (Del Curling et al., 1991). La localisation des CRI semble peu diffrente de celle des cavernomes survenant chez des patients non irradis. Les hmisphres crbraux sont le site habituellement le plus frquent (77 %) et les localisations la fosse postrieure sont rares (Voigt et Yasargil, 1976). La cause de cette plus grande susceptibilit du tissu crbral sustentoriel pour la formation de cavernomes demeure inconnue. Les localisations peuvent tre multiples, souvent dcrites dans le cadre de formes familiales (Dubovsky et al., 1995 ; Notelet et

628

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

al., 1997). notre connaissance, aucune tude gntique, la recherche dune anomalie gnique en 7q, na t effectue chez les patients porteurs de CRI multiples. Ces patients pourraient avoir un facteur gntique prdisposant, la radiothrapie tant rvlatrice de lsions occultes (Larson et al., 1998). Une autre hypothse serait que les radiations ionisantes pourraient induire des lsions de lADN conduisant une cavernomatose. En effet, le mcanisme de formation des CRI est mal connu. Les radiations ionisantes induisent des lsions vasculaires, rsultant de la prolifration et de la dilatation de lendothlium vasculaire, avec hyalinisation et ncrose brinode de la paroi des vaisseaux sanguins, pouvant conduire la formation de tlangiectasies. Une ischmie et un infarcissement peuvent alors survenir du fait de ltroitesse de la lumire vasculaire. Les cavernomes seraient donc issus de ces vaisseaux remanis par les radiations ionisantes (Poussaint et al., 1995). Lvolution des CRI reste galement mal connue. Bien quil existe un risque de saignement intracrbral, celui-ci est particulirement faible, estim entre 0,25 et 0,7 % par an dans le cas des cavernomes spontans (Del Curling et al., 1991 ; Robinson et al., 1991). Il semble que ce risque, suprieur dans les CRI, pourrait avoir des consquences sur le choix du suivi des malades. En effet, la prise en charge des cavernomes est actuellement mal codie. Le plus souvent, lorsque le cavernome ne saccompagne pas de signe clinique invalidant, le choix se porte vers une surveillance clinique, avec ralisation dune IRM en cas de modication de la symptomatologie. tant donn le taux relativement important dhmorragie crbrale dans lvolution des CRI, il nous semble licite de proposer une surveillance accrue en IRM, incluant des squences en cho de gradient, au moins une fois par an. Cette surveillance permettra dvaluer lvolution du CRI, ventuellement de dpister dautres localisations et de proposer une chirurgie en cas daugmentation de volume. Lorsque le CRI est responsable dune pilepsie, et lorsque la localisation est facilement accessible, il convient de proposer une exrse de la lsion. La gurison de lpilepsie est alors constate dans 84 % des cas (Moran et al., 1999). Rcemment, certains auteurs ont propos lemploi de la radiochirurgie dans le traitement des CRI symptomatiques daccs neurochirurgical difcile. Toutefois, cette option thrapeutique semble peu adapte dans la mesure o il a t dcrit lmergence de CRI et de secondes tumeurs comme des glioblastomes multiformes et des schwannomes malins dans les suites dune radiochirurgie (Loefer et al., 2003 ; Pozzati et al., 1996). La particularit de la srie des mdulloblastomes est la frquence des tumeurs cutanes qui est en grande partie explique par le syndrome de Gorlin, celui-ci prdisposant la fois au mdulloblastome et aux carcinomes basocellulaires de la peau. La chimiothrapie elle-mme avec certains mdicaments peut entraner un risque de mylodysplasie ou de leucmie secondaire, principalement avec ltoposide (Le Deley et al., 2005) et le tmozolomide (Dufour, donnes non publies). Celui-ci reste cependant trs rare dans cette population. La grande frquence de complication tumorale radio-induite justie une surveillance prolonge des patients traits pour une tumeur crbrale au-del de la priode habituelle de suivi pour le risque de rechute.

4. Surveillance neurologique et neurochirurgicale (Christelle Dufour, Pierre Leblond, Stphanie Puget, Marie Bourgeois, Christian Sainte-Rose, Virginie Kieffer, Jacques Grill) 4.1. Dcit cognitif Les troubles neuropsychologiques reprsentent le problme principal chez les survivants dune tumeur crbrale dans lenfance. Qualitativement, il existe souvent un dcit intellectuel global (Reimers et al., 2007) associ des dcits plus spciques qui dpendent de la localisation tumorale : troubles des apprentissages (lecture, langage, arithmtique), troubles de la mmoire (surtout mmoire de travail), troubles du langage (surtout aprs un mutisme akintique), troubles de lattention et de la concentration. Les principaux facteurs de risque de dcit cognitif sont maintenant bien connus : le jeune ge au diagnostic (Mulhern et al., 1998 ; Suc et al., 1990 ; von Hoff et al., 2007) ; lexistence dune hydrocphalie importante au diagnostic (Merchant et al., 2004 ; Grill et al., 2004a,b) ; les complications chirurgicales et les lsions anatomiques identies en postopratoire (Chapman et al., 1995 ; Kao et al., 1994 ; Puget, donnes non publies) ; lirradiation, notamment son volume et ses doses (Grill et al., 1999a,b ; Kieffer-Renaux et al., 2000 ; Kieffer-Renaux et al., 2005). Limpact de la chimiothrapie est plus dbattu, mais plusieurs tudes semblent indiquer un rle dltre, notamment lorsquelle est utilise forte dose en association lirradiation (Fouladi et al., 2004 ; Ridola et al., 2007 ; Rutkowski et al., 2005). Initialement, les squelles neuropsychologiques rapportes semblaient suprieures chez les patients avec une tumeur sustentorielle (Grill et al., 1998). Mais compte tenu du rle important que joue le cervelet dans les processus cognitifs, les patients ayant une tumeur de la fosse postrieure ont galement un risque important de squelles neurocognitives, voire psychiatriques, mme en labsence de traitement complmentaire (Aarsen et al., 2004 ; Beebe et al., 2005 ; Castmann-Berrevoets et al., 1999 ; Ronning et al., 2005 ; Schmahmann et al., 2007 ; Steinlin, 2007). Parmi les structures critiques, dont le dommage est associ aux squelles les plus svres sur le plan neurologique et cognitif, plusieurs tudes ont identi les noyaux gris profonds du cervelet, ainsi que le vermis (Kinfe et al., 2008 ; Konczak et al., 2005 ; Puget, donnes non publies ; Schoch et al., 2006). Limpact de la radiothrapie, identi de longue date, dpend du volume, de la dose quotidienne, du fractionnement et de la dose totale. Lirradiation de la fosse postrieure seule est peu dltre (Kieffer-Renaux et al., 2005 ; Merchant et al., 2002a,b ; von Hoff et al., 2008). Les doses dirradiation craniospinale suprieures ou gales 35 Gy saccompagnent dune baisse signicativement plus importante du QI par rapport des doses dirradiation rduites de 25 Gy (diffrence moyenne dix points pour 10 Gy) (Kieffer-Renaux et al., 2000). Lirradiation hyper-

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

629

fractionne pourrait tre moins toxique pour le cerveau sain comme le suggre ltude MSFOP98 (Carrie et al., 2005). La toxicit de la radiothrapie sexerce la fois sur lendothlium, la substance blanche et les progniteurs neurogliaux (Panagiotakos et al., 2007). La rhabilitation de ces patients doit dmarrer paralllement au traitement oncologique lui-mme pour permettre une meilleure intgration lge adulte. Ce travail de rhabilitation est ncessairement multidisciplinaire (Kieffer et al., 2007) et individualis (Callu et al., 2008). Les patients avec des tumeurs bnignes doivent galement bncier dune rhabilitation neurologique et cognitive comme le montre une tude comparative ralise rcemment (Callu, donnes non publies). Les difcults cognitives sont corrles aux squelles neurologiques que les enfants aient eu un mdulloblastome ou un astrocytome pilocytique du cervelet. 4.2. Accidents vasculaires crbraux Les connaissances concernant les autres consquences vasculaires long terme de lirradiation crbrale sont mal connues. Ltude de ces squelles est cependant essentielle, car il sagit de complications potentiellement graves sur le plan fonctionnel, et susceptibles dtre prvenues par lidentication de facteurs de risque ventuels pouvant aboutir la mise en place dune surveillance spcique et de mesures prventives. La plupart des vnements rapports dans la littrature correspondent des faits cliniques isols (Fig. 3). Le manque dinformations sur le sujet tient essentiellement au fait que ces vnements apparaissent tardivement aprs lirradiation souvent au-del de dix ans alors que les patients ne sont plus suivis de manire systmatique. Ainsi, la plupart des patients sont perdus de vue, et seuls les malades symptomatiques sont donc informatifs, ce qui biaise de manire vidente toute tentative destimation de lincidence de survenue de ces complications tardives. Les premires publications datent de 1992, lorsquEpstein et al. dcrivent trois observations de vasculopathie survenant chez des patients traits par irradiation pendant lenfance pour des gliomes de bas grade de la rgion hypothalamique (Epstein et al., 1992). Le

Fig. 3. Enfant irradi pour gliome des voies optiques en 1984 lge de 15 mois. Langio-IRM ralise en 2005 montre une artriopathie intracrnienne svre. Child treated in 1984, aged 15 months, by external irradiation for optic glioma. Angio-MR, performed in 2005, shows severe narrowing of the intracranial arteries.

dlai de survenue des troubles tait de 2,5, neuf et 11,5 ans aprs lirradiation. Deux patients ont dvelopp des troubles neurologiques svres conduisant au dcs, lautopsie montrant la prsence de novaisseaux provenant de la tige pituitaire et de la rgion interpdonculaire. Dans la srie rtrospective rapporte par Poussaint et al., 20 patients irradis pour une leucmie aigu, une tumeur crbrale ou un lymphome ont prsent une vasculopathie crbrale hmorragique, aprs un dlai mdian de huit ans (extrmes : 119 ans) (Poussaint et al., 1995). Les hmorragies survenaient principalement ltage sus-tentoriel, dcouvertes loccasion dexamens dimagerie systmatique chez huit patients, tandis que 12 patients taient symptomatiques (Poussaint et al., 1995). Omura et al. ont valu rtrospectivement les imageries crbrales effectues chez 32 enfants irradis pour une tumeur crbrale, et dont le champ dirradiation concernait le polygone de Willis et les principales artres crbrales. Dans cette srie, aucun patient ne prsentait de signe clinique voquant une neurobromatose de type I. Trois patients prsentaient un accident vasculaire ischmique transitoire (AIT) et trois patients un accident vasculaire constitu, consquence dun infarctus crbral sans AIT pralable. Les IRM des six patients concerns montraient des modications des structures vasculaires type de stnose, qui ntaient constates chez aucun des 26 patients asymptomatiques. La dose mdiane dirradiation au niveau des gros vaisseaux crbraux, et notamment du polygone de Willis, tait plus leve chez ces six patients (61 Gy versus 50 Gy, p < 0,05). Les auteurs suggraient galement que le risque vasculaire tait plus important chez les patients les plus jeunes (Omura et al., 1997). Bowers et al. rapportent en 2002 des donnes pidmiologiques sur une population de 807 enfants irradis pour une tumeur crbrale (Bowers et al., 2002). Dans cette cohorte tudie de manire rtrospective, 13 patients (1,6 %) prsentaient des accidents vasculaires, ce qui correspondait une incidence de 4,03 vnements pour 1000 annes de suivi. Dans cette srie, le suivi mdian des patients tait de 4,6 ans, et le dlai mdian de survenue des accidents vasculaires tait de 2,3 ans (0,315,8). Parmi les facteurs de risque potentiels analyss individuellement, seul lantcdent dirradiation crbrale ressortait de manire signicative. Les complications vasculaires semblaient plus frquentes chez les enfants irradis pour un gliome des voies optiques. Dans une tude rtrospective rcente rassemblant 244 patients irradis pour une tumeur crbrale, une leucmie ou une tumeur paramninge en ge pdiatrique, Keene et al. ont not la survenue dun accident vasculaire chez 11 patients, soit une incidence de 5 %, aprs un dlai mdian postirradiation de trois ans (un huit ans) (Keene et al., 2006). Ces patients navaient, par ailleurs, aucun facteur de risque connu. Il sagissait daccidents vasculaires ischmiques transitoires, de vritables infarctus crbraux et daccidents hmorragiques, la diffrence de la publication de Bowers et al. qui ne prenait en compte que les patients ayant un accident vasculaire constitu. Certains patients avaient prsent plusieurs pisodes dAIT successifs. Il existait une stnose dune artre crbrale de gros calibre visible en IRM chez six patients, et pour cinq patients, lIRM constatait laccident ischmique sans en prciser

