Autoimunost i autoimune boelsti

MOLEKULARNE OSNOVE AUTOIMUNIH BOLESTI

Prof. dr. sc. Jerka Dumi Zavod za biokemiju i molekularnu biologiju Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveuilita u Zagrebu E-mail: jdumic@pharma.hr Tel: 01 4818757

autoimunost
postojanje bezopasnih na vlastito-reaktivnih limfocita i antitijela potencijalno reverzibilana pojava incidencija vea kod starijih osoba nepoznato znaenje, moda fizioloka uloga

autoimune bolesti
prisutno znaajno oteenje tkiva prisutnost klinikih simptoma produljeni tijek, ali najee fatalan ishod ovisne o genetikim i vanjskim faktorima (virusi, bakterije, hormoni..) te njihovoj sprezi uestalije u nekim obiteljima

Autoimune bolesti
Organ-specifine bolesti Hashimoto tiroiditis tirotoksikoza Adisonova bolest atrofiki gastritis juvenilni diabetes mellitus multipla skleroza myastenia gravis Guillain-Barreov sindrom upalna bolest crijeva (IBD) Sistemske bolesti sistemski lupus eritematozus (SLE) reumatoidni artritis (RA) juvenilni reumatoidni artritis skleroderma dermatomiozitis bolest mijeanog vezivnog tkiva Sjgrenov sindrom (SS)

Autoimune bolesti kljuni koncept

limfociti prepoznaju vlastite antigene (auto-antigene) kao strane razaranje tkiva (ne samo autoimunosnih stanica) ukljuenost na vlastito-reaktivnih T-Ly (autoreaktivni CD4+ T-Ly) Mehanizmi naruavanja j tolerancije j na vlastito oteenje vlastitih ili tkivnih barijera infekcija stanica koje prezentiraju antigen (APC) vezanje patogena na vlastiti antigen molekularna mimikrija superantigen

Autoreaktivni T Ly prisutni u limfoidnim tkivima i krvi

centralna tolerancija ne uklanja T Ly autoreaktivne na organskrivene antigene (mozak, prednja ona komora, bubreni tubuli, maternica, mogue zglobovi, i adrenalne l.) i kriptike epitope ti su T Ly potencijalno patogeni kontroliraju se

Utjecaj faktora okoline na razvoj AB

virusi (RA, Sjgrenov sindrom, SLE, MS) infekcija mikroorganizmima (molekularna mimikrija) geografsko porijeklo izlaganje suncu (SLE) egzogeni estrogeni, estrogeni spolni hormoni openito Ostali imbenici koji pridonose razvoju AB

eliminacijom odravanjem imunolokog ignoriranja funkcionalnom inaktivacijom (anergija) supresijom

rekomjerno stvaranje i/ili poremeaj stvaranja citokina poremeaj apoptoze adjuvantski uinci mikroorganizama prethodno postojee oteenje ciljnog organa

Molekularna mimikrija
strani antigen (Ag) zapoinje imuni odgovor antitijela (At) nastala naspram stranog Ag veu i vlastiti protein koji je slian stranom Ag (mimikrija) vlastiti protein postaje auto-antigen imuni sustav ga smatra stranim i unitava ga
stromalni keratitis zbog Herpes simplex virusa tipa I reumatska groznica zbog Streptococcus grupe A SLE zbog cross reaktivnosti Epstein-Barr virusa s nuclearnim Sm antigenom Lyme artritis zbog interakcije Borrelia burgdorferi s LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1)

irenje epitopa
razvoj imunog odgovora na endogeni epitop koji je razliit od, i nije cross-reaktivan s, dominantnim epitopom (Ag) poetni odgovor na vlastiti epitop se moe proiriti i obuhvatiti druge epitope na istoj molekuli, kao i na drugim vlastitim proteinima time se moe objasniti kako odgovor na kriptiki epitop moe dovesti do razvoja AB u punom smislu

primjeri: anti-Sm na U1RNP anti Ro/SS-A na anti-La/SS-B dovodi do lupus-like bolesti

