PENICILLINES

Dr. Jrme PACANOWSKI

Service des Maladies Infectieuses et Tropicales,
Hpital Saint-Antoine,
GHU Paris-Est.
Mcanismes daction
Mcanismes de rsistance
Pnicillines et bactries dintrt mdical
Molcules disponibles : classification, spectre
dactivit, utilisation clinique
MECANISMES D'ACTION
MECANISMES D'ACTION
HISTORIQUE
1928, dcouverte par Fleming de leffet inhibiteur de la moisissure Penicillium sur une
colonie de Staphylococcus aureus,
1940 : purification de la pniciIIine,
1941 : gurison dune septicmie Staphylococcus aureus et Streptococcus sp.
chez un policeman britannique par la pnicilline,
production de masse par lUS Army pendant la guerre,
1959, isolement du noyau de base : lacide 6-amino-pnicillanique, permettant la
synthse de pnicillines semi-synthtiques :
- mticiIIine

(1960), active sur les souches de S. aureus scrtrices de pnicillinase
(problme majeur au dbut des annes 1960),
- ampiciIIine

(1963), active sur certaines bactries Gram ngatif,
- carbniciIIine

(1970), active sur certaines souches de P. aeruginosa,
- pipraciIIine

(1981),
- commercialisation dassociations avec des inhibiteurs de bta-lactamases :
amoxiciIIine-acide cIavuIanique

(1984), pipraciIIine-tazobactam

(1993).
MECANISME D'ACTION
les bta-lactamines, les glycopeptides et la fosfomycine sont des antibiotiques actifs
sur la paroi bactrienne,
Ies bta-Iactamines bIoquent Ia synthse du peptidogIycane, polymre majeur
de la paroi des bactries,
le peptidoglycane confre la bactrie sa forme et sa rigidit ce qui lui permet de
rsister la forte pression osmotique intra-cytoplasmique,
la connaissance de la structure de la paroi bactrienne permet dlucider :
- le mcanisme daction des bta-lactamines,
- les mcanismes de rsistance des bactries ces antibiotiques.
STRUCTURE DU PEPTIDOGLYCANE
polymre de chanes linaires polyosidiques,
alternance de N-actylglucosamine et dacide N-
actylmuramique,
addition sur NAM dune courte chane peptidique, le
pentapeptide,
motif de base = disaccharide pentapeptide (NAG-
NAM-pentapeptide),
cration de lsions osidiques et assemblage des
chanes glycaniques par les gIycosyItransfrases,
cration de lsions peptidiques entre le 3
me
rsidu
dun pentapeptide et le 4
me
rsidu dun autre
pentapeptide (D-Ala), soit directement, soit par un
pont interpeptidique (notamment chez les cocci
Gram positif), par les transpeptidases,
les transpeptidases doivent au pralable cliver la
liaison D-Ala-D-Ala en position 4-5,
les carboxypeptidases clivent ces mmes liaisons
D-Ala-D-Ala en 4-5, rgulant ainsi lactivit des
transpeptidases,
les bta les bta- -lactamines inhibent les transpeptidases et lactamines inhibent les transpeptidases et
les carboxypeptidases les carboxypeptidases.
Figure extraite de Bta-lactamines , J.-D. CAVALLO et al.
EMC 2004.
les autoIysines

