Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.

Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 10, 2005, 9-13

Copyright Blackwell Munksgaard

PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)

ISSN 1695-1808

PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713

Gritos y susurros: introduccin a la inmunorregulacin en la enfermedad periodontal

GREGORY J. SEYMOUR Y JOHN J. TAYLOR
No cabe la menor duda que la susceptibilidad de un paciente a padecer una enfermedad periodontal crnica es un factor importante en la determinacin de la evolucin clnica final de dicho trastorno. La predisposicin a sufrir la enfermedad periodontal implica la interaccin entre las bacterias, el husped y los factores del entorno (fig. 1). Se ha demostrado que las bacterias que se encuentran en la biopelcula de la placa dental son la causa de la inflamacin. Sin embargo, desde la dcada de 1970 ha quedado claro que no todas las placas bacterianas conducen a una enfermedad progresiva. En 1996 un informe de consenso del World Workshop on Clinical Periodontics (1) lleg a la conclusin de que tres especies bacterianas, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans y Tannerella forsythia, deberan considerarse como los principales agentes patgenos periodontales. Posteriormente, Socransky y cols. (24) describieron diversos complejos bacterianos, de los cuales el principal complejo rojo es el constituido por P . gingivalis, Treponema denticola y T. forsythia, asociado a formas avanzadas de periodontitis crnica. Si bien hay acuerdo general en cuanto a este concepto, tambin se sabe que la presencia de bacterias patgenas per se resulta insuficiente para causar la enfermedad. Un estudio reciente ha demostrado que existe un alto grado de volatilidad en trminos de adquisicin y eliminacin de los supuestos agentes patgenos periodontales en un intervalo de tiempo de 5 aos: pocos individuos, relativamente, presentaron estos microorganismos en mltiples ocasiones (4). De hecho, no se ha podido determinar si realmente se eliminaban las bacterias o slo se reduca su cantidad hasta niveles de concentracin que estaban por debajo del lmite de deteccin del ensayo. No obstante, este estudio muestra con claridad las limitaciones a que se enfrentan los estudios transversales que relacionan los agentes microbiolgicos con la enfermedad periodontal y, a su vez, subraya el hecho de que muchos individuos pueden albergar los microorganismos sin que por ello manifiesten una destruccin periodontal progresiva (4). Los factores del hospedador poseen claramente una importancia trascendental (21): la forma en que ste responde a las bacterias se determina por la naturaleza y el control de las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. Segn seala Marshall en este volumen (15) la opinin general es que los epitelios sulcular y de unin representan el aparente punto dbil en la capacidad del cuerpo para producir un cierre hermtico frente al entorno exterior, es decir, la biopelcula de la placa dental. En realidad, no obstante, el epitelio acta ms a modo de guardin, permitiendo de forma selectiva el paso de antgenos y de clulas as como produciendo una amplia gama de molculas defensoras. Aunque no puede subestimarse la funcin de barrera fsica del epitelio, actualmente se reconoce que el epitelio de todo el cuerpo produce una gama diversa de pptidos antimicrobianos. Hasta la fecha, se han encontrado al menos cuatro familias de pptidos antimicrobianos (-defensinas, -defensinas, catelicidinas, saposinas) en los seres humanos. En el artculo mencionado (15), Marshall realiza una revisin general de estas molculas y del posible papel que desempean en la enfermedad periodontal. No efecta un anlisis exhaustivo de las defensinas, sino ms bien un repaso, para subrayar la importante contribucin de estas molculas en la patogenia de la enfermedad, as como las posibles modalidades teraputicas. Para una revisin ms detallada, se remite a los lectores a Dale (7). Cuando se rompe la barrera epitelial con sus pptidos antimicrobianos, comienza a actuar la respuesta inmunitaria de adaptacin. Las citoquinas constituyen el elemento clave de esta respuesta, de modo que la produccin de las citoquinas apropiadas conduce al desarrollo de la inmunidad protectora, y la produccin de las citoquinas inapropiadas causa la destruccin tisular y la progresin de la enfermedad (10).

Seymour y Taylor Factores ambientales Tabaquismo Estrs Placa bacteriana

Patgenos especficos

No susceptible

Susceptible

Factores genticos Polimorfismos genticos de las citoquinas

Fig. 1. Predisposicin frente a la enfermedad periodontal.