Genska podloga autoimunih bolesti

The major histocompatibility complex (MHC)

kljuna uloga u imunom sustavu oderen s 140 gena na kromosomu 6 podijeljen u 3 skupine: klasa I, klasa II, and klasa III klasa I na svim stanicama koje imaju jezgru, klasa II na stanicama koje prezentiraju antigen (antigen-presenting cells, APC) molekule MHC usidrene su u staninu membranu APC, gdje prezentiraju kratke polipeptide T stanicama putem T staninih receptora (TCR) funkcionalni T Ly raspoznaju vlastite peptide od stranih, i na odgovarajui nain reagiraju na strane

vie gena determinira podlonost autoimunim bolestima (AB) ni jedan tono odreeni gen nije potreban ili niti je dovoljan za pojavu bolesti MHC i vie ne-MHC genes je ukljueno epistaza (interakcija podlonih gena) genski aleli koji poveavaju podlonost AB je relativno uestala u opoj populaciji

multipla skleroza odreeni aleli HLA-DR (DRB1*1501, DRB5*0101) sistemski lupus nedostatak C1q i C4 genetski odreena smanjena ekspresija odreenog vlastitog antigena u timusu mutacija (najee delecija) autoimunog regulatora-1 gena (AIRE-1)

MHC molekule
MCH I
preze entira Ag CD8+T-Ly

MHC klasa I
virusima infektirane stanice ili stanice raka razlikuju se od normalnih na temelju proteina koje proizvode viralni i vlastiti proteini se prilikom razgradnje prenose u ER i izlau na povrini stanice zajedno s molekulama interakcija s TCR (uz CD3) na CD8+ T stanica putem koreceptora CD8

MHC klasa I na svim stanicama koje imaju jezgru na sebi nose razliite unutarstanine peptide (811 ak), vlastite, ali i virusne, tumorske... reagiraju iskljuivo s CD8+ (citotoksinim) T stanicama (Tc) unitavaju tumorske ili virusima infektirane st. MHC kl klasa II na stanicama koje prezentiraju antigen (APC)

MCH II
prezentira Ag CD4+T-Ly

Makrofagi dentritike stanice B imfociti

na sebi nose razliite izvanstanine peptide (1030 ak); bakterijske.. reagiraju iskljuivo s CD4+ (pomonikim, helper) T stanicama (Th) jednom aktivirane rapidno se dijele i izluuju
citokine koji reguliraju ili pomau imuni odgovor

MHC klasa II
APC probavljaju fagocitirane antigene putem lizosoma nastale perspektivne epitope kombiniraju s MHC II i prenose do stanine povrine interakcija s TCR (uz CD3) na CD4+ T stanica (Th) ( ) putem p koreceptora p CD4

Naivne CD4+ Th diferenciraju u Th1 ili Th2 ili...

Terapija AB: I vlastiti-antigen specifina

1. 2. 3. 4. 5.

Terapija AB: II antigen nespecifina

1. 2. 3. 4. 5. 6.

protutijela naspram autoreaktivnih TCR cjepiva koja sadre autoreaktivne TCR administracija peptida TCR antagonista parenteralna infuzija autoantigena ili cDNA oralna administracija autoantigena sve navedeno je (uglavnom) u fazi ispitivanja

Napomena:

monoklonska protutijela naspram T Ly-CD2, CD3, CD4 protutijela naspram. CD28, CD40L (modulacija interakcije T Ly APC) protutijela naspram staninih adhezijskih molekula (VLA-4, ICAM-1) i kemokina intravenozna infuzija imunoglobulina (IVIG) neutralitacija pro-upalnih citokina administracija protu-upalnih citokina

MULTIPLA SKLEROZA (MS)

(polagano) progresivna bolest sredinjeg ivanog sustava karakterizirana demijeliniziranim podrujima u mozgu i lenoj modini, to rezultira viestrukim neurolokim simptomima simptomi slabost i nespretnost motoriki poremeaji poremeaji ji vida id ukoenost, spazminost mentalni poremeaji
Akcijski potencijal se prenosi skakanjem od jednog do drugog Ranvierovog vora na kojima su prisutni voltaomregulirani Na+-kanali

U normalnom aksonu prijenos akcijskog potencijala odvija se skauim provoenjem

Prijenos akcijskog potencijala kroz nemijelizirani akson

Multipla skleroza
etiologija
nepoznata autoimuna reakcija naspram oligodendrocita i mijelina