clivent les liaisons
osidiques et les liaisons peptidiques,
permettant le rarrangement et la finition
du peptidoglycane.
PAROI DES BACTERIES
Figure extraite de Bta-lactamines , J.-D. CAVALLO et al. EMC 2004.
BACTERIES A GRAM POSITIF
la membrane cytopIasmique est llment interne de la paroi des bactries Gram
positif,
la paroi est situe juste au dessus,
elle est paisse chez les bactries Gram positif,
elle est constitue :
- dun peptidoglycane trs pais et trs rticul,
- et dacides teichoques, polyosides de glycrol ou de ribitol, fixs sur NAM, rgulant
le mtabolisme magnsien des bactries Gram positif et inhibant laction des
autolysines,
elle est assez poreuse aux antibiotiques de petite taille telles que les bta-lactamines,
sauf pour E. faecalis dont la paroi est riche en lipides,
la capsuIe externe, polysaccharidique, facultative, est un facteur de virulence.
BACTERIES A GRAM NEGATIF
leur structure est plus complexe que celle des bactries Gram positif, en raison de
lexistence spcifique dune membrane externe,
la membrane externe reprsente une barrire de permabilit protectrice de
nombreux antibiotiques et ralentit la pntration de ceux qui sont diffusibles, tels les
bta-lactamines,
elle est constitue dune double couche phospholipidique hydrophobe au sein de
laquelle sont enchsss :
- les lipopolysaccharides (LPS), composs dun lipide A hydrophobe impliqu dans la
gense du choc septique BGN lors de la lyse bactrienne (endotoxine), et de
chanes polysaccharidiques portant la spcificit antignique (Ag O) de la bactrie,
- et des protines, parmi lesquelles les porines, transporteurs de nutriments et
dlments hydrophiles tels que certains antibiotiques, dont les bta-lactamines,
lespace pripIasmique est situ entre la membrane externe et la membrane
cytoplasmique, il contient :
- une fine couche de peptidoglycane,
- des toxines bactriennes,
- des enzymes dont les bta-lactamases.
PROTEINES DE LIAISON A LA PENICILLINE
elles sont ancres dans la membrane cytoplasmique par leur extrmit carboxylique,
elles mergent sur la face externe de cette membrane dans lespace priplasmique
par leur extrmit NH2 porteuse du site actif enzymatique,
ce sont des enzymes impliques dans la synthse du peptidoglycane, savoir les
transpeptidases et les carboxypeptidases,
les bta-lactamines vont se lier de manire covalente avec les transpeptidases et les
carboxypeptidases, rendant ainsi inactives ces enzymes, ce qui aboutit linhibition
de la synthse du peptidoglycane,
la rupture de lquilibre dynamique entre construction du peptidoglycane et son
rarrangement par les autolysines va se faire en faveur des autolysines et est alors
dltre pour la bactrie (bactricidie).
PENETRATION DES BETA-LACTAMINES
1. Facile chez les bactries Gram positif dont le peptidoglycane est relativement
permable aux bta-lactamines (sauf celui de E. faecalis),
2. Chez les bactries Gram ngatif :
passage marginal par voie lipophile,
les porines sont le moyen de passage prfrentiel des bta-lactamines hydrophiles
de taille modre ou faible :
- la membrane imprime un certain degr de ralentissement du passage passif des
bta-lactamines,
- la vitesse de diffusion varie avec la taille des molcules, leur hydrophilie relative et
leur charge lectrique,
existence de pompes defflux (carbnicilline et systme MexAB/OprM de
Pseudomosas aeruginosa).
Chez les bactries Gram ngatif, ces proprits de permabilit vont contribuer
dfinir le phnotype naturel de rsistance propre chaque espce bactrienne.
COMPORTEMENT
VIS-A-VIS DES BETALACTAMASES
DE L'ESPACE PERIPLASMIQUE
prsence denzymes hydrolysant les bta-lactamines dans lespace priplasmique,
la rsistance dune bactrie une bta-lactamine survient lorsque la concentration de
lantibiotique dans lespace priplasmique est infrieure celle requise pour assurer
la liaison aux PLP,
lactivit dun antibiotique peut tre prdite par le rapport entre sa vitesse de
pntration et sa rsistance aux bta-lactamases priplasmiques :
- si lantibiotique est hydrolysable, il sera actif si sa vitesse de pntration est
suprieure celle de lhydrolyse par lenzyme, mais il sera inactif si sa vitesse de
pntration est infrieure celle de lhydrolyse, (exemple : amoxicilline)
- si lantibiotique est stable aux bta-lactamases, il sera actif mme sil diffuse mal,
(exemple : pipracilline, C3G),
- si lantibiotique prsente une bonne pntration et une grande stabilit vis--vis des
bta-lactamases, leffet est cumulatif (exemple : cfpime, imipnme).
MULTIPLICITE DES PLP
les PLP sont les enzymes impliques dans la synthse du peptidoglycane
(transpeptidases et carboxypeptidases),
linhibition de ces enzymes par leur liaison covalente avec les bta-lactamines va se
traduire par un arrt de la synthse du peptidoglycane et de la croissance
bactrienne,
en rgle gnrale, les bta-lactamines nont pas ou trs peu daffinit pour les PLP
de bas poids molculaire activit carboxypeptidase,
le nombre des PLP varie selon les espces bactriennes,
elles sont dsignes par ordre dcroissant de poids molculaire,
leffet dune bta-lactamine sur une bactrie dpend de laffinit quelle a vis--vis des
diffrentes PLP,
des concentrations faibles, chaque bta-lactamine a une affinit prfrentielle
diffrente vis--vis de chacune des PLP, laffinit est maximale vis--vis de sa cible
essentielle,
des concentrations plus leves, dautres PLP moins affines vont tre inhibes.
CONSEQUENCES DE LA FIXATION
Linhibition des PLP essentielles entrane un arrt de croissance (= effet
bactriostatique). Trois effets morphologiques diffrents peuvent tre observs
selon les fixations prfrentielles dune bta-lactamine sur la PLP :
- filamentation, (exemple : fixation prfrentielle de lampicilline sur la PLP3 de E. coli, avec
augmentation de linoculum bactrien avant que la lyse ne survienne ou bien avant
refragmentation en bactries viables si le temps dexposition une concentration suffisante
dantibiotique nest pas atteint),
- formation de sphroplastes suivie dune lyse bactrienne, (exemple : fixation
prfrentielle de lamoxicilline sur les PLP1a et 1b de E. coli, ce qui explique que chez E. coli,
lamoxicilline est plus rapidement et plus fortement bactricide),
- formation dlments ovodes,
- diffrents jeux de PLP peuvent tre inhibs simultanment.
Effet bactricide :
- mise en jeu du systme des autolysines, qui dgradent le peptidoglycane des
bactries en phase de croissance, (les bta-lactamines ne sont pas bactricides sur
les bactries en phase stationnaire),
- les bta-lactamines sont des antibiotiques bactricides (rapport CMB/CMI ~1),
vitesse de bactricidie lente, dite temps-dpendante,
- les cocci Gram positif dficitaires en autolysines sont dits tolrants (rapport
CMB/CMI >32).
EN RESUME
Le peptidoglycane est en perptuel remaniement :
- il rsulte dun quilibre dynamique fragile entre activit de synthse (PLP) et
dhydrolyse bas niveau (autolysines),
- toute rupture de cet quilibre, par inhibition des PLP (bta-lactamines), puis
activation des autolysines, est pjorative (mort) pour la bactrie.
Les diffrences importantes dactivit des nombreuses bta-lactamines sont
expliques par :
- la variabilit de leur vitesse de pntration,
- la variabilit de leur stabilit vis--vis des bta-lactamases priplasmiques,
- leur affinit variable vis--vis des diffrentes PLP.
MECANISMES DE RESISTANCE
MECANISMES DE RESISTANCE
GENERALITES (1)
La rsistance naturelle dune espce ou dun genre est une caractristique
intrinsque propre, appartenant lensemble des souches de cette espce, dont le
support est chromosomique, transmissible verticalement la descendance.
Elle dtermine le phnotype sauvage dune espce vis--vis dun antibiotique :
- les bactries Gram ngatif sont naturellement rsistantes aux glycopeptides par
impermabilit,
- Klebsiella pneumoniae est naturellement rsistante lamoxicilline par scrtion
dune pnicillinase,
- les entrobactries du groupe III sont naturellement rsistantes lamoxicilline par
scrtion dune cphalosporinase,
- les staphylocoques sont naturellement rsistants laztronam par absence de cible.
GENERALITES (2)
La rsistance acquise ne concerne quune proportion de souches dune espce ou
dun genre,
elle est variable dans le temps,
elle rsulte de lacquisition dun ou de plusieurs mcanismes de rsistance qui
dterminent un phnotype diffrent du phnotype sauvage caractrisant les souches
nayant pas acquis ce mcanisme,
