Aprendizaje y memoria

Los potenciales sinpticos duran entre milisegundos y segundos (el tiempo suficiente para ejercer un efecto transitorio sobre la excitabilidad de las clulas postsinpticas) pero en realidad son efmeros. Si las sinapsis estn comprometidas en los cambios de conductas a largo plazo relacionados con el aprendizaje y la memoria las neuronas deben demostrar modificaciones en la eficacia sinptica (plasticidad sinptica) que deben durar arios minutos! das o semanas. La eficacia sinptica suele reflejarse en un cambio en la amplitud del potencial postsinptico en respuesta a un potencial de acci"n presintico. #$ %n muc&as sinpsis! las amplitudes de los potenciales postsinpticos indi iduales no son constantes. La facilitacin sinptica es un aumento de la amplitud de los potenciales postsinpticos en respuesta a impulsos presinpticos sucesi os. La disminuci"n de la amplitud de los potenciales postsinpticos en respuesta a impulsos presinpticos sucesi os se denomina antifacilitacin sinptica o depresi"n sinptica. 'anto la facilitaci"n como la antifacilitaci"n sinpticas se producen como resultado de cambios en la cantidad de neurotransmisor liberado por cada impulso presinptico.#(

Modelos de aprendizaje en invertebrados Habituacin y sensibilizacin sinptica

%l aprendizaje! capacidad de modificar el comportamiento en respuesta a una experiencia! y la memoria! capacidad de almacenar dic&a modificaci"n por un perodo! son los rasgos ms sobresalientes de los procesos mentales de los animales superiores. Sin embargo! estas propiedades estn presentes en sistemas ner iosos ms simples! como en )plysia! un caracol marino que retrae la branquia cuando se le aplica un estmulo en el sif"n o en el l"bulo del manto. La amplitud de esta respuesta disminuye en presencia de una estimulaci"n repetida de baja frecuencia* esto implica que la respuesta se &abit+a. ,espus de un golpe en la cola! la respuesta a la estimulaci"n del sif"n uel e a aumentar* o sea! se sensibiliza por el golpe en la cola. ## -on un acoplamiento repetido de los estmulos en la cola y en el sif"n! es posible alterar este comportamiento durante das o semanas! lo que demuestra una forma simple de memoria a largo plazo. .andel y 'auc! mapearon el circuito ner ioso del reflejo de retirada de la aleta y determinaron el locus sinptico de la &abituaci"n y de la sensibilizac"n. %ntre las neuronas crticas se incluyen las mecanosensiti as que iner an la piel del sif"n! las motoras que iner an los m+sculos de la aleta! y las interneuronas que reciben aferencias de distintas neuronas sensiti as.#/

-ircuito neural in olucrado en la sensibilizaci"n. La &abituaci"n de la respuesta de retirada de la aleta podra producirse en0 () las terminaciones ner iosas sensiti as de la piel del sif"n! &acindolas ms sensibles al tacto* #) el m+sculo de la aleta! &acindolo menos sensible a la estimulaci"n sinptica por la motoneurona! o /) la sinpsis entre la neurona sensiti a y la motoneurona. La primera posibilidad se descart" obteniendo registros con microelectrodos de la neurona sensiti a cuando se produca la &abituaci"n. %sta neurona segua produciendo potenciales de acci"n en respuesta a la estimulaci"n de la piel. 1gualmente se descart" la segunda posibilidad mediante la estimulaci"n elctrica de la motoneurona y mostrando que siempre pro ocaba la misma contracci"n miscular. %sto dejaba s"lo la tercera posibilidad0 la &abituaci"n se produce en la sinpsis que conecta el estmulo sensiti o con la motoneurona.#2 %n la &abituaci"n la transmisi"n en la sinpsis glutamatrgica entre las neuronas sensiti as y motoras est disminuida. Se cree que este debilitamiento en la transmisi"n sinptica! denominado depresin sinptica! es el responsable de disminuir la capacidad de los estmulos sobre el sif"n para e ocar contracciones de la aleta durante la &abituaci"n. -on ulterioridad se demostr" que la depresi"n sinptica se debe a una reducci"n en la cantidad de esculas sinpticas disponibles para la liberaci"n! con una reducci"n simultnea en la cantidad de glutamato liberado en la neurona sensiti a presinptica. La sensibilizaci"n! por el contrario! modifica la funci"n de este circuito al reclutar neuronas adicionales. %l c&oque en la cola que e oca la sensibilizaci"n! acti a neuronas sensiti as que iner an a la cola. 3or su parte! estas neuronas sensiti as excitan interneuronas que liberan serotonina en las terminaciones presinpticas de las neuronas sensiti as del sif"n. La serotonina aumenta la liberaci"n del transmisor desde las terminaciones neuronales sensiti as del sif"n! lo que conduce a un incremento de la excitaci"n sinptica de las neuronas motoras. %sta modulaci"n de la sinapsis neurona sensiti a4 neurona motora dura alrededor de una &ora! lo que es similar a la duraci"n de la sensibilizaci"n a corto plazo de la retirada de la aleta producida por la aplicaci"n de un solo estmulo en la cola. )s aparentemente la sensibilizaci"n a corto plazo se debe al reclutamiento de los elementos sinpticos adicionales que modulan la transmisi"n sinptica en el circuito de retirada de la aleta.

