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Mta-analyse sous R

Jean Gaudart, Roch Georgi, JC Thalabard, Djeneba Thiam, S Y Whegang 1er octobre 2010

Atelier dinitialisation R, Marseille Septembre 2010

0.1

Mta-analyse, outil de synthse quantitatif

Dans sa prise de dcision, le mdecin (praticien ou chercheur) est souvent confront une multiplicit dinformations. Lors du choix dune thrapeutique pour une maladie, il dispose frquemment des rsultats de nombreux essais thrapeutiques parfois contradictoires. Avant de mettre en pratique ces informations, il doit les trier et les synthtiser : la technique de mta-analyse permet dagglomrer sous certaines conditions et hypothses, des donnes dessais diffrents portant sur des traitements identiques pour rpondre une question pose. Cest une technique systmatique car elle implique une recherche aussi exhaustive que possible de tous les essais publis ou non publis. Elle est quantie car elle se base sur des calculs statistiques permettant une estimation prcise de la taille dun effet commun. Dans les mthodologies de mta-analyse, les mthodes dites effet xe (ou modle deffet commun) permettent de "pooler" les donnes de plusieurs tudes en supposant un effet xe commun toutes les tudes. Cette mthode ne suppose pas lexistence dune variabilit de leffet tudi entre tudes. A loppos, les techniques de mta-analyse effets alatoires tiennent compte dune htrognit entre tudes sur le mme paramtre. Mais lhypothse ou le modle soujacent est le modle effet xe qui suppose que leffet est le mme pour toutes les tudes. On distingue la mta-analyse sur donnes groupes o lunit statistique est ltude, et la mta-analyse sur donnes individuelles o lunit statistique est le sujet ou lindividu. Prambule : la tche la plus difcile dans une mta-analyse est le recueil des informations partir des articles publis. Dans ce travail, nous supposons cette tche effectue, et que nous disposons de jeux de donnes. Lobjectif est de pratiquer ltape de rsum quanti partir des librairies R disponibles. Sous R Vrier que les libraries grid, rmeta et meta ont t installes. La librairie "meta" est complmentaire de la librairie "rmeta". Elle fournit les valeurs de H et I 2 , permettant de mesurer limpact de lhtrognit. Ces deux tests sont prfrables au test de Cochran (Julian P. et Simon G., 2002). La mta-analyse peut tre envisage selon le type de critre tudi. Ce dernier peut tre continu ou discret.

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0.2

Mta-analyse avec critre binaire

Cas classique Dans lapproche classique, toutes les tudes testent les mmes traitements. Le jeu de donnes sur lequel nous allons travailler a t extrait dune srie dessais testant diffrentes combinaisons thrapeutiques. Nous allons supposer titre illustratif que, ces tudes testent les mmes types de traitement A et B avec A, le traitement exprimental (e) et B, le traitement contrle (c). Lecture des Donnes metadata=read.table("meta_RCPA.txt",h=T) metadata %attach(meta) Essais 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Etude1 Etude2 Etude3 Etude4 Etude5 Etude6 Etude7 Etude8 Etude9 53 73 83 92 event.e n.e event.c n.c 59 59 55 55 58 58 43 55 52 62 62 61 61 60 60 60 67 62 73 84 85 91 62 53 42 48 57 53 50 60 58 64 61 58 57 60 58 61 69 61

10 Etude10 11 Etude11

"event.e" est leffectif de succs dans le groupe expriental et "n.e" le nombre de sujets inclus "event.c" est leffectif de succs dans le groupe contrle et "n.c" le nombre de sujets inclus La question laquelle il faut rpondre est la suivante : le traitement exprimental a t-il t plus efcace que le traitement contrle pour lensemble des 11 tudes ? Nous allons donc procder la synthse de ces diffrentes informations. 2

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Mta-analyse "metabin" est la fonction qui permet de faire une mta-analyse sur critre binaire "sm" est le critre de quantication utilis pour pooler les tudes. Il peut tre ici le odds ratio (OR), le risque relatif (RR) "studlab" spcie le vecteur des tudes utiliser. Lorsquon ne veut pas inclure toutes les tudes, on spcie le numro des tudes dans une option appele "subset" : dsigne un sous-ensemble dtudes "meth" dsigne la mthode utilise qui est celle de linverse de la variance ("Inverse"), ce qui signie que leffet de chaque tude est pondr par linverse de la variance de cette tude. Les mthodes alternatives sont celles de Peto ou de Mantel-Haenszel (MH) qui sont des mthodes effets xes. Pour plus damples informations sur la mthode de Yusuf et Peto, voir mmoire de M2 de Whegang [1]. La mthode par dfaut est celle de Woolf (I=inverse de la variance) meta <- metabin(event.e, n.e, event.c, n.c, studlab=Essais, data=metadata, sm="OR", meth="I") m=meta s=summary(meta) m

