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La Ciruga Cura la Diabetes?

Dr. Juan Patricio Valderas, MD MSc


Departamento de Nutricin, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile Secretario Asociacin Chilena de Nutricin Clnica y Metabolismo Socio Titular Sociedad Chilena de Endocrinologa y Diabetes

Objetivos

1. Mecanismos involucrados en este fenomeno 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan un adecuado control de la Diabetes Mellitus sin frmacos. 3. Duracin de este adecuado control 4. Caractersticas de los pacientes que alcanzan este control

5. Costo-beneficio de esta intervencin.

Stantards of Medical Care in Diabetes-2013

Bariatric surgery should be considered for adults with BMI >35 kg/m2

and type 2 diabetes, especially if the diabetes or associated comorbidities


are difficult to control with lifestyle and pharmacologic therapy. (B)

Supportive evidence from well-conducted cohort studies:


Evidence from a well-conducted prospective cohort study or registry Evidence from a well-conducted meta-analysis of cohort studies

Supportive evidence from a well-conducted case-control study

La Diabetes se cura con la ciruga, siempre y para siempre.

Qu es curar?
Curar: restituir (volver algo a quien lo tena antes) a alguien la salud que haba perdido. Se emplea tambin resolucin.
Hba1c <5.7-6% o 6.5 %, PTGO ayunas <100 o 126 mg/dl y 2 horas postprandial < 140 o 200 mg/dl, sin hipoglicemiantes.

Remitir: dejar, diferir o suspender. Ceder o perder parte de su intensidad.


Curacin momentnea.

Mejorar: poner mejor, hacer recobrar la salud perdida.


Disminucin de HbA1c y glicemias. Alcanzar metas de tratamiento sin frmacos (HbA1c < 7%) o con menos frmacos.

Remisin parcial 1. Glicemia bajo umbrales diagnstico 2. 1 ao de duracin 3. Sin terapia farmacolgica Remisin completa 1. Glicemia normal 2. 1 ao de duracin 3. Sin terapia farmacolgica Remisin prolongada (cura?) 1. Remisin completa por mas de 5 aos

Ciruga Baritrica
Procedimientos comunes

De Maria, NEJM 2005

Procedimientos endoscpicos
Transitorios

101 pacientes DM, seguidos a 3048 meses. Datos de 42 pacientes 79% de curacin-mejora Mal pronstico: poca prdida de peso, edad (41.8 vs 49.6 aos), duracin de DM (1.7 vs 8.8 aos) Mal control metablico preqx

Meta-anlisis Diabetes y Ciruga


Resolucin Total /ciruga N=8088
% < 2 aos % > 2 aos 80.3 74.6

BGA N=980
56.7 58.3

Gastroplastia BGYR N=383 N=4973


81.4 77.5 81.6 70.9

BPD/DS N=753
94.0 95.9

Buchwald et al Am J Med jun 2009


Prdida de seguimiento es mayor del 50%: < 50 % es aceptable? Diversidad de definiciones de los outcomes Ausencia de informacin de subgrupos

Los estudios a ms de 2 aos son escasos.


El cambio en IMC impacta en resolucin de DM (P <0.01)

RYGB, BPD & Medical treatment


Prospective, randomized, 2 y and 93 % of follow-up 20 patients per arm, 44 y.o., 2TD duration 6 years
G Mingrone et al. / NEJM, 2012, March

RYGB results
100 % 8.5% 44.5 6.3% 25% 132

146 113
88

29

91.5 84

% DM2 GA<100 Hba1c < 6.5

HbA1c

BMI

Systolic Pressure Mm Hg

Diastolic pressure mmHg

LDL-C Mg/dl

RYGB, BPD & Medical treatment


Prospective, randomized, 2 y and 93 % of follow-up 20 patients per arm, 44 y.o. 6 y 2TD duration

