TUTORIAL 2 OBJETIVO: SEPSE. Sepse a reposta inflamatria sistmica infeco grave decorrente de qualquer tipo de microrganismo.

o. A septicemia seria correspondente aos casos de sepse com bacteremia comprovada. A bacteremia, que se define como a presena de bactrias viveis no sangue, constitui uma condio predisponente, mas nem sempre suficiente, para a existncia de septicemia, uma vez que os produtos txicos bacterianos podem levar a quadros semelhantes queles causados pelas bactrias ntegras. As bacteremias podem se transitrias ou prolongadas, e podem dar origem a infeces generalizadas que evoluem para sepse. Outras patologias graves, como traumatismo de grande porte, pancreatites e queimaduras extensas, podem desencadear reaes sistmicas indistinguveis da sepse. Para evitar confuses, essas condies so definidas como Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica. Assim, a sepse seria uma SIRS decorrente de infeco. Sepse grave uma condio medica definida pela evidencia clinica de sepse acompanhada de disfuno de um ou mais rgos e sistemas, tais como alteraes do nvel de conscincia, oliguria, taquipneia, hipoxemia, taquicardia, hipotenso, acidose lctica, coagulopatia, entre outros. Choque sptico a sepse acompanhada de hipotenso persistente, apesar da reposio volmica adequada, e com sinais e sintomas de hipoperfuso orgnica. EPIDEMIOLOGIA. As faixas etrias mais susceptveis so os recm-nascidos, pela imaturidade do seu sistema imune, e os idosos, devido a sua senescncia. A maior proporo ocorre aps a 6 dcada de vida, e a incidncia muito baixa em pacientes jovens, com menos de 40 anos. O numero de casos em indivduos mais jovens tem aumento por causa das infeces por HIV. Excluindo os casos de AIDS, a incidncia se iguala entre os sexos: 2,87/1000 para os homens versus 2,83/1000 paras as mulheres. Nas mulheres as infeces mais comuns so as do trato geniturinrio e nos homens as respiratrias. A mortalidade geral de 28,6%, sendo a taxa masculina de 29,3% e a feminina de 27,9%. Nos pacientes portadores de doenas preexistentes a letalidade maior, assim como nos pacientes clnicos e naqueles internados em centros de terapia intensiva. A incidncia dos casos hospitalares varia de acordo com o tipo de clinica que o paciente foi internado, sendo maior nas enfermarias de cirurgia geral e clnica geral. Nas clnicas de cirurgia cardaca, a incidncia anual vem crescendo. Pacientes portadores de neoplasias e doenas degenerativas submetidas a tratamentos imunossupressores, politraumatizados em suporte ventilatrio e pacientes com dficits imunolgicos de vrios tipos so os mais acometidos. Os fatores de risco para sepse grave so: internao em UTI, uso de antibiticos de amplo espectro, imunossupresso, procedimentos invasivos, utilizao de proteases, queimaduras, trauma, idade avanada, cncer, AIDS, febre, hipotenso sistlica e plaquetopenia. Fatores de risco de evoluo para sepse grave e choque sptico so: cirurgia abdominal, pontuao APACHE elevada, presena de cateter arterial, nutrio parenteral, uso de antibiticos e presena de tubo orotraqueal. A causa etiolgica tem variado no correr dos anos, modificando-se com a evoluo da antibioticoterapia. Anteriormente, eram mais comuns por bactrias gram-negativas, e atualmente as gram-positivas vem ganhando espao. As bactrias mais frequentemente observadas em culturas de sangue e outras secrees obtidas de pacientes com sepse so as enterobactriais, os estafilococos, e a Pseudomonas aeruginosa. O tipo de bactria que causar sepse est intimamente relacionada ao local do foco ou tipo de manipulao em locais onde h flora bacteriana normal. Sepse de foco abdominal com peritonite muito comumente causada por bacilos gram-negativos aerbios associados a anaerbios, assim como as que

ocorrem em pacientes neutropnicos so frequentemente causadas por P. aeruginosa, com altos ndices de mortalidade e morbidade. As enterobactrias so causas frequentes de sepse, e dentre elas, a E. coli predomina. As principais fontes de infeco comunitria por E. coli so o trato urinrio e o biliar. Dentre as bactrias gram-positivas, vem ganhando espao os estafilococos coagulase-negativos, principalmente o S. epidermidis. Ele causa infeces hospitalares com bacteremia relacionada a cateteres intravasculares, com alta morbidade e mortalidade. Bactrias anaerbias so causa de infeco grave relacionada ao trato gastrointestinal, trato genital feminino, orofaringe, gangrena e ulceras de decbito; o gnero mais frequente o Bacterioides sp, sendo o B. fragilis a espcie mais prevalente; alm dele, o Fusobacterium sp, Clostridium sp e os cocos anaerbios tambm so causa. PATOGENIA. Invases e estabelecimento do foco infeccioso. Qualquer bactria tem potencial para causar bacteremia e sepse, bastante encontrar condies adequadas para desenvolvimento e invaso da circulao sangunea. As bactrias presentes na superfcie das mucosas aderem as clulas superficiais atravs de seus pili, podendo invadir a submucosa a partir de rupturas da integridade nas junes celulares. Esse mecanismo importante para o estabelecimento de infeces nos tratos urinrios e gastrointestinal. Outros mecanismos de invaso bacteriana ocorrem na pele. As glndulas sebceas e os pequenos ferimentos cutneos so locais susceptveis de serem invadidos por bactrias da flora cutnea, como os estafilococos e os estreptococos. Os alvolos pulmonares tambm podem ser locais adequados para o estabelecimento de um foco infeccioso, como ocorre nas pneumonias hospitalares. Algumas sepses podem se originar da invaso direta da corrente sangunea por bactrias patognicas injetadas em solues intravenosas contaminadas. O estabelecimento de um processo infeccioso depende da capacidade bacteriana de produzir resposta inflamatria e de se evadir das defesas orgnicas. Alm disso, as bactrias possuem substancias toxicas s clulas humanas, como a endotoxina das gram-negativas e o cido teicoico dos estafilococos. Vrus, fungos e parasitas tambm podem ser causa de sepse/SIRS. Dentre os vrus, sitase o da febre amarela. Dentre os fungos, o mais comum a Candida sp, e dentre os parasitas o Plasmodium falciparum. Produtos bacterianos, tais como fragmentos de peptideoglicano, cido teicoico, lipopolissacardeos, lipoprotenas, fragmentos de DNA, flagelos, produtos proteicos da superfcie dos parasitas, produtos fngicos como o zimozan e no caso dos vrus o prprio DNA ou RNA, so reconhecidos pelos receptores Toll existentes na superfcie de clulas do sistema imune. Esses receptores sinalizam as clulas e produzem citocinas atravs de complexo mecanismo de ativao de cinases intracitoplasmticas cuja via final comum o nuclear factor kappa B (NFx8), cuja funo ativar a transcrio de genes que codificam citocinas. Isto resulta na produo de citocinas pr-inflamatrias. Concomitantemente, h estimulao de secreo de citocinas anti-inflamatrias cujo papel modular a resposta inflamatria. Toxinas bacterianas. A endotoxina ou lipopolissaceride (LPS) dos bacilos gramnegativos uma das substancias causadoras de sepse-SIRS mais estudada h vrios anos. As endotoxinas so capazes de produzir leses do trato gastrointestinal, associadas a perda de lquidos e choque. As endotoxinas provenientes de um foco infeccioso ou do intertino circulam na corrente sangunea sob a forma de complexo. Quando estes se ligam a lipoprotena de alta densidade (HDL), perdem sua ao txica. Elas se ligam a LBP protena ligadora de lipopolissacardeo , e o complexo LPS-LPB formado conecta-se a receptores na superfcie da membrana de varias clulas, principalmente macrfagos e moncitos. A LPB catalisa a transferncia de LPS ao receptor extracelular CD14 e este, por sua vez, proporciona a conexo do LPS ao TLR4, desencadeando a produo de TNF-alfa e outras citocinas. Outros efeitos, como ativao da cascata do complemento e ativao da resposta inflamatria sistmica.

