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13/10/2013

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode

Paul Klee Chant damour la nouvelle lune 1939

Pr Dominique Bellet 2013-2014

Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :


Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie Syndrome de Sjgren

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode

Rpartition Femmes/Hommes
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1

2.1 Description clinique

Photo ROCHE

13/10/2013

Pierre Auguste Renoir ( 1841-1919)

13/10/2013

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie

Facteur Rhumatode
Ig M
Site de liaison Site de liaison

Ig G
Chane lourde Chane lgre Chane sucre

Fragment Fc de lIgG

Paramtres biologiques chez les patients avec une Polyarthrite Rhumatoide (PR) en phase active PR
Facteur rhumatode Positif dans Titre Anticorps antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Anticorps anti-peptides citrullins (Anticorps anti-filaggrine) Taux C3 C4 CRP Taux srique IgG 70% des cas lev

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


LED
30% des cas bas

1 - Gnralits 2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique

40% des cas bas IgM

95% des cas lev IgG

2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique

< 10% des cas 50 60 % des cas

70-85% des cas ~5% des cas

normal ou lev leve souvent normal

bas ou normal souvent normale souvent lev

Veinule endothliale haute

Articulation normale
1

Articulation avec polyarthrite rhumatode


Facteur Rhumatode Pannus
5

OS
Ostoblastes Ostoclastes

Ostoclaste Fibroblaste Macrophage C. Dendritique Lymphocyte T Plasmocyte Lymphocyte B Angiognse extensive 4 Mastocyte Cellule NK
3

Membrane synoviale
Espace Synovial

Cartilage

Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire

TNF-

IL-1

Neutrophiles
Facteur Rhumatode

Capsule

IL-17A IL-8

Cartilage Synoviocytes

Neutrophile

PGE2 IL-6

Chondrocytes Ostoblastes

Pannus
Ostoclastes Synoviocytes

Paroi synoviale hyperplasique Os


Daprs V.Strand, et col Nat Rev Drug Discov, 2007

OS

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Articulation en cas de polyarthrite rhumatode

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits

Vaisseau sanguin PANNUS Macrophage

Ostoclaste OS

2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique

Fibroblaste

Moelle osseuse

2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique 2.4 Mcanismes pathognes

Daprs R.M.Pope, Nat Rev Immunol, 2002

Phagocytose et destruction intracellulaire des microbes Articulation normale


Facteur Rhumatode Pannus

Articulation avec polyarthrite rhumatode


Ostoclaste Fibroblaste Macrophage C. Dendritique Lymphocyte T Plasmocyte Lymphocyte B Angiognse extensive Chondrocytes Mastocyte Cellule NK
1 2

Les microbes se lient aux rcepteurs des phagocytes


Intgrine Mac-1
TLR

Capsule de larticulation Membrane synoviale Espace articulaire Cartilage Synoviocytes


2

Rcepteur Fc Rcepteur du mannose

Rcepteur Scavenger Rcepteur C3b

Neutrophile

Paroi synoviale hyperplasique Os


Daprs V.Strand, et col Nat Rev Drug Discov, 2007

Rcepteurs Toll-like: Spcificit, mcanismes de signalisation et rponses cellulaires


TLR1 TLR2 TLR2 TLR4 TLR5 TLR2 TLR6

Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17

INF- IL-12, IL-18 TH1

Recrutement des protines adaptatrices

TH TH0 IL-4
TLR3 TLR7 TLR8 TLR9

Recrutement et activation des protines kinases

TH17

IL-17A IL-17F IL-22 TNF-

Activation des facteurs de transcription

TGF-, IL-1, IL-6, IL-23 IL-4 TH2

Transcription des gnes

IL-4 IL-5 IL-13

Expression des cytokines inflammatoires (TNF-, Il-1, IL-12) des chimiokines (IL-8, MCP-1, RANTES) des molcules dadhsion pithliales (E-Slectine) des molcules de costimulation (B7.1, B7.2) des cytokines antivirales (INF / )

Adapt de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2010

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Proprits des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires CD4+ Th1, Th2 et Th17


Signature cytokines Ractions immunes Dfenses de lhte Rle dans les maladies
Maladies autoimmunes; Dommages tissulaires associs avec des infections chroniques
Antigne dclanchant