Provodljivost kroz mijelinizirani akson: 150 m/s Provodljivost kroz nemijelinizirani akson: 0,5 10 m/s

ekonomski impakt: 6.8 milijuna $ SAD godiinje prvi put opisana 1868. pogaa uglavnom bijelce (sj. Europa) najea neurodegerativna bolest kod mlaih odraslih osoba prosjena dob: 28()/30(m) godina ene : mukarci = 2:1 kronina bolest s kumulacijom oteenja (invaliditeta) skupo lijeenje (>10,000 $) bolest s kompleksnom genetikom posredovana autoimunim procesima - klonalna ekspanzija B i T Ly upala bijele tvari u CNS (mozak i lena modina) demijelinizacija aksona i poremeaj prijenosa impulsa

Uzroci MS
faktori iz okoline virusi (ospice, rubeola, zaunjaci, herpes virusi) bakterijske infekcije, prehrambeni faktori, izloenost ivotinjama, mineralima, kemijskim agensima, metalima, organskim otapalima, razliite izloenosti na radnom mjestu geni pojavnost kod jednojajanih blizanaca ~30% u odnosu na ~5% kod dvojajanih poligenska bolest kromosomi 1, 6 (MHC), 10, 17, 19 meudjelovanje gena i faktora iz okoline

Mogua etiologija MS: molekularna mimikrija

antigen (Ag) zapoinje imuni odgovor antitijela (At) nastala naspram tog Ag veu i vlastiti protein koji je slian Ag (mimikrija) vlastiti protein - auto-antigen imuni sustav ga smatra stranim i unitava ga Kako to da je CNS napadnut?
u MS KBB je naruena i T-Ly je omoguen prolaz i unitavanje mijelina

Krvno-modana barijera
kontrolira prolaz tvari iz krvotoka u CNS (likvor) naruevanjem (mehanikim ili promjenom propusnosti) te fizike barijere dolazi do poremeaja homeostaze u CNS u MS integritet KMS naruen pa leukociti mogu proi kroz nju

Uloga imunog sustava u MS

DEMIJELINIZACIJA JE POSLJEDICA NARUENE IMUNE FUNKCIJE infekcija virusom ili drugim vanjskim antigenom (bakterije....) nakon to agens dospije u krvotok, APC ga prerade i izloe s MHC molekulama na svojoj povrini kompleks MHC-Ag prepoznaju receptori na T-Ly (Th1 limfociti) Th1 prolaze KMB veui se prvo na adhezijske molekule na endotelu, a zatim moraju proi kroz barijeru izvanstaninog matriksa (Th1 veliku koliinu proteaza) U CNS Th1 djeluju na lokalne APC (glia stanice) koje prezentiraju MHCantigen kompleks (sadri mijelinske produkte) T-Ly taj pogrean identitet reaktivira Th1 u CNS Th1 izluuju citokine, razvija se upala koja rezultira demijelinizacijom

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7.

Upalna faza

Upalna faza
nakon to prepoznaju svoj antigen (epitop-vlastiti-protein mijelinskog bazinog proteina (myelin basic protein, MBP) ili mijelinskog oligodendrocitnog glikoproteina (MOG) molekularna mimikrija) na povrini lokalnih APC Th1 Ly lokalno se re-aktiviraju aktivirani Th1 Ly izluuju citokine koji:

stimuliraju j mikroglijalne g j stanice i astrocite potiu daljnji dolazak upalnih stanica iz periferne krvi (neutrofila i B Ly) potiu plazma stanica na stavranje protutijela stavranje komponenti komplementa

DEMIJELINIZACIJA APOPTOZA OLIGODENDROCITA (potaknuta Ly) DEGENERACIJA PRIMARNIH OLIGODENDROCITA (M)

Molekularna mimikrija

Prijenos impulsa

homolognost dijelova stranih (viralnih i bakterijskih) polipeptida i mijelinskih proteina:

mijelinski bazini proteini (myelin basic protein, MBP) mijelinski oligodendrocitni glikoprotein (MOG) glikoprotein povezan s mijelinom (myelin associated glygprotein, MAG)

neke e ea aminokiseline o se e u slijedu s jedu po polipeptida pept da su kriti t nije je za a prepoznavanje

Homolognost slijeda

Homolognost strukture

Zato se to dogaa samo kod nekih ljudi?

moda su neki aleli MHC bolji u prikazivanju vlastitih antigena razliiti aleli MHC izobliuju vezane peptide na razliit nain. Neki mogu biti izoblieni tako da vie slie sebi.