Transmisin glutamartgica durante la sensibilizacin a corto plazo

Sensibilizaci"n a corto plazo. 3)S5 (0 La serotonina liberada por las interneuronas se une a receptores acoplados a la protena 6 sobre las terminaciones presinpticas de las neuronas sensiti as del sif"n. 3)S5 #0 estimulaci"n de la producci"n de segundo mensajero ()73c)! 3)S5 /0 el )73c se une a las subunidades reguladoras de la protena 8inasa ) (3.)) y las subunidades catalticas de la 3.) fosforila a arias protenas. 3)S5 20 una de estas protenas es un canal potasio cuya fosforilaci"n &ace que se cierre. 3)S5 90 el cierre de los canales de de potasio en la terminaci"n ax"nica produce una prolongaci"n del potencial de acci"n presinptico! 3)S5 :0 una mayor entrada de calcio a tra s de canales de calcio regulados por oltaje &ace que se libere ms cuantos de neutransmisor.

Transmisin glutamatrgica durante la sensibilizacin prolongada

Sensibilizaci"n a largo plazo. La duraci"n prolongada de esta forma de plasticidad se debe a cambios en la expresi"n gentica! y por lo tanto de la sntesis proteica. -on un entrenamiento repetido (c&oques adicionales en la cola)! la 3.) fosforila y estimula al acti ador transcripcional -;%< y ste a su ez estimula la sntesis de la ubiquitina &idroxilasa ! que degrada la subunidad reguladora de la 3.)! produciendo un aumento persistente en la cantidad de subunidad cataltica libre! lo que significa que cierta cantidad de 3.) est continuamente acti a y no requiere serotonina para acti arse. %l -;%< tambin estimula otra protena acti adora de la transcripci"n! denominada -=%<3. >sta estimula la transcripci"n de otros genes desconocidos que producen el agregado de terminaciones sinpticas! lo que genera un aumento prolongado de la cantidad de sinapsis entre las neuronas sensiti as y motoras. %stos incrementos estructurales no se obse an en la sensibilizaci"n a largo plazo y pueden ser la causa final del cambio prolongado en la fuerza global de las conexiones rele antes del circuito que producen un refuerzo prolongado en la respuesta de la retirada de la aleta.#9

Modelos de aprendizaje en los vertebrados

Plasticidad sinptica a corto plazo
Lo ms probable es que todas las sinapsis qumicas son capaces de sufrir cambios plsticos. Los mecanismos de la plasticidad sinptica en la sinapsis de los mamferos se desarrollan en escalas temporales que aran desde los milisegundos &asta das! semanas o ms. Las formas de plasticidad a corto plazo (duran minutos o menos) se &an estudiado con ms detalle en las sinapsis musculares perifricas. La acti aci"n repetida de la uni"n neuromuscular desencadena arios cambios que aran en direcci"n y duraci"n. La facilitacin sinptica! que es un aumento transitorio de la fuerza sinptica! se desarrolla cuando dos potenciales de acci"n o ms in aden la terminaci"n presinptica