Na sepse causada por gram-positivos, o acido teicoico produz efeitos metablicos semelhantes ao da endotoxina. Exotoxinas produzidas por diversas espcies de bactrias so capazes de estimular a produo de resposta inflamatria local e sistmica, como por exemplo a esteptolisina-O dos estreptococos, e a alfa-toxina dos estafilococos. Essas exotoxinas causam leso celular atravs da formao de poros na membrana, levando a depleo de ATP e outras molculas vitais e consequentemente a morte celular. As enterotoxinas secretadas por diversas cepas de estafilococos, em especial a TSST-1, estimulam a resposta inflamatria sistema, levando ao quadro conhecido como sndrome de choque txico. As exotoxinas, como a enterotoxina-B dos estafilococos e outros similares, agem como superantigenos, levando ao choque por estimulao de linfcitos T, atravs da ligao com antgenos de MHC II, resultando em proligerao macia de cellas T e sua ativao, com consequente secreo de citocinas, como IL-2 e INF-gama. Fagcitos. Os leuccitos polimorfonucleares constituem a primeira linha de defesa contra infeces bacterianas e fungicas. O combate eficaz a essas infeces depende do numero absoluto de PMN, assim como de sua funo adequada, que compreende quimiotaxia, aderncia, fagocitose e destruio intracelular de microrganismos. O PMN so bastante afetados pela ao do LPS em suas propriedades metablicas, locomotoras e bactericida. Os macrfagos e moncitos circulantes compem o sistema de fagoticos mononuclear, que o principal responsvel pela fagocitose, preparo e apresentao de antgenos ao sistema imune, via linfcitos TCD4. Aps sua ativao, essas clulas secretam citocinas que vo desencadear a resposta inflamatria sistmica: TNF-alfa, IL-1-6-8. Os macrfagos e os moncitos so os iniciadores dessa resposta em cascata. A participao de NK parece ser um requisito importante, pois estas clulas no precisam de estimulo prvio para produzir IFNgama esta citocina ativa os fagcitos mononucleares, tornando-os responsivos ao LPS. Citocinas. Inicialmente, na sepse, h secreo de citocinas ditas pr-inflamatrias, como TNF-alfa, IL-1, IFN-gama, atravs da ativao de macrfagos e moncitos por produtos de microrganismos. Essas citocinas tem ao autocrina, sobre as prprias clulas que as produziram, podendo amplificar e at mesmo perpetuar sua prpria produo. Alm disso, possuem efeito paracrino, estimulando outras clulas do sistema imune. Tambm possuem ao endcrina, agindo a distancia, em outros rgos e tecidos. As citocinas pro-inflamatrias ativam as clulas endoteliais, que passam a produzir mediadores de inflamao, como as prostaglandinas e o PAF, alm de citocinas como a IL-6 e a IL-8. Tambm ativam a cascata de coagulao, atravs da produo de fator tecidual e tambm expem em sua superfcie molculas de adeso, como as selectinas (selectina E) e as integrinas.estes eventos amplificam a resposta inflamatria, promovendo a coagulao intravascular e a adeso de leuccitos ao endotlio. Estes leuccitos aderidos migram para os tecidos em direo aos sinais quimioatrativos gerados no locais infalamdos. O endotlio ativado produz prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos, que promovem vrias reaes, como vasodilatao sistmica, e/ou vasoconstrio pulmonar, edema de mucosas e secreo de muco, aumento da permeabilidade capilar e modulao da resposta inflamatria, por inibio da produo de citocinas. As citocinas pr-inflamatrias levam ao catabolismo muscular, alm de estimularem a secreo de catepsina e colagenase por neutrfilos, o que leva a degenerao da MEC e induz a morte celular. Apesar de haver nveis plasmticos elevados de citocinas pr-inflamatrias na circulao de pacientes com sepse, observa-se uma menor capacidade de leuccitos mononucleares de produzirem citocinas devido a depresso imunolgica observada nesses casos. No perodo inicial da sepse h secreo de citocinas pro-inflamatrias, que por sua vez estimulam outras citocinas, inclusive aquela com efeito modulador, anti-inflamatorio. As citocinas pro-inflamatorias so secretadas antes das anti-inflamatorias. A inflamao desencadeada quando h secreo de citocinas pro-inflamatorias em nveis muito maiores que

aqueles que so normalmente inibidos pelas citocinas anti-inflamatrias e pelos receptores solveis. Portanto, SIRS/sepse segue-se uma resposta compensatria anti-inflamatoria, conhecida como CARS, mediada por citocinas como IL-10, IL-4-13-6, TGF-beta. Estas citocinas suprimem as funes dos moncitos, macrfagos, inibindo a secreo de citocinas e a expresso de MHC II. Este fenmeno pode ser constatado pela hiporresponsividade dos leuccitos mononucleares aos estmulos pro-inflamatorios, logo aps a fase mais aguda da sepse. Esse estado de relativa imunossupresso conhecida como imunoparalisia. Nos pacientes spticos, as citocinas anti-inflamatrias esto presentes na circulao em nveis muito mias elevados que as citocinas pro-inflamatorias. Porm, a mera presena destas na circulao em altas concentraes no significa que o paciente est numa fase pr ou anti-inflamatria, dependendo de vrios fatores, como o tipo de clula-alvo, a dose, momento da secreo ou do local da infeco. Portanto, se por um lado o excesso de citocinas pode ser deletrio na sepse, essas mesmas citocinas so essenciais para a resposta inflamatria anti-infecciosa. A resposta s citocinas depende da dose e do local de secreo, assim como das condies iniciais do estimulo. Muitas outras citocinas tem funes ambivalentes, dependendo de onde, como e quando so secretados. A complexidade ainda maior se considerarmos que os nveis teciduais das citocinas dificilmente podem ser apurados e que algumas citocinas dificilmente podem ser apurados e que algumas citocinas podem exercer efeitos antagnicos no sangue e nos tecidos. A ativao da coaculao se da pela expresso de fator tecidual induzida por TNF-alfa e IL-1, na superfcie endotelial. O fator tecidual se combina com o fator VII e ativa os fatores IX e X, levando a formao de trombina e coagulo de fibrina. Concomitantemente, as citocinas proinflamatorias ativam o inibidor de ativador de plasminogenio, que inibe a ativao do plasminogenio tecidual, impedindo a fibrinolise. A trombina tambm ativa o inibidor da fibrinolise ativado por trombina, produzindo maior inibio de fibrinolise. Esses efeitos podem ser aumentados pela relativa deficincia de trombomodulina, decorrente da estimulao endotelial por citocinas pro-inflamatorias, o que impede a ativao da protena C. A falta de protena C ativada na circulao impede a modulao da coagulao, acompanhada de leso endotelial inflamatria, isquemia tecidual e disfuno multiorganica, seguida de morte. Complemento. Nveis elevados de C3a podem ser encontradas em pacientes com sepse. H correlao entre estes nveis e gravidade do quadro clinico e letalidade. C3a e C5a so potentes anafilatotoxinas, e podem induzir a secreo de citocinas como IL-1-6 e TNF-alfa, agindo sinergicamente para produzir aumento da permeabilidade capilar e hipotenso. Prostaglandinas e leucotrienos. Dentre as diversas prostaglandinas, tem importncia fundamental a prostacilcina, que causa vasodilatao e aumento da permabilidade capilar, alem de desfavorecer a agregao plaquetaria. A ao vasodilatadora se da em nvel de pequenas arterolas e contrabalana os efeitos de mediadores vasoconstritores. Por outro lado, o tromboxane produzido nas plaquetas, e sua ao vasoconstritora e de agregao pode exercer um efeito de vasoconstrio a nvel pulmonar, principalmente nas primeiras fases do desenvolvimento da leso aguda pulmonar. Durante a fase precoce de desenvolvimento de leso pulmonar (SARA) no choque sptico h participao ativa de tromboxane, levando a vasoconstrio da artria pulmonar e aumento da resistencia vascular pulmonar. Os leucotrienos, principalmente o LTB-4, tem ao quimiottica e de aumento da permeabilidade vascular. Estes mediadores esto envolvidos na reduo do debito cardaco e da funo renal que pode ocorrer na endotoxinemia. Nos pulmes produzem vasoconstrio e broncoconstrio potente e prolongada, alem de aumento da permeabilidade capilar, com extravasamento de lquidos e hemoconcentrao. PAF. um metabolito do fosfolipideo de membrana produzido pela fosfolipase A2. Participa da sepse em conjunto com as prostaglandinas, leucotrienos e citocinas. Entre seus efeitos pode-se notar a hipertenso pulmonar, hipotenso sistmica, broncoconstrio, edema