Metode lijeenja: potaknuti stvaranje NaV1.2 kanala na demijeliniziranim podrujima?

Progresija demijelinizacije
neto remijelinizacije se dogaa, ali je mijelin tanji, a udaljenost izmeu vorova manja razlozi za koje se smatra da inhibiraju remijelinizaciju:

Tipovi multiple skleroze

gubitak oligodendrocita i oligodendrocitnih prekursora inhibitorni signali g nastali upalom p sprjeavanje oligodendrocita stvaranjem oiljaka astrocitnima apoptoza (uslijed gubitka mijelina, neuroni postaju podloniji vezanju molekula koje potiu apoptozu) koja dovodi do trajne nesposobnosti

demijelinizacijom izazvan gubitak neurona je ireverzibilan proces koja kad je masivna dovodi do atrofije mozga

Dijagnoza multiple skleroze

Multiplu sklerozu teko je dijagnosticirati u ranoj fazi.
magnetska rezonanca (MRI) analiza likvora vizualno izazvani potencijal i somatskosenzorski izazvan potencijal

Terapija multiple skleroze

lijeiti uzrok bolesti terapija pogoranja (relapsa) terapija specifinih sipmtoma

budunost: detekcija At mijelinskih proteina

Copaxone (glatiramer acetate): random polimeri od 4 aminokiseline izvedeni iz imunodominantnog epitopa MBP, 6,4 kDa (Th1Th2) interferon (rani i agresivan pristup na samom poetku bolesti) kortikosteroidi (metilprednisolon) (prvenstveno u relapsima) mitoksantron (imunosupresiv) Natalizumab (humanizirano mAb naspram 4 integrina)

IgG

ne odgovaraju svi pacijenti na pojedinu terapiju (individualizacija terapije) budunost: transplantacija stanica koje stvaraju mijelin (oligodendrocitni prekursori), neuralne matine stanice ili xenograft

REUMATOIDNI ARTRITIS

Etiologija RA

sistemska autoimuna bolest koja prvenstveno napada sinoviju, membranu vezivnog tkiva koja oblae upljinu unutar zgloba i izluuje sinovijalnu tekuinu koja slui kao lubrikant >21 milijun sluajeva u svijetu, >3 3 milijuna u Europi 3x ee kod ena sve dobne skupine, al najee 30 60 god.

PREDISPONIRAJUI GENETIKI FAKTORI: HLA-DRB10404 I DRB 10401 aleli CITOKINSKI GENOTIPOVI (TNF, IL-1) NEDOVOLJNA GALAKTOZILACIJA IgG

EGZOGENI ARTRITOGENI Ag (virusni p ( proteini) ) ENDOGENI ARTRITOGENI Ag (citrulinirani proteini)

manifestira se kao simetrini sinovitis

Patogeneza RA

Patogeneza RA

Dijagnostika

Terapija

REUMATOIDNI FAKTOR (RA)

ciljevi terapije

pozitivan kod 70-90% pacijenata s RA pozitivan i u nekim drugim reumatskim i nereumatskim bolestima, infektivnim stanjima i kod 5% zdravih osoba diferencijalna dijagnostika; ima prognostiku vrijednost specifino se vee na komponente keratohijalinskih granula

smanjiti upalu i bol ouvati funkciju sprijeiti deformitete NSAIDS Disease Modifying Agents (DMARDs): metotreksat (lijek izbora za RA) antimalarici (hidroksiklorokvin sulfat) zlato kortikosteroidi sulfasalazin azatioprin penicilamin

ANTI-PERINUKLEARNI ANTI PERINUKLEARNI FAKTOR protutijelo na citrulinirani protein

ANTI-KERATINSKA PROTUTIJELA protutijelo na citrulinirani protein CITRULINIRANI VIMENTIN

INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (IBD)

upalna bolest crijeva (Inflammatory bowel diseases, IBD) obuhvaa skupinu kroninih poremeaja koji uzrokuju upalu i ulceraciju tankog i debelog crijeva veina IBD moe biti klasificirana kao: ulcerativni kolitis ulceracija i upala unutarnjeg pokrova kolona i rektuma Crohnova bolest upala koja prodire u dublje slojeve stijenke (zida) crijeva, koja moe zahvatiti druge dijelove gastrointestinalnog trakta, ukljuujui usta, jednjak, eludac i tanko crijevo uzrokuju sline simptome koji esto podsjeaju na druga stanja, kao to je sindrom iritabilnog crijeva, pa je postavljanje dijagnoze katkad dugotrajno IBD se esto referiraju kao kolitis, enteritis, ileitis, proktitis