630

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

ltiologie. En comparant ces 11 patients aux autres patients irradis, les auteurs mettaient en vidence un risque accru daccident vasculaire chez les patients traits pour une tumeur situe en fosse postrieure ou en sus-tentoriel sur la ligne mdiane. La plus importante tude en terme de nombre de patients analyss est propose par Bowers et al., qui ont publi lexprience dun groupe coopratif amricain, la Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Cette tude a port sur 1871 patients traits durant lenfance pour une tumeur crbrale entre 1970 et 1986 (Bowers et al., 2006). Dans cette cohorte, lintervalle moyen entre le diagnostic et ltude des complications vasculaires crbrales tait de 17,6 ans. Cette tude originale a compar les patients leur fratrie, utilise comme groupe tmoin. Pour chaque patient, les donnes mdicales initiales taient recueillies auprs de chaque centre participant. Les donnes actuelles taient colliges au moyen dun questionnaire rempli par le patient ou un proche. Lanalyse avait pour objectif didentier les facteurs de risque potentiels parmi un certain nombre de variables (ge au diagnostic, ge au moment de ltude, sexe, traitement par irradiation, doses et champ dirradiation, chimiothrapie associe), et dintgrer dans lanalyse multivarie des facteurs associs (hypertension, tabagisme, diabte, contraception orale, neurobromatose de type I). Cette tude a identi 117 accidents vasculaires crbraux (6,3 %), dont 63 vnements survenant distance du traitement initial et du diagnostic, aprs un dlai moyen de 13,9 ans. Lincidence tait donc value 3,3 %, avec une incidence actuarielle de 5,58 % 25 ans. Ltude montrait un risque relatif de 29, en comparaison avec la population tmoin. Ce risque augmentait 37,2 si on slectionnait uniquement les patients irradis. Les complications vasculaires taient plus frquentes si la dose rec ue tait suprieure 50 Gy. Par ailleurs, lassociation de la radiothrapie un traitement par un agent alkylant augmentait le risque relatif 78 en comparaison la fratrie. Aucun autre facteur de risque navait t mis en vidence dans cette tude. En particulier, la neurobromatose de type I ne semblait pas exposer davantage les patients au risque daccident vasculaire, contrairement ce qui avait t prcdemment publi (Grill, Couanet et al., 1999). Cette tude est importante car elle fournit des donnes fondamentales sur un grand nombre de patients. Elle prsente toutefois certains biais. Il existait une sous reprsentation vidente de patients porteurs de neurobromatose de type I et de patients non irradis. Les symptmes daccident vasculaire et les informations relatives au type daccident (ischmique, hmorragique, transitoire ou constitu) ntaient pas prciss et les donnes taient fournies par les patients eux-mmes, sans contrle mdical. Par ailleurs, il ny avait pas eu dans cette tude danalyse de risque en fonction de la topographie de la tumeur et de son type histologique. Chez certains patients victimes daccidents vasculaires secondaires une irradiation crbrale, lIRM, voire lautopsie permettent de mettre en vidence une stnose dun axe artriel crbral en amont du territoire ischmi. Une revue rcente de la littrature publie en 2006 par Desai et al., sest intresse au syndrome de Moyamoya induit par lirradiation crbrale (Desai et al., 2006). Les donnes taient assez htrognes puisquelles provenaient de 33 articles publis entre 1967 et 2002. Ces sries

incluaient 54 enfants et adultes avec un ge mdian de 3,8 ans au moment de la radiothrapie. Le dlai mdian de survenue postradiothrapie tait de 40 mois (4240). Les patients les plus susceptibles de dvelopper un Moyamoya taient ceux qui avaient t irradis en regard de la rgion sellaire un ge infrieur cinq ans. Lincidence croissait avec le temps, puisque 50 % des cas survenaient dans les quatre ans, et 95 % dans les 12 ans suivant la n de la radiothrapie. Les auteurs notaient que parmi les patients atteints de Moyamoya, les porteurs dune neurobromatose de type I avaient rec u une dose dirradiation infrieure. Une tude rcente publie en 2007 par Ullrich et al. montre la possibilit dun syndrome de Moyamoya induit par la radiothrapie (Ullrich et al., 2007). Cette tude a analys de manire prospective les donnes cliniques, radiologiques IRM et dosimtriques de 345 enfants irradis pour une tumeur crbrale entre 1990 et 2000. Le diagnostic de Moyamoya tait pos sur des critres IRM et conrm dans tous les cas par angiographie. Dans cette srie, lincidence des accidents ischmique radiologiques tait de 9,6 %, et 12 patients, soit 3,5 %, dveloppaient un Moyamoya. Le dlai de survenue de ce syndrome aprs radiothrapie tait plus prcoce en cas de neurobromatose de type I (38 versus 55 mois). Les principaux facteurs de risque apparaissant signicatifs taient les suivants : jeune ge lirradiation (61 mois versus 102 mois), dose importante dirradiation au niveau du chiasma optique (52 Gy versus 38 Gy), existence dune neurobromatose de type I, absence dexrse chirurgicale au pralable, diagnostic de gliome des voies optiques. Tous les patients sauf un avaient une tumeur suprasellaire. Il est important de dpister ces complications par des squences dangio-IRM ou des angiographies au moindre symptme clinique (accident neurologique brutal temporaire de type accident ischmique transitoire, dtrioration neurologique progressive en labsence dvolution tumorale). Il existe, en effet, des traitement prventifs mdicaux (aspirine faible dose associe au piracetam) ou chirurgicaux (revascularisation transcrnienne) (Sainte-Rose et al., 2006). Les cas rapports de patients ayant un accident vasculaire dans les suites dune radiothrapie permettent donc de distinguer diffrents types de rponse vasculaire lirradiation. Il peut sagir de lsions stnosantes accompagnes ou non dun syndrome de Moyamoya, danvrismes au niveau des gros axes artriels crbraux, ou de cavernomes. 4.3. Troubles du sommeil Le sommeil est un processus neurologique complexe qui est produit par le cerveau pour son bnce propre. Le sommeil peut tre perturb par un grand nombre datteintes crbrales, y compris les tumeurs ; les troubles rencontrs sont la somnolence, les apnes du sommeil, les insomnies et la perte du rythme circadien. Trs peu dtudes sont disponibles dans cette population de longs survivants aprs une tumeur crbrale (Rosen et al., 2003). Les troubles du sommeil sont souvent mconnus dans lenfance et ne sont diagnostiqus qu lge adulte dans bien des cas. Le trouble le plus frquemment retrouv est lexcs de somnolence diurne. Dans certains cas, la svrit

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

631

des troubles est telle quune vritable narcolepsie secondaire peut se dvelopper et justier un traitement par amphtamines (Marcus et al., 2002). Celui-ci est associ frquemment une atteinte hypothalamo-hypophysaire avec dcits hormonaux ant- et posthypophysaires. Latteinte bulbaire, elle, sassocie un syndrome dapnes du sommeil (Hui et al., 2000 ; Ioos et al., 2001 ; Ito et al., 1996 ; Rosen et al., 2003). Elle est frquente dans les tumeurs localises au tronc crbral et impose un enregistrement polysomnographique. Une aide ventilatoire nocturne peut tre justie. Une drgulation de la scrtion de mlatonine peut tre implique dans les troubles du sommeil aprs une tumeur pinale ou suprasellaire (Jan et al., 2001 ; Muller et al., 2002 ; Murata et al., 1998) et les troubles du sommeil peuvent tre amliors par la prise de mlatonine (Etzioni et al., 1996 ; Jan, 2001 ; Muller et al., 2002 ; Muller et al., 2006). 4.4. pilepsie Lpilepsie est un mode de rvlation frquent des tumeurs crbrales, surtout pour les lsions de bas grade. Dans la srie des Enfants-Malades, prs de 90 % des 254 lsions sustentorielles gliales bnignes avaient t rvles par une ou plusieurs crises (Bourgeois et al., 2008). Mme aprs une chirurgie complte de la tumeur, lpilepsie peut persister du fait de la gliose cicatricielle ou de lhmosidrine dpose par les remaniements hmorragiques. La persistance des crises dpend du caractre complet ou non de lexrse et de la dure dvolution des crises non contrles par le traitement antipileptique avant lintervention (Bourgeois et al., 1999). Lpilepsie et son traitement peuvent avoir un effet dltre supplmentaire sur les apprentissages. La frquence de cette complication tardive est mal apprcie et nest pas uniquement le fait des tumeurs supratentorielles (Suri et al., 1998). Dans la srie indienne mentionne qui a tudi les patients oprs dune tumeur de la fosse postrieure, les convulsions taient plus frquentes chez les patients oprs en position assise sans quune explication physiopathologique soit voque, en dehors des embolies gazeuses. Dans la srie de lIGR, 20 % des survivants long terme des mdulloblastomes ont une pilepsie persistante, parfois associes des lsions de microvascularite calciante (Sakiroglu, 1997). Dans la srie du CCSS, 25 % des patients longs survivants ont une pilepsie qui peut se rvler tardivement une fois sur quatre et une dose suprieure 30 Gy dirradiation crnienne est associe avec un doublement du risque dpilepsie (Packer et al., 2003). 4.5. Squelles neurologiques et neurosensorielles Elles restent frquentes malgr les progrs de la chirurgie et, dans ltude du CCSS nord-amricaine, jusqu 70 % des survivants long terme ont lge adulte un ou plusieurs dcits neurosensoriels et prs de 30 % dentre eux ont aussi des problmes moteurs (Packer, 2003). Ces survivants ont, par rapport leur frres et surs, 17 fois plus de risque davoir un dcit auditif, surtout aprs irradiation de la fosse postrieure, 15 fois plus de risque de ccit, 12 fois plus de risque de cataracte et neuf fois plus de risque de diplopie. Le syndrome crbelleux est le dcit neurologique le plus frquent et peut se rencontrer