e ativao de PMN e plaquetas. Alm disso, estimula a liberao de proteases, prostaglandinas e leucotrienos, contribuindo no estabelecimento de leses teciduais. Cininas. Outro mediador a bradicinina, que exerce potente ao vasodilatadora e de aumento da permeabilidade capilar, colaborando para o desenvolvimento de leso pulmonar aguda (SARA) e leses em outros rgos. Aminas biognicas. A histamina pode contribuir para as alteraes cardiovasculares na fase precoce do choque sptico, estimulando os receptores H1 e levando a vasoconstrio e exacerbando os efeitos das catecolaminas. Em fases posteriores, quando ocorre vasoconstrio generalizada, sua ao sobre receptores H2 exerceria efeitos vasodilatador e inotrpico positivo, contrabalanceando e atenuando os efeitos das catecolaminas. A serotonina tambm liberada significativamente durante a sepse e choque sptico, e seus efeitos contribuem para a hipotenso e alterao da permeabilidade capilar, levando ao desenvolvimento de choque e SARA. Cortisol. Est aumentado durante a evoluo do choque sptico. Ele inibe a secreo de TNF-alfa e tem efeito protetor contra a ao deletria de diversas citocinas. Ele protege contra o choque sptico no por ir contra o agente, mas porque se ope contrabalanando o excesso de ativao das defesas orgnicas. FISIOPATOLOGIA. Todos os mediadores envolvidos na gerao de resposta inflamatria acabam por levar a 3 fenmenos fundamentais: 1) Leso do endotlio capilar com extravasamento de lquidos; 2) Vasodilatao, com queda da resistncia vascular sistmica (RVS); 3) Microtromboses por ativao da coagulao e fenmenos de adeso de leuccitos ao endotlio. O efeito conjunto destas alteraes acarreta m distribuio do fluxo sanguneo aos tecidos, resultando em choque com debito cardaco elevado e baixa RVS. Em virtude desses fatos, o choque sptico caracterizado como um choque distributivo, por hiperdinamisno cardiocirculatrio e inabilidade dos tecidos em extrair oxignio de forma eficiente do sangue circulante. Alteraes metablicas. Nas fases precoces do processo sptico, h aumento das necessidades metablicas celulares, desencadeado por um estimulo neuroendcrino caracterizado por aumento nos nveis sricos de catecolaminas, glucagon e cortisol. Ocorre catabolismo muscular, com maior utilizao de aminocidos de cadeia ramificada. A liplise est aumentada e a lipognese diminuda, com utilizao de cidos graxos. Observa-se hipertrigliceredemia por diminuio da depurao perifrica de triglicerdeos, por bloqueio de enzima lipoprotena-lipase mediado pelo TNF-alfa, e por aumento da produo heptica. O consumo global de O2 aumenta e dependente da disponibilidade de oxignio, que, por sua vez, est alterada pela leso endotelial e m distribuio de fluxo nos capilares. Nesses estado de consumo de oxignio elevado e ma distribuio de fluxo com vasodilatao, a presso arterial media sistmica mantida em nveis normais por um debito cardaco elevado. Quadro hemodinmico. Os pacientes com sepse, aps ressuscitao volmica adequada, apresentam um quadro hemodinmico hiperdinmico, com devido cardaco alto, resistncia vascular sistmica baixa e frequncia cardaca alta, trabalho cardaco elevado, diferena arteriovenosa de oxignio baixa e relao ventilao-perfusao diminuda. A hipotenso acontece, na maioria das vezes, quando h hipovolemia, por perdas exacerbadas pela perspirao, febre, vmitos, diarreia, associada a falta de ingesto ou pouca hidratao. O extravasamento de lquidos do intravascular para o interstcio e terceiro espao reduz o volume sanguneo circulante. Disfuno cardiovascular. Aps 48h de choque, h dilatao de ambos os ventrculos cardacos, com queda da frao de ejeo do ventrculo esquerdo e alteraes na relao presso-volume, sugerindo uma complacncia cardaca aumentada. A capacidade dos ventrculos de dilatarem pode ser uma resposta adaptativa a situao hiperdinmica, e a falta

dessa dilatao pode resultar de edema cardaco, com reduo da complacncia, com consequncia reduo da capacidade de responder a queda da RVS. O ventrculo direito tambm afetado da mesma maneira que o esquerdo, e pode tambm sofrer reduo de seu tamanho por desvio do septo interventricular, levando a menor enchimento diastlico. A regulao da circulao coronariana permanece intacta, e o fluxo coronariano regulado conforma a demanda de oxignio pelas clulas miocrdicas. A isquemia resultaria do desequilbrio entre a oferta e a demanda de oxignio no miocrdio. Paciente sptico sem evidencia de instabilidade cardiovascular tem alteraes cardacas similares aquelas encontradas em pacientes com choque, s que com grau mais leve. Relao entre disponibilidade (DO2) e consumo (VO2). Se a DO2 diminuir por qualquer razo, o VO2 fica estvel numa ampla faixa de variao de DO2. Nesses caso, a taxa de extrao de O2 (VO2/DO2) aumenta. isto ocorre porque os capilares se dilatam para permitir a chegada de mais O2 as clulas. Por outro lado, se as necessidades de O2 aumentarem a DO2 se eleva simultaneamente, por incremento dbito cardaco. Nestas condies o VO2 independente da DO2. Abaixo de uma certa DO2 critica, a extrao se torna ineficiente e o VO2 comea a cair, ficando dependente da DO2. Ocorre hipxia tecidual e o lactato plasmtico aumenta. Em pacientes spticos a inflamao tecidual com edema, microtromboses e leso endotelial, altera a capacidade de extrao de O2. Nesta situao de hipxia tecidual, com nveis plasmticos de lactato elevado, o VO2 torna-se dependente de DO2, mesmo quando esta est elevada por aumento do dbito cardaco. Mesmo com aumentos de DO2 e VO2, atravs da expanso volmica e drogas vasoativas, no h aumentos da extrao de O2. Isto implica uma deficincia de O2 mesmo na vigncia de DO2 elevada. Os medicamentos ionotrpicos positivos e vasoativos aumentam o debito cardaco, mas tambm elevam a VO2, podendo falsear bons resultados. A presena dessa dependncia patologia entre DO2 e VO2 depende da gravidade da doena, da fase evolutiva e da teraputica empregada. Disfuno de mltiplos rgos e sistemas (DMOS). Essa evoluo depende da gravidade da leso inicial, do tempo para instituir a teraputica apropriada e da hipoperfuso orgnica. A baixa oxigenao tecidual um dos principais fatores que produzem disfuno orgnica e morte. Outro fator importante a quebra da barreira intestinal por translocao bacteriana. Este fenmeno acontece quando h leso da mucosa intestinal associada a fatores como imunossupresso, m nutrio, alterao da microbiota normal, com super crescimento de microbiota gram-negativa. Posteriormente, via circulao portal, podem atingir a circulao sistmica e produzir um segundo estimulo, piorando a sepse e a DMOS. As leses pulmonares, com edema por aumento da gua extravascular e hipertenso pulmonar, leva a aumento da frao de shunt arteriovenoso pulmonar. A relao ventilaoperfuso diminui e a relao espao morto-volume corrente aumenta. A hipoxemia resultante resistente as altas fraes de oxignio inspirado. O Rx de trax mostra infiltrado intersticial difuso e bilateral SARA. Ocorre geralmente 24 a 72h aps o inicio da sepse ou choque sptico. A IRA pode ocorrer por hipoperfusao, isquemia ou vasoconstrio por mediadores humorais, e fatores renais propriamente ditos, ou seja, substancias toxicas bacterianas ou humorais que levam a necrose tubular aguda. A disfuno cerebral de sepse ocorre precocemente, sendo totalmente reversvel se o processo for controlado. As causas so pouco compreendidas e, entre elas, provavelmente podem ser citadas: invaso do tecido cerebral por microrganismos; ao das toxinas, efeitos metablicos da sepse. A disfuno heptica manifesta-se geralmente nas fases mais tardias, aps a ocorrncia de SARA e IRA. Observa-se infiltrao perisinuisoidal de PMN. QUADRO CLNICO. As manifestaes clnicas so variadas, e dependem muito das circuntancias em que se instala o processo infeccioso.

