ORIGEN DE LAS CLULAS DENDRTICAS Las CDs tienen su origen en la mdula sea, donde las clulas madre se diferencian

y migran como precursores de CDs hacia la sangre. Desde all, las CDs inmaduras buscan los tejidos en los que actan como clulas centinela, vigilando la posible entrada de patgenos invasores, a los cuales capturan, procesndolos en fragmentos antignicos.Una vez que se ha capturado el patgeno, la DC inmadura recibe seales de activacin, que inician su maduracin y migracin a los rganos linfoides secundarios donde presentan los antgenos procesados a los linfocitos T vrgenes para la induccin de una respuesta inmune especca frente a esos antgenos. La maduracin y la migracin de las CDs estn minuciosamente dirigidas por diversas quimiocinas y molculas de adhesin. Una vez en las reas T de los ndulos linfticos, las quimiocinas atraen a los linfocitos T vrgenes hacia las CDs, permitiendo que se establezca la interaccin entre la CD y el linfocito T. En esta interaccin o sinapsis inmunolgica intervienen diversas molculas: En primer lugar, se establece la seal 1 resultado de la interaccin entre la molcula CMH-II de la CD, cargada con el antgeno, y el receptor del linfocito T. Las CDs expresan adems distintas molculas coestimuladoras que incluyen miembros de la familia B7 como CD80 y CD86, que pueden interactuar con CD28 y CD152 (CTLA4) presentes en el linfocito T ,as como miembros de la familia TNF, como es el caso de CD40, cuyo ligando en el linfocito T es CD154 . Esta segunda seal (seal 2) generada por las molculas coestimuladoras, presentes tambin en otras CPA, es necesaria para la correcta activacin de los linfocitos T. Dicho de otro modo, la seal 2 debe acompaar a la seal 1 para que se produzca inmunidad, ya que la seal 1 en ausencia de coestimulacin se asocia con la induccin de tolerancia. Hay que matizar que esta segunda seal inmungena es resultado de la interaccin con CD28 en el linfocito T, ya que si se produce con CTLA4, tendr lugar una inactivacin del linfocito, es decir, una respuesta tolerognica. Existen adems interacciones en las que intervienen molculas de adhesin intercelular, que proporcionan estabilidad a la unin, como es el caso de CD58 (LFA-3) y CD54 (ICAM-I) presentes en la CD, cuyos correceptores en el linfocito T son LFA-2 y LFA-1 respectivamente. Se han identicado nuevas molculas de la supercie celular de las CDs que pueden contribuir en su funcin, como es el caso de las lectinas de tipo C , que regulan muchas funciones implicadas en el establecimiento de la inmunidad innata y adaptativa. Algunas de estas molculas pueden no solo reconocer patgenos sino tambin regular la interaccin celular con los linfocitos T, como es el caso de CD209 (DC-SIGN). LOCALIZACIN DE LAS CLULAS DENDRTICAS Estn presentes en los rganos linfticos, en los epitelios de la piel y de los aparatos digestivos y respiratorios, as como en la mayor parte del aparato parenquimatoso Estas clulas se identifican morfolgicamente por sus proyecciones membranarias o espiculadas

FUNCION DE LAS CLULAS DENDRTICAS:

CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS (CPAS) Las CDs son clulas especializadas del sistema inmune conocidas principalmente por su papel como CPAs a los linfocitos T, lo que permite el establecimiento de una respuesta inmune apropiada. Pero no son las CDs las nicas que desempean esta funcin presentadora de antgenos, ni tampoco esta presentacin es realizada a un solo tipo de linfocito T]. Para que tenga lugar este proceso de presentacin, es necesaria la presencia de una molcula