dans prs de 50 % des cas de tumeurs de la fosse postrieure et plus de la moiti des patients aura des difcults dans sa vie quotidienne (Cochrane et al., 1994 ; Grill, Kieffer-Renaux et al., 2005 ; Packer, 2003 ; Sakiroglu, 1997). Nos tudes rcentes ont associ ces dcits crbelleux avec lexistence dun dcit cognitif, que ce soit chez les enfants atteints dun mdulloblastome (Grill, Viguier et al., 2005) ou dun astrocytome pilocytique du cervelet (Callu, donnes non publies). La rducation dun syndrome crbelleux est une tche complexe et mal codie, ce dautant que ses rpercutions sur les fonctions suprieures commencent seulement tre explores. La chimiothrapie peut aussi entraner des complications neurologiques tardives comme la leucoencphalopathie priventriculaire au mthotrexate (Rutkowski et al., 2005) ou les neuropathies priphriques la vincristine (Gurney, Kadan-Lottick et al., 2003 ; Reddy et Witek, 2003). 5. Surveillance endocrinologique (Melissa Taylor, Raja Brauner) 5.1. Introduction Dans ltude CCSS, 43 % des patients adultes survivants aprs une tumeur crbrale survenue dans lenfance avaient un ou plusieurs dcits endocriniens. Par rapport aux frres et surs le risque tait signicativement augment pour lhypothyrodie (risque relatif 14,3), le dcit en GH (RR 277,8), la ncessit dutiliser un traitement inducteur de la pubert (RR 86,1) et lostopnie (RR 24,7). Les causes sont multifactorielles, mais lirradiation joue un trs grand rle dans la survenue de ces squelles. Il faut noter que les scrtions hormonales peuvent tre perturbes chez les patients atteints dune tumeur crbrale mme avant la radiothrapie (Merchant et al., 2002a,b). Par ordre de frquence des dcits endocriniens pralables la radiothrapie, ces auteurs ont relev par des dosages dynamiques la TSH (43 %), la GH (38 %) et lACTH (22 %). Les patients avec une tumeur de la fosse postrieure ntaient pas pargns mme si la frquence des dcits tait suprieure dans les tumeurs supratentorielles. 5.2. Le dcit hypothalamo-hypophysaire Les dommages conscutifs lirradiation de laxe hypothalamo-hypophysaire (et principalement de lhypothalamus) sont associs des dsordres hormonaux complexes et dintensit variable. Seules les fortes doses dirradiation peuvent avoir un effet dltre sur la fonction hypophysaire directement. La vitesse dapparition de ces dcits est directement lie la dose dirradiation (Adan et al., 2001) ; leur frquence et leur svrit augmentent avec la dure de suivi. Lge lirradiation nest pas un facteur de risque de survenue dun dcit en GH. Laxe somatotrope est le plus vulnrable et souvent le seul touch pour des doses dirradiation infrieures 30 Gy. Avec des doses plus leves entre 30 et 50 Gy, la frquence du dcit en GH peut aller jusqu 100 % dans les premires annes, alors que celle des dcits en TSH est en ACTH reste infrieure 10 %. Les anomalies des hormones sexuelles sont aussi

632

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

dpendantes de la dose. Une pubert prcoce peut survenir chez les lles, mme pour des doses infrieures 30 Gy, alors que des doses suprieures sont ncessaires pour entraner cette complication chez les garc ons ; lge au diagnostic est positivement corrl lge de la pubert (Obereld et al., 1996). Mais ce sont surtout les tumeurs de la rgion hypothalamo-chiasmatique et la neurobromatose de type 1 qui exposent les patients au risque de pubert prcoce (Brauner et al., 2006). Lhyperprolactinmie a t dcrite dans les deux sexes et tous les ges, plus souvent chez les jeunes femmes et aprs une dose leve dirradiation ; le plus souvent, elle reste infraclinique. Les dcits en ACTH et en TSH sont surtout rencontrs pour des doses trs leves, suprieures 50 Gy dans la rgion suprasellaire, o leur prvalence peut atteindre 30 % dix ans. Les dcits hormonaux de lanthypophyse sont progressifs et irrversibles. Une surveillance systmatique et rgulire est indispensable pour permettre la mise en place prcoce de lopothrapie substitutive an damliorer la croissance staturale, de prserver la fonction sexuelle, prvenir lostoporose et amliorer la qualit de vie. 5.3. Lobsit Il sagit dune complication tardive et multifactorielle frquemment rencontre chez les survivants dune tumeur crbrale, surtout si celle-ci est localise dans la rgion de lhypothalamus. En gnral, le dosage de la leptine est lev et la masse grasse abaisse (Brennan et al., 1999). Lindex de masse corporelle (BMI) nest pas li aux doses dirradiations (Adan et al., 2001), mais plutt la souffrance hypothalamique comme cest le cas aprs chirurgie de certains craniopharyngiomes intressant lhypothalamus (Muller et al., 2005 ; Puget et al., 2007). Le BMI est inversement corrl lge de la pubert (Obereld et al., 1996). Le risque dobsit est plus important chez les lles dont la tumeur a t diagnostique dans la petite enfance (Gurney, Ness et al., 2003). Lobsit et le syndrome mtabolique associ augmentent le risque cardiovasculaire. Dans ltude CCSS, les survivants dune tumeur crbrale avaient un risque accru daccident vasculaire crbral (RR 42,8), daccidents thrombotiques (RR 5,7) et dangor (RR 2,0) (Gleeson et al., 2003). 5.4. Le diabte insipide Il nest pas la consquence de lirradiation de la posthypophyse, mais plutt de la tumeur (tumeur germinale, histiocytose langerhansienne) et de la chirurgie dune tumeur suprasellaire, voire simplement dune biopsie. 5.5. Le dcit somatotrope Prs de 40 % des survivants dune tumeur crbrale ont une taille lge adulte infrieure au dixime percentile (Gurney et al., 2003a,b). Les patients de moins de cinq ans au diagnostic ayant un risque de petite taille 5,67 fois plus important que les enfants de plus de dix ans au diagnostic. Ce risque est li la dose dirradiation de laxe hypothalamo-hypophysaire. Le traitement par GH fait gagner en moyenne une dviation standard

par rapport la taille au moment du dmarrage du traitement. Ce gain est positivement corrl la dose de GH, la dure du traitement et donc la prcocit de son initiation, au sexe masculin et au jeune ge osseux au moment de linitiation du traitement (Gleeson et al., 2003 ; Gurney, Ness et al., 2003). Il est ngativement corrl aux doses leves dirradiation rachidienne et lassociation dautres endocrinopathies (Brownstein et al., 2004). Un traitement par analogue de la GnRH, surtout en cas de pubert prcoce pourrait galement amliorer la taille nale (Adan et al., 2000). La poursuite de la supplmentation en GH lge adulte peut tre discute en fonction de la situation clinique du patient (Darzy et Shalet, 2006) ; elle pourrait avoir un effet favorable sur la composition corporelle (rapport masse maigre/masse grasse) et la qualit de la vie (Murray et al., 2002). Le traitement par hormone de croissance naugmente pas le risque de rechute ou de second cancer (Sklar et al., 2002 ; Swerdlow et al., 2000). 5.6. Lhypothyrodie Une hypothyrodie priphrique peut exister aprs lirradiation craniospinale pour un mdulloblastome. Ce risque est important pour une irradiation classique et semble moindre aprs une irradiation hyperfractionne (Chin et al., 1997) ou lorsque lirradiation spinale est ralise par des lectrons ou des protons. 5.7. Lhypogonadisme priphrique Une irradiation des ovaires une dose suprieure 5 Gy peut entraner une dfaillance ovarienne. Lorsque les champs dirradiation du cul-de-sac rachidien (palette sacre) entranent une exposition signicative des ovaires, une transposition ovarienne doit tre propose en raison de son efcacit dmontre dans dautres pathologies (Thibaud et al., 1992). 5.8. Lostoporose Lostopnie a t rapporte chez les survivants dune tumeur crbrale seulement la n des annes 1990 (Barr et al., 1998). Elle sassocie un risque accru de fractures pathologiques. La prvalence de lostopnie est de 44 %, signicativement suprieure chez les patients irradis sur le systme nerveux central (67 % versus 27 %) (Odame et al., 2006). Elle est plus frquente au niveau rachidien quau niveau fmoral, ce qui souligne le rle direct de lirradiation spinale dans sa physiopathologie (Petraroli et al., 2007). Les patients ostopniques ont plus souvent des douleurs et une moins bonne qualit de vie (Barr et al., 1998 ; Odame et al., 2006). La supplmentation calcique peut amliorer la densit osseuse vertbrale (Krishnamoorthy et al., 2004). 5.9. Conclusion La frquence et limportance des troubles endocrinologiques chez les patients adultes survivants dune tumeur crbrale diagnostique dans lenfance justient un suivi systmatique et probablement vie par des endocrinologues. La surveillance

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

633

de la taille ne suft pas pour dpister un dcit en GH, car le ralentissement de la vitesse de croissance peut tre masqu par une pousse pubertaire, ventuellement prcoce. Le suivi endocrinologique doit tre instaur le plus prcocement possible, ds la n du traitement pour augmenter lefcacit de lopothrapie substitutive. 6. Surveillance ophtalmologique (Emilie de Carli) 6.1. Introduction La radiothrapie (irradiation crbrale et corporelle totale en cas dintensication), la chimiothrapie haute dose et la corticothrapie, utilises dans la prise en charge thrapeutique des tumeurs crbrales dans lenfance, peuvent tre responsable deffets secondaires tardifs ophtalmologiques. Leur frquence augmente avec la dure du suivi aprs traitement. La corticothrapie est particulirement pourvoyeuse de complications oculaires type de cataracte, glaucome, uvite et majore le risque infectieux herptique et fongique. La neurochirurgie peut, quant elle, tre responsable de dcit neurologique focal (paralysie oculomotrice, ophtalmoplgie internuclaire), par atteinte traumatique des paires crniennes III, IV, VI ou des voies optiques (Cassidy et al., 2000). 6.2. Cataracte Le cristallin tant la structure la plus radiosensible de lil, la survenue dune cataracte est frquente aprs radiothrapie crbrale. Elle dpend de la dose totale rec ue (surtout si elle est suprieure 10 Gy), de son fractionnement (surtout si la dose fractionne est suprieure 2 Gy) et de lassociation une irradiation corporelle totale (surtout si plus de 2 Gy en une fraction). Il existe une priode de latence importante, variant de 0,5 35 ans (moyenne de deux trois ans), inversement proportionnelle la dose dlivre. Un traitement adjuvant par chimiothrapie comportant du busulfan et/ou par corticothrapie, majore le risque dapparition dune cataracte. Elle peut tre responsable terme dune baisse de lacuit visuelle, voire rarement dune amblyopie lorsquelle survient chez de trs jeunes enfants (Hall et al., 1999 ; Kaye et al., 1993 ; Abramson et Servodidio, 1994 ; Van Kampen-Harteveld et al., 2002 ; Holmstrom et al., 2002). 6.3. Autres complications ophtalmologiques Elles peuvent toucher lensemble des structures oculaires et apparaissent des doses dirradiation plus leve (suprieure 30 Gy au niveau du crne) en cas de radiothrapie haute dose avec dose fractionne journalire leve (surtout si cest suprieur 2 Gy) ou en cas de chimiothrapie radiomimtique associe (doxorubicine, actinomycine) (Abramson et Servodidio, 1994 ; Oberlin et al., 2001, Parsons et al., 1996 ; Zettinig et al., 2002). Au niveau des paupires et de la peau priorbitaire, il peut exister une pilation parfois permanente, des tlangiectasies, une hyperpigmentation, plus rarement une dformation des