Facteur rhumatode IgM

Protines du complment srique

INF-
TH1

Activation macrophages; Production IgG

Microbes intracellulaires

Espace de jonction

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Monocyte ou macrophage

TNF- IL-1

TH

TH0

TH17

IL-17A IL-17F IL-22 TNF-

Inflammation neutrophilique, monocytique Activation osinophiles mastocytes; Production IgE; Activation alternative macrophages

Bactries extracellulaires; Champignons

Maladies autoimmunes

Membrane synoviale
Collagnases Mtalloprotinases

C5a autres chimiotaxines

Leucocytes Polynucls

IL-4 IL-5 IL-13


TH2

Dommage tissulaire

Parasites helminthiques

Allergies

Cartilage

Os
Adapt de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2012

Daprs N Engl J Med , 2004

TNF

Rle Central du TNF- dans le contrle de l inflammation de la synovie

+++
Induction de cytokines proinflammatoires telles que IL-1 et IL-6 Stimule et active les cellules endothliales, entranant un recrutement cellulaires lintrieur de larticulation

Lymphocytes activs

Macrophage

Cellule NK Mastocyte

TNF a
TNF a (cachectine) Stimule les cellules des articulations pour dtruire la matrice extra cellulaire Stimule les macrophages pour produire des mtalloprotinases et des radicaux libres

+++

IL-1
Lymphocytes activs Macrophage Cellule NK Mastocyte

TNF-
+++

Active Induit Active Active monocytes/ la prolifration chondrocytes ostoclastes macrophages des fibroblastes

Cellules pithliales

Macrophage Cellules endothliales

Neutrophile

Inflammation

Formation pannus synovial

Lsion du cartilage

Rsorption osseuse

IL-1

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+++

Activit biologique de lIL-6


Cellule NK Mastocyte

Lymphocytes activs

Macrophage

+++
Cellules endothliales Macrophage

TNF- IL-6
+++
Cellules endothliales Macrophage
TH17

Cellule Th17

Cellule

Ostoclaste Lymphocyte B

Neutrophile IL-17

IL-6

Treg

Neutrophile

Effets de lIL-17 au niveau des articulations


Facteur tissulaire IL-6 et IL-8 Cellules endothliales IL-6, IL-8, CCL-20, G-CSF, GM-CSF Fibroblastes IL-1, TNF-, IL-6

Thrombose

MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits

Inflammation

2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie

IL-17
MMPs Cellules TH 17 Autres cellules T Mastocytes Neutrophiles Chondrocytes RANKL Ostoblastes Daprs Pierre MIOSSEC, 2012 NO Macrophages ou cellules dendritiques

2.3 Lanatomie pathologique


Dommage du cartilage

2.4 Mcanismes pathognes 2.5 Mcanismes tiologiques

rosion de los

Osteoclastognse

LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUES AUX MALADIES AUTOIMMUNES

Allles des molcules HLA de classe II et Polyarthrite Rhumatode


Classe I Sillon pour la liaison du peptide Classe II

Maladie

Frquence de la maladie dans la population (Prvalence) (%)

Augmentation du risque avec un proche affect*

Augmentation du risque avec un jumeau identique affect*


2

Epitope partag

Polyarthrite Rhumatode Diabte insulino-dpendant Sclrose en plaque Lupus rythmateux

1 0,4 0,1 0,1

X 8 X 15 X 20 X 20

X 30 X 85,5 X 260 X 240


TM
Membrane plasmique

2m

TM TM

L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiques et des facteurs dus l'environnement

Queue Cytoplasmque

Queue Cytoplasmque Daprs N Engl J Med, 2OOO

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MALADIES AUTOIMMUNES : Les Maladies de Systme (Connectivites)


1 - Gnralits

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

2 - La Polyarthrite Rhumatode 2.1 Description clinique 2.2 La biologie 2.3 Lanatomie pathologique 2.4 Mcanismes pathognes 2.5 Mcanismes tiologiques 2.6 Les complications

MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES


Mdicament
Halothane (Anesthsique gnral) -Methyl Dopa (Antihypertenseur) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode)

Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active Anmie hmolytique Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED Hpatite Autoimmune, LED Syndrome semblable la sclrodermie Aplasie (rythrocytes) LED

Antigne dclanchant

Facteur rhumatode IgM

Protines du complment srique

Espace de jonction

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Monocyte ou macrophage

TNF- IL-1 Membrane synoviale


Collagnases Mtalloprotinases C5a autres chimiotaxines

Hydralazine (antihypertenseur) Procanamide (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Tryptophane (antidpresseur) Erythropotine Etanercept (Embrel)