A febre bastante frequente, mas alguns casos podem apresentar hipotermia, como em RN, idosos. O padro de evoluo da mesma variado, podendo ser acompanhado de calafrio e tremores. Os quadros de hipotermia no esto associados a uma maior incidncia de choque ou maior letalidade. Por outro lado, pacientes com doenas de base graves, que no apresentam febre maior que 37,5 tem maior tendncia de evoluir com choque e morte. Ocorre hiperventilao, alteraes de nvel de conscincia, ansiedade, agitao psicomotora, distrbios do comportamento, podendo evoluir para quadros mais graves como sonolncia, torpor e coma. Pode apareceu polineuropatia perifrica, com manifestao mais precoce de dificuldade para desmame da ventilao mecnica. As leses cuaneas decorrentes de infeco da pele ou de coagulopatia so de fundamental importncia. As leses petequiais ou as sufusoes hemorrgicas, acompanhadas ou no de outros fenmenos hemorrgicos em outros rgos, denunciam a existncia de coagulopatia. Podem ocorrer tambm ulceras com necrose central. A ictercia ocorre por hemlise, colestase intra-heptica ou falncia heptica. O choque sptico dividido didaticamente em choque quente ou hiperdinmico, caracterizado por hipotenso, taquicardia e vasodilatao perifrica, e choque frio ou hipodinamico, caracterizado por palidez, vasoconstrio e anuria. A insuficincia respiratria aguda caracterizada por taquipneia, dispneia, tiragem costal e ausculta pulmonar com estertores crepitantes. Os Rx de trax mostram infiltrados intersticiais com ou semfocos de consolidao. Alm do quadro de sepse e dos quadros de falncias orgnicas associadas, superpese o quadro das doenas de base. Alguns fatores podem afetas significativamente o prognostico. O foco inicial tambm determina a gravidade do processo. Quadros iniciados a partir de infeces peritoneais ou pulmonares so mais graves. O grau de bacteremia tamem importa, pois quanto maior, pior prognostico. O tempo decorrente entre o inicio do quadro e o estabelecimento da teraputica adequada tambm influencia a evoluo, sendo esta tanto pior quanto mais longo for esse tempo. DIAGNSTICO. Baseia0se no quadro clinico e, se possvel, na positividade de hemocultura. As hemoculturas sempre devem ser realizadas logo que houver suspeita clinica de sepse, por mais tnue que seja essa suspeita. Febre bastante sugestiva, mas pode estar ausente em pacientes imunossuprimidos, idosos e neonatos. Outros fatores preditivos de bacteremia so a hipoalbuminemia, disfunes orgnicas inexplicveis, principalmente a insuficincia renal, alterao do nvel de conscincia e historia de quedas e acidentes em idosos. As hemoculturas devem ser colhidas por puno venosa ou arterial. No devem ser colhidos a partir de cateteres, pois estes favorecem contaminao, exceto nos casos de suspeita de infeco relacionado ao cateter. Geralmente, recomenda-se coleta de 3 ou mais amostras, colhidas com intervalos de tempo variveis de acordo com a gravidade do caso: pacientes muito graves devem ter suas coletas feitas com tempos curtos, usualmente 5 a 10 minutos entre cada coleta, at a terceira amostra, enquanto pacientes estveis podem ter suas coletas feitas em perodos mais longos. A febre e os calafrios sucedem a bacteremia com intervalos de 1 ou 2h. procura-se colher no perodo mais breve, no inicio do pico febril ou durante a febre, mas nos casos mais graves, deve-se colher independentemente da presena de febre. Convem lembrar os casos que cursam com hipotermia, que tambm devem ter suas amostras colhidas o mais rpido possvel. Quando se lida com pacientes imunossuprimidos, necessrio considerar a possibilidade de fungemia ou bacteremia por micobactrias. Outras culturas pertinentes dos focos suspeitos tambm devem ser colhidas. Os raspados de leses cutneas, liquor, liquido asctico, abscessos, derramais pleurais ou pericrdicos, escarro, so exemplos.

A dosagem plasmtica dos nveis de procalcitonina (PCT) pode auxiliar no diagnstico da sepse grave e do choque sptico, distinguindo a SIRS de origem infecciosa daquelas de outras natureza. Valores de PCT acima de 2ng/mL so altamente sugestivos de infeces bacterianas graves e sepse, enquanto que nveis entre 0,5 e 2 ng/mL podem ocorrer em casos de SIRS no infecciosa, como trauma e queimaduras extensas. Valores abaixo de 0,5 ng/mL indicam infeces bacterianas leves, infeces virais e outros processos inflamatrios. Entretanto, valores baixos de PCT na presena de quadro clinico de sepse no excluem o diagnstico de infeco bacteriana grave, em virtude da sensibilidade no muito elevada do teste, mas valores baixos so confiveis para excluir o diagnstico, em decorrncia de sua alta especificidade. Valores abaixo de 0,5 tem alto valor preditivo negativo para infeces bacterianas graves. O hemograma apresenta leucocitose com neutrofilia e desvio a esquerda, anaeosinofilia e linfopenia na serie branca. A serie vermelha pode apresentar anemia em graus variados. H plaquetopenia em metade dos casos de sepse associados a coagulopatia, mas somente uma minoria cursa com coagulao intravascular disseminada caracterizada pelo consumo de fibrinognio srico e elevao dos produtos de degradao da fibrina. A presena de coagulopatia est associada ao choque e a uma maior letalidade. A dosagem de lactato srico um indicador da perfuso tecidual, estando elevado quando h isquemia e hipxia decorrentes do choque ou hipovolemia. Nveis acima de 2mmol/L, associados a hipotenso arterial so indicativos de quadros graves quanto mais alto o lactato srico. A dosagem srica de eletrlitos importante. Aparentemente h uma desregulao na homeostase do clcio na sepse, envolvendo as paratireoides e o metabolismo da vitamina D. A hipofosfatemia est relacionada a insuficincia respiratria, disfuno leucocitria, acidose metablica e distrbios do SNC. Outros exames importantes para a avaliao incluem os testes que medem funo renal (ureia, creatinina, frao de excreo de sdio), heptica (fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubina) e funo respiratria (gasometrias arterial e venosa, espirometria). Os mtodos radiolgicos, radiososcpicos e ultrassonograficos so bons para localizar os focos de infeco. Radiografia de trax e fundamentalmente indispensvel. A USG, alem de diagnosticar o local da infeco pode orientar punes de abscessos ou colees liquidas intracavitrias. A TC e a RM podem localizar, com grande sensibilidade e exatido, focos na infeco intracraniana, intratorcicos e intra-abdominais. Locais de difcil acesso ao UGS, como o mediastino, podem ser investigados por esses mtodos. Nos casos mais graves, que pode no haver tempo ou condies clinicas para uma investigao mais profunda, institui-se o tratamento emprico e procede-se a investigao do foco quando as condies clinicas permitem. TRATAMENTO. A drenagem cirrgica de abscessos, o debridamento de focos de necrose, a remoo de corpos estranhos e a distribuio de vsceras associadas ao tratamento de doenas de base, devem sempre acompanhar a antibioticoterapia. ATBs. Aps coleta de culturas, inicia-se a antibioticoterapia emprica. necessrio saber se a infeco foi adquirida na comunidade ou dentro do hospital. Se a foco identificvel, pois dependendo da localizao da infeco, haver variao nos tipos de microrganismos envolvidos. Importam as doenas de base e os tratamentos e manipulao realizadas. Convem saber se o paciente j vinha fazendo uso de algum ATB, pois, em caso positivo, provavelmente o microrganismo em questo ser resistente a esse ATB. necessrio caracterizar se a doena de base cursa no momento da sepse com alguma falncia orgnica, j instalada, que poderia influenciar na farmacocintica dos ATB. A partir dessas consideraes, procede-se a escolha do esquema teraputico emprico, que, frequentemente, se baseava na combinao de ABT. Porm, mais recentemente com o advento de ATB potentes de expectro amplo, a monoterapia vem sendo cada vez mais usada.