paupires (ectropion, atrophie). Une scheresse oculaire peut apparatre secondaire un dfaut lacrymal (atrophie des glandes ou du canal lacrymal), une kratinisation conjonctivale ou un dfaut de fermeture des paupires. Elle est responsable de kratoconjonctivite rcidivante avec gne fonctionnelle majeure. Latteinte du nerf optique, plus radiorsistant, est plus rare mais va tre responsable dune baisse dacuit visuelle irrversible (Danesh-Meyer (2008)). Elle se manifeste habituellement par une perte de vision monoculaire indolore dapparition brutale, saggravant en quelques semaines et survenant le plus souvent dans les trois annes postirradiation. Elle peut tre associe un dme papillaire, une amputation du champ visuel par lsion (ischmique, voire atrophie) du nerf optique ou du chiasma. Les diagnostics diffrentiels principaux sont une rechute tumorale (mais la baisse dacuit visuelle est moins rapide), un cancer radio-induit, des adhrences arachnodiennes prichiasmatique ou une rtinopathie radio-induite. Limagerie est non spcique, avec un rehaussement de la lsion lIRM aprs injection de Gadolinium. Les potentiels voqus visuels peuvent tre anormaux plusieurs mois avant le dcit visuel. Le risque de rtinopathie optique radio-induite est major en cas de diabte, dutilisation de chimiothrapie neurotoxique (vincristine, nitrosoures, cisplatine), de compression prexistante des voies optiques, de tumeur pituitaire, dacromgalie, de dose dirradiation totale suprieure 50 Gy, de dose fractionne suprieure 2 Gy et de dose de radiochirurgie strotaxique suprieure 12 Gy. La prise en charge thrapeutique reste difcile : lefcacit de la corticothrapie systmique et de lanticoagulation na pas t ce jour dmontre. Lintrt de loxygnothrapie hyperbare a, en revanche, t soulign, lorsquelle est initie dans les 72 heures suivant lapparition du dcit visuel. Complication svre responsable dune baisse dacuit visuelle parfois dnitive, la rtinopathie radio-induite correspond une vasculopathie occlusive par lsion endothliale initiale avec trouble de la permabilit et novascularisation inadapte ractionnelle (Finger, 2008). Elle se prsente sous la forme dun dme maculaire avec occlusion des vaisseaux centraux, puis apparition dune novascularisation responsable dhmorragie rtinienne. Le risque de rtinopathie radique dpend de lexistence de comorbidit (diabte, hypertension artrielle), de lutilisation de chimiothrapie radiosensibilisante, du type et de la dose dirradiation dlivre. Son traitement peut comporter une corticothrapie systmique defcacit variable, un traitement local par photocoagulation. Lutilisation de laspirine ou de ses drivs est viter. Enn, lefcacit de nouvelles voies thrapeutiques comme lutilisation de lanticorps antivascular endothelial growth factor (VEGF) reste conrmer avec de rcents rsultats encourageants (Finger, 2008). 6.4. Surveillance et prise en charge des complications ophtalmologiques Les mesures prventives recommandes consistent mettre en place une protection solaire oculaire efcace, maintenir une hygine oculaire avec proscription des cosmtiques,

634

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

application de larmes articielles et duquer les patients consulter prcocement en cas de symptmes oculaires. Une surveillance ophtalmologique avec fond dil est justie de fac on annuelle en cas dirradiation corporelle totale ou radiothrapie crbrale suprieure 30 Gy ou tous les trois ans en cas de radiothrapie crbrale infrieure 30 Gy. 7. Surveillance ORL et maxillofaciale (Emilie De Carli) La survenue dune tumeur du systme nerveux central (SNC) et sa prise en charge thrapeutique peuvent tre responsable de complications tardives touchant la sphre ORL et le massif craniofacial. Ces squelles, le plus souvent iatrognes, ont un impact majeur sur la qualit de vie, avec un retentissement direct sur le statut nutritionnel. 7.1. Dformation craniofaciale La radiothrapie est responsable de troubles de la croissance osseuse avec une atteinte prdominant sur la mandibule, plus radiosensible que le maxillaire (Dahlhof, 1998 ; Jaffe et al., 1984 ; Sonis et al., 1990). Lhypoplasie mandibulaire provoque une dformation progressive avec risque dasymtrie faciale, de trismus et danomalie de larticul dentaire. Lirradiation peut, par ailleurs, entraner une ostoradioncrose, favorise par une hyposialie ou un traumatisme antrieur (avulsion dentaire) avec un risque major de fracture. Dapparition tardive (cinq huit ans aprs traitement), ces squelles sont dose-dpendantes (haut risque quand la dose dlivre los est suprieure 45 Gy) et majores par le jeune ge du patient (infrieur cinq ans). Laltration de la croissance radio-induite peut galement toucher les tissus mous. Elle peut sassocier une perte dlasticit pouvant aller jusqu la brose constrictive et au trismus, et une fragilit cutane avec ulcrations, voire ncrose. La chimiothrapie seule et la chirurgie du SNC ont, quant eux, peu dinuence sur lapparition danomalies craniofaciales. 7.2. Rhinosinusite chronique La radiothrapie peut tre responsable de modications persistantes de la muqueuse des voies ariennes suprieures, avec nesse de lpithlium, induration sous-muqueuse et ulcration chronique (Donahue et al., 1994). Cette atteinte muqueuse, proportionnelle la dose dirradiation dlivre (frquente lorsquelle est suprieure 40 Gy), est lorigine de phnomnes obstructifs chroniques avec infections rptition par modication de la scrtion nasale et diminution du drainage sinusien. La rhinosinusite chronique se manifeste par une obstruction nasale et un jetage postrieur chronique, associs des cphales. Les facteurs de risque retrouvs sont un terrain atopique et lhypogammaglobulinmie. 7.3. Atteinte dentaire Elle provient dun effet cytotoxique direct radio- et chimioinduit sur la croissance des bourgeons dentaires associ aux effets secondaires indirects de latteinte salivaire (Chao et al.,

2001 ; Duggal et al., 1997 ; Estilo et al., 2003 ; Jaffe et al., 1984 ; Maguire et Welbury, 1996 ; Nasman et al., 1997 ; Nunn et al., 1991). Les consquences de la radiothrapie sont inuences par le stade de dveloppement dentaire, avec une atteinte plus svre chez lenfant de moins de six ans, apparaissent de faibles doses dirradiation (ds 10 Gy) et sont majores en cas de syndrome de Gorlin. Il peut exister une destruction du bourgeon dentaire ; une hypoplasie ou agnsie de la dent et/ou de sa racine responsable dun largissement de la chambre pulpaire, dun raccourcissement des racines des prmolaires, dune nesse ou stnose des racines ou dune microdentition ; une dysplasie et opacit de lmail ; une calcication incomplte ; une malposition dentaire avec possibles dents surnumraires (dcrites aprs chimiothrapie). Ces lsions sont, par ailleurs, responsable dun risque infectieux major, avec notamment la survenue de priodontite, gingivite et caries (surtout en cas de troubles salivaires associs de plus dun mois). 7.4. Hyposialie Latrophie des cellules scrtrices radio-induite est responsable dune diminution du ux salivaire (Berkowitz et al., 1988 ; Chao et al., 2001 ; Fromm et al., 1986 ; Paulino et al., 2000). La survenue de troubles permanents est dose et volume de glande expos dpendant : chez lenfant, le risque de troubles de la fonction salivaire est majeur lorsque 50 % de la parotide est expos 40 Gy ou plus (selon le COG, le risque apparat ds 30 Gy). Ces troubles sont une scheresse buccale, une altration du got, une augmentation du risque de caries et apparaissent quelques semaines mois aprs lirradiation curative. La chimiothrapie conventionnelle na pas ou peu deffet long terme sur la fonction salivaire. En revanche, la chimiothrapie haute dose ou lallogreffe prsentent un risque lev de squelles. 7.5. Altration du got Les organes du got sont assez radiorsistants. La radiothrapie peut nanmoins tre responsable danomalies de la fonction gustative par modication de la muqueuse buccale et hyposialie (Donahue et al., 1994 ; Johannesen et al., 2002). Laltration du got peut modier le rgime et les habitudes alimentaires et parfois conduire une majoration des prises sucres augmentant encore le risque de caries. 7.6. Atteinte de loreille Lotite moyenne chronique est le plus frquent des effets secondaires tardifs de radiothrapie incluant loreille moyenne (traitement des tumeurs de la fosse postrieure) (Shrieve et al., 1992). Elle dbute quelques mois aprs lirradiation, avec des squelles visibles ds 30 Gy, et se caractrise par une scheresse et une nesse du canal et du tympan responsable dune surdit de transmission. Loreille externe (pavillon et conduit auditif externe CAE) peut galement tre le sige de complications tardives post-

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

635

radique. Les otites externes sont frquentes, et peuvent tre responsables dune surdit de transmission par diminution de production de crumen. dose leve, la radiothrapie au niveau du pavillon peut galement provoquer une chondrite pouvant voluer vers une chondroncrose avec dformation et majoration du risque dinfection. Cette complication rare implique des doses dirradiation leves, dlivres par exemple en cas de curiethrapie ou radiothrapie hyperfractionne avec des doses suprieures 78 Gy. Ladministration de cisplatine ou de carboplatine haute dose (Freilich et al., 1996 ; Bertolini et al., 2004) peut tre responsable dune surdit de perception par lsion de loreille interne. Latteinte auditive est le plus souvent bilatrale, symtrique et irrversible et prdomine dans les hautes frquences. Des acouphnes et des vertiges peuvent sassocier la surdit. Ils sont directement lis la dose (surtout quand la dose cumule de cisplatine est suprieure 360 mg/m2 ) et lge du patient (surtout infrieur cinq ans) (Li et al., 2004). Ladministration difosfamide peut potentialiser la toxicit du cisplatine (MacHaney, 1992), comme la prsence dautres ototoxiques (aminosides, diurtiques) et lexistence dune insufsance rnale pendant la perfusion du platine. Lassociation irradiation et cisplatine pourrait avoir un effet synergique : des dcits auditifs plus svres ont t dcrits lorsquune radiothrapie prcdait ladministration de cisplatine (Kortmann et al., 2000 ; Schell et al., 1989). La chirurgie du systme nerveux central peut galement, dans de rares cas, entraner une surdit de perception par atteinte du huitime nerf crnien. Lensemble de ces squelles peut tre responsable chez lenfant de difcults dapprentissage, dacquisition du langage et peut limiter ses capacits de communication et dinsertion. La surveillance et la prise en charge des effets secondaires et squelles potentiels ncessitent un suivi prcoce, rgulier et une approche pluridisciplinaire (Dahlof et al., 2001 ; Wei et Yiu, 1993). Les patients ayant eu un traitement ototoxique doivent avoir une protection auditive avec limitation de lexposition aux traumatismes acoustiques. 7.7. Mesures prventives Une hygine buccodentaire parfaite est recommande avec limitation de la consommation de sucres rapides, proscription du tabac et limitation de la consommation dalcool, soins uors avec port de gouttires pour prvention des caries (Wei et Yiu, 1993). En cas de scheresse buccale, une hydratation rgulire avec utilisation de salive articielle est conseille. Un examen dentaire avec panoramique dentaire est galement recommand tous les six mois. En cas dirradiation de la face, il faut raliser des photographies rgulirement du visage pour aider une ventuelle reconstruction. La prise en charge par un chirurgien maxillofacial sera diffre aprs la pubert si une reconstruction faciale est ncessaire. En cas dirradiation de la mchoire et/ou glandes salivaires, il existe une contre-indication lanesthsie locale contenant de ladrnaline. Des audiogrammes annuels sont justis en cas dirradiation des cochles jusqu dix ans aprs le traitement.