Leucocytes Polynucls

Dommage tissulaire

Cartilage

Os
Daprs N Engl J Med , 2004

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)


Nom Forme de lanticorps
IgG2a murine

Antigne cible
CD3

Mcanisme daction
Modulation de linteraction CD3-TCR

Indication clinique
Rejet de greffe

Date dutilisation clinique*


Juin 1986

Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 Abciximab (Reopro) Declizumab (Zenapax) Basiliximab (Simulect) Palivizumab (Synagis) Infliximab (Remicade )

Fragment Fab Rcepteur IIb/IIIa IgG1 chimrique CD25 IgG1 (IL2-R) humanis IgG1 chimrique IgG1 humanis IgG1 Chimrique CD25

Inhibition delaggrgation plaquettaire.

Maladie cardiovasculaire Rejet de greffe

Dec 1994

Inhibition du rcepteur de lIL-2

Dec 1997

Inhibition du rcepteur de lIL-2

Rejet de greffe

Mai 1998

Protine F

Inhibition du virus respiratoire syntitial

Infection virale

Juin 1998

TNF

Inhibition du TNF

Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Allergie

Aot 1998

Adalimumab (Humira )

IgG1 Humain

TNF

Inhibition du TNF

Dec 2002

Omalizumab (Xolair ) Efalizumab (Raptiva ) *:

IgG1 humanis IgG1 humanis

IgE

Inhibition des IgE

Mai 2003

CD11a

Inhibition de lactivation des cellules T

Psoriasis

Date dapprobation aux USA par la FDA.

Oct 2003 Retrait en Juin 2009

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Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers)


Nom Forme de lanticorps
IgG2a murine

Antigne cible
CD3

Mcanisme daction
Modulation de linteraction CD3-TCR

Indication clinique
Rejet de greffe

Date dutilisation clinique*


Juin 1986

Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 Abciximab (Reopro) Declizumab (Zenapax) Basiliximab (Simulect) Palivizumab (Synagis) Infliximab (Remicade )

Fragment Fab Rcepteur IIb/IIIa IgG1 chimrique CD25 IgG1 (IL2-R) humanis IgG1 chimrique IgG1 humanis IgG1 Chimrique CD25

Inhibition delaggrgation plaquettaire.

Maladie cardiovasculaire Rejet de greffe

Dec 1994

Inhibition du rcepteur de lIL-2

Dec 1997

Inhibition du rcepteur de lIL-2

Rejet de greffe

Mai 1998

Protine F

Inhibition du virus respiratoire syntitial

Infection virale

Juin 1998

TNF

Inhibition du TNF

Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Polyarthrite rhumatode Maladie de crohn Psoriasis Allergie

Aot 1998

Adalimumab (Humira )

IgG1 Humain

TNF

Inhibition du TNF

Dec 2002

Omalizumab (Xolair ) Efalizumab (Raptiva ) *:

IgG1 humanis IgG1 humanis

IgE

Inhibition des IgE

Mai 2003

CD11a

Inhibition de lactivation des cellules T

Psoriasis

Date dapprobation aux USA par la FDA.

Oct 2003 Retrait en Juin 2009

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)


Nom Forme de lanticorps
Fragment Fab de IgG1 humanis IgG4 humanis

Antigne cible
VEGF

Mcanisme daction

Indication clinique

Date dutilisation clinique*


Juin 2006

Ranibizumab (Lucentis )

Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.

Dgnrescence maculaire lie lge Sclrose en plaque Maladie de crohn

Natalizumab (Tysabri )

Intgrine 4

Prvient ladhsion leucocytaire

Juin 2006 Sept 2007

Eculizumab (Soliris )

IgG2 Humanis

Protine du complment C5 TNF

Prvient le clivage de C5 en C5a et C5b

Hmoglobinurie Paroxystique Nocturne Maladie de crohn Polyarthrite Rhumatode

Mars 2007

Certolizumab pegol (Cimzia )

Fragment Fab humanis et conjugu au PEG IgG1 humanis

Inhibition du TNF soluble et li

Avril 2008 Mai 2009

Tocilizumab (RoActemra)

sIL-6R mIL-6R

Prvient linteraction de lIL-6 avec ses rcepteurs solubles et membranaires Prvient linteraction de lIL-12 et de lIL-23 avec le rcepteur IL-12R1 Inhibition du TNF