Se desconoce exactamente de qu manera el sistema inmunitario elige y regula las citoquinas apropiadas, aunque es muy probable que se encuentren involucrados factores genticos. Recientemente, Cullinan y cols. (3), en un estudio longitudinal que abarc 5 aos, mostraron que un genotipo especfico de interleuquina 1 (IL-1) constitua un factor contribuyente, aunque no esencial, en la evolucin de la enfermedad periodontal. Igualmente, estos autores demostraron que los fumadores con P . gingivalis presentaban, en comparacin con los fumadores sin P . gingivalis, en una proporcin significativamente mayor, una profundidad de sondaje superior a los 3,5 mm. Asimismo, los fumadores con un genotipo IL-1 positivo presentaban un 70 % ms de bolsas periodontales > 3,5 mm que los fumadores de genotipo IL-1 negativos (3). Este estudio muestra con claridad la interaccin entre las bacterias, el husped y los factores ambientales. Segn ya se ha mencionado, las citoquinas son los elementos clave de la patogenia de un creciente nmero de trastornos, entre los que se incluye la enfermedad periodontal. Las citoquinas son mensajeros intercelulares y, como tales, representan un meca-

Citoquinas

Por lo general, las clulas susurran entre ellas. No gritan

Fig. 2. La mayora de las respuestas inmunitarias no se producen a nivel sistmico, sino de un modo local y, con frecuencia, entre dos clulas conjugadas entre s.

nismo clave mediante el cual se comunican las clulas involucradas en las respuestas inmunitarias. Normalmente se producen de forma transitoria, a menudo en concentraciones picomolares, y algunas, como la IL-4, pueden tener un alcance de actividad muy restringido. En realidad, la mayora de las respuestas inmunitarias se producen localmente y, con frecuencia, entre dos clulas conjugadas entre s (fig. 2). Efectuando una analoga, puede decirse que cuando dos clulas estn hablando entre ellas, susurran. Sin embargo, cuando las clulas se hablan entre ellas a cierta distancia pueden gritar, mediante la produccin de grandes cantidades de citoquinas. Este tipo de citoquinas tales como la IL-1 y la IL-6 son, por tanto, producidas por un gran nmero de clulas y en cantidades relativamente grandes. Por consiguiente, es errneo comparar las diversas citoquinas de forma cuantitativa y sugerir que cualquier diferencia implica una importancia biolgica mayor o menor. Dentro del contexto de esta analoga puede verse que la inmunorregulacin o control de la respuesta inmunitaria en la enfermedad periodontal consiste en una serie de gritos y de susurros a medida que las clulas se hablan las unas con las otras mientras combaten el ataque bacteriano. Las citoquinas tambin poseen una tremenda redundancia incorporada: muchas citoquinas tienen funciones superpuestas. La IL-1 y la IL-6 constituyen este tipo citoquinas, as como la IL-4 y la IL-13. Por lo tanto, continuando con la analoga de gritos y de susurros, las clulas oyen el mismo mensaje desde diversas fuentes, por lo que la ausencia de una citoquina, pero la presencia de otra, pueden dar como resultado el mismo desenlace biolgico. Igualmente, muchas citoquinas son antagonistas y, de nuevo, el efecto biolgico global es el resultado del equilibrio entre todas las citoquinas, y no resultado de sus concentraciones individuales. Por lo tanto, debera ser obvio que las citoquinas funcionan como una red y que no se pueden estudiar separadamente los elementos individuales de dicha red (17). Por ejemplo, Martuscelli y cols. (16) han mostrado que la IL-11 recombinante humana (un inhibidor de la produccin de la IL-1) inhibe de forma efectiva la prdida de insercin periodontal en un modelo canino. Por consiguiente, el estudio de la IL-1 sin referencia a la IL-11 (as como a otros inhibidores, tales como la IL-10 y la IL-1ra) puede muy bien carecer de sentido o, en el mejor de los casos, ser difcil de interpretar. La gran cantidad de nueva informacin que surge del proyecto del genoma humano y de las iniciativas relacionadas han revelado muchas nuevas citoquinas cuyas funciones todava se desconocen (19). El estudio de las citoquinas y de la funcin que desempean en la inmunorregulacin y en la patogenia de la enfermedad permanecer, por tanto, como un elemento crtico de la investigacin periodontal durante los prximos aos.