BPD results
100 % 8.9% 45.1 129

154 132

29 4.9 %
5%

95 82
49

% DM2 GA<100 Hba1c < 6.5

HbA1c

BMI

Systolic Pressure Mm Hg

Diastolic pressure mmHg

LDL-C Mg/dl

RYGB, BPD & Medical treatment


Prospective, randomized, 2 y and 93 % of follow-up 20 patients per arm, 44 y.o. 6 y 2TD duration

MED results
100 % 100 %

155
8.5% 7.8 % 43.5 43.1 134

155
116

96

87

% DM2 GA<100 Hba1c < 6.5

HbA1c

BMI

Systolic Pressure Mm Hg

Diastolic pressure mmHg

LDL-C Mg/dl

RYGB, LSG & Medical treatment


Prospective, randomized, 1 y and 93 % of follow-up 48.3 y.o., 8,2 y 2TD duration, 2% on diet, 53% OHA 45% insulin

RYGB N= 50
100 % 9.3% 37

6.4 %
50%

26.8

134 132

2.6

91.8

93.7
0.3

% DM2 Hba1c < 6

HbA1c

BMI Kg/m2

Presin sistlica

LDL-C

N DM Drugs

STAMPEDE study. Schauer et al. NEJM 2012: March

RYGB, LSG & Medical treatment


Prospective, randomized, 1 y and 93 % of follow-up 48.3 y.o., 8,2 y 2TD duration, 2% on diet, 53% OHA 45% insulin

LSG N= 49
100 % 73% 9.5% 36.1

6.6 %

27.2

136 131

106

110

2.4

0.9

% DM2 Hba1c < 6

HbA1c

BMI Kg/m2

Presin sistlica

LDL-C

N DM Drugs

RYGB, LSG & Medical treatment


Prospective, randomized, 1 y and 93 % of follow-up 48.3 y.o., 8,2 y 2TD duration, 2% on diet, 53% OHA 45% insulin

MED N= 41
100 % 100 % 8.9% 7.5 % 135 131 101 99 2.8 36.3 34.4

3.0

% DM2 Hba1c < 6

HbA1c

IMC Kg/m2

Presin sistlica

LDL-C

N DM Frmacos

STAMPEDE study. Schauer et al. NEJ2012: March

Mejores estudios BGYR en IMC >35 (45-50)


Chikungo et al. (SOARD, Jun 2010): 177 pacientes, 89% remisin completa
inicial; 43% recurrieron a 5 aos. 56.9% se mantuvo sin DM.

Hauser et al. (Obes Surg , Ene 2010): 35 pacientes, 91% de remisin a 3 aos.
Kim et al. (Ann Surg, Jun 2010) 219 pacientes 71.2 % remisin a 1 ao y 77.8% a 4 aos, 30% de prdida.

DiGiorgi et al. (SOARD, Oct 2009) 42 pacientes, 64 % remitieron y 36% mejoraron inicialmente, pero a 3 aos 24 % recurrieron. Shauer et al (Ann Surg, Oct 2003): 177 (145 con frmacos) pacientes, 83% remisin a 19 meses con 20% prdida.
Abbatini et al. (Surg Endosc, Oct 2009) 3 aos de seguimiento. 60.8% remisin en BGA (n=24), 81.2% en BGYR (n=16) y 80.9 % en SG (n=20). Hall et al. (Obes Surg Jun 2010) 110 pacientes 68.4 % remision (Hba1c <6.5) 14.3% mejoria, 18%prdida.

Factores mal pronstico


Chikungo et al.:, intensidad del tratamiento previo (dieta vs

frmacos, 76 vs 66%), sexo femenino, recuperacin de peso.


Hauser et al.: recuperacin de peso Kim et al. : edad al momento de ciruga, uso de insulina, glicemia y Hba1c preqx (8.3%) DiGiorgi et al.: menor IMC, mayor recuperacin de peso, mayor glicemia preqx, uso de insulina. Shauer et al.: Duracin de DM (>10 aos), uso de insulina, mal control metablico (Hba1c > 8.8%) % EWL <48%. Abbatini et al.: Duracin de DM (> 10 aos), uso de insulina, mal control metablico (Hba1c > 8%).