Polyarthrite Rhumatode

Janvier 2009 * *

Ustekinumab (Stelara)

IgG1 humain

IL-12 IL-23

Psoriasis

Janvier 2009 * *

Golimumab (Simponi)

IgG1 humain

TNF

Polyarthrite Avril 2009 Rhumatode Arthrite psoriatique Spondylarthrite

*:

Date dapprobation aux USA par la Food and Drug Administration (FDA) ou * * par la commission europenne (EC)

MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES


Mdicament
Halothane (Anesthsique gnral) -Methyl Dopa (Antihypertenseur) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode)

Maladies Autoimmunes
Hpatite chronique active Anmie hmolytique Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED Hpatite Autoimmune, LED Syndrome semblable la sclrodermie Aplasie (rythrocytes) LED

Hydralazine (antihypertenseur) Procanamide (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Tryptophane (antidpresseur) Erythropotine Etanercept (Embrel)

13/10/2013

Antigne dclanchant

Facteur rhumatode IgM

Protines du complment srique

Espace de jonction

Lymphocyte B

Lymphocyte T

Monocyte ou macrophage

TNF- IL-1 Membrane synoviale


Collagnases Mtalloprotinases C5a autres chimiotaxines

Leucocytes Polynucls

Dommage tissulaire

Cartilage

Os
Daprs N Engl J Med , 2004

Antagoniste du rcepteur de lIL-1 (IL-1Ra) +++

Cellules pithliales

Cellules endothliales

Macrophage Macrophage

neutrophile

IL-1Ra IL-1

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Domaine extracellulaire de CTLA4

ABATACEPT (Orencia)

Lesmolcules molculesaccessoires accessoiresdans danslinteraction linteractionCPA-Ta CPA-Ta Les


Domaines CH2 et CH3 du fragment Fc

CPA
B7-1,CD80 B7-2,CD86

Ta
CD28
Abatacept

CTLA4

Blocage par le complexe soluble CTLA4-Ig


Nom

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique pour le Traitement de Cancers


Forme de lanticorps
IgG1 Chimrique

CPA
Rituximab (Rituxan) (Mabthera) Trastuzumab (Herceptin) Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg)

Antigne cible
CD20

Mcanisme daction*
ADCC, CDC, induction directe de lapoptose.

Indication clinique**
LNH Polyarthrite Rhumatode Cancer du sein mtastatique LAM

Date dutilisation clinique***


26 Nov. 1997 1er mars 2006

CMHII B7

B7

IgG1 humanis IgG4 humanis li la calicheamicin IgG1 humanis

HER2

Inhibition de la prolifration et de la migration cellulaire mdies par HER2. Dlivrance de la calicheamin, inducteur de cassure des brins dADN et apoptose.

25 Nov. 1998

CD33

17 Mai 2000 Retrait 2010

CTLA4Ig

CTLA4Ig

Alemtuzumab (Campath) Tosimumomab (Bexxar) Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) Cetuximab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin)

CD52

ADCC, CDC.

LLC 1er Juil 2001

CD28 CTLA4

IgG2 murin Conjugu 131 I IgG1 murin conjugu 90Y et 111In IgG1 chimrique IgG1 humanis

CD20

Dlivrance de radiation cytotoxique, ADCC, CDC, apoptose. Dlivrance de radiation cytotoxique, ADCC,CDC, apoptose

LNH rsistant rituximab LNH rsistant

2 Sept 2002

TCR

+ +

CD20

27 Juin 2003

Facteurs de transcriptions

HER1 (EGFR) VEGF

Prvient lintraction de lEGF avec son rcepteur Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.

Cancer du colon mtastatique Cancer du colon mtastatique

12 Fv 2004

26 Fv 2004

* : ADCC : cytotoxicit cellulaire dpendante d'anticorps ; CDC : cytotoxicit dpendante de complment. ** : LNH : lymphome non-hodgkinien ; LAM : leucmie aigu mylode ; LLC : leucmie lymphode chronique. *** : Date dapprobation aux USA par la FDA ou par la commission europenne (EMEA)

Anticorps Monoclonaux Utiliss en Clinique (hors Traitement de Cancers) (2)


Nom Forme de lanticorps
Fragment Fab de IgG1 humanis IgG4 humanis

Antigne cible
VEGF

Mcanisme daction
Prvient lintraction du VEGF avec son rcepteur.