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Inmunorregulacin en la enfermedad periodontal

Desde que se present por primera vez en el encuentro del ICPR en Osaka en el ao 1992 (22), la hiptesis del linfocito T cooperador (T helper) Tc1/Tc2 en la inmunorregulacin de la enfermedad periodontal ha atrado mucha atencin (para su anlisis, v. Seimour y Gemmel [23]). Numerosos estudios han mostrado un descenso de Tc1 en la periodontitis, en tanto que otros han mostrado un aumento de las respuestas de Tc2. Determinados estudios han afirmado un predominio de la respuesta del Tc1 frente a las del Tc2 en la periodontitis, si bien otros han mostrado un predominio de los linfocitos Tc0 en la periodontitis (para una revisin, v. 23). Resulta difcil comparar estos estudios, puesto que utilizaron diversas clulas y tejidos, tcnicas variadas y diferentes estmulos. Es ms, la incapacidad para determinar clnicamente la actividad de la enfermedad hace que resulte difcil, sino imposible, la interpretacin. No obstante, se est de acuerdo en que el control del equilibrio entre los Tc1 y los Tc2 es un elemento clave para la inmunorregulacin de la enfermedad periodontal. Una creciente cantidad de indicios sugiere que el equilibrio Tc1/Tc2 est controlado por una serie de factores, todos los cuales pueden manifestarse dentro de los tejidos periodontales. En este volumen, Gemmell y Seymour (10) presentan un repaso de estos factores, que se analizan a continuacin.

damental en el control de la respuesta de los Tc1/Tc2 en la enfermedad periodontal. Sin embargo, la funcin de la IL-18 en la enfermedad periodontal y su interaccin con la IL-12 e, incluso, con la IL-15, no han sido todava explicadas. No obstante, Delaleu y Bickel (8) analizan detalladamente la actividad biolgica de la IL-18. De igual modo, ciertos indicios sugieren que el lipopolisacrido (LPS) de P . gingivalis es reconocido por el TLR-2 y el TLR-6, los cuales provocan una respuesta en los Tc2. El LPS no patgeno (p. ej., del Escherichia coli) es reconocido por los TLR-4 y el CD14, que provocan una respuesta de los Tc1. Este tema es analizado en detalle por Dixon y cols. (9).

La naturaleza de los antgenos

Segn ya se ha expresado, est generalmente aceptado el hecho de que aunque distintas personas pueden responder de forma diferente, ciertas bacterias especficas, sin embargo, son la causa de la enfermedad periodontal. Independientemente de la respuesta del anfitrin, desde una perspectiva clnica, si un paciente no presenta placa bacteriana, no presenta la enfermedad. En los ltimos aos tambin se ha hecho evidente la mayor probabilidad de que algunos complejos de microorganismos estn asociados con la enfermedad y, por lo tanto, ha ido creciendo el reconocimiento del papel que desempea la coinfeccin. Los datos recientes han sugerido que las combinaciones de microbios pueden producir variaciones en los perfiles de los Tc1/Tc2 y de los anticuerpos (2, 10). Para entender de qu manera las combinaciones de microorganismos pueden incidir en la respuesta inmunitaria, primero es necesario tener un conocimiento de los antgenos especficos de las bacterias patgenas. OBrien-Simpson y cols. (20) presentan un examen exhaustivo de estos antgenos. Estos autores sealan que cada uno de los patgenos periodontales produce una gran variedad de antgenos capaces de inducir conjuntos de citoquinas Tc1y Tc2 y sugieren que las vacunas polivalentes (mixtas o combinadas), que estn dirigidas contra los eptopos bacterianos clave asociados a la adquisicin de los nutrientes esenciales, pueden restringir la proliferacin de los patgenos dentro de la biopelcula bacteriana y, en consecuencia, influir en la evolucin de la enfermedad.

La naturaleza de la respuesta inmunitaria innata

Una fuerte respuesta inmunitaria dar como resultado que los monocitos y los neutrfilos produzcan grandes cantidades de IL-2 y de IL-18, las que, a su vez, activarn la respuesta de los Tc1. La interleuquina 18 fue descubierta en 1989 como un factor inductor del interfern _ (IFN-). La IL-18 es estructuralmente homloga a la IL-1 y, junto con sus receptores y los receptores tipo peaje o Toll, (Toll like receptors, TLR), son miembros de la superfamilia IL-1R/Toll. Ello causa similares mecanismos de sealizacin y de transduccin de seales. Se sabe que la IL-18, como cofactor junto con la IL-12, es una citoquina capaz de favorecer la maduracin de los linfocitos T simples (nave) en linfocitos Tc1 y, por tanto, la produccin de IFN-. La capacidad de la IL-18 para actuar como un inductor complementario de la induccin del IFN- ha sido demostrada in vitro con la disminucin exitosa de la produccin de IFN- en las clulas esplnicas del ratn que haban sido estimuladas mediante la neutralizacin de los anticuerpos anti-IL-18 murina. La funcin principal de la IL-12 en este mecanismo parece ser el aumento de la expresin del receptor IL-18. Curiosamente, los linfocitos Tc1 expresan el receptor IL18, aunque no sucede lo mismo con los Tc2. Est claro que sera de esperar que la IL-18 tuviera un papel fun-