Hall et al. : duracin de DM (> 10 aos). HbA1c > 8% (ns).

Funcin clula beta


Estudio prospectivo en 32 DM,
IMC 46.3.

TTGO con 75 gr.


7 en dieta, 22 HGO y 3 insulina. Edad e IMC no predicen

resolucin
Predicen: HBa1c, Glicemia,

insulino sensibilidad y secrecin


Tratamiento p=0.06

Nannipieri,, Ferranini. JCEM 2011; 96: 1372-79.

Factores mal pronstico: resumen


Uso de insulina o intensidad de tratamiento: 5 estudios Control metablico pre qx: 5 estudios ms Pories (Hba1c 8.3, 8.8, 10 %)

Recuperacin de peso o mal descenso: 4 estudios ms Pories y meta-anlisis


Duracin de DM: 3 estudios ms Pories

Edad: 1 estudio ms Pories


Sexo femenino: 1 estudio.

IMC menor 35
16 estudios, 343 pacientes DBP, BGYR, BDY, Mini BG, TI GM.

Seguimiento de 6 a 216 meses


IMC 25-29.9, 183 pacientes.

Curacin sobrepeso, vs obesos moderados: 81.8 vs 89.1 %


Fried et al. Obes Surg, Mar 2010
N= 11 IMC Glicemia Pre 28.7 165 1 ao 27.6 102 1 Pre 8 3 meses 11.8 12 meses 12

2
3 4 5 6 7

6.7
11.8 11.2 9.4 6.6 11.7

8.6
12.3 8.4 12.3 6.6 13.4

8.5
7.5 7.7 8.6 6.3 8.9

Hba1c
Frmacos

8.3
Mono=2 Comb=7 Ins=2

6,1
No=2 Metf=7 Ins =2

Lahsen, Berry Br J Diab Vasc Dis 2010

Ferzli et al World J Sur 2009

BMI (kg/m2)

MED

BDY 6 meses 24.2 (1.6) 169 (48)

Pre
BMI (kg/m2) Glicemia HbA1c 26.3 (1.2) 175 (50.4)

Pre
26.1 (1.7) 184 (41.4) 8.9 (2.1)

6 meses
25.6 (1.2) 157 39.6)

8.8 (1.0)

8.7 (0.9)

7.8 (1.1)*

Estudio prospectivo no

randomizado en pacientes DM
con Insulinoterapia mas HGO. 12 a BDY y 12 a tratamiento

mdico
Geloneze et al. Obes Surg 2009

IMC menor 35
Registro BOLD de ASMBS
235 diabticos IMC 30-35 109 BGYR y 109 BGA
BMI (DS) Inicio 6-12 meses 27.1 (4.5)

33.7 (1.1)

BGYR 58 con HGO, 16 con


insulina, 4 insulina y HGO, 5

%EBW N frmacos

56.3 (8.7) 1.6 (1.2)

26.9 (19.7) 0.5 (0.7)

con complicaciones severas.


Seguimiento a 12 meses 62%
DeMaria et al. Ann Surg 2010: 252:559-567

% sin frmacos -

55.2

Costo-beneficio
Deficiencia de protenas (313%), fierro (14-16%), B12 (12-

33%), tiamina, zinc, cobre, etc.


Alvarez-Leite, COCNMC 2004 Brolin, Obes Surg 2004

Pories, JCEM 2008

Livingstone, Sur Clin N AM 2005

El efecto protector de la obesidad sobre el hueso se pierde si el paciente no es obeso previamente

De Laet et al. Ost Int 2005

Metabolismo seo en ciruga baritrica.