Indication clinique
Dgnrescence maculaire lie lge Sclrose en plaque Maladie de crohn

Date dutilisation clinique*


Juin 2006

Ranibizumab (Lucentis )

Natalizumab (Tysabri )

Intgrine 4

Prvient ladhsion leucocytaire

Juin 2006 Sept 2007

Eculizumab (Soliris )

IgG2 Humanis

Protine du complment C5 TNF

Prvient le clivage de C5 en C5a et C5b

Hmoglobinurie Paroxystique Nocturne Maladie de crohn

Mars 2007

Certolizumab pegol (Cimzia )

Fragment Fab humanis et conjugu au PEG IgG1 humanis

Inhibition du TNF soluble et li

Avril 2008

Tocilizumab (RoActemra)

sIL-6R mIL-6R

Prvient linteraction de lIL-6 avec ses rcepteurs solubles et membranaires Prvient linteraction de lIL-12 et de lIL-23 avec le rcepteur IL-12R1

Polyarthrite Rhumatode

Janvier 2009 * *

Ustekinumab (Stelara)

IgG1 humain

IL-12 IL-23

Psoriasis

Janvier 2009 * *

*:

Date dapprobation aux USA par la Food and Drug Administration (FDA) ou * * par la commission europenne (EC)

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Activit biologique de lIL-6


+++
Cellules endothliales Macrophage

Anticorps anti IL-6R et anti IL-17


Fibroblaste
Lympho B

IL-6

*
TH17

Cellule Th17

Cellule
Treg

Ostoclaste Lymphocyte B

Neutrophile IL-17
Ostoclaste

Neutrophile

* Rheumatoid-Arthritis Synovial Fibroblast

Daprs I.H.Tarner, et col Nat Clin Pract Rheumatol, 2007

Epidmiologie du Lupus Erythmateux Dissmin


2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

3 - Le lupus rythmateux dissmin

En milliers

USA Japon France Allemagne

Italie Espagne Royaume Uni Daprs Nat Rev Drug Discov, 2009

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique

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Effusions Pleurales Problmes Cardiaques Nphrite Lupique

ruption en aile de papillon

Lupus et masque de loup

Arthrite

Phnomne De Raynaud

Effusions Pleurales Problmes Cardiaques Nphrite Lupique

ruption en aile de papillon

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie

Arthrite

Phnomne De Raynaud

Dtection des autoanticorps par immunofluorescence indirecte


Immunofluorescence indirecte sur foie de rat Immunofluorescence sur culture cellulaire,

NUCLAIRE HOMOGNE

NUCLAIRE MOUCHET

Fluorescence nuclaire Aspect homogne

Fluorescence nuclaire Aspect mouchet

Fluorescence nuclolaire

Fluorescence cytoplasmique

NUCLOLAIRE
Daprs http://pagesperso-orange.fr/pierre.kaminsky/LUPUS/ANA.htm

NUCLAIRE ET CYTOPLASMIQUE
Daprs Y. Colin

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Rsultats des examens biologiques chez les patients avec un lupus rythmateux dissmin (LED) non trait
Tests immunologiques
Anticorps-antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Taux srique IgG lev Taux srique C3/C4 bas Anticorps anti-plaquettes Cryoglobulinmie Anticorps anti-ENA* anti-Sm anti-RNP (Ribonucloprotine) anti-SS-A (Ro) anti-SS-B (La) Anticorps anti-phospholipides Facteur rhumatode Positif dans Titre Dpots IgG, C3 et C4 sur la peau normale (biopsie)
* ENA :Extractable Nuclear Antigens ou Antignes Nuclaires Solubles

%
95% lev IgG

Tests hmatologiques
Elevation du taux de sdimentation des rythrocytes Leucopnie

%
60%

Autres tests
CRP bas

Comparaison des paramtres biologiques entre la Polyarthrite Rhumatoide (PR) et le Lupus rythmateux Dissmin (LED) (dans leurs phases actives) PR
Facteur rhumatode Positif dans Titre Anticorps antinuclaires Positifs dans Titre Classe Anticorps anti-ADN natif (double brin) Positifs dans Anticorps anti-peptides citrullins (Anticorps anti-filaggrine) Taux C3 C4 CRP Taux srique IgG 70% des cas lev