"m" contient les ORs pour chaque etude ainsi que le OR r esum e "s" renvoie uniquement les statistiques r esum ees et les valeurs de la statistique du test de l,h et erog en eit e

# Pour extraire les logORs et leurs ecart-type

logOR=meta$TE sdlogor=meta$seTE # La commande suivant permet de calculer les # intervalles de confiance ` a partir d,un # niveau donn e. Ce dernier est choisi habituellement ` a 95\% # ou 99\%

vec=ci(TE, seTE, level=0.95) 3

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x=vec$TE # permet d,extraire uniquement le logarithme des ORs

OR Etude1 Etude2 Etude3 Etude4 Etude5 Etude6 Etude7 Etude8 Etude9 0.6344 2.9686 3.4921 1.7188 1.5263 2.7358 0.5565 0.6875 0.2690 [0.1023;

95%-CI %W(fixed) %W(random) 3.9326] 3.26 5.71 10.41 8.91 3.25 3.83 14.63 12.31 6.01 18.91 12.77 6.14 8.18 10.21 9.72 6.14 6.73 11.18 10.71 8.36 11.81 10.81

[0.7485; 11.7735] [1.2585; [0.5703; [0.2458; 9.6901] 5.1797] 9.4784]

[0.5091; 14.7027] [0.2352; [0.2690; [0.0702; [0.1362; [0.1274; 1.3164] 1.7574] 1.0307] 0.6192] 0.8047]

Etude10 0.2904 Etude11 0.3202

Number of trials combined: 11

OR Fixed effects model 0.732

95%-CI

p.value 0.0634 0.6215

[0.5267; 1.0175] -1.8566 [0.4754; 1.5595] -0.4937

Random effects model 0.861

Quantifying heterogeneity: tau^2 = 0.6283; H = 1.72 [1.25; 2.37]; I^2 = 66.3% [36.2%; 82.2%]

Test of heterogeneity: Q d.f. p.value 29.64 10 0.001

Method: Inverse variance method Test du biais de publication metabias(meta, method="linreg") funnel(meta, comb.f=TRUE, level=0.95) # renvoie la repr esentation graphique 4

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Linear regression test of funnel plot asymmetry data: meta

t = 1.5678, df = 9, p-value = 0.1514 alternative hypothesis: asymmetry in funnel plot sample estimates: bias 2.750092 se.bias slope

1.754141 -1.784593

Reprsentation graphique des rsultats Les rsultats obtenus peuvent tre reprsents sur un graphique laide de la commande "plot" en prcisant certains arguments. Crer lobject "level" contenant le niveau de lintervalle de conance "meta", les rsultats de la mta-analyse

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comb.f =TRUE indique que leffet commun aux diffrentes tudes par la mthode effets xes doit tre reprsent, FALSE sinon comb.r=TRUE indique que leffet commun aux diffrentes tudes par la mthode effets alatoire doit tre reprsent, FALSE sinon text.f est la chane de caractres utilis dans "plot" pour labeliser leffet xe text.r est la chane de caractres utilis dans "plot" pour labeliser leffet alatoire lty.f = 2 et lty.r = 3 sont les types de lignes pour les effets xe et alatoire, respectivement col.i = "black" est la couleur de chaque effet tude et de son intervalle de conance level=0.95, niveau de conance utilis pour calculer lIC pour chaque tude. Il peut galement tre 99% en particulier pour une mta-analyse effets alatoire comme recommand par DerSimonian-Laird. level.comb, niveau utilis pour calculer lIC des effets pools level=0.95 % Cette commande a ete utilisee sous la version 2.5.0 plot(meta, level.comb = level,comb.f = TRUE, comb.r = TRUE, text.f = "Fixed effect model", text.r = "Random effects model", lty.f = 2, lty.r = 3, col.i = "black")