8. Surveillance cardiovasculaire (Emilie de Carli) 8.1. Introduction Le nombre de cellules myocardiques de lorganisme adulte tant prsent ds lge de six mois, toute agression cellulaire, et notamment lutilisation de produits cytotoxiques ou de radiations ionisantes dans lenfance va tre responsable de modications ou dune destruction de myocytes entranant une altration prmature de la fonction cardiaque. (Truesdell et al., 1994). 8.2. La chimiothrapie Certains produits utiliss dans la prise en charge thrapeutique des tumeurs crbrales de lenfant tels que les alkylants, et notamment le cyclophosphamide haute dose, mais aussi ltoposide ou les alcalodes de la pervenche peuvent tre responsable dune toxicit cardiaque aigu. Leur responsabilit dans une cardiotoxicit tardive na pas t mise en vidence, mais ne peut tre totalement exclue et incite donc une surveillance prolonge (Pai et Nahata, 2000 ; Truesdell et al., 1994). Les anthracyclines ne sont classiquement pas utilises dans la prise en charge des tumeurs crbrales. Leur cardiotoxicit ne sera donc pas aborde ici. 8.3. La radiothrapie Les effets secondaires chroniques cardiaques de la radiothrapie sont actuellement bien connus, avec une dose limite dapparition de toxicit reconnue suprieure 25 Gy (Truesdell et al., 1994). La frquence et limportance des lsions radioinduites dpendent de la susceptibilit individuelle, de la dose et des champs dirradiation, du volume et de la localisation de la zone irradie. Jackaki a montr en 1993 que lirradiation spinale pouvait avoir des consquences sur la fonction cardiaque (limitation lexercice physique, anomalies de londe Q lECG et du mur ventriculaire postrieur gauche lchographie), par irradiation asymtrique sur un organe en dveloppement (Jakacki et al., 1993). Les techniques de radiothrapie actuelles plus cibles sur le volume tumoral permettent de prserver au maximum les structures cardiaques et limitent ainsi latteinte fonctionnelle long terme. Nanmoins, les effets de la radiothrapie peuvent tre majors par lassociation une chimiothrapie radiomimtique ou cardiotoxique. Enn, lirradiation crbrale va tre indirectement responsable dune majoration du risque de maladies cardiovasculaires par anomalies endocriniennes. (Gurney, Kadan-Lottick et al., 2003 ; Heikens et al., 2000). 8.4. Le rle du terrain Les caractristiques individuelles inuenc ant la survenue et la gravit des complications cardiovasculaires sont : le jeune ge au traitement (surtout si infrieur cinq ans) ; les antcdents personnels de cardiopathie congnitale ;

636

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

les antcdents familiaux de dyslipidmie, coronaropathie ; lexistence de facteurs de risque cardiovasculaire : hypertension artrielle, dyslipidmie, obsit, diabte, insufsance ovarienne prcoce non substitue ; les comportements risque : tabagisme, consommation de cocane ; les traitements par hormones de croissance, substitution strodienne ; la grossesse : circonstance de dcompensation aigu frquente (Truesdell et al., 1994). 8.5. Surveillance et prise en charge Pour tout patient, un suivi au long cours annuel est fortement recommand, mme en labsence de symptme (Shankar et al., 2008). Il comprend un examen clinique avec prise de la tension artrielle, une radiographie de thorax, un ECG 12 drivations avec surveillance du QT corrig, la recherche de facteurs de risque cardiovasculaire par analyse annuelle de la glycmie et du bilan lipidique, et une chographie cardiaque avec surveillance tous les deux cinq ans en fonction des facteurs de risque. En cas dvaluation chographique non able (obsit par exemple), une scintigraphie cardiaque peut tre ralise avec une valuation de la fraction djection du ventricule gauche sre et reproductible. Les marqueurs biologiques datteinte cardiaque long terme tels que le taux srique de troponine I ou de brain natriuretic peptide restent actuellement du domaine de la recherche. Une prise en charge spcialise par un cardiologue est ncessaire en cas dexamen clinique, dECG ou dchographie anormale (une chographie anormale est dnie par une fraction de raccourcissement infrieure 28 %), devant un dsir de grossesse et pour toute femme enceinte, en collaboration troite avec lobsttricien et avant toute pratique sportive intensive. Les effets secondaires cardiaque tardifs radio-induits peuvent tre une pricardite chronique, une cardiomyopathie avec brose, une coronaropathie avec risque dinfarctus du myocarde prcoce, une valvulopathie, des troubles du rythme ou de la conduction, une insufsance cardiaque congestive (Gurney et al., 2003a,b ; Truesdell et al., 1994). Nanmoins, les complications cardiaques lies la radiothrapie spinale semblent actuellement trs rduites. Le panhypopituitarisme, et notamment linsufsance en hormone de croissance (GH), est une squelle endocrinienne connue et frquente de la radiothrapie crbrale. Il est associ une augmentation du risque cardiovasculaire chez ladulte (Rosen et al., 1993). Dans une tude monocentrique cas-tmoins portant sur 26 enfants traits pour une tumeur crbrale avec une survie suprieure cinq ans, un dcit en GH a t retrouv chez 58 % des patients (15/26), dont 35 % (9/26) de dcit complet. Le suivi long terme de ces patients (suivi mdian = 16 ans) a mis en vidence une altration du mtabolisme lipidique (augmentation du rapport cholestrol total/HDL cholestrol), une augmentation de la tension artrielle systolique, une altration de la composition corporelle avec augmentation du rapport taille/hanche et un paississement de la paroi vasculaire. Lensemble de ces anomalies correspond des facteurs de risque cardiovasculaire bien

tablis et souligne la ncessit de supplmenter tout dcit en GH (Heikens et al., 2000). Lanalyse des complications endocriniennes et cardiovasculaires ralise partir de la CCSS conrme ces rsultats avec, pour le groupe tumeur crbrale compar au groupe tmoin, un risque augment de dcit en GH (multipli par 270), de symptmes angineux (multipli par 2) (Gurney, Kadan-Lottick et al., 2003). 9. Surveillance respiratoire (Emilie de Carli) 9.1. Introduction Les complications pulmonaires tardives sont dorigine iatrogne, chimio ou radio-induites et dpendent du terrain de survenue. 9.2. La chimiothrapie Certains produits sont actuellement reconnus comme tant pourvoyeurs de squelles pulmonaires tardives : les alkylants, la Blomycine et le cyclophosphamide haute dose (HD). Les agents alkylants regroupent le Busulfan et les nitrosoures : BCNU (Lomustine ) et CCNU (Carmustine ). Ils prsentent une toxicit dose dpendante avec un risque augment en cas dadministration de Busulfan suprieur 500 mg (notamment si intensication thrapeutique avec autogreffe), ou en cas de dose cumule de BCNU suprieur 600 mg par mtre carr. La Blomycine prsente galement une toxicit dose dpendante (haut risque si suprieure 400 U/m2 avec chez lenfant des lsions observes ds 60 100 U/m2 ). Elle peut galement tre responsable dune toxicit faible dose par idiosyncrasie ou provoquer des lsions pulmonaires par mcanisme allergique comme le cyclophosphamide HD. Le risque de lsions pulmonaires chimio-induites se majore lorsque les produits sont associs, notamment cyclophosphamide et alkylants. 9.3. La radiothrapie Lirradiation pulmonaire provoque des squelles long terme lorsque la dose est suprieure 10 Gy ou le volume dirradiation est important. La toxicit radio-induite par la prise en charge des tumeurs du systme nerveux central (SNC) a t souligne par Jakacki en 1995 (Jakacki et al., 1995). Lassociation de la radiothrapie certaines chimiothrapies (Blomycine , radiomimtiques comme doxorubicine, actinomycine) ou une irradiation corporelle totale (suprieur 6 Gy en une fraction ou suprieur 12 Gy fractionne) peut galement majorer le risque dapparition de lsions pulmonaires. Nanmoins, lamlioration actuelle des techniques dirradiation spinale permet de limiter les doses diffuses au niveau pulmonaire et attnue le risque de squelles radio-induites. 9.4. Le rle du terrain Le jeune ge du patient lors du traitement (surtout si infrieur cinq ans) participe la svrit de latteinte pulmonaire :

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641

637

la survenue de lsions sur un organe en croissance va tre responsable dune insufsance respiratoire chronique par dfaut de dveloppement alvolaire, parfois associe une altration de croissance du thorax entranant une diminution de la compliance thoracique et aboutissant un syndrome restrictif (MacDonald et al., 1994). Lexistence par ailleurs dantcdents atopiques, dun tabagisme, ou dune atteinte infectieuse dans lanne suivant le traitement peut aggraver latteinte pulmonaire. 9.5. La brose pulmonaire Il sagit de la complication la plus frquente (Jakacki et al., 1995). De dveloppement insidieux, longtemps asymptomatique, elle survient de quelques mois de nombreuses annes aprs le traitement (chimiothrapie [alkylant, blomycine, cyclophosphamide] ou radiothrapie). Lanalyse du devenir long terme des patients inclus dans la CCSS montre une augmentation dincidence cumule de brose pulmonaire jusqu 15 ans aprs le diagnostic chez des patients traits par chimiothrapie seule ou associe une radiothrapie (Mertens et al., 2002). Ses manifestations cliniques sont variables, de la toux sche au tableau dinsufsance respiratoire chronique avec dfaillance cardiaque droite. Un suivi trs long terme est primordial, les lsions notamment de brose pulmonaire pouvant survenir tardivement et rester longtemps asymptomatiques. Si le patient devient symptomatique ou si ses EFR sont pathologiques (< 2 DS), il faut programmer un contrle un an et un suivi spcialis par un pneumologue. La prvention du tabagisme reste primordiale. Il peut tre enn utile de prvoir une vaccination antipneumocoque et antigrippe en cas de pathologie pulmonaire avre. 10. Surveillance orthopdique (Philippe Wicart, Jacques Grill) Ce sont surtout les patients ayant des tumeurs de moelle qui ont un risque de dformation rachidienne (Yao et al., 2007). Environ 30 % des patients oprs dune tumeur de moelle ont des dformations orthopdiques retentissant sur leurs aptitudes fonctionnelles. Les facteurs de risque de cette complication sont lexistence dune scoliose au moment du diagnostic, des rsections multiples, un ge infrieur 13 ans (patients prpubres), un terrain de neurobromatose de type 1, une syrinx associe la tumeur et la localisation tumorale au niveau de la charnire thoracolombaire. Les patients risque doivent bncier dun suivi orthopdique annuel. Certains travaux suggrent que lincidence des dformations spinales est plus faible aprs laminoplastie quaprs laminotomie (McGirt et al., 2008 ; Shikata et al., 1990). Des subluxations cervicales, dites en col de cygne , peuvent survenir aprs chirurgie de la fosse postrieure en cas de laminectomie C2 ou plus, de problme de cicatrisation ou dhypotonie postopratoire du cou (Steinbok et al., 1989). Ces patients doivent tre suivi de prs jusqu la n de la croissance. Compte tenu du risque dostomalacie, certains patients ont un abaissement du seuil fracturaire et parfois des tassements ver-