LED
30% des cas bas

45%

70-85% 65%

Test de Coombs direct Positif Anticoagulant Lupus

40% 10-20%

60% 60% 60%

40% des cas bas IgM

95% des cas lev IgG

< 10% des cas 50 60 % des cas

70-85% des cas ~5% des cas

30% 35% 30% 15% 30-40%

normal ou lev leve souvent normal

bas ou normal souvent normale souvent lev

30% bas 75%

Diagnostic diffrentiel entre


la Polyarthrite rhumatoide (PR) et le lupus rythmateux dissmin (LED)

Comparaison entre LED et Lupus induit par un mdicament


Lupus Erythmateux Dissmin ou Lupus Erythmateux Systmique Frquence Rpartition Femmes/Hommes Anticorps antinuclaires 90% Lupus induit par les mdicaments 10%

PR
Fivre, amaigrissement Elvation CRP Anticorps anti ADN natif (double brin) Anticorps anti-Sm Anticorps anti-fillagrine Diminution CH50, C3, C4 VS Anticorps antinuclaires Facteurs rhumatodes NON OUI NON NON OUI NON

LED
OUI NON OUI
Anticorps anti-ADN natif

9/1 95% des cas 70-85% des cas ~ 70% des cas

1/1 Prs de 100% des cas Souvent ngatifs 95% des cas

OUI
Anticorps anti-histones

NON
Clinique

OUI
Evolue par pousses

NON DISCRIMINANTS
Traitement
Daprs Immunopathologie et Ractions Inflammatoires, B.WEILL, F. BATTEUX, 2003

Arthralgies, fatigue, myalgies, rythme rash, pricardite, pleursieLa reprise du mdicament fait rapparatre les symptmes
Arrt du mdicament

AINS, corticodes, Immunosupresseurs, Anti-TNF,

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


- Terrain gntique - Virus - Facteurs environnementaux (soleil) - Facteurs hormonaux - Mdicaments - Altrations pigntiques Diminution des fonctions des cellules suppressives

3 - Le lupus rythmateux dissmin


Anticorps anti-lymphocyte Activation de lactivit des cellules B

3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques et pigntiques
Production dauto-anticorps spcificit antignique multiple

Anticorps spcifiques d organe

Anticorps anti-ADN

Facteur rhumatode

Thyrodite Myocardite Purpura Anmie

Cellules LE

Lsions par fixation de complexes immuns Glomrulonphrite Dermatite Arthrite

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Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


FACTEURS
Hormones

AUTO-IMMUNITE ET HORMONES Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :


Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie

Rpartition Femmes/Hommes
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1

Lymphocytes T

Complexes immuns

Anticorps Cytokines

Rein

Peau

Poumons

Cerveau

Coeur

Syndrome de Sjgren

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


FACTEURS
Environnement Hormones

MDICAMENTS ET MALADIES AUTOIMMUNES


Mdicament Phenytone (anticonvulsivant) Carbamazpine (anticonvulsivant) Oxcarbazepine (anticonvulsivant) ydantones (anticonvulsivants) D- Penicillamine (traitement de polyarthrite rhumatode (PA)) Maladie Autoimmunes LED LED LED LED Myasthnie Lupus rythmateux dissmin (LED) Glomrulonphrite LED LED LED LED LED Hpatite Autoimmune, LED LED LED LED

Lymphocytes T

Complexes immuns

Anticorps Cytokines Hydralazine (antihypertenseur) risque lev Procanamide (antiarythmique) risque lev Quinidine (antiarythmique) Propafrone (antiarythmique) Minocycline (antibiotique donn pour l'acn) Isoniazide (antituberculeux) Pyrazinamide (antituberculeux) Chlorpromazine (antipsychotique)

Rein

Peau

Poumons

Cerveau

Coeur

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Etanercept (Embrel) (traitement de PA)

Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


FACTEURS
Gntique Environnement Hormones

LA CONTRIBUTION DES FACTEURS GNTIQUES AUX MALADIES AUTOIMMUNES

Maladie

Frquence de la maladie dans la population (Prvalence) (%)

Augmentation du risque avec un proche affect*

Augmentation du risque avec un jumeau identique affect*

Lymphocytes T

Complexes immuns

Anticorps Cytokines

Polyarthrite Rhumatode Diabte insulino-dpendant Sclrose en plaque Lupus rythmateux