% La commande "plot" n,affiche pas le tableau de donn ees % et dans certaines versions avanc ees de R, des erreurs peuvent appara^ tre. % Pour cela, utiliser la commande forest.meta

forest(meta, level.comb = level,comb.f = TRUE, comb.r = TRUE, text.f = "Fixed effect model", text.r = "Random effects model", lty.f = 2, lty.r = 3, col.i = "black")

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Figure 1: Rsultats de la mta-analyse sur critre binaire. En abscisse, les odds ratios et en ordonnes, les diffrents tudes Les segments horizontaux sont des intervalles de conance avec au centre un carr reprsentant leffet de chaque tude La ligne verticale en trait plein permet de conclure en labsence/prsence deffet. Si la ligne coupe lintervalle de conance, on rejette lexistence dun effet signicatif Le carr noir reprsente le poids de ltude dans la mta-analyse. Sa taille est inversment proportionnelle la variance de ltude. Si la variance est trs grande, ltude aura une faible prcision et donc un faible poids. Par consquent, son intervalle de conance est large. Cest le cas des tudes 1, 5 et 6 dont la contribution la mtaanalyse est trs faible. Par contre, les tudes 7 et 10 contribuent normment. Recherche de dhtrognit La mta-analyse suppose une homognit entre les essais.

Cette homognit reprsente un effet moyen entre tudes.En cas de rejet de lhypothse

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dhomognit entre tudes, il convient de rechercher la(les) source(s) de cette htrognit parmi lensemble des tudes. Pour les identier, diffrentes techniques ont t proposes. Celle que nous allons illustrer est une technique de rgression de la taille de leffet en fonction de la proportion de succs dans le groupe contrle, pour chaque tude.

0.3

Mta-rgression

En mta-analyse, ce terme dsigne une rgression. Classiquement, la rgression est utilise pour valuer la relation entre une covariable et une variable dpendante. Cette approche est la mme en mta-analyse except le fait que la covariable est reprsente au niveau tude et non au niveau sujet (pourquoi ? parce que lunit statitistique est ltude), et la variable dpendante est la taille de leffet. Nous allons proccder une mta-regression sur les donnes "metadata". La variable rponse est reprsente par les logORs estims, et la covariable, la proportion de sujets dans le groupe conrle. Il est noter que plusieurs autres covariables peuvent tre considres selon les informations disponibles. Elles peuvent tre lies lge moyen, le milieu environnemental de la population, lexposition la maladie, la qualit des prises mdicamenteuses etc. Le modle peut tre un modle effet xe, ou un modle effets mixtes. Nous utilisons ici, un modle effet xe. # Calcul de la proportion de sujets dans le groupe contr^ ole pctrl=data$event.c/data$n.c cov1=metadata$Essais # Extraction des effets traitement en terme de logarithme du OR logor=meta$TE reg=lm(logor~pctrl) s=summary(reg) s plot(pctrl,logor, main="R egression du log odds ratio sur le contr^ ole (Effet fixe)", col="blue",lwd=10) abline(reg, col="red",lwd=2)

Call: 8

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lm(formula = logor ~ pctrl)

Residuals: Min 1Q Median 0.1017 3Q 0.6674 Max 1.2602

-1.2858 -0.8426

Coefficients: Estimate Std. Error t value Pr(>|t|) (Intercept) pctrl 4.784 -5.513 3.665 4.148 1.305 -1.329 0.224 0.217

Residual standard error: 0.9352 on 9 degrees of freedom Multiple R-Squared: 0.1641, Adjusted R-squared: 0.0712 p-value: 0.2165

F-statistic: 1.767 on 1 and 9 DF,

Ce graphique nous permet de rprer une tude pour laquelle la proportion de succs dans le groupe contrle tait en dessous de 75%. De plus, les effets traitement diminuent en fonction des proportions de succs dans le groupe contrle. Que se passe t-il si on rpte lanalyse en cartant ltude dont la proportion pctrl 9

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est infrieure 75% ?