Certas infeces p germes de difcil tratamento requerem combinaes de pelo menos duas ou 3 drogas, para evitar o aparecimento de cepas resistente. Um exemplo seria o uso de penicilinas e espectro ampliado combinada com inibidores da beta-lactamase, como amoxacilina ou a ticarcilina. Isso aumenta significativamente sua potencia, o espectro antimicrobiano e a eficcia, permitindo seu uso em monoterapia. A monoterapia das infeces comunitrias com baixo ndice de resistncia, pode ser introduzida empiricamente utilizando-se ATBs de espectro amplo e potentes, como as penicilinas de amplo espectro, associadas a inibidores de beta-lactamase. A utilizao inicial de glicopeptideos nos esquemas empricos deve se restringir a casos de infeces adquiridas no mbito dos servios de sade, como no caso das infeces nosocomiais. Nos esquemas iniciados sem glicopeptideos, a evoluo sem melhora aps 24 a 72h de tratamento emprico impe a introduo destes medicamentos. Sequencialmente, no havendo melhora em mais 24 a 72h, necessrio ampliar o espectro dos ATB, dando cobertura para fungos. A antibiticoterapia deve ser mantida em geral por perodo no inferior a 10 dias. Convem reavaliar a eficcia teraputica atravs da coleta de hemoculturas. A monitorao laboratorial das funes hepticas e renal tambm recomendada. Tratamento de suporte. As medidas de suporte vital, que se iniciam com a monitorao dos parmetros vitais, desde os mais simples como PA at os mais complexos como medidas de presses da artria e capilar pulmonar, medidas do debito cardaco e do transporte de oxignio. A monitorao seriada dos parmetros vitais orientar a teraputica de apoio, que se compe de suporte respiratrio, suporte hemodinmico e tratamentos complementares. O O2 suplementar deve ser oferecido atravs de cateter nasal ou mascara na dependncia da presena de hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg ou SaO2 < 90% com FiO2=21%). O suporte ventilatorio, atravs de ventilao mecnica, deve ser precoce na sua indicao. Pacientes com distrbios de conscincia, hipoxemia e alcalose respiratria, podem evoluir rapidamente para acido acidose respiratria ou mista, bradipneia e parada cardiorespiratoria por fadiga. Deve-se intubar e ventilar precocemente. Aceitam-se os seguintes parmetros para intubao e suporte ventilatoria: Pao2 menor que 60 mmHg; Paco2 maior que 50 mmHg e a frequncia respiratria maior que 40. Atualmente recomendada a ventilao mecnica protetora, com volume corrente baixo (6 mL/kg) e presso de pico nas vias menores que 30 cmH2O. A reposio volmica na sepse deve ser agressiva, com inicio precoce e uso de grandes quantidades de lquidos. Deve ser agressivo nas primeiras horas, na chamada fase de ressuscitao do choque. As primeiras medidas: 1 acesso venoso perifrico de grande calibre, para infuso de grandes volumes de lquidos, visando a ressuscitao rpida do choque; 2 instalao de cateter venoso central para medida da PVC e coleta de exames; 3 instalao do cateter arterial, para medida da presso arterial continuamente e coleta de exames. As metas de ressuscitao para as primeiras 6h de tratamento: 1 PVC entre 8 e 12 mmHg em ventilao espontnea ou 12 a 15 mmHg nos pacientes sob ventilao mecnica. 2 presso arterial media maior que 65 mmHg; 3 Debito urinrio maior que 0,5 mL/kg/h; 4 saturao venosa central de O2 maior que 70%. A oferta de volume deve ser repetida ate que haja restituio de volemia, com aumento da presso arterial e do debito urinrio ou at que apaream sintomas e sinais de hipervolemia, quando ento a infuso de lquidos deve ser diminuda ou parada. Caso a SvO2 no atinja a meta proposta em ate 6h de ressuscitao adequada, a hemoglobina deve ser

aumentada para 10 g/dL, atravs de transfuses de concentrados de glbulos vermelhos; ou o debito cardaco deve ser aumento com a infuso de dobutamina. Drogas vasoativas devem ser usadas precocemente. Pacientes que no respondem a expanso volemica adequada devem receber drogas vasopressoras. Os pacientes que no tingem PAM acima de 65 mmHg, nas primeiras 2 a 3h de ressuscitao devem iniciar noradrenalina sob infuso continua, com dose inicial de 0,1 microgramas/min e incrementos de 0,05 microgramas at atingir PAM de 70. Caso a PAM no atinja essa meta com essas doses, considera-se a associao de dobutamina. A utilizao de hidrocortisona em doses entre 200 a 300 mg/dia, divididas em 3 ou 4 aplicaes por cerca de 7 dias nos pacientes com choque sptico no responsivo a drogas vasoativas pode ser uma opo. Na fase ps-ressuscitao, os nveis de hemoglobina devem ser mantidos entre 7 e 9 g/dL e a transfuso de concentrado de hemcias deve ser realizada sempre que a hemoglobina cair abaixo de 7. Na fase de ressuscitao a hemoglobina eventualmente ter que ser aumentada para 10, visando melhorar a saturao venosa de oxignio. A protena C ativada (PCA), por seus efeitos anticoagulante e anti-inflamatrio, indicada no tratamento de sepse grave e do choque sptico, pois demonstrou capacidade de reduzir a letalidade geral atribuda destas condies de forma significativa, alm de promover a melhora das disfunes orgnicas resultantes dos fenmenos obstrutivos trombticos desencadeados pela disfuno endotelial. A PCA esta indicada nos pacientes com sepse grave ou choque sptico com mais de 6h, mas no mais eu 48h de evoluo, com presena de pelo menos duas disfunes orgnicas: 1 cardiovascular: hipotenso ou choque ou necessidade de drogas vasoativas; 2 Respiratria: relao Pao2/Fio2 < 250, necessidade de ventilao mecnica; 3 renal: oliguria, nveis elevados de ureia e creatinina; 4 coagulao: plaquetopenia < 80.000 ou queda de 50% ou mais em relao ao nvel basal dos ltimos 3 dias, CIVD. 5 metablicas: acidemia lctica, hiperglicemia de difcil controle. OBETIVO: SARA Sndrome da angustia respiratria do adulto (aguda). As principais caractersticas apresentadas pelos pacientes so: taquipneia com cianose refrataria a oxigenoterapia e radiografia com infiltrado pulmonar difuso. Um sistema de pontuao para a sndrome, o Indice de Leso Pulmonar Aguda, com base na soma de pontos obtidos em 4 parametros respiratrios divididos pelo numero de itens pesquisados. 1 leso pulmonar mnima ou moderada 0,1-2,5 2 leso pulmonar grave >2,5. Essa classificao permite a criao de 2 tipos de SARA. Uma forma moderada de evoluo mais rpida, maior sobrevida e mais frequente e outra mais grave e prolongada, pior prognstico e menos frequente ou SARA propriamente dita. Assim, estabeleceu-se um termo genrico Leso Pulmonar Aguda (LPA) capaz de incluir toda resposta a agressao pulmonar que leva a aumento de permeabilidade alvolo-endotelial, edema e inflamao, entretanto, sem sempre com necrose e processo fibrtico. Posteriormente, os 4 itens, padro radiolgico, PEEP, complacncia pulmonar, somente o ndice de hipoxemia ou relao PaO2/FiO2 (presso arterial de O2/frao inspirada de O2) tem sido empregado como parmetro divisor entre LPA moderada e grave. 1 - PaO2/FiO2 < 300 leve/moderada. 2 - PaO2/FiO2 < 200 grave ou SARA. A forma grave da leso pulmonar aguda uma sndrome de inflamao e maior permeabilidade, que para ser diagnosticada implicaria o exame histopatolgico de cada paciente.