lacquisition de mcanismes de rsistances supplmentaires seffectue :
- par mutation ponctuelle sur le chromosome bactrien (par exemple, mutation sur
les gnes codant les PLP de pneumocoque ou de Enterococcus faecium, mutation
aboutissant lhyperproduction irrversible dune cphalosporinase constitutive de
lespce chez Enterobacter aerogenes),
- par change de matriel gntique dune bactrie une autre, chromosomique ou
port par un plasmide ou un transposon,
elle peut tre transmissible horizontalement dune bactrie une autre, de la mme
espce ou despces diffrentes,
ladministration de lantibiotique touch par ce mcanisme va permettre de
slectionner au sein dun inoculum bactrien les bactries rsistantes : cest la
pression de slection.
GENERALITES (3)
Trois catgories de mcanismes expliquent la rsistance des bactries aux
antibiotiques :
1/ diminution de la quantit dantibiotique atteignant la cible par diminution de la
permabilit ou par apparition de systmes defflux,
2/ modification de la cible de lantibiotique,
3/ inactivation enzymatique de lantibiotique.
MODIFICATION DES PLP NORMALES
Chez S. pneumoniae :
- PLP1a, 2b, 2x : cibles majeures des pnicillines, PLP1a, 2x : cibles majeures des C3G,
- mutations ponctuelles,
- et/ou acquisition de gnes mosaques par recombinaison gntique par transfert
horizontal inter-espces partir de gnes de PLP de streptocoques voisins de la
sphre ORL (transformation),
- obtention de variants de PLP moins affines pour les bta-lactamines cibles,
- la diminution de sensibilit observe vis--vis de la pnicilline G est croise avec toutes
les bta-lactamines, mais avec un niveau dexpression variable,
- les souches ayant des mutations sur les gnes codant les PLP1a et 2x ont une forte
lvation de la CMI des C3G mais peuvent conserver leur sensibilit la pnicilline G
ou lamoxicilline si la PLP2b est intacte.
Chez Neisseria meningitidis et Neisseria gonorrhoeae :
- espces comptentes pour lchange de gnes par transformation avec les Neisseria
saprophytes de la flore oropharynge,
- expansion de souches de mningocoques de sensibilit diminue aux bta-lactamines,
Chez Haemophilus influenzae :
- rsistance non enzymatique, de bas niveau, crois entre toutes les bta-lactamines,
- en expansion en France.
UTILISATION DE PLP ALTERNATIVES
Chez Staphylococcus aureus :
- rsistance la mticilline,
- croise avec toutes les autres bta-lactamines,
- galement trs rpandue chez les staphylocoques coagulase ngative,
- expansion clonale,
- phnomne nosocomial, mergence rcente en milieu communautaire,
- PLP2a : faible affinit pour les bta-lactamines, activit conserve de synthse du
peptidoglycane en prsence de bta-lactamines,
- dterminisme chromosomique = gne mecA,
- expression phnotypique de la rsistance de manire homogne ou de manire
htrogne, rendant sa dtection au laboratoire parfois difficile.
Chez les entrocoques :
- faible affinit naturelle des entrocoques aux bta-lactamines,
- production dune PLP5 de trs faible affinit, en particulier aux cphalosporines, inactives
contre les entrocoques, ainsi que loxacilline et que les monobactames,
- chez E. faecalis : lampicilline a une relative affinit pour la PLP5, ce qui lui confre une
activit, cependant moins importante que contre les autres streptocoques,
- chez E. faecium : lhyperproduction de PLP5 confre un niveau de rsistance modre
lampicilline (CMI entre 4 et 16 mg/l), la synergie avec la gentamicine est alors conserve,
mais lacquisition de mutations sur le site de liaison de cette PLP5 la pnicilline entrane
un surcrot de diminution de laffinit et un niveau de rsistance leve lampicilline
(CMI entre 16 et 256 mg/l).
BETA-LACTAMASES (1)
Liaison covalente avec la bta-lactamine cible, entranant lhydrolyse de lantibiotique.
Classifications selon :
- des critres structuraux (squence peptidique du site catalytique ou squence
nuclotidique du gne codant),
- leur fonction (spectre dactivit par substrat, et profil dinhibition par les inhibiteurs),
- leur dterminisme gntique : chromosomique, plasmidique, transposon,
- leur mode de production : constitutive ou inductible.
Rle de leur localisation dans lexpression de la rsistance :
- chez S. aureus, la pnicillinase est une exo-enzyme libre dans le milieu extrieur
et va exercer son activit avant que la pnicilline natteigne sa cible, donc
les bta-lactamases libres dans le milieu par certaines espces commensales sont
responsables de certains checs de la pnicilline en cas dinfections pluri-
microbiennes ou dans certaines angines Streptocoques bta-hmolytiques du
groupe A,
plus la quantit de bactrie est importante au site de linfection, plus la quantit de
pnicillinase est importante et moins la pnicilline est active : cest leffet inoculum.
- chez les bacilles Gram ngatif : les bta-lactamases sont concentres dans
lespace priplasmique.
BETA-LACTAMASES (2)
En pratique mdicale clinique, on distingue :
- les pnicillinases,
- les bta-lactamases large spectre,
- les bta-lactamases TRI,
- les bta-lactamases spectre largi aux C3G et laztronam (BLSE),
- les cphalosporinases rsistantes lacide clavulanique (AmpC),
- les carbapnmases,
- les mtaloenzymes,
- dautres enzymes : cphalosporinases inhibes par lacide clavulanique,
enzymes indtermines
BETA-LACTAMASES (3)
Les pnicillinases de staphylocoques :
- sont de dterminisme plasmidique,
- sont inductibles et se sont dveloppes trs rapidement ds lintroduction de la
pnicilline G,
- sont retrouves chez plus de 90% des isolats de S. aureus,
- sont relargues dans le milieu extrieur,
- inactivent la pnicilline G, les aminopnicillines (amoxicilline), les carboxypnicillines
(ticarcilline), les uridopnicillines (pipracilline),
- les pnicillines M (oxacilline), les cphalosporines (cphamandole, C3G) et les
carbapnmes (imipnme) ne sont pas hydrolyses,
- les inhibiteurs de bta-lactamases (acide clavulanique, tazobactam, sulbactam)
restaurent lactivit des pnicillines,
- certaines souches sont hyperproductrices de pnicillinase et deviennent alors
rsistantes loxacilline, ce sont les souches dites BORSA, la sensibilit est
rcupre par lajout dacide clavulanique.
BETA-LACTAMASES (4)
Les bta-lactamases large spectre des entrobactries :
- elles inactivent les pnicillines, les C1G, et les C2G,
- les cphamycines, les C3G, les C4G, les carbapnmes, laztronam ne sont pas
hydrolyss,
- lassociation dinhibiteurs de bta-lactamases permet gnralement la restauration de
lactivit des pnicillines, selon lenzyme et son niveau de scrtion,
- elles sont habituellement de dterminisme plasmidique : TEM de E. coli ou de H.
influenzae,
- elles peuvent tre parfois de dterminisme chromosomique : SHV de K. pneumoniae,
- ce sont un mcanisme de rsistance acquis chez les entrobactries du groupe I (E.
coli, P. mirabilis, Salmonella spp. , Shigella spp.),
- elles sont en revanche constitutives chez les entrobactries du groupe II (Klebsiella
spp. , Citrobacter koseri).
BETA-LACTAMASES (5)
Les bta-lactamases TRI :
- drivent des TEM de E. coli par mutation dans le site actif,
- rsistent aux inhibiteurs de bta-lactamases,
- do leur nom de TRI (TEM rsistantes aux inhibiteurs),
- ont t slectionnes par lutilisation extensive de lassociation amoxicilline + acide
clavulanique.
Les bta-lactamases spectre tendu : BLSE
- les plus frquentes drivent par mutation des TEM et SHV,
- ont tendu leur spectre dinactivation vers les C3G, les C4G et laztronam,
- leur apparition est le rsultat de lutilisation extensive des C3G et de laztronam,
- elles prdominent chez K. pneumoniae, parfois chez E. aerogenes et E. coli,
- elles sont portes par des plasmides, et dissminent donc facilement (intra- et inter-
espce),
- les plasmides vhiculent frquemment des mcanismes de rsistance dautres
familles dantibiotiques,
- ce sont un vritable problme de sant publique (pidmies nosocomiales en
ranimation, risque de transmission croise),
- elles inactivent les pnicillines, les C1G, les C2G, mais aussi les C3G, les C4G et
laztronam,
- elles sont inactives sur les carbapnmes et les cphamycines,
- lacide clavulanique restaure partiellement lactivit des pnicillines et des
cphalosporines (image en bouchon de champagne par synergie).
BETA-LACTAMASES (6)
Les BLSE CTX-M
- nouveau groupe de BLSE plasmidiques,
- drivent de bta-lactamases de bactries du genre Kluyvera !
- elles prdominent chez E. coli communautaires