0.4

Mta-analyse avec critre continu

On peut de la mme faon qu la section prcdente entreprendre la mta-analyse sur critre continu. Nous allons considrer pour cela le jeu de donnes dcrivant les moyennes dhmatocrite pour 2 groupes de traitement (e) et (c). Le but est de voir sil y a eu une augmentation signicative de lhmatocrite chez les patients ayant reu le traitement exprimental (e) par rapport ceux ayant reu le traitement contrle (c). Pour cela, lire le chier "metahematocrite.txt" contenant les donnes de 11 tudes. Les donnes sont prsentes sous la forme deffectif (n.e ou n.c), de moyenne "mean.e" ou "mean.c" et dcart-type "sd.e" et "sd.c". Le critre utilis est le WMD (weighted mean difference) ou diffrence de moyennes (mean.e - mean.c) pondres par la taille des sujets dans chaque groupe de traitement ou encore, un diffrence simple de moyennes (MD). Telles que ces donnes sont prsentes, elles pourraient correspondre un unique traitement pour lequel on cherche savoir si le taux dhmatocrite a augment aprs traitement des patients inclus. Il sagit dans ce cas dune rlation "avant et aprs" traitement. Au lieu de la commande "metabin" comme prcdemment, cest la commande "metacont" pour un critre continu. De la mme faon que prcdemment, on peut extraire les rsultats et les reprsenter. data1=read.table("metahematocrite.txt",h=T) attach(data1) meta=metacont(n.e, mean.e, sd.e, n.c, mean.c, sd.c, data=data1, sm="MD",studlab=Essais)

level=0.95 forest(meta, level.comb = level,comb.f = TRUE, comb.r = TRUE, text.f = "Fixed effect model", text.r = "Random effects model", lty.f = 2, lty.r = 3, col.i = "black")

data1 Essais n.e mean.e sd.e n.c mean.c sd.c 1 Etude1 62 33.20 4.35 64 34.00 4.50 10

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2 3 4 5 6 7 8 9

Etude2 Etude3 Etude4 Etude5 Etude6 Etude7 Etude8 Etude9

62 61 61 60 60 60 67 62 86 92

33.20 4.35 35.00 3.93 35.00 3.93 34.41 3.71 34.41 3.71 33.23 4.36 32.20 4.18 36.07 3.45 34.23 3.76 34.83 3.28

61 58 57 60 58 61 69 61 82 91

34.00 4.45 35.06 3.70 33.40 3.15 34.80 3.63 33.78 3.91 33.80 2.86 31.80 3.80 35.82 4.22 34.10 3.20 34.62 3.45

10 Etude10 11 Etude11

meta WMD Etude1 Etude2 Etude3 Etude4 Etude5 Etude6 Etude7 Etude8 Etude9 Etude10 Etude11 -0.80 -0.80 -0.06 1.60 -0.39 0.63 -0.57 0.40 0.25 0.13 0.21 95%-CI %W(fixed) %W(random) [-2.3453; 0.7453] [-2.3555; 0.7555] [-1.4309; 1.3109] [ 0.3188; 2.8812] [-1.7033; 0.9233] [-0.7462; 2.0062] [-1.8861; 0.7461] [-0.9438; 1.7438] [-1.1134; 1.6134] [-0.9241; 1.1841] [-0.7655; 1.1855] 6.25 6.17 7.94 9.09 8.65 7.88 8.62 8.26 8.03 13.43 15.68 6.32 6.24 7.99 9.12 8.69 7.93 8.65 8.31 8.08 13.28 15.40

Number of trials combined: 11

WMD Fixed effects model 0.1117

95%-CI

p.value 0.571 0.5816

[-0.2746; 0.4980] 0.5666 [-0.2822; 0.5028] 0.5510

Random effects model 0.1103

Quantifying heterogeneity: tau^2 = 0.0127; H = 1.01 [1; 1.61]; I^2 = 2.9% [0%; 61.4%] 11

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Test of heterogeneity: Q d.f. 10.29 10 p.value 0.4151

Les rsultats montrent quil ny a pas dhtrognit entre les essais. Le modle effets xes et le modle effets mixtes produisent les mme rsultats. Reprsentation graphique Les rsultats de cette mta-analyse montrent que dans ltude 4, il y a eu une augmentation signicative de lhmatocrite avec le traitement de rfrence. De faon globale, cest--dire dans lensemble des essais, la diffrence dhmatocrite est non signicative.

Figure 2: Rsultats de la mta-analyse sur critre continu.