SARA seria verdadeiramente a fase final, no pulmo, de uma inflao endotelial sistmica que se autoperpetuou, a SIRS. DIAGNSTICO. Os critrios diagnsticos compreendem 4 elementos principais: inicio agudo, infiltrado difuso na radiografia de trax, distrbio da troca gasosa expressa pela diminuio da PaO2/FiO2 e ausncia de hipertenso de trio esquerdo. A LPA uma resposta de curso rpido, persistente e refratria a oxigenoterapia. Uma relao PaO2/FiO2 < 300 considerada LPA, e, quando < 200 considerada SARA. Mensurao da hipoxemia. Quando a frequncia respiratria em repouso excede 25-30 por minuto, imperiosa a gasometria arterial. necessrio parear a evoluo clinica e as gasometrias seriadas com FiO2 crescentes. Atravs da gasometria arterial alguns parmetros que auxiliam a indicao a ventilao mecnica so usados como critrios para o desmame do paciente. Diferena alvolo-arterial de O2 (Pa-a O2). Gasometria no ar: caso Pa-a O2 > 50 mmHg (normal abaixo de 10). Gasometria com oxigenoterapia a 100%: caso Pa-a O2 > 300 mmHg. Pa-a O2 um ndice objetivo que permite diferenciar a causa de hipoxemia como sendo pulmonar ou no, e no caso de leso pulmonar aguda, avaliar a intensidade do edema periodicamente. Radiologia. Os infiltrados podem ser progressivos, aparentando inicialmente padro de vidro polido at alveolar. Como a ventilao mecnica atravs da presso positiva nas vias areas pode simular uma aparente melhora com a fuga do edema para a periferia pulmonar. Assim a radiografia de trax no um exame acurado para a avaliao de melhora na SARA. TC. A TC de trax revela imagens alveolares densas que se mostram dependentes da gravidade migrando com relativa velocidade aps a troca de decbito. A rapidez da mudana sugere microatelectasia, decorrente da compresso de grupos alveolares sobre outros. A TC evidencia a no hemogeneidade das leses da SARA. A qualidade da imagem permite estabelecer com fidelidade a relao entre os achados do exame e a eficincia da hematose a complacncia pulmonar. Monitorao hemodinmica. Ela poder ser empregada para esclarecer forma limtrofes de edema. Embora no haja um perfil hemodinmico prprio da SARA, aceita-se como edema no cardiognico valores abaixo de 18 mmHg de presso encunhada, no sendo valida apenas uma medida de presso. Pacientes com LPA no tem um padro diferenciado de consumo de O2 em relao a qualquer paciente critico, com Vo2 inicialmente independente da oferta de O2 disponivel. Na SIRS ocorre disfuno celular, caracterizada pela inabilidade para a extrao do O2 disponivel. Broncoscopia. Ela possibilita: 1 visualizar a presena de material particulado compatvel com aspirao nas vias areas; 2 estabelecer, nos casos de infeco, o agente etiolgico da leso pulmonar ou quando os microrganismos vem complicar o processo inflamatrio em curso. Lavado Broncoalveolar (LBA). O LBA o mtodo escolhido para avaliao do processo inflamatrio na SARA. Atravs de coloraes especial possvel identificar agentes infecciosos e pela citologia diferencial monitorar a inflamao. Os neutrfilos so as clulas encontradas em percentual muito elevado nos primeiros dias de evoluo. Nessa fase, so recolhidos em taxas acima de 70% com acentuada reduo do numero de macrfagos. A concentrao proteica no LBA da SARA elevada e o tamanho da protena encontrada est relacionado com o grau de permeabilidade. A LBA permite, ainda, quantificar e aferir a atividade de diversos mediadores como citocinas. ETIOLOGIA.

As formas graves de LPA so multissistemicas correspondendo a parte pulmonar da SIRS. As principais causas dos agentes de LPA dependero da clientela habitual de cada UTI. Ocorre primeiramente pela sepse em ps-operatorio de pacientes com fatores predisponentes. O alcoolismo e a acidose so considerados fatores predisponentes para LPA. As causas so classificadas em endoteliais e alveolares conforme a interface de chegada da agresso. Em outra forma, divide-se em causas diretas e indiretas e estados associados a LPA quando a relao de causa e efeito no est definida. 1 Causas diretas: Infeco pulmonar; Aspirao; Contuso pulmonar; Inalao de fumaa e gases txicos; Semi-afogamento. 2 Causas indiretas: Sepse; Trauma; Embolia gordurosa; Coagulao intravascular disseminada; Hipotenso prolongada; Pancreatite aguda; Circulao extracorprea prolongada; Mltiplas transfuses; Medicamentos/Txicos; Doenas sistmicas. Edema pulmonar neurognico (EPN). Esse quadro se apresenta ora na forma leve infiltrada na radiografia ora na forma catastrfica com liquido de edema inundando os circuitos do respirador. Mesmo os casos com aspecto cardiogenico evoluem dias com leso pulmonar aguda e presso encunhada normal. TCE, AVE, estado ps-convulso, tentativas de esmagadura ou enforcamento, infeces do SNC, sndrome de Reye, leses medulares, bloqueio do nervo trigmeo, so exemplos relacionados ao fenmeno. Acredita-se que a partir do crtex at a medula torcica estmulos seriam integrados ao tronco enceflico, notadamente reas A5 e A1, ncleo do trato solitrio e rea postrema, descendo por vias eferentes do sistema simptico at alcanar as circulaes pulmonar e sistmica com venoconstrio ps-capilar atravs de macia descarga de alfa adrenrgico com hipertenso momentnea seguida de ruptura vascular e extravasamento de edema. O EPN mais comum em crianas e adultos jovens, o que permite supor alguma relao com o nvel de desenvolvimento do SNC. Recomenda-se o uso de difenil-hidantoina, que tornaria o crebro menos sensvel a hipxia, alem de esse frmaco apresentar uma ao sobre a funcionalidade dos neutrofiliso. FISIOPATOLOGIA. Leso pulmonar aguda. A patognese da SARA no est definida e tudo indica que as reaes no ocorram apenas no aparelho respiratrio. Evidencias clinicas e laboratoriais tem apontado o neutrfilo como PMN importante mediador da leso tecidual na SARA. H muitas informaes ainda no hierarquizadas acerca das clulas envolvidas e da variedade de mediadores. O comprometimento do sistema de defesa pulmonar e a alterao no surfactante contribuem para a piora do quadro. A introduo de microrganismos ou qualquer agresso a integridade tecidual determina ativao de clulas imune endoteliais, e essas, por sua vez, ampliam a informao para outras clulas e sistemas de defesa orgnica que liberam produtos com atividade biologia que levam a destruio da estrutura alvolo-capilar.