sucesi amente. La facilitaci"n conduce a que se libere ms neurotransmisor con cada potencial de acci"n sucesi o! aumentando progresi amente el potencial de placa terminal postsinptico. La facilitaci"n es el resultado de la ele aci"n prolongada de calcio en la terminaci"n presinptica. %l ingreso de calcio se desarrolla en uno o dos milisegundos despus del potencial de acci"n pero el retorno del calcio &asta los ni eles de reposo son muc&o ms lentos. 3or lo tanto! cuando los potenciales de acci"n aparecen juntos tienden a aumentar el calcio dentro de la terminaci"n y en consecuencia el potencial de acci"n presinptico ulterior libera ms neurotransmisor. ?na descarga de alta frecuencia de potenciales de acci"n presinpticos (ttanos) puede conducir a una ele aci"n incluso ms prolongada de los ni eles de calcio presinpticos! lo que produce otra forma de plasticidad sinptica denominada potenciacin postetnica (PPT . La 33' se demora en su inicio y en los casos tpicos aumenta la liberaci"n del neurotransmisor &asta algunos minutos despus de que finaliz" la sucesi"n de estmulos. La diferencia de duraci"n distingue la 33' de la facilitaci"n sinptica. 'ambin se cree que la 33' surge de procesos dependientes del calcio! que tal ez comprendan la acti aci"n de protenas cinasas presinpticas! que aumentan la capacidad de los iones entrantes de calcio para desencadenar la fusi"n de las esculas sinpticas con la membrana plasmtica. La transmisi"n sinptica tambin puede disminuirse luego de la acti idad sinptica repetida. %sta depresin sinptica se desarrolla cuando se presentan muc&os potenciales de acci"n presinpticos en rpida sucesi"n! y depende de la cantidad de neurotransmisor que se liber". La depresi"n surge por la depleci"n progresi a del pool de esculas sinpticas disponibles para la fusi"n en esta circunstancia. ,urante la depresi"n sinptica! la fuerza de la sinapsis declina &asta que este pool puede recuperarse mediante los mecanismos in olucrados el reciclado de las esculas sinpticas.

Plasticidad sinptica a largo plazo

La facilitaci"n! la depresi"n y la potenciaci"n postetnica pueden modificar bre emente la transmisi"n sinptica pero no pueden proporcionar las bases para las memorias u otras manifestaciones de plasticidad conductual que persisten durante meses! semanas o a@os. )lgunos patrones de acti idad sinptica en el sistema ner ioso central producen un aumento prolongado en la fuerza sinptica conocido como potenciaci"n a largo plazo (3L3)! mientras que otros patrones de acti idad generan una disminuci"n prolongada de la fuerza sinptica! conocida como depresi"n a largo plazo (,L3).#:

Potenciacin a largo plazo de la sinapsis del !ipocampo

%l &ipocampo es un rea del encfalo especialmente importante para la formaci"n y la recuperaci"n de algunas formas de memoria. ?na aferencia importante al &ipocampo es la corteza entorrinal. %sta corteza manda informaci"n al &ipocampo a tra s de un &az de axones denominado a perforante* estos axones establecen sinpsis con neuronas de la circun oluci"n dentada! que emiten axones (denominados fibras musgosas) que &acen sinpsis con clulas de -)/. %stas clulas emiten axones que se ramifican. ?na de las ramas deja el &ipocampo a tra s del f"rnix* la otra rama! llamada colateral de Sc&affer! establece sinpsis con neuronas de -)(. )unque la 3L3 se demostr" por primera ez en la sinapsis de la a perforante con las neuronas de la circun oluci"n dentanda! la