Valderas JP, Gonzalez G. Rev Chil End y Diab, enero 2010
Estudio DMO DXA Sin diferencias (lumbarfmur) 1.6 -7.8% lumbarfmur Formacin FA-Osteocal No evaluado Resorcin Ctx, Ntx,DPD No evaluado PTH 25OHD

Goode et al, 2004. 4 aos post BGYR 44 Qx (21 POSTM) C-C Coates et al. 2004. 10 meses post BGYR 15 pacientes

No evaluado sin cambios

No evaluado. sin cambios

von Mach et al. 2004. 2 aos 9 BGA, 4 BGYR, 6 controles

3.5-12 % BGYR Total-lumbar 3-4.1 % BGA totalLumbar

sin cambios

No evaluado

Giusti et al 37 prem, BGA prospectivo no controlado


Avgerinos 2007. 2 aos. 444 operados (124 POSTM) Mahdy et al 2008. 1 ao. 70 (49 m) BGYR Prospectivo no controlado Fleisher et al , 1 ao, 23 (18 m) BGYR prospectivo no controlado

3.5-2.3% Lumbar-fmur
sin cambios (no especificado) 3.2% total No evaluado

No evaluado

sin cambios
sin cambios sin cambios sin cambios

No evaluado

sin cambios

No evaluado

0-9.2% Lumbar-fmur

sin cambios

Metabolismo Oseo en BGYR


Valderas et al. Obes Surg, Junio 2009

Serum PTH (pg/ml)


101 22 94 25 p=NS

Serum Carboxitelopeptide (ng/ml) 0,71 0,21 0,43 0,15 p=<0,01

RYGB

Control

RYGB

Control

RYGB (n=26) % High bone turnover (CTx>0,573 ng/ml) BMD L2-L4 (g/cm2) BMD Femoral neck (g/cm2) % Osteoporosis (n) 84,7 1,059 0,132 0,892 0,105 15.4(4)

Controls (n=26) 11,5 1,071 0,207 0,934 0,133 11.5(3)

P <0,05 NS NS NS

Costo-beneficio
Complicaciones graves poco frecuentes: insulinomas, hipoglicemias que requieren pancreatectoma, neuropatas. . Cohorte sueca de 5.040 pacientes con BGYR: RR de hipoglicemias (2.7 [95% CI 1.2-6.3]), confusin (2.8 [1.3-6.0]), sincope (4.9 [3.4-7.0]), epilepsia (3.0 [2.1-4.3]) and convulsiones (7.3 [5.0-10.8]). Marsk et al. Diabetologia mayo 2010. Cohorte EEUU, mayor tasa de muertes accidentales post BGYR Adams et
al NEJM 2007; 357:753-61

Otras complicaciones: ulceras, SIBO, dumping precoz y tardo. Complicaciones alejadas: obstruccin intestinal, intususcepcin, hernias. Costos de suplementacin: multi-vitamnicos, citrato de calcio, fierro,

vitamina B12. Controles mdicos y exmenes.


Todo lo anterior debe agregarse a los costos y complicaciones de la DM si sta no mejora

Costo-beneficio
Bypass Gstrico Resultados Gastrectoma En manga Banda Gstrica Ajustable

+++
+++

++
++

+
+

Complicaciones quirrgicas precoces


Complicaciones quirrgicas tardas

++
++++

+
+

++
+

Complicaciones nutricionales
Hipoglicemias postprandiales severas

++++

Mecanismos fisiopatolgicos
Reduccin de la ingesta, baja
de peso o efecto enterohormonal.
QUICKI
0,37 0,36 0,35 0,34 0,33 0,32 0,31 0,3 0,29 0,28 0,27 QUICKI pre QUICKI post Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5

QUICKI PRE Y POST

La terapia medica nutricional (dieta y baja de peso) logra reducciones de Hba1c entre 0.25 a 2.5 %. Cualquier intervencion mdica o quirrgica que logre esto

Glicemias Pre y Post QX


115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 1 2

Glicemias

resulta en mejora del control metablico El mecanismo fundamental es la mejora de la insulino-

Serie1 Serie2 Serie3 Serie4 Serie5

sensilidad.
Valderas et al. Rev Bras Nut 2005

Restriccin calrica.