! (ECBU)
- elles dissminent partout dans le monde,
- en France : environ 1% des entrobactries communautaires sont porteuses de
BLSE CTX-M,
- elles risquent de devenir un vritable problme de sant publique (pidmies en
milieu communautaire ?).
BETA-LACTAMASES (6)
BETA-LACTAMASES (7)
Les cphalosporinases :
- elles sexpriment trs bas niveau chez E. coli et chez Shigella spp. , confrant une rsistance
aux C1G et une petite diminution du diamtre dinhibition de lamoxicilline,
- ce sont des enzymes chromosomiques et inductibles chez les entrobactries du groupe III
(Enterobacter spp. , Serratia spp. , Providencia spp. , Citrobacter freundii, Proteus vulgaris,
Morganella spp) et chez Pseudomonas aeruginosa,
- la synthse de la cphalosporinase est augmente en prsence dune bta-lactamine
inductrice, et disparat larrt de lexposition, cest le caractre inductible,
- le phnotype va dpendre de la stabilit de la bta-lactamine laction de la cphalosporinase,
et de son caractre plus ou moins inducteur de lenzyme,
- les carbapnmes, la cfoxitine, les C3G et lacide clavulanique sont de meilleurs inducteurs
que les carboxy- et que les urido-pnicillines,
- les C4G sont les produits les moins inducteurs,
- elles entranent une rsistance lamoxicilline, non rcupre par lacide clavulanique, aux
C1G et aux C2G,
- les carbapnmes, fortement inducteurs mais trs stables lhydrolyse, sont trs actifs (sauf si
diminution de permabilit ajoute),
- les produits intermdiaires en terme de stabilit et de pouvoir inducteur restent
habituellement actifs : carboxy- et urido-pnicillines, C3G, C4G, aztronam.
BETA-LACTAMASES (8)
Les cphalosporinases drprimes :
- sont scrtes de manire constitutive et stable trs haut niveau par mutation dans
les mcanismes de rgulation transcriptionnelle,
- mcanisme de rsistance transmissible la descendance,
- elles confrent un niveau lev de rsistance aux carboxy- et urido-pnicillines, aux
C3G et laztronam,
- seuls les carbapnmes (et selon les espces les C4G) sont pargnes,
- les mutants drprims prexistent au sein de linoculum bactrien avec des
frquences variables (10
-8
10
-6
),
- toutes les bta-lactamines sauf limipnme peuvent slectionner de tels mutants,
- la slection dpend de la nature de lantibiotique, de sa concentration, de
limportance de linoculum et de lespce en cause,
- les C3G prsentent un risque de slection trs lev car elles tuent facilement les
bactries sauvages inductibles et font merger les individus qui hyperproduisent la
cphalosporinase haut niveau,
- le risque est ainsi particulirement important lors du traitement des pneumonies ou
bactrimies Enterobacter spp. par C3G.
PENICILLINES
PENICILLINES
et
et
BACTERIES
BACTERIES
d'INTERET MEDICAL
d'INTERET MEDICAL
STAPHYLOCOQUES
Pni