mayora de los experimentos sobre el mecanismo de la 3L3 se realizan actualmente con las sinapsis de la colateral de Sc&affer y las neuronas piramidales de -)(. #A La estimulaci"n elctrica de las colaterales de Sc&affer genera potenciales postsinpticos excitadores (33S%) en las clulas postsinpticas -)(. Si se estimulan las colaterales de Sc&affer s"lo dos o tres eces por minuto! el tama@o de de 33S% en las neuronas de -)( se mantiene constante. Sin embargo! una sucesi"n bre e y de alta frecuencia de estmulos (estimulaci"n tetnica) en los mismos axones produce una potenciaci"n a largo plazo! lo que se obser a como un aumento prolongado en la amplitud de los 33S%. La 3L3 de la sinpsis de la colateral de Sc&affer muestra arias propiedades que la con ierte en un mecanismo neural atracti o para el almacenamiento de informaci"n. 3rimero! la 3L3 es dependiente del estado0 el estado del potencial de membrana de la clula postsinptica determina si se desarrolla la 3L3 o no. Si se aparea un estmulo +nico en las colaterales de Sc&affer ( lo que normalmente no producira 3L3) con una despolarizaci"n fuerte de la clula -)( postsinptica! las sinpsis de las colaterales de Sc&affer acti adas se potencian a largo plazo. %l aumento solo se produce si las acti idades apareadas de las clulas presinpticas y postsinpticas estn estrec&amente ligadas en el tiempo! de modo que la despolarizaci"n postsinptica fuerte se desarrolla dentro de unos ($$ ms de la liberaci"n presinptica del transmisor.#B La 3L3 tambin muestra la propiedad de la especificidad de las aferencias! esto es que la estimulaci"n tetnica causa una modificaci"n en las sinpsis estimuladas! de forma que estas son ms eficaces. 5tras aferencias sinpticas en la misma neurona que no recibieron estimulaci"n tetnica no mostraran 3L3.#C ?na +ltima propiedad importante de la 3L3 es la asociati idad! la estimulaci"n dbil de una a por s sola no desencadenara la 3L3. Sin embargo si se acti a dbilmente una a al mismo tiempo que se acti a con firmeza otra ecina! ambas se potencian a largo plazo./$

Mecanismos moleculares de la potenciacin a largo plazo en el !ipocampo

7ecanismos que subyacen a la potenciaci"n a largo plazo.

La transmisi"n sinptica excitadora en el &ipocampo est mediada por receptores de glutamato. La 3L3 en la a colateral de Sc&affer requiere la acti aci"n del receptor de glutamato tipo D7,)! ste se uel e funcional cuando el glutamato se une al receptor postsinptico D7,) y el potencial de membrana de la clula postsinptica est lo bastante despolarizado por la descarga cooperati a de arios axones aferentes como para expulsar el 7g#E del canal D7,)! dado que el bloqueo del canal D7,) por el 7g#E es dependiente de oltaje. S"lo cuando el 7g#E se elimina puede entrar -a#Een la clula postsinptica. La entrada de calcio inicia la facilitaci"n persistente de la transmisi"n sinptica acti ando proteincinasas0 la proteincinasa - (3.-)! la proteincinasa -a#E=dependiente de calmodulina (-a7.11)! y protincinasa de tirosina fyn. /( La inducci"n de la 3L3 en la regi"n -)( del &ipocampo depende de cuatro factores postsinpticos0 despolarizaci"n postsinptica! acti aci"n de receptores D7,)! entrada de -a#E y acti aci"n por el -a#E de arios sistemas de segundos mensajeros en la clula postsinptica./# ;ecientes estudios permitieron aclarar los mecanismos responsables de la expresi"n de la 3L3! o sea! de qu modo sta &ace que las sinapsis estn fortalecidas durante periodos prolongados. La explicaci"n ms probable es que la 3L3 se origina en cambios en la sensibilidad de la clula postsinptica al glutamato! las sinpsis excitadoras pueden regular dinmicamente sus receptores glutamatrgicos postsinpticos e incluso pueden agregar receptores )73) nue os a sinpsis FsilenciosasG que no tenan receptores )73) con anterioridad. )l parecer la expresi"n o el mantenimiento de la 3L3 se debe a esta inserci"n de receptores )73) en la membrana postsinptica. // La inducci"n de 3L3 s"lo requiere fen"menos en la clula postsinptica! mientras que la expresi"n de la 3L3 se debe en parte a un fen"meno posterior en la clula presinptica (el aumento de la liberaci"n de transmisor)! de alguna manera de clula presinptica tiene que ser informada de que se &a inducido un 3L3. )ctualmente existen indicios de que o bien el calcio o bien alg+n segundo mensajero acti ado por el calcio! determina que la clula postsinptica libere uno o ms mensajeros retr"grados de sus espinas dendrticas acti as. %xperimentos recientes proponen al "xido ntrico (D5) como posible mensajero retrogrado in olucrado en la 3L3.