Epidemiologija i etiologija IBD

incidencija: Crohnova bolest: 1 - 10/100000 ulcerativni kolitis: 3 - 15/100000 rasa: bijelci > crnci spol: mukarci = ene d b 20 - 40 godina dob: di geografska rasprostranjenost: sjeverne zemlje > june zemlje etiologija: nepoznata genetski faktori i faktori okolia; imuni faktori, stres, infekcije (ospice tuberkulaoza), puenje

Crohnova bolest

Ulcerativni kolitis

simptomi:

gastrointestinalni: abdominalana bol, krvarenja, stenoza

vanintestinalni: fotofobija, erythema nodosum, tromboza dubokih vena, reumatoloki simptomi

simptomi:

gastrointestinalni: diareja, abdominalana bol

vanintestinalni: fotofobija, erythema nodosum, reumatoloki simptomi

genetiki faktori: mutacije gena CARD15 (NOD2) (unutarstanini receptor

koji prepozanaje obrazac, ima 2 domene koje pokreu kaspaze; caspase recruitment domain) i XBP1 (transkripcijeki faktor)

faktori okoline: puenje, hormonalna terapija infekcije: Mycobacterium, enteroadherentna E.coli poremeaj imunosti: prekomjerna aktivnost Th1 Ly i poremeaj Th17

genetiki faktori: kromosomi 16, 12, 6, 14, 5, 19, 1, 16 i 3 faktori okoline: prehrana, Accutan (Isotretinoin kemoterapeutik, lijek za akne) infekcije: sulfat-reduciraju sulfat reducirajue bakterije poremeaj imunosti

Terapija

Sistemski lupus ertematosus (SLE)

najea autoimuna, upalna, multisistemska bolest patogena auto-antitijela izazivaju stvaranje imunih kompleksa i komplementom posredovano oteenje tkiva karakterizirana fazama remisije i relapsa raznolik tijek i prognoza

kortikosteroidi (prednison) inhibitori TNF- metotreksat sulfasalazin azatioprin 6-merkaptopurin

prevalencija: ukupna 28/100000, 28/100000 ene 50/100000 = 1/2000

kod ena: afro-karib 1/500; azijske 1/1000; bjelkinje 1/2500

infekcije parazitima ??? marihuana??? protutijela naspram IL-23 (heterodimer IL-12p40 i IL-23p19)???

incidencija: ukupna 4/100000, ene 7/100000 etiologija: nepoznata genetiki faktori, faktori okoline (suneva svjetlost), hormoni (estrogeni), stres

Simptomi SLE
nespecifini: umor, bol u miiima, limfadenopatija, temperatura, gubitak aptita, gubitak teine specifini: artritis, fotosenzibilnost, facijalni osip u obliku letira, diskoidni osip, kardiorespiratorni, respiratorni, bubreni simptomi

Prevalencija auto-antitijela u SLE

Antigen nativna DNA denaturirana DNA histoni SM antigen nuklearni RNP ribosomski RNP SSA/Ro SSB/La SLE 40% 70% 70% 30% 30% 10% 35% 15% ne ne Inducirano lijekom ne 75-80% >95% ne ne

zglobovi koa osip diskoidne lezije alopecija pleuropericardium bubrezi Raynaudov fenomen mukozne membrane CNS (napadi/psihoze)

90% 70% 30% 40% 60% 50% 20% 15% 15%

Prevalencija auto-antitijela u SLE

Antigen nativna DNA denaturirana DNA histoni SM antigen nuklearni RNP ribosomski RNP SSA/Ro SSB/La SLE 40% 70% 70% 30% 30% 10% 35% 15% SCLE, Sjogren NLS SCLE, Sjogren NLS Klinika povezanost nefritis nespecifino lijekovima-induciran lupus teki SLE artritis

Genska podloga SLE

GENE
TNF- 16q12-13 12q24 FcRIIIa FcRIIa 11p13 (discoid) NO sintaza prom FasL 1q23

Bijelci
X X X X

Afrikanci

X X X X

Uloga apoptoze u SLE

Smanjena sposobnost uklanjanja apoptoznih stanica

Kod SLE bolesnika CD44 na M (odgovoran za fagocitozu apoptoznih st.)