 Teoria do neutrfilo, macrfago e citocinas. Sendo o pulmo o rgo com o maior numero de neutrfilos marginalizados ao longo de seus capilares, ocorreria uma concentrao deles precipitando a leso endotelial pela ao citotxica neutroflica, enzimtica e oxidande dos demais produtos de ativao. Como a SARA tambm ocorrem em neutropenicos, o neutrfilo no a nica clula relacionada. Assim, todas as clulas imunes, inclusive moncitos, macrfagos so competentes para deflagrar as leses atravs citocinas. Por isso, acredita-se que no microambiente pulmonar as clulas epiteliais e endoteliais possam produzir mais citocinas por estimulo desse mesmo mediador. As citocinas modificam a expectativa de vida dos neutrfilos pela reduo da apoptose, resultando em aes contraditrias; se por um lado prolongam o perodo de atividade antimicrobiana, por outro prolongam o perodo de atividade inflamatria dos polimorfonucleares. As principais citocinas seriam IL-1 e TNF-alfa. Elas esto presentes no LBA desde o inicio da leso e induzem os pneumocitos e endotlio a produzirem mais citocinas. Acredita-se que a IL-1 seja a citocina com maior atividade na SARA e, caso se mantenha elevada no LBA ao final da primeira semana da leso pulmonar, sugere mau prognstico. O TGF-alfa relacionado ao fenmeno de reparo epitelial e fibrose. Sua presena no LBA e a partir do 7 dia significa evoluo para fibrose irreversvel. As citocinas tendem a estimular a produo de colgeno e o pr-colgeno peptdeo III considerado um marcador da sntese de colgeno e associao a LPA grave. A SARA resulta do equilbrio entre mediadores pr-inflamatorios e anti-inflamatorios. Teoria oxidativa. O macrfago tissular e os neutrfilos liberam tambm metabolitos reativos do oxignio. Eles so parte do vacolo fagocitrio normal. Esses radicais livres lesam a barreia lipdica das membranas com interferncia sobre o DNA e estimulam as proteases e a vasodilatao com autoperpetuao da leso tecidual. A teoria oxidativa est envolvida na gnese do envelhecimento biolgico. Sistema de coagulao. A leso disseminada da clula epitelial pulmonar direta ou indiretamente mediada pela interao do neutrfilo, trombina, fibrina e produtos derivados, concorrendo para a ativao da cascata de coagulao. cido araquidnico. Os metabolitos dele so capazes de induzir e inibir diversas reaes orgnicas como a broncoconstrio x broncodilatao. Os eicosanoides tem efetiva participao na LPA exercendo ao moduladora sobre as citocinas e na ampliao da resposta inflamatria. O leucotrieno B4 um dos fatores quimiotxicos dos neutrfilos. HISTOPATOLOGIA. As alteraes so divididas em 3 etapas: I Fase exsudativa; II Fase proliferativa; III Fase de reparo e fibrose. Fase exsudativa. Ocorre uma progressiva congesto capilar com alguns pontos de estiramento e abertura das junes endoteliais. H tambm afluxo de granulocitos que se somam ao grande numero deles j presentes em sua luz. Pelas junes vasculares desfeitas flui edema rico em protenas para o interstcio que evolutivamente separa as membranas basais. Observa-se pinocitose nas clulas alveolares com inundao dos seus espaos, apesar da aparente integridade inicial dos pneumcitos. Os espaos alveolares tornam-se colapsados com poucos elementos figurados do sangue no seus interior e exsudatos eosinofilicos constitudos pela juno imunoglobulinas, fibrinognio, complemento e fibronectina conhecidos por membrana hialina. Posteriormente surge necrose com desprendimento dos pneumocitos I das membranas basais e vasos trombosados. Essa fase perdura por 3 a 7 dias. Fase proliferativa. Com a resposta inflamatria estabelecida os espaos alveolares ficam abertos para o interstcio e so invadidos por fibroblastos e clulas endoteliais por ao de peptdeos plaquetrios, fator de angiognese e outros. As paredes dos capitalres tambm so agregados por material mesenquimal, entrentano, o agravo muito mais intenso no epitlio.

Os pneumocitos II perdem suas granulaes resultando em queda da produo de surfactante enquanto j se esboa sua transformao em pneumocitos I. Nos casos com tendncia a cronificao progride a proliferao fibroblstica histiocitria com reduo progressiva do liquido de edema por transporte ativo de sdio e cloro para o interstcio e gua passivamente pelos canais transcelulares. Fase de reparo e fibrose. O pulmo comprometido entra em processo de regenerao desordenada, havendo ntida proliferao fibroblstica com presena focal de fibras musculares lisas no interstcio. A seleo clulas ou outra razo no esclarecida que retarde a limpeza proteoltica das fibras, somada a continuidade da invaso mesenquimal alveolar, forma o estimulo fibrotico. Ainda nas formas graves, ocorre retrao pulmonar, tornando-se o pulmo pequeno, microcstico. O sistema circulatrio sofre proliferao da intima e torna-se muscularizado o que acentua a hipertenso pulmonar. A regenerao apoia-se sobre as membranas basais e rea focais preservadas da destruio. O fenmeno desconhecido, entretanto, alguns investigadores atribuem a um processo biolgico de apoptose, estabelecido pelos mediadores. a capacidade de remisso do tecido de granulao intra-alveolar sem despertar novo surto inflamatrio, que ocorreria caso o mecanismo fosse simplesmente a necrose. A remoo de debris e protenas no solveis do espao alveolar se faz por meio da ao dos macrfagos e endocitose por pneumocitos. Completa-se o mecanismo de regenerao com os pneumocitos II adaptando-se em clulas chatas do tipo I para a reepitelizao dos espaos alveolares sobre a membrana basal em meio a restos de membrana hialina e atelectasia. CLNICA DAS LESES. Fase exsudativa ou ps-lesional. O perodo de latncia varia entre horas at 3 dias aps o dano inicial. Os sinais vitais esto prximos da regularidade e o Rx de trax normal. As primeiras alteraes s podero ser percebidas pela mensurao da hipoxemia, pela TC. O edema intersticial instala-se, em media, 24h aps as leses estrutural e funcional dos pulmes. Os pacientes ento j preenchem progressivamente os parmetros de LPA com distrbio de ventilao/perfuso e edema identificado no Rx de trax. A traduo clinica ansiedade e taquipneia, iniciando-se a angustia respiratria. As formas mais simples da LPA no atingem essa etapa por completo. Fase proliferativa. Corresponde a proliferao mesenquimal ou a organizao dos exudatos da primeira fase. Durante esse processo que se desenvolve j a partir do 3 dia de evoluo encontra0se o paciente em condio grave, sujeito a complicaes como volutrauma, infeco, desnutrio. Podem ser notados febre e leucocitose. Com a resoluo do edema alveolar possvel ocorrer melhora do ndice PaO2/FiO2, embora persista o dficit ventilatorio decorrente da infiltrao intersticial pelo tecido conjuntivo. Fase de reparo ou fibrose. Na formas graves da LPA, a partir da 2 at a 4 semana de doena, os caminhos podem ser distintos correspondendo fase de reparo precoce com parmetros de melhora progressiva ou a instalao de fibrose grave que perdura at meses. O paciente permanece ao respirador, porm funcionalmente estvel indicando o desmame. A prograssao da fibrose tem como sinais a piora da complacncia, desaparecendo o ponto de inflexo na curva presso/volumem a reduo da frao PaO2/FiO2, o aumento do espao morto e o agravamento da hipertenso pulmonar. Nessa fase, o pneumotrax ocorre em cerca de 15% dos casos. O pnuemotrax decorre muito mais da hiperinsuflao pulmonar do que da presso inspiratria. Outras complicaes incluem hemorragia digestiva e a sinusite. TRATAMENTO. Baseia-se em 4 principais aes de suporte: 1 Controle do agente causal; 2 Equilbrio hidrossalino; 3 Suporte nutricional precoce; 4 Ventilao mecnica.