G amoxiciIIine
AmoxiciIine
+ ac. cIav
oxaciIIine ticarciIIine pipraciIIine cefotaxime imipnme
Sauvage

(1)
SensibiIit I'ensembIe des bta-Iactamines
CMI
50

= 0.01 CMI
50

= 0.03 CMI
50
= 0.1 CMI
50
= 1 CMI
50
= 1
PniciIIinase

(> 90%)
(2)
R
S S
R
S S
CMI
50

= 0.03 CMI
50
= 0.1 CMI
50
= 2
Mti-R
(PLP2a)
Rsistance I'ensembIe des bta-Iactamines
(1) : la pnicilline G et lamoxicilline sont les molcules les plus actives sur les rares

souches sauvages,
(2) : la combinaison amoxicilline + acide clavulanique est la plus active sur les souches scrtrice de pnicillinase, mais
cette association nest pas recommande dans les infections graves (diffusion de lacide clavulanique ?).
STREPTOCOQUES
Pni

G amoxiciIIine oxaciIIine pipraciIIine
(1)
cefotaxime imipnme
Streptocoques
A, C, G
CMI
50

= 0.01 CMI
50

= 0.03 CMI
50
= 0.06 CMI
50
= 0.03 CMI
50

= 0.01
S
Streptocoques viridans CMI
50

= 0.1 CMI
50

= 0.1 CMI
50
= 0.2 CMI
50
= 0.2 CMI
50

= 0.03
S
Pneumocoque
Pni-S

: CMI

0.06
CMI
50

= 0.01 CMI
50

= 0.01 CMI
50
= 0.25 CMI
50
= 0.01 CMI
50

= 0.01 CMI
50
= 0.003
PSDP : CMI >

0.06 CMI
50

= 0.5-4
CMI
50

= 0.03-

4
R CMI
50
= 0.03-2
CMI
50

=
0.06-1
CMI
50
= 0.01-
0.5
Enterococcus faecalis CMI
50

= 4 CMI
50

= 2
R
CMI
50

= 2
R
CMI
50

= 2
E. faecium, PLP5+
(2)
R
CMI
50

= 4-16
E. faecium, PLP5
mute
(3)
CMI
50

=

32-

512
(1) : la ticarcilline est moins active que la pipracilline sur les streptocoques,
(2) : la synergie avec la gentamicine est conserve, possibilit dutiliser lamoxicilline fortes doses,
(3) : disparition de la synergie avec la gentamicine, impossibilit dutiliser lamoxicilline en clinique.
ENTEROBACTERIES GROUPE I

ex : Escherichia coli
amoxiciIIine
amoxiciIIine
+ ac.cIav
ticarciIIine /
pipraciIIine
pipraciIIine
+
tazobactam
cfaIotine C3G
Sauvage
S
PniciIIinase
pIasmidique
(TEM) : 50%
R
S
R
S I
S
PniciIIinase
haut niveau
I S/I I/R
PniciIIinase TRI
R R S/I
ENTEROBACTERIES GROUPE II

ex : Klebsiella pneumoniae
amoxiciIIine
AmoxiciIIine
+
Ac.
cIavuIanique
TicarciIIine /
pipraciIIine
PipraciIIine
+
tazobactam
C1G C3G / C4G cfoxitine imipnme
Sauvage
(SHV
chromosomique)
R
S
R
S S S S S
PniciIIinase
haut niveau
(TEM pIasmidique)
I S/I I/R S S S
BLSE
I S/I R
R
(synergie
ac. clav)
S S
ENTEROBACTERIES GROUPE III

ex : Enterobacter cloacae
amoxiciIIine
AmoxiciIIine
+
Ac.
cIavuIanique
TicarciIIine /
pipraciIIine
PipraciIIine
+
tazobactam
C1G cefotaxime cfpime imipnme
Sauvage
(C
ase

chromosomique)
R
S
R
S
CMI
50
= 0.25
S S
PniciIIinase
(TEM)
R S/I S S S
C
ase

drpression
partieIIe
I/R
I/R
S
CMI
50
= 0.03
S
C
ase

drprime
hyperproduite
R S/I
S
CMI
50
= 0.25
AUTRES BACTERIES D'INTERET MEDICAL
Haemophilus influenzae :
- les souches sauvages sont sensibles lamoxicilline,
- rsistance enzymatique frquente (pnicillinase TEM) : 35 40 % des souches en
France, amoxicilline
R
, (amoxicilline + acide clavulanique)
S
,
- rsistance non enzymatique par modification des PLP : rare mais en augmentation
en France, (amoxicilline + acide clavulanique)
R
,
Neisseria gonorrhoeae :
- diminution de sensibilit soit par mcanisme enzymatique, soit par modification des
PLP,
- les C3G sont le traitement de rfrence,
Neisseria meningitidis :
- apparition de souches de sensibilit diminue la pnicilline,
- mcanisme non enzymatique par modification des PLP,
- sensibilit conserve aux C3G.
MOLECULES DISPONIBLES
MOLECULES DISPONIBLES