1 0,4 0,1 0,1

X 8 X 15 X 20 X 20

X 30 X 85,5 X 260 X 240

Rein

Peau

Poumons

Cerveau

Coeur

L'accroissement de risque peut reflter la fois des facteurs gntiques et des facteurs dus l'environnement

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

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Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


FACTEURS
Gntique Environnement Hormones Epigntique

Cent mille milliards de cellules

Lymphocytes T

Complexes immuns

Anticorps Cytokines

Rein

Peau

Poumons

Cerveau

Coeur

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Des gnes aux protines

Environ 250 types de cellules diffrents

ADN ~22.300 gnes 46 chromosomes A


T G C

3 milliards de bases

Cellule de muscle

Cellule de la peau

Neurone

Le rle dterminant de lpigntique dans le dveloppement de maladies


Code pigntique

Les deux principales composantes du code pigntique

Mthylation de lADN Les groupes mthyls ajouts certaines bases de lADN rpriment la transcription de gnes

Code gntique

Nucleosome (8 histones)
Queues des histones.

Gne 1

Gne 2

Gne 3

Modification des histones Une combinaison de diffrentes molcules peuvent sattacher aux queues de protines dnommes histones. Ceci altre lactivit de lADN enroul autour des histones

Protines

Protine 1

Protine 2

Protine 3

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Le lupus rythmateux dissmin : Conception actuelle de la maladie et facteurs associs


FACTEURS
Gntique Environnement Systme immunitaire Hormones Epigntique

Lymphocytes T

Complexes immuns

Anticorps Cytokines

Rein

Peau

Poumons

Cerveau

Coeur

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Vue gnrale des anomalies des voies de signalisation et de la transcription de gnes dans les cellules T chez les patients avec un lupus

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche

Antigne

Agrgation de structures lipidiques

2.7.2 Les traitements mdicamenteux

3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique


Augmentation du calcium intracellulaire

3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps

Interleukine-2

Interleukine-17

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Cellule T

CPA

Antigne

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

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Lumire UV

Cellule T
Antigne

Cellule B

Cellule Apoptotique

Petits blebs apoptotiques

Grands blebs apoptotiques

Anticorps

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

2.7 La prise en charge 2.7.1 Lapproche 2.7.2 Les traitements mdicamenteux

3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps 3.5 La prise en charge

3 - Le lupus rythmateux dissmin 3.1 Description clinique 3.2 La biologie 3.3 Mcanismes tiologiques: Facteurs pidmiologiques, gntiques et pigntiques 3.4 Mcanismes pathognes: Les autoanticorps 3.5 La prise en charge 3.6 Avances des connaissances et nouveaux traitements cibls

Cellule T
Antigne

Cellule B

Matriel apoptotique

CPA

Cellule T

Cellule B

Anticorps

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

Daprs Tsokos G.C. New Engl J Med, 2011

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6 1
Cellule T
Antigne

Cellule B

Matriel apoptotique

CPA

Cellule T

Cellule B

7 3 5 2 6

Anticorps

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

8 1

Matriel apoptotique

CPA

Cellule T

Cellule B

Daprs Rahman A., Isenberg D.A. New Engl J Med, 2008

4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie

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Lart ne rend pas le visible: il rend visible

Paul Klee
1879-1940

Phnomne de Raynaud

Chant damour la nouvelle lune 1939

Sclrodermie

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13/10/2013

Sclrodermie avec calcinose sous cutane


Syndrome de Thibierge-Weissenbach

4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie 4.2 La priartrite noueuse 4.3 La dermatomyosite 4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren

Rpartition Femmes/Hommes dans les maladies auto-immunes :


Maladie
Thyrodite dHashimoto Maladie de Basedow (Thyrotoxicose) Lupus rythmateux dissmin Polyarthrite rhumatode Diabte type 1 Myasthnie Syndrome de Sjgren

4 - Autres Maladies de Systme 4.1 La sclrodermie 4.2 La priartrite noueuse 4.3 La dermatomyosite

Rpartition Femmes/Hommes
25 - 50 : 1 4-8:1 9 :1 2-4:1 5-1 :1 2:1 9:1

4.4 Le syndrome sec : syndrome de Gougerot-Sjgren 4.5 Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentes maladies de systme

Le chevauchement des signes cliniques dans les diffrentes maladies de systme

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