 Controle do agente causal. Depender do fator desencadeante. Equilbrio hidrossalino e oferta de O2. A abordarem iniciam em manter o equilbrio hidrossalino baseada nos fatores contribuintes do edema pulmonar, nos quais as presses hidrosttica e coloidosmtica regulam o movimento dos lquidos atravs da membrana alveolocapilar. A infuso rpida de lquidos resulta no aumento da presso do capilar pulmonar, e no aumento da presso em trio esquerdo com diminuio da presso coloidosmotica do plasma por efeito de diluio. O enchimento dos vasos e seu consequente estreitamento afasta as junes celulares favorecendo o coeficiente de filtrao e a formao do edema. No havendo instabilidade hemodinmica, evita-se a instalao do pulmo encharcado, com restrio hdrica e furosemida. Nos estados de choque necessita-se de reposio volmica generosa, ionotropicos, suporte ventilatorio precoce e instalao de monitorizao invasiva. Nos casos de hipoalbuminenia acentuada, menor que 2 g e em situaes especiais empregada visando a estabilidade hemodinmica, mesmo com o risco que ela extravase para o interior dos alvolos, agravado a SARA. Quando a presso de capilar pulmonar persistir elevada, com grande reteno hdrica, insuficincia renal latente que no responda adequadamente aos diurticos, pode-se fazer uso de mtodos de depurao, como a hemofiltrao continua. Oferta de oxignio. Indica-se manter condies ideais ou prximas de oferta de O2 e reduzir causas que aumentam desnecessariamente o consumo do mesmo, como o estresse metabolico, febre e o trabalho respiratrio. Assim, recomenda-se ventilar pacientes com ansiedade/agitao sob sedao. Manter a temperatura prxima de 37C. Suporte nutricional precoce. Seria com intuito de reduzir o processo destrutivo. O valor calrico a ser administrado geralmente se encontra entre 25 e 45 kcal/kg/24h. A distribuio dos elementos proteicos, glicdios e lipdios deve obedecer a um percentual que no contribua com o aumento da produo de CO2. Recomenda-se a infuso lenta de lipdeos quanto maior for a hipoxemia. Ventilao mecnica e outros dispositivos. A ventilao mecnica (VM) a principal teraputica. Existem reas preservadas no pulmo em meio as arras de colapso. Essas poucas reas normais podem receber excessiva carga pressrica. Essa carga decorreria da ventilao com grande volumes correntes utilizados para vencer o pulmo pequeno da SARA. Assim, necessrio ventilar o paciente com volumes correntes baixos, isto , 4 a 7 ml/kg ou que possam gerar presso de plat mxima de 35 cmH2O. Para tanto, deve-se dar preferncia aos modos de ventilao com limite pressrico, como PVC e PVS. Casos baixos volumes preciptem hipercapnia, esta poder ser mantida at valores de 80 mmHg de CO2 no sangue arterial. PEEP. o principal recurso ventilatorio empregado para a relao V/Q e proteger fisiologicamente as reas de troca no comprometidas entre outros fenmenos. Isso alcanado pelo recrutamento dos alvolos prximos do colapso, recuperando-se a capacidade residual funcional. A PEEP reduz o aprisionamento de ar, origem do trauma. Tambm favorece redistribuio do edema alveolar para o interstcio e h indcios de sua atuao benfica nos reflexos pulmonares. A VM dever ocorrer na zona de melhor complacncia pulmonar. Porm, tcnicas de aplicao da PEEP de acordo com a mecnica pulmonar ainda apresentavam colapso na TC. Todo o recrutamento do pulmo ocorre na fase inspiratria, e a PEEP deveria ser realizada na fase expiratria, quando o colapso comea a surgir. Assim, devem ser aplicadas manobras de recrutamento antes da aplicao da PEEP. Existem vrias formas para isso: suspiro, CPAP e pressurizao progressiva e ventilao prona. Nessa manobra, cada perodo de ventilao de 2 minutos. Aps 6 minutos colhe-se gasometria com limite de presso de 50 cmH2O. Se a troca gasosa ainda estiver ruim, prossegue-se o recrutamento at 60 cmgH2O. Terapia farmacolgica substncias que promovem a troca gasosa.

Almitrina. Ela aumenta seletivamente a vasoconstrio hipxica, melhorando o reflexo de Euler. Surfactante. Na LPA grave existe uma reduo quantitativa e uma alterao da composio qumica dessa substncia comprometendo sua funo. Embora a indicao de surfactante ainda seja especulativa, sua utilizao na neonatologia tem sido justificada promovendo a estabilidade da troca gasosa, alm de apresentar possveis propriedades antibacterianas e imunolgicas. Em adultos no tem trazido benefcios. xido ntrico ou monxido de nitrognio. A resistncia vascular pulmonar aumentada um dos mecanismo patolgicos da LPA alm da inflamao e do edema. O relaxamento do msculo vascular obtido pela formao de GMPc, e esses objetivo pode ser alcanado pela ao de vasodilatadores, como a prostaciclina e pelo NO. Sua ao vasodilatadora decorre de sua alta solubilidade nos lipdios, atravessando a membrana alveolar e da a musculatura vascular via endotlio. Rapidamente o NO inativado pela hemoglobina, e a metemoglobina ento formada no deletria quando o paciente ventilado. Terapia farmacolgica substncias com atividade no processo inflamatrio antioxidante. A prpria ressuscitao volmica agressiva atravs da reposio hidrossalina, de coloides, de sangue e de derivados estabelece pelo incremento da perfuso tissular potente ao antioxidante. A dobutamina utilizada na abordagem do choque com finalidade de estabilizao hemodinmica vem chamando a ateno com uma possvel atividade antiinflamatria por aumentar o AMPc alem de favorecer o transporte de O2 quando presente a depresso miocrdica da sepse. Na SARA a aplicao de beta-adrenergicos alem do efeito broncodilatador, estimularia a produo de surfactante, assim como a mobilidade ciliar alm de ao anti-inflamatria inibindo a ao dos neutrfilos nas citocinas. N-acetilcisteina. Sua atividade antioxidante observada como precursor da glutationa a partir da cisteina. No mostrou beneficio na LPA. Corticoides. Com base em estudos, no houve melhora da sobrevida com o uso, sendo que sua utilizao prolongada poderia at agravar uma infeco prvia. Entretanto, a indicao torna-se vantajosa quando h presena de eosinofilia importante no LPA da SARA ou em condies especiais, como nas meningites bacterianas em crianas. Eles vem sendo empregados na fase fibroproliferativa, geralmente aps 7 a 10 dias da instalao, apenas nos pacientes graves cuja evoluo clinica no oferea sinais de melhora, afastada a possibiilidade de infeco. Nesses casos controlados preconizado o uso equivalente a 2 a 4 mg/kg de predinisona, por 1 a 2 semanas. Metilprednisolona 200 mg em bolus e 2 a 3 mg/kg IV de 6/6h at a extubao, com muitos sobreviventes entre aqueles pacientes que evoluam mal at a introduo da corticoterapia. A indicao baseia-se em dados histolgicos, tais como preservao mesmo parcial do arcabouo alveolar e presena de fibrose tipo mixide junto a no proliferao da intima das arterolas.