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0.5

Mta-analyse avec critre catgoriel un temps unique

Essai multicentrique/ Prsentation des donnes


Centre Traitement AQ 1 SP AQ+SP AQ 2 SP AQ+SP AQ 3 SP AQ+SP Total RCPA 62 [98.4] 53 [86.8] 59 [100.0] 52 [96.3] 48 [90.56] 55 [98.2] 57 [98.2] 52 [91.2] 58 [100.0] 496 [95.5] EPT 0 [0] 2 [3.27] 0 [0] 2 [3.7] 0 [0] 1 [1.8] 0 [0] 2 [3.5] 0 [0] 7 [1.3] ECT 0 [0] 0 [0] 0 [0] 0 [0] 2 [3.7] 0 [0] 0 [0] 0 [0] 0 [0] 2 [0.38] ETP 1 [1.6] 6 [9.8] 0 [0] 0 [0] 3 [5.26] 0 [0] 1 [1.7] 3 [5.26] 0 [0] 14 [2.7] Total 63 [100.0] 61 [100.0] 59 [100.0] 54 [100.0] 53 [100.0] 56 [100.0] 58 [100.0] 57 [100.0] 58 [100.0] 519 [100.0]

Table 1: Comptage des rponses aux traitements par catgorie. ** Pourcentage par ligne. Les donnes que nous allons considrer sont issues dessais randomiss de 3 antipaludiques : AQ, SP et leur combinaison AQSP (gure 1). Ces derniers ont t tests dans trois rgions du Cameroun : Garoua, Bertoua et Yaound. Les patients linclusion ont t valus aprs traitement J14. Une faon de faire la mta-analyse est de choisir lun des traitements comme traitement contrle et de faire ensuite 2 mta-analyses. Plus spciquement, si le traitement AQ est le contrle, daglomrer les 3 centres en comparant SP versus AQ dune part et, AQSP versus AQ, dautre part. Mais en ralit, puisque les 3 traitements sont tests identiquement dans les 3 centres, leffet de SP versus AQ et leffet de AQSP versus AQ ne sont pas indpendants. En effet, si chaque groupe (SP, AQSP, et AQ) avait 60 participants et nous traitions les 2 effets comme indpendants, notre taille dchantillon serait 240 (puisque le groupe contrle est compt 2 fois) alors quen ralit, la vraie taille de lchantillon est de 180. Nous allons procder sur donnes groupes, la comparaison globale de ces traitements partir du critre catgoriel OMS dni par les catgories RCPA, EPT, ECT et ETP.

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0.5.1 Cration du chier de donnes analyser


Ces donnes peuvent tre obtenues ladresse http ://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2908105/. Lintress pourra copier les ordres R et les copier la console de R. Analyse sur donnes groupes # Codage du traitement # x1=c("AQ" ,"SP", "AQ+SP") # AQ pris comme r ef erence x=c(0,0,1) # pour AQSP y=c(0,1,0) # pour SP trt1=factor(rep(y,rep(4,length(y))) ) trt2=factor(rep(x,rep(4,length(x))) ) # # Codage des centres # Yaound e est prix comme reference y=c("Yaound e","Bertoua","Garoua") Etude=factor(rep(y,rep(12,length(y)))) centre1=ifelse(Etude=="Bertoua",1,0) centre2=ifelse(Etude=="Garoua",1,0) # #Vecteur des categories ordonnees du critere principal # z=c("RCPA","EPT","ECT","ETP") # OMS=factor(rep(z,9),levels=c("RCPA","EPT","ECT","ETP"), ordered=TRUE) # On verifie que le critere categoriel est bien ordonne # selon l,ordre propose dans levels OMS # ou

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class(OMS) # Tableau des frequences observees par etude # freq=c(96.8,0,0,1.5, 86.8,3.2,0,9.8, 95.1,0,0,0, 89.6,3.4,0,0, 84.2,0,3.5,5.2, 90.1,1.6,0,0, 95,3.3,0,1.6, 89.6,0,0,5.1, 96.6,0,0,0) Niv=factor(c(rep("High",24),rep("Low",12)) )

tab2=data.frame(OMS,trt1,trt2,Etude,centre1,centre2,Niv,freq) head(tab2) # permet de voir les 6 premi` eres ligne du tableau OMS trt1 trt2 1 2 3 4 5 6 RCPA EPT ECT ETP RCPA EPT 0 0 0 0 1 1 Etude centre1 centre2 0 0 0 0 0 0 Niv freq