:
:
-
-
cIassification,
cIassification,
-
-
spectre d'activit,
spectre d'activit,
-
-
utiIisation cIinique.
utiIisation cIinique.
UTILISATION CLINIQUE
Effet bactricide
- sauf vis--vis des entrocoques
Bactricidie de type temps-dpendant
Effet inoculum marqu
Effet post-antibiotique faible
Association synergique avec les aminosides, additive avec les
fluoroquinolones
PK/PD
ASC
C max
Cmin
CMI
T > CMI (h)
temps
concentrations
Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
temps de contact
C>CMI [T (%24h) >CMI]
BETALACTAMINES
Paramtre corrI I'efficacit

:
temps de contact/24h C > 4 ou 5 CMI
= temps au dessus de Ia CMI
= 40- 60%
D'o une administration
rpte
voire en perfusion continue
BETALACTAMINES : PK/PD
CMI
temps
concentrations
temps de contact C > CMI
T= t
1
+ t
2
+ t
3
(%24h) > CMI
t
1
>CMI t
2
>CMI t
3
>CMI
24 h
PENICILLINES G et V (

natureIIes

)
Ia pniciIIine G :
- est utilisable exclusivement par voie intraveineuse,
- ladministration intrathcale en est contre-indique (encphalopathie convulsivante),
- sa demi-vie est courte, imposant des doses rapproches, ou idalement une perfusion continue
la seringue lectrique sur 24 heures,
- la modification de sa chane latrale aboutit des drivs plus stables partiellement absorbs par
voie orale (pnicilline V), et laddition de procane permet de ralentir son absorption aprs injection
intra-musculaire (Extencilline*),
- sa diffusion est correcte, sauf dans les mninges,
- son limination se fait essentiellement par voie rnale, do le risque de crise convulsive par
surdosage en cas dinsuffisance rnale,
- posologies : 10 24 millions dunits par jour IVSE.
Ia pniciIIine V :
- est administrable per os,
- sa biodisponibilit est de 50% environ, sa diffusion est moins bonne que celle de la pnicilline G,
- posologie : 1 million dunits toutes les 8 heures, PO, ORACILLINE*.
I'ExtenciIIine* :
- sinjecte par voie intramusculaire, sa demi-vie est longue, elle diffuse correctement mme dans le
LCR, taux sriques efficaces pendant 2 3 semaines,
- posologie : 1,2 2,4 millions dunits, IM, 1 fois par semaine.
Spectre d'action : ces pnicillines ont une activit similaire,
Contre Ies cocci Gram positif :
- les pnicillines naturelles ont intrinsquement une activit suprieure aux autres
bta-lactamines contre les staphylocoques en I'absence de mcanisme de
rsistance acquis (> 90% des souches de S. aureus actuellement y sont R.),
- elles sont trs actives contre les streptocoques, actives contre les
pneumocoques (mais > 45% des souches sont PSDP, donc non indique
dans Ie traitement des mningites et OMA),
- les entrocoques y sont moins sensibles que les autres streptocoques,
- Indications

: endocardites streptocoques et SAMS non scrteur de
pnicillinase (pnicilline G IVSE), angines streptococciques (Oracilline*, 10 jours),
dermo-hypodermites streptocoque bta-hmolytique du groupe A (pni-G IVSE),
prophylaxie des rechutes du RAA et de lrysiple rcidivant (Extencilline*, 1
injection toutes les 3 4 semaines), prophylaxie des pneumococcmies chez le
drpanocytaire ou le sujet splnectomis (Oracilline*).
PENICILLINES G et V (

natureIIes

)
Contre Ies autres arobies Gram positif :
- indiques contre Corynebacterium diphteriae, en association avec le srum antitoxinique,
- actives sur certains germes responsables de maladies dinoculation Gram positif : charbon
(Bacillus anthracis), rouget du porc (Erysipelothrix rhusopathiae), Streptobacillus
moniliformis ; et Gram ngatif : pasteurellose (Pasteurella multocida),
Contre Ies arobies Gram ngatif :
- elles sont thoriquement actives contre les Neisseriaceae,
Contre Ies anarobies :
- seules les espces Bacteroides fragilis et Clostridium difficile ont une rsistance naturelle,
- les autres espces danarobies sont naturellement sensibles et les pnicillines naturelles
sont indiques dans le traitement du ttanos, de langine de Vincent, de la gangrne
gazeuse, des septicmies C. perfringens, de lactinomycose,
Contre Ies spirochtes :
- activit contre Borrelia spp. , Leptospira spp. et Treponema pallidum,
- Pnicilline G IVSE dans les formes neurologique ou ophtalmologique de la syphiIis.
PENICILLINES G et V (

natureIIes

)
PENICILLINES ANTI-STAPHYLOCOCCIQUES

(GROUPE

M

)
Ia MticiIIine :
- chef de file des pnicillines du groupe M,
- rsiste lhydrolyse induite par la pnicillinase de staphylocoque,
- administrable uniquement par voie intraveineuse,
- toxicit rnale,
- retire du march,
I'OxaciIIine (Bristopen*) : 3 g/j PO, 1 1,5 g x 6/j IV
Ia CIoxaciIIine (Orbnine*)
- mauvaise biodisponibilit orale +++ (30% pour le Bristopen* - 60% pour lOrbnine*),
administrer distance des repas,
- trs forte fixation protique,
- toxicit hpatique forte dose, ne pas dpasser 9 g/j,
- spectre trs troit sur S. aureus mti-S scrteur de pnicillinase +++
- moins actives que la pnicilline G et que les pnicillines A sur les rares S. aureus
sauvages et sur les streptocoques, dont les pneumocoques,
- les entrocoques y sont rsistants.
PENICILLINES ANTI-STAPHYLOCOCCIQUES