tbraux (voir paragraphe sur la surveillance endocrinologique). Enn, toute pathologie neurologique dcitaire va pouvoir entraner des troubles orthopdiques qui ne sont pas spciques la pathologie tumorale. 11. Conclusion Parmi les survivants dun cancer dans lenfance, ceux qui ont eu une tumeur crbrale sont ceux qui ont le plus de squelles lies la maladie et au traitement. Cest donc une proccupation constante lors de leur prise en charge dessayer de diminuer la toxicit des traitements et de proposer des prises en charge prcoce pour en minimiser les consquences. Pour ces patients, une consultation multidisciplinaire est justie dans leur suivi longitudinal qui doit se poursuivre lge adulte (Brada et Hawkins, 1995). Rfrences
Aarsen, F.K., Van Dongen, H.R., Paquier, P.F., et al., 2004. Long-term sequelae in children after cerebellar astrocytoma surgery. Neurology 62, 13111316. Abramson, D., Servodidio, C., 1994. Ocular complications due to cancer treatment. In: Schwartz, C., Hobbie, W., Constine, L., et, al. (Eds.), Survivors of childhood cancers: assessment and management. St Louis, Mosby, pp. 111131. Adan, L., Sainte-Rose, C., Souberbielle, J.C., et al., 2000. Adult height after growth hormone (GH) treatment for GH deciency due to cranial irradiation. Med Pediatr Oncol 34, 1419. Adan, L., Trivin, C., Sainte-Rose, C., et al., 2001. GH deciency caused by cranial irradiation during childhood: factors and markers in young adults. J Clin Endocrinol Metab 86, 52455251. Bachman, D.S., Ostrow, P.T., 1978. Fatal long-term sequela following radiation cure for ependymoma. Ann Neurol 4, 319321. Barr, R.D., Simpson, T., Webber, C.E., et al., 1998. Osteopenia in children surviving brain tumours. Eur J Cancer 34, 873877. Barr, R.D., Simpson, T., Whitton, A., et al., 1999. Health-related quality of life in survivors of tumours of the central nervous system in childhooda preference-based approach to measurement in a cross-sectional study. Eur J Cancer 35, 248255. Beebe, D.W., Ris, M.D., Armstrong, F.D., et al., 2005. Cognitive and adaptive outcome in low-grade pediatric cerebellar astrocytomas: evidence of diminished cognitive and adaptive functioning in National Collaborative Research Studies (CCG 9891/POG 9130). J Clin Oncol 23, 51985204. Berkowitz, R.J., Feretti, G.A., Berg, J.H., 1988. Dental management of children with cancer. Pediatr Ann 17, 715725. Bertolini, P., Lassalle, M., Mercier, G., et al., 2004. Platinum compound-related ototoxicity in children: long-term follow-up reveals continuous worsening of hearing loss. J Pediatr Hematol Oncol 26, 649655. Bourgeois, M., Di Rocco, F., Roujeau, T., et al., 2008. Epilepsy and focal lesions in children. Surgical management. Neurochirurgie 54, 362365. Bourgeois, M., Sainte-Rose, C., Lellouch-Tubiana, A., et al., 1999. Surgery of epilepsy associated with focal lesions in childhood. J Neurosurg 90, 833842. Bowers, D.C., Liu, Y., Leisenring, W., et al., 2006. Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 24, 52775282. Bowers, D.C., Mulne, A.F., Reisch, J.S., et al., 2002. Nonperioperative strokes in children with central nervous system tumors. Cancer 94, 10941101. Brada, M., Hawkins, M., 1995. Brain tumors in childrenlifetime for patients and investigators. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31, 671672. Brat, D.J., James, C.D., Jedlicka, A.E., et al., 1999. Molecular genetic alterations in radiation-induced astrocytomas. Am J Pathol 154, 14311438.

638

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641 Dumanski, J.P., Rouleau, G.A., Nordenskjold, M., et al., 1990. Molecular genetic analysis of chromosome 22 in 81 cases of meningioma. Cancer Res 50, 58635867. Epstein, M.A., Packer, R.J., Rorke, L.B., et al., 1992. Vascular malformation with radiation vasculopathy after treatment of chiasmatic/hypothalamic glioma. Cancer 70, 887893. Estilo, C.L., Huryn, J.M., Kraus, D.H., et al., 2003. Effects of therapy on dentofacial development in long-term survivors of head and neck rhabdomyosarcoma: the memorial sloan-kettering cancer center experience. J Pediatr Hematol Oncol 25, 215222. Etzioni, A., Luboshitzky, R., Tiosano, D., et al., 1996. Melatonin replacement corrects sleep disturbances in a child with pineal tumor. Neurology 46, 261263. Feeny, D., Furlong, W., Barr, R.D., et al., 1992. A comprehensive multiattribute system for classifying the health status of survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 10, 923928. Finger, P.T., 2008. Radiation retinopathy is treatable with anti-vascular endothelial growth factor bevacizumab (Avastin). Int J Radiat Oncol Biol Phys 70, 974977. Fouladi, M., Chintagumpala, M., Laningham, F.H., et al., 2004. White matter lesions detected by magnetic resonance imaging after radiotherapy and high-dose chemotherapy in children with medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 22, 45514560. Freilich, R.J., Kraus, D.H., Budnick, A.S., et al., 1996. Hearing loss in children with brain tumors treated with cisplatin and carboplatin-based high-dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue. Med Pediatr Oncol 26, 95100. Fromm, M., Littman, P., Raney, R.B., et al., 1986. Late effects after treatment of twenty children with soft tissue sarcomas of the head and neck. Experience at a single institution with a review of the literature. Cancer 57, 20702076. Gleeson, H.K., Stoeter, R., Ogilvy-Stuart, A.L., et al., 2003. Improvements in nal height over 25 years in growth hormone (GH)-decient childhood survivors of brain tumors receiving GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 88, 36823689. Grill, J., Renaux-Kieffer, V., Bulteau, C., et al., 1998. Neuropsychological sequelae of children treated for brain tumors: evaluation and risk factors. Arch Pediatr 5, 167173. Grill, J., Couanet, D., Cappelli, C., et al., 1999a. Radiation-induced cerebral vasculopathy in children with neurobromatosis and optic pathway glioma. Ann Neurol 45, 393396. Grill, J., Renaux, V.K., Bulteau, C., et al., 1999b. Long-term intellectual outcome in children with posterior fossa tumors according to radiation doses and volumes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45, 137145. Grill, J., Kieffer, V., Kalifa, C., 2004a. Measuring the neuro-cognitive sideeffects of irradiation in children with brain tumors. Pediatr Blood Cancer 42, 452456. Grill, J., Viguier, D., Kieffer, V., et al., 2004b. Critical risk factors for intellectual impairment in children with posterior fossa tumors: the role of cerebellar damage. J Neurosurg 101, 152158. Gurney, J.G., Kadan-Lottick, N.S., Packer, R.J., et al., 2003a. Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97, 663673. Gurney, J.G., Ness, K.K., Stovall, M., et al., 2003b. Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain cancer: childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 88, 47314739. Hall, P., Granath, F., Lundell, M., et al., 1999. Lenticular opacities in individuals exposed to ionizing radiation in infancy. Radiat Res 152, 190195. Heckl, S., Aschoff, A., Kunze, S., 2002. Radiation-induced cavernous hemangiomas of the brain: a late effect predominantly in children. Cancer 94, 32853291. Heikens, J., Ubbink, M.C., van der Pal, H.P., et al., 2000. Long-term survivors of childhood brain cancer have an increased risk for cardiovascular disease. Cancer 88, 21162121. Holmstrom, G., Borgstrom, B., Calissendorff, B., 2002. Cataract in children after bone marrow transplantation: relation to conditioning regimen. Acta Ophthalmol Scand 80, 211215.

Brauner, R., Trivin, C., Zerah, M., et al., 2006. Diencephalic syndrome due to hypothalamic tumor: a model of the relationship between weight and puberty onset. J Clin Endocrinol Metab 91, 24672473. Brennan, B.M., Rahim, A., Blum, W.F., et al., 1999. Hyperleptinaemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deciency or leptin insensitivity ? Clin Endocrinol (Oxf) 50, 163169. Broniscer, A., Baker, S.J., West, A.N., et al., 2007. Clinical and molecular characteristics of malignant transformation of low-grade glioma in children. J Clin Oncol 25, 682689. Brownstein, C.M., Mertens, A.C., Mitby, P.A., et al., 2004. Factors that affect nal height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 89, 44224427. Cahan, W., Woodard, H., Higonbotham, N., et al., 1948. Sarcoma arising in irradiated bone: report of eleven cases. Cancer 1, 329. Callu, D., Laroussinie, F., Kieffer, V., et al., 2008. Remediation of learning difculties in children after treatment for a cerebellar medulloblastoma: a single-case study. Dev Neurorehabil 11, 1624. Carrie, C., Muracciole, X., Gomez, F., et al., 2005. Conformal radiotherapy, reduced boost volume, hyperfractionated radiotherapy, and online quality control in standard-risk medulloblastoma without chemotherapy: results of the French M-SFOP 98 protocol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63, 711716. Cassidy, L., Stirling, R., May, K., et al., 2000. Ophthalmic complications of childhood medulloblastoma. Med Pediatr Oncol 34, 4347. Chao, K.S., Deasy, J.O., Markman, J., et al., 2001. A prospective study of salivary function sparing in patients with head-and-neck cancers receiving intensitymodulated or three-dimensional radiation therapy: initial results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49, 907916. Chapman, C.A., Waber, D.P., Bernstein, J.H., et al., 1995. Neurobehavioral and neurologic outcome in long-term survivors of posterior fossa brain tumors: role of age and perioperative factors. J Child Neurol 10, 209212. Chin, D., Sklar, C., Donahue, B., et al., 1997. Thyroid dysfunction as a late effect in survivors of pediatric medulloblastoma/primitive neuroectodermal tumors: a comparison of hyperfractionated versus conventional radiotherapy. Cancer 80, 798804. Ciricillo, S.F., Cogen, P.H., Edwards, M.S., 1994. Pediatric cryptic vascular malformations: presentation, diagnosis and treatment. Pediatr Neurosurg 20, 137147. Cochrane, D.D., Gustavsson, B., Poskitt, K.P., et al., 1994. The surgical and natural morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood. Pediatr Neurosurg 20, 1929. Dahlhof, G., 1998. Craniofacial growth in children treated for malignant diseases. Acta Odontol Scand 56, 378382. Dahlof, G., Jonsson, A., Ulmner, M., et al., 2001. Orthodontic treatment in longterm survivors after pediatric bone marrow transplantation. Am J Orthod Dentofacial Orthop 120, 459465. Danesh-Meyer, H.V., 2008. Radiation-induced optic neuropathy. J Clin Neurosci 15, 95100. Darzy, K.H., Shalet, S.M., 2006. Pathophysiology of radiation-induced growth hormone deciency: efcacy and safety of GH replacement. Growth Horm IGF Res (16 Suppl. A), S30S40. de Boer, A.G., Verbeek, J.H., van Dijk, F.J., 2006. Adult survivors of childhood cancer and unemployment: A metaanalysis. Cancer 107, 111. Del Curling Jr., O., Kelly Jr., D.L., Elster, A.D., et al., 1991. An analysis of the natural history of cavernous angiomas. J Neurosurg 75, 702708. Desai, S.S., Paulino, A.C., Mai, W.Y., et al., 2006. Radiation-induced moyamoya syndrome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65, 12221227. Donahue B, Meyerowitz C, Handler S, et al., Haed and Neck, in: Schwartz CL, Hobbie W, Constine L, et al., (Eds.), Survivors of Childhood and Adolescent Cancer: A multidisciplinary approach., 1994, pp. 13349. Dubovsky, J., Zabramski, J.M., Kurth, J., et al., 1995. A gene responsible for cavernous malformations of the brain maps to chromosome 7q. Hum Mol Genet 4, 453458. Duggal, M.S., Curzon, M.E., Bailey, C.C., et al., 1997. Dental parameters in the long-term survivors of childhood cancer compared with siblings. Oral Oncol 33, 348353.