Antes y 4 das despus de


BGYR Dieta: da 1 agua, das 2 y 3

dieta liquida de 200-300


caloras. Cambios similares en HOMA .

Isbell et al. Diab Care. Julio 2010

Baja de peso
La baja de peso ya sea como BGYR, GM o tratamiento mdico mejora la insulino-sensibilidad. Esto explica el xito de cirugas que no modifican la secrecin de nterohormonas como la BGA. Se demostrado cambios en mediadores como adiponectina, leptina,

resistina, IL-6, FFA etc.

Valderas et al. ICO 2010

Efecto enterohormonal
Se ha observado mejora en la secrecin de insulina despues de
cirugias derivativas (BGYR; DBP) ( Polyzogopolou et al. Diabetes 2003, GarciaFuentes et al. Obes Surg 2006, Morinigo et al. Obes Surg 2006, Kashyap et al. Int J Obes 2009)

Se observa incluso luego de una carga endovenosa de glucosa en BGYR y DBP. (Morinigo et al., Salinari et al, Diab Care 2009) Este cambio no se observa luego de tratamiento mdico, BGA y GV.

Valderas et al. ICO 2010

Briatore et al. Obesity 2008

Efecto enterohormonal
Se ha observado mejora en la secrecin de insulina despues de
cirugias derivativas (BGYR; DBP) ( Polyzogopolou et al. Diabetes 2003, GarciaFuentes et al. Obes Surg 2006, Morinigo et al. Obes Surg 2006, Kashyap et al. Int J Obes 2009)

Se observa incluso luego de una carga endovenosa de glucosa en BGYR y DBP. (Morinigo et al., Salinari et al, Diab Care 2009) Este cambio no se observa luego de tratamiento mdico, BGA y GV.

Valderas et al. ICO 2010

Briatore et al. Obesity 2008

Esto se explicaria por un aumento del efecto incretina Aumento exagerado de secrecin postprandial de GLP-1 despus de algunos tipos de cirugas en pacientes obesos diabticos y no diabeticos. Fundamentalmente en cirugas con un componente derivativo (BGYR Y DBP) y tambin GM. El tratamiento mdico falla en aumentar GLP-1. (Adam et al. Obes Res 2005,
Verdich et al. Int J Obes 2002, Laferrere et al. JCEM 2008).

Laferrere et al Diab Care 2007

Valderas et al. ICO 2010

Efecto en niveles plasmticos.


100
Niveles de GLP-1 despues de BGYR

50
Exenatide niveles tras la administracin de 10mcg (~50pM) 1 Niveles de GLP-1 con inhibidor de DPP-IV (~15pM)2,3

Niveles de GLP-1 en diabticos Tipo 2 (~8pM)2


0 tiempo (min) 60

Calara et al., Clin. Ther., 2005;27:210


2

Ahren et al., JCEM, 2004;89:2078 3 Herman et al., JCEM, 2006;91:4612

La accin hipoglicemiante de GLP-1 es mediada por:


Efecto insulinotropico directo sobre la clula cell (glucosadependiente):
o A bajas concentraciones, en ayunas, es producido por va neural. o El efecto directo es observada a altas concentraciones en el estado postprandial y depende del tamao de la comida.

Efecto trfico sobre la clula .

Supresin de glucagn.
Inhibicin de la secrecin y motilidad intestinal: disminucin de la hiperglicemia postprandial relacionada al efecto insulinotrpico de los nutrientes. GLP-1 no tiene efecto directos sobre la captacin de glucosa por los tejidos ni sobre la insulino-sensibilidad.