(GROUPE

M

)
Pharmacocintique :
- Mauvaise absorption digestive : prendre jeun, privilgier la cloxacilline,
- Faible diffusion dans le LCR, la prostate, los,
- Par voie orale, le temps de contact C > CMI est de 10-15% pour S. aureus et de
30% pour Streptococcus pyogenes, donc trs insuffisant pour une utilisation dans les
infections graves +++
Indications thrapeutiques :
- Infections graves SAMS (endocardites, bactrimies, arthrites, staphylococcies
malignes de la face) = voie IV

+++, en association en dbut de traitement avec la
gentamicine,
- Infections cutanes non compliques SAMS (imptigo, furoncle) = voie PO.
AMINOPENICILLINES
Spectre : cest celui de la pnicilline G mais avec
- une activit plus forte que la pnicilline G sur les streptocoques dont les
pneumocoques et sur Enterococcus faecalis,
- une meilleure activit que loxacilline sur les rares

souches de S. aureus sauvages,
- un largissement de lactivit aux entrobactries du groupe I

(absence de
scrtion naturelle de pnicillinase : E. coli, Salmonella spp. , Shigella spp. , Proteus
mirabilis) et sur les souches dHaemophilus influenzae non scrtrices de
pnicillinase,
- une meilleure pharmacocintique vis--vis des Neisseriaceae,
- une activit contre Listeria monocytogenes et contre Bartonella spp.
I'AmpiciIIine (Totapen*) : mauvaise biodisponibilit orale
I'AmoxiciIIine (Clamoxyl*) a une biodisponibilit orale de 90%
- bonne diffusion, y compris dans le LCR (fortes doses),
- limination rnale,
- posologie : 1 2 grammes x 3/jour PO, 3 12 grammes par jour en injections IV
fractionnes.
AMINOPENICILLINES
Indications :
- Infections streptococciques : endocardites, angines, rysiples, bactrimies
- Infections Enterococcus faecalis et certains E. faecium,
- Pneumonies S. pneumoniae et mningites S. pneumoniae sensible la
pnicilline,
- Infections Listeria monocytogenes,
- Mningites N. meningitidis sensibles la pnicilline,
- Maladie de Lyme la phase primaire,
- Pasteurellose,
-
CARBOXYPENICILLINES
Ia TicarciIIine (Ticarpen*) :
- largissement du spectre des aminopnicillines aux espces scrtrices dune
cphalosporinase chromosomique : Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii, entrobactries du groupe III