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641 Hui, S.H., Wing, Y.K., Poon, W., et al., 2000. Alveolar hypoventilation syndrome in brainstem glioma with improvement after surgical resection. Chest 118, 266268. Ioos, C., Estournet-Mathiaud, B., Pinard, J.M., et al., 2001. Sleep disorders caused by brainstem tumor: case report. J Child Neurol 16, 767770. Ito, K., Murofushi, T., Mizuno, M., et al., 1996. Pediatric brain stem gliomas with the predominant symptom of sleep apnea. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 37, 5364. Jaffe, N., Toth, B.B., Hoar, R.E., et al., 1984. Dental and maxillofacial abnormalities in long-term survivors of childhood cancer: effects of treatment with chemotherapy and radiation to the head and neck. Pediatrics 73, 816823. Jakacki, R.I., Goldwein, J.W., Larsen, R.L., et al., 1993. Cardiac dysfunction following spinal irradiation during childhood. J Clin Oncol 11, 10331038. Jakacki, R.I., Schramm, C.M., Donahue, B.R., et al., 1995. Restrictive lung disease following treatment for malignant brain tumors: a potential late effect of craniospinal irradiation. J Clin Oncol 13, 14781485. Jan, J.E., Tai, J., Hahn, G., et al., 2001. Melatonin replacement therapy in a child with a pineal tumor. J Child Neurol 16, 139140. Johannesen, T.B., Rasmussen, K., Winther, F.O., et al., 2002. Late radiation effects on hearing, vestibular function, and taste in brain tumor patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53, 8690. Kao, G.D., Goldwein, J.W., Schultz, D.J., et al., 1994. The impact of perioperative factors on subsequent intelligence quotient decits in children treated for medulloblastoma/posterior fossa primitive neuroectodermal tumors. Cancer 74, 965971. Kaschten, B., Flandroy, P., Reznik, M., et al., 1995. Radiation-induced gliosarcoma. Case report and review of the literature. J Neurosurg 83, 154162. Kaye, L.D., Kalenak, J.W., Price, R.L., et al., 1993. Ocular implications of longterm prednisone therapy in children. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 30, 142144. Keene, D.L., Johnston, D.L., Grimard, L., et al., 2006. Vascular complications of cranial radiation. Childs Nerv Syst 22, 547555. Kieffer, V., Oppenheim, D., Laroussinie, F., et al., 2007. A multidisciplinary consultation for children with brain tumors. Arch Pediatr 14, 12821289. Kieffer-Renaux, V., Bulteau, C., Grill, J., et al., 2000. Patterns of neuropsychological decits in children with medulloblastoma according to craniospatial irradiation doses. Dev Med Child Neurol 42, 741745. Kieffer-Renaux, V., Viguier, D., Raquin, M.A., et al., 2005. Therapeutic schedules inuence the pattern of intellectual decline after irradiation of posterior fossa tumors. Pediatr Blood Cancer 45, 814819. Kinfe, T.M., Capelle, H.H., Krauss, J.K., 2008. Impact of surgical treatment on tremor due to posterior fossa tumors. J Neurosurg 108, 692697. Kingston, J.E., Hawkins, M.M., Draper, G.J., et al., 1987. Patterns of multiple primary tumours in patients treated for cancer during childhood. Br J Cancer 56, 331338. Kitanaka, C., Shitara, N., Nakagomi, T., et al., 1989. Postradiation astrocytoma. Report of two cases. J Neurosurg 70, 469474. Kleriga, E., Sher, J.H., Nallainathan, S.K., et al., 1978. Development of cerebellar malignant astrocytoma at site of a medulloblastoma treated 11 years earlier. Case report. J Neurosurg 49, 445449. Konczak, J., Schoch, B., Dimitrova, A., et al., 2005. Functional recovery of children and adolescents after cerebellar tumour resection. Brain 128, 14281441. Kortmann, R.D., Kuhl, J., Timmermann, B., et al., 2000. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HIT 91. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46, 269279. Krishnamoorthy, P., Freeman, C., Bernstein, M.L., et al., 2004. Osteopenia in children who have undergone posterior fossa or craniospinal irradiation for brain tumors. Arch Pediatr Adolesc Med 158, 491496. Labauge, P., Laberge, S., Brunereau, L., et al., 1998. Hereditary cerebral cavernous angiomas: clinical and genetic features in 57 French families. Soc Fr Neurochir Lancet 352, 18921897. Larson, J.J., Ball, W.S., Bove, K.E., et al., 1998. Formation of intracerebral cavernous malformations after radiation treatment for central nervous system neoplasia in children. J Neurosurg 88, 5156.

639

Le Deley, M.C., Vassal, G., Taibi, A., et al., 2005. High cumulative rate of secondary leukemia after continuous etoposide treatment for solid tumors in children and young adults. Pediatr Blood Cancer 45, 2531. Lemme-Plaghos, L., Kucharczyk, W., Brant-Zawadzki, M., et al., 1986. MRI of angiographically occult vascular malformations. AJR Am J Roentgenol 146, 12231228. Li, Y., Womer, R.B., Silber, J.H., 2004. Predicting cisplatin ototoxicity in children: the inuence of age and the cumulative dose. Eur J Cancer 40, 24452451. Loefer, J.S., Niemierko, A., Chapman, P.H., 2003. Second tumors after radiosurgery: tip of the iceberg or a bump in the road ? Neurosurgery 52, 14361440, Discussion 14401442. Longstreth Jr., W.T., Dennis, L.K., McGuire, V.M., et al., 1993. Epidemiology of intracranial meningioma. Cancer 72, 639648. MacDonald, S., Rubin, P., Schwartz, C.L., Hobbie, W., Constine, L., et, al. (Eds.), 1994. Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. Mosby, St Louis, pp. 111131. MacHaney, V., 1992. Effects of radiation therapy and chemotherapy on hearing. In: Green, D., DAngio, G. (Eds.), Late effects of treatment of childhood cancer. Wiley-Liss, New York. Maddrey, A.M., Bergeron, J.A., Lombardo, E.R., et al., 2005. Neuropsychological performance and quality of life of 10 year survivors of childhood medulloblastoma. J Neurooncol 72, 245253. Maguire, A., Welbury, R.R., 1996. Long-term effects of antineoplastic chemotherapy and radiotherapy on dental development. Dent Update 23, 188194. Marcus, C.L., Trescher, W.H., Halbower, A.C., et al., 2002. Secondary narcolepsy in children with brain tumors. Sleep 25, 435439. McGirt, M.J., Chaichana, K.L., Atiba, A., et al., 2008. Incidence of spinal deformity after resection of intramedullary spinal cord tumors in children who underwent laminectomy compared with laminoplasty. J Neurosurg Pediatr 1, 5762. Merchant, T.E., Kiehna, E.N., Miles, M.A., et al., 2002a. Acute effects of irradiation on cognition: changes in attention on a computerized continuous performance test during radiotherapy in pediatric patients with localized primary brain tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53, 12711278. Merchant, T.E., Lee, H., Zhu, J., et al., 2004. The effects of hydrocephalus on intelligence quotient in children with localized infratentorial ependymoma before and after focal radiation therapy. J Neurosurg 101, 159168. Merchant, T.E., Williams, T., Smith, J.M., et al., 2002b. Preirradiation endocrinopathies in pediatric brain tumor patients determined by dynamic tests of endocrine function. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54, 4550. Mertens, A.C., Yasui, Y., Liu, Y., et al., 2002. Pulmonary complications in survivors of childhood and adolescent cancer. A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 95, 24312441. Moran, N.F., Fish, D.R., Kitchen, N., et al., 1999. Supratentorial cavernous haemangiomas and epilepsy: a review of the literature and case series. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66, 561568. Mulhern, R.K., Kepner, J.L., Thomas, P.R., et al., 1998. Neuropsychologic functioning of survivors of childhood medulloblastoma randomized to receive conventional or reduced-dose craniospinal irradiation: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16, 17231728. Muller, H.L., Bruhnken, G., Emser, A., et al., 2005. Longitudinal study on quality of life in 102 survivors of childhood craniopharyngioma. Childs Nerv Syst 21, 975980. Muller, H.L., Handwerker, G., Gebhardt, U., et al., 2006. Melatonin treatment in obese patients with childhood craniopharyngioma and increased daytime sleepiness. Cancer Causes Control 17, 583589. Muller, H.L., Handwerker, G., Wollny, B., et al., 2002. Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in childhood craniopharyngioma patients. J Clin Endocrinol Metab 87, 39933996. Murata, J., Sawamura, Y., Ikeda, J., et al., 1998. Twenty-four hour rhythm of melatonin in patients with a history of pineal and/or hypothalamoneurohypophyseal germinoma. J Pineal Res 25, 159166. Murray, R.D., Darzy, K.H., Gleeson, H.K., et al., 2002. GH-decient survivors of childhood cancer: GH replacement during adult life. J Clin Endocrinol Metab 87, 129135. Nasman, M., Forsberg, C.M., Dahllof, G., 1997. Long-term dental development in children after treatment for malignant disease. Eur J Orthod 19, 151159.