La naturaleza de la clula con presencia de antgeno

Se dispone de un amplio conjunto de datos que indican que la naturaleza de la clula con presencia de antgeno puede determinar la naturaleza del perfil Tc1/Tc2. Cutler y cols. (6) han sugerido que la lesin

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Seymour y Taylor

por defecto en la enfermedad periodontal es el Tc1, en el que la principal clula con presencia de antgeno es la clula dendrtica. Al mismo tiempo, Gemmell y cols. (12) han mostrado que en las lesiones de periodontitis las clulas CD19+ y CD83+ B probablemente son las clulas con antgeno dominantes, lo que refuerza el concepto de los cambios que se producen en el perfil Tc1/Tc2 entre la gingivitis y la periodontitis. En su revisin de este nmero, Cutler y Jotwani (5) observan los acontecimientos que inducen la presencia del antgeno en las clulas dendrticas y sugieren que, dado que la presentacin del antgeno es el paso restrictivo en la generacin de una respuesta inmunitaria, el bloqueo de aspectos especficos de ste representara una estrategia vlida para el control de la periodontitis.

Afinidad del receptor del linfocito T

Un creciente conjunto de datos sugiere que una alta afinidad del receptor del linfocito T con corto tiempo de sealizacin favorece una respuesta de los Tc1, en tanto que una baja afinidad del mismo receptor con un tiempo de sealizacin prolongado favorece una respuesta de los Tc2. Hasta el momento, sin embargo, no se ha determinado la afinidad del receptor del linfocito T de las clulas implicadas en la enfermedad periodontal. En su artculo de este nmero, Yamazaki y Nakajima (26) ponen en relieve la posibilidad de la autoinmunidad que contribuye a la lesin periodontal. Se muestra la expresin de las protenas de choque trmico en los tejidos periodontales, juntamente con la posibilidad de que la respuesta inmunitaria contra su homlogo bacteriano (antgenos GroEL) produzca una reaccin cruzada y contribuya as a la lesin inflamatoria. Estos autores presentan pruebas adicionales en las que sealan que los linfocitos T reguladores, que controlan la autoinmunidad, de hecho estn ausentes en los tejidos periodontales.

no hay duda de que un elemento gentico representa un componente esencial en la lesin periodontal, es conveniente continuar otorgando un papel central a los polimorfismos genticos de las citoquinas. Todos estos mecanismos no son mutuamente exclusivos, y es muy posible que la inmunorregulacin de las afecciones inflamatorias (tales como la enfermedad periodontal) impliquen diferentes mecanismos en diferentes momentos en distintos pacientes y, probablemente, ninguno de estos mecanismos sea ms importante que el otro (18). La aplicacin de los nuevos conocimientos y tecnologas en los campos de la biologa genmica, protemica y estructural permite ser optimistas con respecto al logro de una comprensin ms integral de las enfermedades y a la fijacin de objetivos racionales para las estrategias diagnsticas y teraputicas. Teniendo esto en cuenta, a los autores que han contribuido a realizar la serie de artculos para este nmero de Periodontology 2000 se les ha encomendado describir la evolucin que sigue el complejo campo de la inmunorregulacin y la enfermedad periodontal e incluir una exposicin de cmo estos novedosos acercamientos pueden en el futuro esclarecer los esfuerzos de investigacin en esta rea. Este volumen rene a expertos procedentes de cuatro continentes; la intencin no es intentar alcanzar un consenso, sino ms bien presentar los conocimientos actuales y crear un armazn para las futuras investigaciones.
Periodontology 2000, Vol. 35, 2004, 9-13

Bibliografa

Gentica
Gemmell y cols. (13) han mostrado, utilizando un modelo de ratn, que la predisposicin a la infeccin por P . gingivalis est en parte determinada por el haplotipo H2 y que ello tambin refleja el perfil Tc1/Tc2. Adems, indicios crecientes sugieren que las citoquinas que influyen en la funcin del complejo Tc1/Tc2 estn influidas por un polimorfismo gentico; ello puede contribuir a diferencias en la variacin individual de las respuestas de los Tc1/Tc2 y, por lo tanto, a la predisposicin y al curso clnico de la enfermedad periodontal. Esta posibilidad es analizada por Taylor y cols. (25). Estos autores sealan que, en tanto que

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Inmunorregulacin en la enfermedad periodontal

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