(Serratia spp. , Enterobacter spp. ,
Citrobacter freundii, Morganella morganii),
- mais moindre activit que les aminopnicillines sur les cocci Gram positif,
notamment les entrocoques,
- nest utilisable que par voie intra-veineuse,
- posologie : 5 grammes x 3/jour, IV,
- limination urinaire,
- apport sod important avec risque dhypokalimie et dalcalose mtabolique.
UREIDOPENICILLINES
Ia PipraciIIine :
- a une meilleure activit que la Ticarcilline sur les bacilles Gram ngatif non
scrteurs de pnicillinase,
- rcupre lactivit de lamoxicilline sur Enterococcus faecalis et les streptocoques,
- possde une bonne activit sur les anarobies, y compris Bacterodes fragilis,
- pharmacocintique non linaire,
- posologie : 4 grammes x 3 ou 4/jour, IV,
- limination essentiellement urinaire, mais de manire non ngligeable par voie
biliaire,
- bonne diffusion.
INHIBITEURS DE BETA-LACTAMASES
Acide CIavuIanique
- + amoxicilline (Augmentin*)
- + ticarcilline (Claventin*)
Tazobactam
- + pipracilline (Tazocilline*)
SuIbactam (Betamaze*)
Faible activit antibactrienne intrinsque,
Restauration de lactivit de la pnicilline associe :
- actifs sur la pnicillinase de S. aureus,
- actifs sur les pnicillinases plasmidiques de H. influenzae, B. catarrhalis, N. gonorrhoeae,
- actifs sur les pnicillinases des entrobactries du groupe I (E. coli) et II (K. pneumoniae),
- actifs sur les bta-lactamases de B. fragilis,
- actifs sur les bta-lactamases spectre tendu (BLSE),
- inactifs sur les cphalosporinases chromosomiques des entrobactries du groupe III
(Enterobacter spp.) et de P. aeruginosa, et lacide clavulanique est inducteur de
cphalosporinases.
I'Augmentin* :
- PO / IV,
- Spectre large : cocci Gram positif (sauf SARM), H. influenzae, certaines entrobactries
du groupe I et II, les anarobies dont B. fragilis,
- Risque de diarrhes et de colites C. difficile,
- Indications : infections respiratoires basses et ORL, infections cutanes et des parties
molles, morsures humaines ou animales, infections du pied diabtique, certaines infections
urinaires (pas en empirique), infections stomatologiques, infections gyncologiques hautes
Ie CIaventin* :
- IV,
- potentiellement actif sur Stenotrophomonas maltophilia,
Ia TazociIIine* :
- IV, 4 grammes x 3 4 / jour,
- Indications : neutropnies fbriles, infections intra-abdominales, infections pluri-
microbiennes.
INHIBITEURS DE BETA-LACTAMASES
EFFETS SECONDAIRES
Allergie
- du simple rash, ldme de Quincke et au choc anaphylactique,
- parfois retarde,
- 10% de ractions croises avec les cphalosporines,
- Rash morbilliforme lamoxicilline en cas de MNI,
Nphropathie interstitielle immuno-allergique,
Cytolyse hpatique,
Diarrhe, candidose, colite Clostridium difficile,
Encphalopathie avec risque de convulsions (risque major si insuffisance
rnale, posologie leve, pathologie crbrale sous-jacente),
Cytopnies,
Apport de sodium (pnicilline G IV).
MONOBACTAMES
Dr. Jrme PACANOWSKI
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales,
Hpital Saint-Antoine,
GHU Paris-Est.
AZTREONAM
Spectre sIectif +++
- inactif sur les bactries Gram positif,
- inactif sur les bactries anarobies,
- bonne activit (comparable celle des C3G) contre les bactries Gram ngatif
arobies notamment les entrobactries,
- stable lactivit des pnicillinases (comme les C3G et C4G),
- touch par lactivit des BLSE (Klebsiella pneumoniae) et celle des
cphalosporinases hyperproduites (Enterobacter spp. ),
- activit contre les souches sauvages de Pseudomonas aeruginosa, et contre les
souches non productrices de cphalosporinases haut niveau, action synergique
avec lamikacine,
- rsistance de Acinetobacter spp.
Absence d'aIIergie croise avec Ies autres bta-Iactamines
I'Azactam* :
- bonne diffusion, notamment dans les urines et le parenchyme rnal et prostatique,
- posologie = 1 2 grammes x 3 4 / jour, IV,
- indications =
infections bactries Gram ngatif sensibles, en cas dallergie vraie aux bta-
lactamines,
infections urinaires BGN.
AZTREONAM
CARBAPENEMES
Dr. Jrme PACANOWSKI
Service des Maladies Infectieuses et Tropicales,
Hpital Saint-Antoine,
GHU Paris-Est.
Les PENEMES
Les proprits antibactriennes sont en relation avec une structure originale
par rapport aux autres bta-lactamines :
- structure modifie du cycle pname avec adjonction dun atome de carbone : trs
grande affinit pour la cible (habituellement la PLP2),
- chane latrale particulire porte en trans : trs grande stabilit vis vis de
laction dune grande varit de bta-lactamases,
I'Imipnme + ciIastatine = Tienam*,
Ie Mropnme = activit suprieure limipnme contre les BGN, infrieure
contre les cocci Gram positif,
I'Ertapnme a une activit comparable limipnme contre la majorit des
BGN mais infrieure contre Enterococcus spp., P. aeruginosa et A. baumannii.
UN SPECTRE EXCEPTIONNEL !!!
Contre Ies cocci Gram positif :
- excellente activit contre les streptocoques et les pneumocoques,
- E. faecalis prsente une sensibilit modre limipnme (activit bactriostatique),
- la plupart des souches de E. faecium sont rsistantes limipnme,
- excellente activit contre les souches de staphylocoques sensibles la mticilline,
- les SARM sont rsistants aux pnmes,
Contre Ies autres bactries arobies Gram positif :
- activit contre Listeria monocytogenes,
- traitement de rfrence, en association avec lamikacine, contre Nocardia asteroides
complex,
- activit contre les corynbactries (sauf C. jeikeium).
Contre Ies bactries anarobies :
- activit contre presque toutes les espces, sauf C. difficile,
- activit contre Bacteroides fragilis,
- activit contre C. perfringens,
- activit contre Fusobacterium spp.
- activit contre les peptostreptocoques anarobies et contre la flore de Veillon,
- activit contre Prevotella spp.
- actif contre Propionibacterium acnes.
- actif contre Actinomyces spp.
UN SPECTRE EXCEPTIONNEL !!!
Contre Ies arobies Gram ngatif :
- ce qui est rsistant : Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, certaines
souches dAeromonas hydrophila, Legionella spp.
- activit contre les entrobactries, y compris celles du groupe III - scrtrices de
cphalosporinases - (cependant CMI mdiocres contre Proteus spp. ),
- activit contre les Neisseriaceae et Pasteurella multocida,
- activit contre Acinetobacter baumannii, sauf ertapnme,
- activit contre les souches sauvages de P. aeruginosa, sauf ertapnme,
- activit contre Campylobacter jejuni et Campylobacter fetus.
UN SPECTRE EXCEPTIONNEL !!!
MECANISMES DE RESISTANCE
Rsistance enzymatique :
- chez Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, certaines souches
dAeromonas hydrophila,
- bas niveau de rsistance de Pseudomonas aeruginosa scrteur dune
imipnmase,
Rsistance non enzymatique :
- beaucoup plus frquente,
- impermabilit de la paroi bactrienne,
- souches de Pseudomonas aeruginosa dficitaires en porine D2, (rsistance slective
limipnme)
- souches dEnterobacter cloacae hyperscrtrices de cphalosporinases et
dficitaires en porine D2.
UTILISATION CLINIQUE DE L'IMIPENEME
Tienam* :
- indications : infections svres chez des patients prtraits, neutropnie fbrile, infections
BLSE ou entrobactries du groupe III cphalosporinase drprime, infection
plurimicrobienne,
- toujours lutiliser en bithrapie avec un aminoside contre P. aeruginosa,
- synergie avec lamikacine contre P. aeruginosa,
- effet post-antibiotique permettant une administration discontinue,
- posologie = 500 mg x 4/jour (si fonction rnale normale), voire 1 gramme x 4/jour dans les
infections svres P. aeruginosa,
- faiblement sensible leffet inoculum,
- la diffusion est bonne dans tous les tissus, y compris le LCR,
- llimination est urinaire,
- risque de convulsions do utilisation prudente chez les patients ayant des antcdents
dpilepsie ou de pathologie du SNC et chez les insuffisants rnaux (ncessit dadapter
la dose la clearance de la cratinine et de monitorer les taux sriques).
UTILISATION CLINIQUE -

ERTAPENEME
Invanz* :
- indications : infections intra-abdominales, pneumonies communautaires, infections de la
peau et des tissus mous du pied chez le diabtique,
- posologie = 1000 mg x 1/jour (si fonction rnale normale), voire 1 gramme x 4/jour dans
les infections svres P. aeruginosa,
- aucune adaptation posologique chez les Insuffisants hpatiques et chez les patients dont
la clearance de la cratinine est suprieure 30 ml/min, utilisation dconseille si IR
svre,
- risque de convulsions do utilisation prudente chez les patients ayant des antcdents
dpilepsie ou de pathologie du SNC et chez les insuffisants rnaux (ncessit dadapter
la dose la clearance de la cratinine et de monitorer les taux sriques).