640

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641 medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy. Cancer 110, 156163. Rigamonti, D., Drayer, B.P., Johnson, P.C., et al., 1987. The MRI appearance of cavernous malformations (angiomas). J Neurosurg 67, 518524. Robinson, J.R., Awad, I.A., Little, J.R., 1991. Natural history of the cavernous angioma. J Neurosurg 75, 709714. Rohringer, M., Sutherland, G.R., Louw, D.F., et al., 1989. Incidence and clinicopathological features of meningioma. J Neurosurg 71, 665672. Ron, E., Modan, B., Boice Jr., J.D., et al., 1988. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Engl J Med 319, 10331039. Ronning, C., Sundet, K., Due-Tonnessen, B., et al., 2005. Persistent cognitive dysfunction secondary to cerebellar injury in patients treated for posterior fossa tumors in childhood. Pediatr Neurosurg 41, 1521. Rosen, G.M., Bendel, A.E., Neglia, J.P., et al., 2003. Sleep in children with neoplasms of the central nervous system: case review of 14 children. Pediatrics 112, e4654. Rosen, T., Eden, S., Larson, G., et al., 1993. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deciency. Acta Endocrinol (Copenh) 129, 195200. Rutkowski, S., Bode, U., Deinlein, F., et al., 2005. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 352, 978986. Sadetzki, S., Flint-Richter, P., Ben-Tal, T., et al., 2002. Radiation-induced meningioma: a descriptive study of 253 cases. J Neurosurg 97, 10781082. Sainte-Rose, C., Oliveira, R., Puget, S., et al., 2006. Multiple bur hole surgery for the treatment of moyamoya disease in children. J Neurosurg 105, 437443. Sakiroglu, C., 1997. Med Pediatr Oncol. Salvati, M., Cervoni, L., Caruso, R., et al., 1996. High-dose radiation-induced meningiomas in elderly. Neurosurg Rev 19, 8183. Salvati, M., Frati, A., Russo, N., et al., 2003. Radiation-induced gliomas: report of 10 cases and review of the literature. Surg Neurol 60, 6067, discussion 67. Schell, M.J., McHaney, V.A., Green, A.A., et al., 1989. Hearing loss in children and young adults receiving cisplatin with or without prior cranial irradiation. J Clin Oncol 7, 754760. Schmahmann, J.D., Weilburg, J.B., Sherman, J.C., 2007. The neuropsychiatry of the cerebellum - insights from the clinic. Cerebellum 6, 254267. Schoch, B., Dimitrova, A., Gizewski, E.R., et al., 2006. Functional localization in the human cerebellum based on voxelwise statistical analysis: a study of 90 patients. Neuroimage 30, 3651. Shah, M.V., Haines, S.J., 1992. Pediatric skull, skull base, and meningeal tumors. Neurosurg Clin N Am 3, 893924. Shankar, S.M., Marina, N., Hudson, M.M., et al., 2008. Monitoring for cardiovascular disease in survivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the Childrens Oncology Group. Pediatrics 121, e387e396. Shapiro, S., Mealey Jr., J., 1989. Late anaplastic gliomas in children previously treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Neurosci 15, 176180. Shikata, J., Yamamuro, T., Shimizu, K., et al., 1990. Combined laminoplasty and posterolateral fusion for spinal canal surgery in children and adolescents. Clin Orthop Relat Res, 9299. Shrieve, D.C., Wara, W.M., Edwards, M.S., et al., 1992. Hyperfractionated radiation therapy for gliomas of the brainstem in children and in adults. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24, 599610. Sklar, C.A., Mertens, A.C., Mitby, P., et al., 2002. Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 87, 31363141. Sonis, A.L., Tarbell, N., Valachovic, R.W., et al., 1990. Dentofacial development in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. A comparison of three treatment modalities. Cancer 66, 26452652. Steinbok, P., Boyd, M., Cochrane, D., 1989. Cervical spinal deformity following craniotomy and upper cervical laminectomy for posterior fossa tumors in children. Childs Nerv Syst 5, 2528. Steinlin, M., 2007. The cerebellum in cognitive processes: supporting studies in children. Cerebellum 6, 237241.

Neglia, J.P., Meadows, A.T., Robison, L.L., et al., 1991. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 325, 13301336. Neglia, J.P., Robison, L.L., Stovall, M., et al., 2006. New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 98, 15281537. Ness, K.K., Mertens, A.C., Hudson, M.M., et al., 2005. Limitations on physical performance and daily activities among long-term survivors of childhood cancer. Ann Intern Med 143, 639647. Notelet, L., Chapon, F., Khoury, S., et al., 1997. Familial cavernous malformations in a large French kindred: mapping of the gene to the CCM1 locus on chromosome 7q. J Neurol Neurosurg Psychiatry 63, 4045. Nunn, J.H., Welbury, R.R., Gordon, P.H., et al., 1991. Dental caries and dental anomalies in children treated by chemotherapy for malignant disease: a study in the north of England. Int J Paediatr Dent 1, 131135. Obereld, S.E., Soranno, D., Nirenberg, A., et al., 1996. Age at onset of puberty following high-dose central nervous system radiation therapy. Arch Pediatr Adolesc Med 150, 589592. Oberlin, O., Rey, A., Anderson, J., et al., 2001. Treatment of orbital rhabdomyosarcoma: survival and late effects of treatmentresults of an international workshop. J Clin Oncol 19, 197204. Odame, I., Duckworth, J., Talsma, D., et al., 2006. Osteopenia, physical activity and health-related quality of life in survivors of brain tumors treated in childhood. Pediatr Blood Cancer 46, 357362. Oefnger, K.C., Mertens, A.C., Sklar, C.A., et al., 2006. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355, 15721582. Omura, M., Aida, N., Sekido, K., et al., 1997. Large intracranial vessel occlusive vasculopathy after radiation therapy in children: clinical features and usefulness of magnetic resonance imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38, 241249. Packer, R.J., Gurney, J.G., Punyko, J.A., et al., 2003. Long-term neurologic and neurosensory sequelae in adult survivors of a childhood brain tumor: childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 21, 32553261. Pai, V.B., Nahata, M.C., 2000. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf 22, 263302. Panagiotakos, G., Alshamy, G., Chan, B., et al., 2007. Long-term impact of radiation on the stem cell and oligodendrocyte precursors in the brain. PLoS ONE 2, e588. Parsons, J.T., Bova, F.J., Mendenhall, W.M., et al., 1996. Response of the normal eye to high dose radiotherapy. Oncology (Williston Park) 10, 837847, discussion 8478, 8512. Paulino, A.C., Simon, J.H., Zhen, W., et al., 2000. Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48, 14891495. Peterson, K.M., Shao, C., McCarter, R., et al., 2006. An analysis of SEER data of increasing risk of secondary malignant neoplasms among long-term survivors of childhood brain tumors. Pediatr Blood Cancer 47, 8388. Petraroli, M., DAlessio, E., Ausili, E., et al., 2007. Bone mineral density in survivors of childhood brain tumours. Childs Nerv Syst 23, 5965. Poussaint, T.Y., Siffert, J., Barnes, P.D., et al., 1995. Hemorrhagic vasculopathy after treatment of central nervous system neoplasia in childhood: diagnosis and follow-up. AJNR Am J Neuroradiol 16, 693699. Pozzati, E., Giangaspero, F., Marliani, F., et al., 1996. Occult cerebrovascular malformations after irradiation. Neurosurgery 39, 677682, discussion 682684. Puget, S., Garnett, M., Wray, A., et al., 2007. Pediatric craniopharyngiomas: classication and treatment according to the degree of hypothalamic involvement. J Neurosurg 106, 312. Rajcan-Separovic, E., Maguire, J., Loukianova, T., et al., 2003. Loss of 1p and 7p in radiation-induced meningiomas identied by comparative genomic hybridization. Cancer Genet Cytogenet 144, 611. Reddy, A.T., Witek, K., 2003. Neurologic complications of chemotherapy for children with cancer. Curr Neurol Neurosci Rep 3, 137142. Reimers, T.S., Mortensen, E.L., Schmiegelow, K., 2007. Memory decits in long-term survivors of childhood brain tumors may primarily reect general cognitive dysfunctions. Pediatr Blood Cancer 48, 205212. Ridola, V., Grill, J., Doz, F., et al., 2007. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local

J. Grill et al. / Neurochirurgie 54 (2008) 623641 Stragliotto, G., Packer, R.J., Rausen, A.R., et al., 1998. Outcome of postradiation secondary glioblastoma in children. Med Pediatr Oncol 30, 194195. Strojan, P., Popovic, M., Jereb, B., 2000. Secondary intracranial meningiomas after high-dose cranial irradiation: report of ve cases and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48, 6573. Suc, E., Kalifa, C., Brauner, R., et al., 1990. Brain tumours under the age of three. The price of survival. A retrospective study of 20 long-term survivors. Acta Neurochir (Wien) 106, 9398. Suri, A., Mahapatra, A.K., Bithal, P., 1998. Seizures following posterior fossa surgery. Br J Neurosurg 12, 4144. Swerdlow, A.J., Reddingius, R.E., Higgins, C.D., et al., 2000. Growth hormone treatment of children with brain tumors and risk of tumor recurrence. J Clin Endocrinol Metab 85, 44444449. Thibaud, E., Ramirez, M., Brauner, R., et al., 1992. Preservation of ovarian function by ovarian transposition performed before pelvic irradiation during childhood. J Pediatr 121, 880884. Truesdell, S., Schwartz, C.L., Clark, E., et al., 1994. Cardiovascular effects of cancer therapy. In: Schwartz, C.L., Hobbie, W., Constine, L., et al. (Eds.), Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. Mosby, St Louis, pp. 159175. Tsang, R.W., Laperriere, N.J., Simpson, W.J., et al., 1993. Glioma arising after radiation therapy for pituitary adenoma. A report of four patients and estimation of risk. Cancer 72, 22272233. Ullrich, N.J., Robertson, R., Kinnamon, D.D., et al., 2007. Moyamoya following cranial irradiation for primary brain tumors in children. Neurology 68, 932938.

641

Voigt, K., Yasargil, M.G., 1976. Cerebral cavernous haemangiomas or cavernomas. Incidence, pathology, localization, diagnosis, clinical features and treatment. Review of the literature and report of an unusual case. Neurochirurgia (Stuttg) 19, 5968. von Hoff, K., Kieffer, V., Habrand, J.L., et al., 2008. Impairment of intellectual functions after surgery and posterior fossa irradiation in children with ependymoma is related to age and neurologic complications. BMC Cancer 8, 15. Wei, S.H., Yiu, C.K., 1993. Evaluation of the use of topical uoride gel. Caries Res (27 Suppl. 1), 2934. Yao, K.C., McGirt, M.J., Chaichana, K.L., et al., 2007. Risk factors for progressive spinal deformity following resection of intramedullary spinal cord tumors in children: an analysis of 161 consecutive cases. J Neurosurg 107, 463468. Zankl, H., Zang, K., 1980. Correlations between clinical and cytogenetic data in 180 human meningiomas. Cancer Genet Cytogenet 3, 351356. Zattara-Cannoni, H., Roll, P., Figarella-Branger, D., et al., 2001. Cytogenetic study of six cases of radiation-induced meningiomas. Cancer Genet Cytogenet 126, 8184. Zebrack, B.J., Gurney, J.G., Oefnger, K., et al., 2004. Psychological outcomes in long-term survivors of childhood brain cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 22, 9991006. Zettinig, G., Hanselmayer, G., Fueger, B.J., et al., 2002. Long-term impairment of the lacrimal glands after radioiodine therapy: a cross-sectional study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 29, 14281432.