0 Yaound e 0 Yaound e 0 Yaound e 0 Yaound e 0 Yaound e 0 Yaound e

0 High 96.8 0 High 0 High 0 High 0.0 0.0 1.5

0 High 86.8 0 High 3.2

Ordres R pour le rgression

Chargez la librairie MASS. La fonction utiliser est la fonction

polr (proportional logistic regression, Agresti A., 2002). % Fonction de lien logit, WhiteH <- polr(OMS ~ trt1+trt2+centre1+centre2, weights = freq, data = tab2, method="logistic") % Remarque : le vecteur r eponse doit ^ etre de type facteur! s=summary(WhiteH) # ou tout WhiteH % Fonction de lien cloglog, 15

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WhiteH <- polr(OMS ~ trt1+trt2+centre1+centre2, weights = freq, data = tab2, method="cloglog") % warning ! car distribution extr^ eme des r eponses s=summary(WhiteH) # Interpretation: le traitement 1 (SP) augmente l,OR d,etre dans une # categorie j ou inferieure par rapport au traitement de reference # Le traitement 2 (AQ+SP) a l,effet inverse sur l,OR

Call: polr(formula = OMS ~ trt1 + trt2 + centre1 + centre2, data = tab2, weights = freq, method = "logistic")

Coefficients: trt1 trt2 centre1 centre2

1.107464213 -1.808189549 -0.003687072 -0.367145513

Intercepts: RCPA|EPT EPT|ECT ECT|ETP

3.255062 3.638946 3.788303

Residual Deviance: 349.5495 AIC: 363.5495 Interprtation Les coefcients de ce modle sont interprts sous le modle de la variable

latente soujacente. Un coefcient de signe positif signie que lon va dans le sens croissant des catgories cest--dire dans le sens des chec (ce qui correspond un shift droite de la variable latente). Plus prcisment, leffet du traitement 1 par rapport au contrle diminue, contrairement leffet du traitement 2, qui augmente vers les catgories positives (ce qui correspond un shift gauche de la variable latente). Que se passe t-il si lordre des catgories change ?

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Lanalyse des donnes individuelles partir du critre catgoriel a t faite dans larticle Whegang et al (BMC research methodology) et les codes R sont galement disponibles.

0.6

Autre aspect de la mta-analyse

Il sagit de retrouver leffet commun aux essais partir dun des rsultats obtenu prcdemment. Les donnes sont constitues des effets de toutes les tudes, et de leurs cart-type correspondant. Il existe une fonction permettant de prendre en compte ce type de donnes. Cest la fonction meta.summaries de la librairie rmeta, qui permet de faire de la mta-analyse base sur des effets estims par essai.

0.6.1 Premire faon de faire


Faire la mta-analyse effets alatoires des donnes "metadata" laide de la mthode de DerSimonian et Laird (DSL). b <- meta.DSL(n.e, n.c, event.e, event.c, data=metadata, names=Essais)

print(b) res<- meta.summaries(b$logs, b$selogs, names=b$names, method="random", logscale=TRUE) print(res)

b Random effects ( DerSimonian-Laird ) meta-analysis Call: meta.DSL(ntrt = n.e, nctrl = n.c, ptrt = event.e, pctrl = event.c, names = Essais, data = metadata) Summary OR= 0.86 95% CI ( 0.48, 1.56 )

Estimated random effects variance: 0.63

res Random-effects meta-analysis Call: meta.summaries(d = b$logs, se = b$selogs, method = "random", 17

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logscale = TRUE, names = b$names) exp(summary effect)=0.861 95% CI (0.475, 1.56) p= 0.001

Estimated heterogeneity variance: 0.63

Random-effects meta-analysis Call: meta.summaries(d = b$logs, se = b$selogs, method = "random", logscale = TRUE, names = b$names) ---------------------------------------------------exp(Effect) (lower Etude1 Etude2 Etude3 Etude4 Etude5 Etude6 Etude7 Etude8 Etude9 Etude10 Etude11 0.63 2.97 3.49 1.72 1.53 2.74 0.56 0.69 0.27 0.29 0.32 0.10 0.75 1.26 0.57 0.25 0.51 0.24 0.27 0.07 0.14 0.13 95% upper) weights 3.93 11.77 9.69 5.18 9.48 14.70 1.32 1.76 1.03 0.62 0.80 0.7 0.9 1.1 1.1 0.7 0.7 1.2 1.2 0.9 1.3 1.2