"epresin sinptica a largo plazo en el !ipocampo#

Sensibilizaci"n a largo plazo. 3ara con ertir el reforzamiento sinptico en un mecanismo +til son necesarios otros procesos que puedan debilitar de manera selecti a conjuntos especficos de sinapsis. La ,3L es uno de estos procesos. ) finales de la dcada de (CA$! se obser " que se desarrollaba una ,3L en las sinapsis entre las colaterales de Sc&affer y las clulas piramidales -)(. La ,L3 se desarrolla cuando las colaterales de Sc&affer se estimulan a baja frecuencia (( Hz aproximadamente) durante periodos prolongados (($4(9 minutos). %ste patr"n de acti idad disminuye el 33S% durante arias &oras! y al igual que la 3L3! es especfico de las sinapsis acti adas. La 3L3 y la ,3L son complementarias ya que la ,3L puede borrar el incremento en el tama@o del 33S% producido por la 3L3 y por el contrario! esta +ltima puede borrar la disminuci"n en el tama@o de los 33S% debido a la ,3L. La potenciaci"n y la depresi"n a largo plazo en las sinapsis colaterales de Sc&affer4 -)( tienen arios elementos en com+n. )mbas necesitan la acti aci"n de receptores de glutamato D7,) y la entrada de calcio en la clula postsinptica. Lo que determina que se produzca una 3L3 o una ,3L es la cantidad de calcio en la clula postsinptica0 peque@os aumentos en el -a#E desencadenan depresi"n! mientras que los grandes incrementos conducen a potenciaci"n. La 3L3 se debe parcialmente a la acti aci"n de la -a7.11! que fosforila las protenas diana. La ,3L es sin embargo el resultado de la acti aci"n de fosfatasa dependiente de -a#E! que separan los grupos fosfato de estas molculas diana. Los diferentes efectos del -a#E durante la ,3L y la 3L3 se deben a la acti aci"n selecti a de cinasas y proteinfosfatasas por los altos o bajos ni eles del -a#E. %s posible que las cinasas y las fosfatas fosforilen y desfosforilen el mismo conjunto de protenas reguladoras para controlar la eficacia de la transmisi"n en la sinapsis colateral de Sc&affer4-)(. La ,L3 se asocia a la prdida de receptores )73) sinpticos porque stos se internalizan en la clula postsinptica./2

"epresin a largo plazo en la corteza cerebelosa#

%l cerebelo es importante para el aprendizaje motor! porque en l se realizan las correcciones cuando el resultado de los mo imientos no cumple las expectati as. 3arece que estas correcciones se realizan por modificaciones de las conexiones sinpticas. La ,L3 en el cerebelo es algo diferente. La corteza cerebelosa consta de dos capas de cuerpos celulares neuronales! la capa de clulas de 3ur8inje y la capa de clulas granulares! separadas de la superficie de la piamadre por una capa de molecular despro ista prcticamente de cuerpos celulares./9 Las neuronas de 3ur8inje del cerebro reciben dos tipos de aferencias excitadoras0 fibras trepadoras y paralelas. La ,L3 reduce la fuerza de la transmisi"n en la sinapsis de las fibras paralelas y de las fibras trepadoras. %sta forma de depresi"n a largo plazo &a sido relacionada con el aprendizaje motor que media la coordinaci"n! la adquisici"n y el almacenamiento de mo imientos complejos en el interior del cerebelo. La depresi"n cerebelosa a largo plazo es asociati a! ya que solo se desarrolla cuando las fibras trepadoras y las fibras paralelas se acti an en el mismo momento. La asociati idad se origina en las acciones combinadas de dos as intracelulares distintas de transducci"n de se@ales acti adas en la clula de 3ur8inje postsinptica debido a la acti idad de las sinapsis en las fibras trepadoras y las fibras paralelas. %n la primera a! el glutamato liberado desde las terminaciones de las fibras paralelas se acti an los receptores de glutamato tipo )73) y los metabotr"picos. La uni"n del glutamato al receptor )73) conduce a la despolarizaci"n de la membrana! mientras que la fijaci"n al receptor metabotr"pico produce los segundos mensajeros trifosfato de inositol y diacilglicerol. La segunda a de transducci"n de se@ales! iniciada por la acti aci"n de las fibras trepadoras! produce un gran flujo de calcio a tra s de los canales con puerta de oltaje y un posterior incremento en la concentraci"n intracelular de calcio. %stos segundos mensajeros funcionan juntos para producir una ele aci"n amplificada de la concentraci"n intracelular de calcio! debido a la liberaci"n del calcio desencadenada por 13/ y calcio desde los dep"sitos intracelulares sensibles a 13/! y a la acti aci"n sinrgica de 3.- por calcio y diacilglicerol. %l efecto neto de la 3.- es la internalizaci"n de los receptores )73) por medio de la endocitosis dependiente de clatrina. %sta prdida de receptores )73) disminuye la respuesta de la clula de 3ur8inje postsinptica a la liberaci"n de glutamato desde las terminaciones presinpticas de las fibras paralelas. 3or lo tanto! al contrario de lo que se obser a con la depresi"n a largo plazo en el &ipocampo! la depresi"n a largo plazo cerebelosa requiere la acti idad de una protena 8inasa! ms que de una fosfatasa! y no in olucra la entrada de calcio a tra s del receptor de glutamato tipo D7,). Sin embargo el efecto neto es el mismo en ambos casos0 la internalizaci"n de los receptores )73) es un mecanismo frecuente para la reducci"n de la eficacia tanto de la sinapsis del &ipocampo como las del cerebelo durante la depresi"n a largo plazo./:

,epresi"n sinptica prolongada en el cerebelo.

Potenciacin a largo plazo, depresin a largo plazo y memoria.

%studios te"ricos muestran que la 3L3 y ,L3 pueden contribuir a la formaci"n de la memoria! ya que las molculas que inter ienen en la 3L3 y ,L3 tambin lo &acen en el aprendizaje y la memoria! por ejemplo! ambas formas de plasticidad sinptica necesitan la acti aci"n de receptores de D7,)! para alorar el posible papel de los receptores D7,) del &ipocampo en el aprendizaje! los in estigadores inyectaron un bloqueante de dic&os receptores en el &ipocampo de ratas que estaban siendo entrenadas en un laberinto acutico. ) diferencia de los animales normales! estas ratas no lograban aprender las reglas del juego ni la localizaci"n de la plataforma para escapar. %ste &allazgo proporcion" la primera prueba de que los procesos dependientes de los receptores D7,) desempe@an un papel en la memoria. ?n nue o y re olucionario enfoque de la base molecular del aprendizaje y la memoria fue presentado por Susumu 'onegaIa. >ste reconoci" que molculas y comportamiento deban estar conectados mediante manipulaci"n gnica de animales de experimentaci"n. %n su primer experimento 'onegaIa y cols. FeliminaronG el gen para una subunidad (alfa) de -a7.11 y obser aron deficiencias paralelas en la memoria y la 3L3 del &ipocampo. ,esde entonces se &an manipulado muc&os genes de ratones con la intenci"n de alorar el papel de los mecanismos de la 3L3 y ,L3 en el aprendizaje. )unque los in estigadores no se pronuncian! parece que la 3L3! la ,L3 y el aprendizaje tienen muc&as necesidades en com+n. %l enfoque gentico es poderoso! pero tiene limitaciones importantes. La prdida de una funci"n! como 3L3 o el aprendizaje! podra ser una consecuencia secundaria de alteraciones del desarrollo causadas por el crecimiento sin una determinada protena. )dems! como la protena sed &a perdido en todas las clulas que normalmente la expresan! puede ser difcil precisar d"nde y c"mo una molcula contribuye al aprendizaje. 3or estas razones! los in estigadores &an tratado de idear formas de limitar sus manipulaciones genticas a localizaciones y momentos especficos. %n un interesante ejemplo de este enfoque 'onegaIa encontraron una manera de limitar la deleci"n gentica de receptores de D7,) a la regi"n -)(! empezando a la edad de tres semanas

aproximadamente. %stos animales muestran u llamati o dficit de 3L3! ,L3 y rendimiento en el laberinto acutico! con lo que se re ela que los receptores de D7,) de -)( desempe@an un papel esencial en ese tipo de aprendizaje. Si una acti aci"n demasiado escasa de los receptores de D7,) del &ipocampo es perjudicial para el aprendizaje y la memoria! los animales tratados con ingeniera gentica para producir demasiados receptores D7,) muestran un aumento de la capacidad para aprender algunas tareas. %n conjunto! los estudios farmacol"gicos y genticos muestran que los receptores D7,) del &ipocampo desempe@an un papel esencial no s"lo en la modificaci"n sinptica! como 3L3 y ,L3! sino tambin en el aprendizaje y la memoria./A