Independent variables (Constant)

Coefficient -828.1

Std. Error

P value

GLP IC
%Weight Loss HOMA-IR

0.16
42.9 -138.1

0.059
101.3 124.6

2.738
0.424 -1.108

0.01
0.7 0.3

AUC Gluc

0.009

0.047

0.205

0.8

El efecto incretina y los niveles de GLP-1 explican entre un 15 a 30% la


secrecin de insulina. En el BGYR se pierden dos mecanismos hipoglicemiantes del GLP-1:

la disminucin del vaciamiento gstrico y supresin del glucagn.


Si bien toda esta informacin explica la mejoria de la DM post ciruga, no aclar la recaida o el fracaso.

Efecto enterohormonal
Una enterohormona (GLP-1) tiene efecto hipoglicemiante:
Secrecion de insulina, trofismo celula beta Baja de peso

Una enterohormona (GIP) tiene efectos mixtos:


Secrecin de insulina, trofismo celula beta

Secrecin de glucagon, aumento adiposidad

Una enterohormona (ghrelina) tiene efecto hiperglicemiante:


Secrecin de glucagn Aumento de peso

Otro enterohormona tiene probables efecto hiperglicemiante:


Secrecin de glucosa
Absorcin de glucosa

En la prctica
Criterios de exclusin en la evaluacin pre-quirrgica
Muy mala secrecin de insulina: peptido C en ayunas < 0.9 o 0.6. Cuidado: mtodo no validado, debe asociarse a glicemia elevada. Validados: clamp, TTGEV, 1 fase en TTGO. Diabetes autoinmune: anticuerpos anti GAD Edad avanzada. De Paula, Lahsen, PUC y otros grupos, ya lo emplean.

Y como se diagnostican otros tipos de DM para excluir : MODY III, DNA mitocondrial? Mientras ms delgado, joven y familiar > probabilidad Debiera optimizarse el control metablico pre ciruga: Gliptinas,

glitazonas, anlogos de GLP-1 (frmacos con efecto en funcin de clula beta) Evidencia sugiere que la hiperglicemia produce resistencia en la accin
de GLP-1 a nivel de receptor. (Kjems et al, Diabetes 2003)

Debiera optimizarse el control post-quirrgico en dieta, ejercicio y control de reganancia (Oprese y despus puede comer de todo)

Conclusiones
El paciente debe tener claro que la tasa de curacin, mejora y remisin en su caso particular:
70 a 90% mejora y remisin en pacientes obesos severos y mrbidos a 2 a 4 aos plazo.
Recurrencia de un 20 a 40% en el largo plazo En no obesos y obesos moderados los resultados estn por verse

Factores de mal pronstico: intensidad de la terapia previa, mal control prequirurgico, recuperacin o poca baja de peso, duracin de la diabetes y edad.
Los riesgos a corto mediano y largo plazo de estas ciruga debe ser considerados, adems de la necesidad del control medico-nutricional y el uso permanente de suplementos.

En pacientes no obesos se observa mejora, pero no remisin, al corto plazo.

Conclusiones
No hay ciruga que cure la Diabetes
La evidencia actual proviene de estudios prospectivos no randomizados, no controlados con prdida de seguimiento > 20% a 2 aos en pacientes IMC > 40 kg/m2 : no es tipo B.

Los pacientes con mala respuesta al tratamiento mdico son malos candidatos a la ciruga.
Los pacientes no obesos sometidos a cirugas experimentales (BDY) se benefician del efecto incretina, de la restriccin calrica transitoriamente, y no de la baja de peso.

Resta por determinar si las nuevas terapias en DM2 puede tambin cambiar la historia natural de esta enfermedad. Que diferencia a los pacientes que se mejoran de los que no? Cual es la mejor terapia en el paciente que no mejora?

Muchas gracias

Ciruga para la Diabetes: Mito o Realidad?

Dr. Juan Patricio Valderas, MD MSc


Departamento de Nutricin, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile Secretario Asociacin Chilena de Nutricin Clnica y Metabolismo Socio Titular Sociedad Chilena de Endocrinologa y Diabetes

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