---------------------------------------------------Summary exp(effect): 0.86 95% CI ( 0.48,1.56 ) Estimated heterogeneity variance: 0.63 p= 0.001

0.6.2 Deuxime faon de faire


Nous allons considrer un jeu de donnes simules an dillustrer la mthode. Il sagit de 20 collections deffets traitement d = log(OR) et de leurs cart-types s. Exercice : Faites la mta-analyse effet xe dans un premier temps, et effets alatoires dans un second temps, de ces 20 essais. Indications : Extraire les colonnes d et s du tableau 2. Dans la fonction meta.summaries, remplacer method="xed" pour le cas xe, et me18

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N Etude 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Table 2: Tableau de simulation.

d 0.817 -5.935 5.388 -25.627 -2.974 -1.646 1.000 1.081 1.210 3.119 8.706 0.931 0.963 11.260 0.452 1.134 1.119 -0.011 2.268 1.133

s 0.351 2.155 1.736 6.902 1.522 1.426 0.257 0.0003 0.0055 1.068 2.157 1.445 0.233 3.016 0.593 0.231 0.0003 1.130 0.757 0.08

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thod="random" pour le cas alatoire.

0.7

A retenir

rmeta (dvelopp par Thomas Lumley) et meta (dvelopp par Guido Schwarzer) sont les packages R ddis la mta-analyse. Les logiciels tels que SAS, SPSS et STATA offrent des options pour la mta-analyse Il existe des logiciels essentiellement ddi aux mta-analyses CMA (Comprehensive Meta-analysis) (voir www.Meta-analysis.com), dvelopp par Boreinstein M et al (2009) RevMan, dvelopp par la collaboration Cochrane (voir www.cc-ims.net/RevMan) Metawin version 2.0, dvelopp par Rosenberg, Adams et Gurevitch (voir www.metawinsoft.com) Dans la mta-analyse, les tudes peuvent tre rapportes dans diffrents formats 1. Etudes rapportant la moyenne, son cart-type, ainsi que la taille de lchantillon pour chaque groupe de traitement, comme cest le cas avec les donnes "metahematocrite.txt". 2. Etudes rapportant seulement une p value et la taille de lchantillon 3. Etudes rapportant la taille de leffet tudi et sa variance, comme cest le cas des donnes simules du tableau 2. Il est galement noter que, les tudes sintressant une mme question, rapportant les rsultats suivant des indices diffrents (diffrence de moyenne, log OR, corrlation), peuvent tre combines dans une mta-analyse. Dautres mthodes danalyse existent notamment les mthodes baysiennes. Les donnes sur lesquelles nous avons travailles correspondent des cas trs simples de reprsentation de bras de traitement. Il existe des situations beaucoup plus complexes appeles mtaanalyse de comparaison mixte de traitement (MTC : mixed treatment comparison) [3], o les essais ne testent pas les mmes traitements, ce qui rend difcile lestimation dun effet commun.

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0.8

Mta-analyse sur donnes individuelles

Il est noter que les packages rmeta et meta sont ddis uniquement la mta-analyse sur donnes groupes, o lunit statistique est ltude. Ces packages ne permettent pas de faire de la mta-analyse sur donnes individuelles, o lunit statistique est lindividu ou le patient. Cette dernire ncessite la connaissance du type de critre partir duquel un modle est utilis. Le modle peut tre un modle pour rponse binaire, ce qui revient coder les individus en succs ou chec et dutiliser un glm pour estimer leffet du traitement. Pour le cas plus particulier du critre catgoriel, sil est un temps unique comme cest le cas pour les donnes du tableau 1, il existe des mthodes et mme des packages R permettant de faire des analyses [2].

0.9

Bibliographie

[1] http ://www.visualstat.com/master/memoires/2006/whegang.pdf. [2] Whegang S.Y., LK Basco, H Gwt, and JC Thalabard. Analysis of an ordinal outcome in a multicentric randomized controlled trial : application to a 3- arm anti- malarial drug trial in Cameroon. BMC methodology, 10 :58, 2010. [3] Caldwell Deborah M, A. E. Ades, and J. P T Higgins. Simultaneous comparison of multiple treatments : combining direct and indirect evidence. BMJ, 331(7521) :897 900, 2005. [4] Borenstein M., Hedge Larry V., Higgins Julian P. T., Rothstein Hannah R. Introduction to meta-analysis. Wiley, 2009.

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