apoptozne stanice/stanine djelove fagocitiraju M (fragmenti DNA, fosfolipidni djelovi membrane...) mogui uzrok nastanka auto-antitijela: poremeeno uklanjanje apoptoznih stanica u stanju stresa

Terapija
NSAIDS (blai oblici antimalarici (hidroksiklorokvin sulfat) Disease Modifying Agents (DMARDs): metotreksat kortikosteroidi azatioprin

Sjgrenov sindrom

ciklofosfamid (teki glomerulonefritis)

AB koja pogaa egzokrine lijezde koje stvaraju suze i slinu prevalencija: 1 -4 milijuna ljudi u SAD ene : mukarci = 9 : 1 >40 godine ivota simptomi: suha usta i suhe oi, vaginalna suhoa Terapija:
Simptomatska Ciklosporin NSAIDs Disease Modifying Agents (DMARDs): metotreksat

Sindrom kroninog umora

Simptomi

kronini umor, simptomi boli, intelektualna i emocionalna oteenja, osjetljivost na kemikalije i imunoloka disfunkcija sindrom Zaljevskog rata i sindrom iznenadne smrti djece etiologija: nepoznata prevalencija (0,23 2,6%) (1 milijun u SAD) samo je 20% bolesnika dijagnosticirano prosjena dob pojave bolest: 36,5 godina peak prevalencije 40-59 godina ene : mukarci = 4:1 9,1 milijardi $ gubitka zbog smanjene produktivnosti

blaga temperatura (37,538,6C) suho grlo bol u limfnim vorovima neobjanjiva slabost u miiima, ima nelagoda u miiima i mialgija dugotrajni opi umor glavobolje neuropsihijatrijski simptomi, fotofobija, zaboravnost, konfuznost.. poremeaji spavanja

Feel like theyve been hit by a truck

Hipoteza nastanka CFS

Aktivacija 2-5OAS i RNase L

Virusi i unutarstanini paraziti prilikom infekcije stanice isputaju svoju DNA ili RNA, to potie stvaranje IFN koji potiu obrambeni odgovor u kojem kljunu ulogu imaju 2-5 oligoadenilat sintaza (25OAS) i protein kinaza R (PKR)

Klamidije mikoplazme

Aktivacija 2-5OAS i RNase L

Aktivacija PKR
infektivna RNA aktivira PKR na fosforilaciju eukariotskog faktora inicijacije translacije (eIF2) i inhibitora NF-B (IB) deaktivacijom eIF2 i NF- B dolazi do blokade translacije putem eIF2 i transkripcije pro-upalnih i pro-apoptoznih gena putem NF-B to dovodi do apoptoze

2-5OAS potie ATP na oligomerizaciju, to aktivira latentnu RNazu L koja razgrauje infektivnu i staninu RNA, a stanica umire apoptozom

Stanini stres

Aktivacija PKR
ukoliko Rnaza R ne bude aktivirana uslijed dimerizacije, a ne oligomerizacije ATP, bit e razgraena apoptoznim i upalnim proteazama pri emu nastaju krnji proteini ti fragmenti uzrokuju promjenu propusnosti membranskih ionskih kanala to dovodi do: poremeaja znojenja, prolazne hipoglikemije, smanjenog praga boli, depresije, vizualnih problema....

u stanjima staninog stresa mogu nastati udne RNA i DNA

aktivacija endogenih retrovirusnih sekvenci (virusi koji su retrotranskribirali svoju RNA tijekom evolucije u ne genom) ionizacijsko zraenje kemijski modificirane NK usljed toksinih kemikalija, tekih metala

ti abnormalni nukleotidi mogu aktivirati uroeni stanini imunosustav ukoliko taj fine-tuned mehanizam je poremeen moe doi do razvoja bolesti

10

Predisponirajui faktori

stanini stres (transfuzija, fetalne stanice) toksini organofosfatni spojevim, mikotoksini, teki metali limfotropni virusi: EBV, CMV, HHV-6, Dengue dugotrajni fizik i/ili mentalni stres kortizol/testosteron i dihidroepiandrosteron hormonalne promjene (estogeni) Th1/Th2 shift bakterije, paraziti Th2 odgovor genetska predispozicija

alergije Th2 predominacija drugi genetski poremeaji

11