denominada complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). En humanos, el CMH es denominado sistema HLA (Human leukocyte antigen), ya que estas protenas se descubrieron como antgenos presentes en los leucocitos. Los receptores de linfocitos T (TCR T cell receptor) son incapaces de reconocer antgenos intactos (como hacen los linfocitos B), por lo que necesitan que el antgeno sea procesado por una CPA y que sta lo presente en su supercie como fragmentos unidos al CMH. Existen 2 tipos de molculas CMH, denominadas CMH tipo I y tipo II. La primera se expresa en la mayora de clulas nucleadas, que van a presentar antgenos intracelulares a los linfocitos T citotxicos (CTL o CD8+), como es el caso de las nuevas protenas sintetizadas en las clulas infectadas por virus. Una vez activados, los linfocitos T citotxicos pueden destruir directamente la clula diana. Las molculas CMH tipo II, sin embargo, se localizan principalmente en linfocitos B, macrfagos y clulas dendrticas, que son responsables de la presentacin a linfocitos T colaboradores (Th o CD4+) de antgenos extracelulares que han sido captados por la CPA mediante fagocitosis o por endocitosis mediada por receptores. Estos linfocitos T CD4, al activarse se transforman en potentes reguladores de la respuesta inmune. Las CDs presentan una particularidad ausente en los macrfagos denominada presentacin cruzada mediante la cual, antgenos no replicativos, normalmente procesados por la va exgena y presentados en el contexto de molculas CMHII, son presentados por molculas CMH-I con la consiguiente induccin de respuestas de linfocitos T CD8+. La mayora de clulas nucleadas del organismo pueden actuar como CPA por su capacidad de presentar antgenos a linfocitos T CD8+ por medio de las molculas CMH-I; sin embargo, este trmino es a menudo utilizado para referirse nicamente a las clulas capaces de presentar antgenos a los linfocitos T CD4, es decir, las que expresan CMH-II. Existen clulas que en determinadas ocasiones pueden activarse y expresar CMH-II, como es el caso de algunas clulas epiteliales (endotelio vascular, epiteliales del timo), siendo por tanto consideradas como CPA no profesionales. Por otro lado, las CPA que expresan CMH-II mejor denidas son las CDs, los fagocitos mononucleares y los linfocitos B, tambin denominadas CPA profesionales, siendo su capacidad fagoctica y procesadora de antgenos muy superior a la de cualquier otro tipo celular. Dentro de estas ltimas, los macrfagos y linfocitos B presentan antgenos a linfocitos T colaboradores activos, es decir, linfocitos que han tenido un contacto previo con el antgeno. Las CDs en cambio, adems de presentar antgenos a linfocitos T colaboradores activos, tienen la habilidad nica de inducir respuestas inmunes primarias mediante la activacin de linfocitos T vrgenes. Las CDs expresan adems una cantidad de complejos CMH-II-pptido muy superior a la expresada por linfocitos B o monocitos, siendo las CPAs ms potentes de todo el sistema inmune.

CLULAS DENDRTICAS E INMUNIDAD INNATA: Las CDs son conocidas por el importante papel que juegan enlazando la inmunidad innata y la adaptativa. La respuesta inmune innata limita la infeccin y activa a la CPA para desencadenar la inmunidad adaptativa, que incrementa la especicidad y crea memoria inmunolgica. Existen varios mecanismos que llevan a la activacin innata de las CDs, compartiendo todos ellos un nexo de unin con las infecciones. Las clulas del sistema inmune, incluyendo las CDs poseen los denominados receptores de reconocimiento de patrones moleculares (PRR Pattern- recognition receptor) que como su propio nombre indica, reconocen distintos patrones moleculares asociados a patgenos (PAMP - Pathogen-associated molecular pattern) presentes en virus, bacterias, hongos y protozoos, como pueden ser su material gentico,

lipopolisacridos (LPS), etc. Los PRR mejor estudiados son los Receptores de tipo Toll (TLR Toll-like Receptors), los cuales tienen un importante papel en la biologa de las CDs, aunque se ha visto que el repertorio de TLRs entre los tipos de CDs no es el mismo entre distintas especies como es el caso de ratones y humanos. Es posible hacer una distincin entre las distintas vas de activacin de CDs, que pueden ser dependientes o independientes de los PAMPs. La activacin dependiente de PAMP puede producirse de manera directa por contacto con PAMPs, o bien de manera indirecta mediada por citoquinas producidas por otros tipos celulares que han contactado con el patgeno. La activacin independiente de PAMP se produce en respuesta a molculas propias del organismo o alteraciones del medio interno, como las protenas de choque trmico. Adems de los TLRs, responsables de sealizaciones intracelulares, existen otros PRR incluidos en la familia de lectinas de tipo C, que estn siendo objeto de numerosos estudios debido a su presencia en las CDs (DEC205, langerina, DC-SIGN, BDCA-2, etc.). La activacin de las CDs implica que stas secreten distintas citoquinas proinamatorias implicadas en la defensa del hospedador. El mejor ejemplo de ello son las CDs plasmacitoides, las cuales son conocidas por ser grandes productoras de INF de tipo 1, de gran importancia en la inmunidad innata frente a los virus. 2.4.) Clulas dendrticas e Inmunidad adaptativa: Las CDs han demostrado ser de vital importancia no slo para la induccin de respuestas inmunes primarias (inmunidad innata), sino tambin para la regulacin del tipo de respuesta inmune de linfocitos T, que va a ser especca del antgeno que procesa y presenta. En este sentido, las CDs van a desencadenar respuestas de linfocitos T colaboradores de tipo 1 (Th1) y de tipo 2 (Th2). Existe la denominada seal 3 para referirse precisamente a estas seales que dan las CDs a los linfocitos T para que estos se diferencien en clulas efectoras como Linfocitos Th1, Th2 o citotxicos. La IL-12 es un ejemplo de mediador que proporciona una seal 3 inductora de linfocitos Th1 o CTL. Existe mucha controversia acerca de si los distintos tipos de inmunidad son producidos por distintos tipos de CDs en respuesta a diferentes PAMPs o si una sola subpoblacin de CDs tiene el potencial suciente de producir distintas citoquinas dependiendo del estmulo activador. Parece ser que las subpoblaciones estn en cierto modo especializadas para inducir distintos tipos de inmunidad, pero conservan- do una plasticidad suciente para ajustar su respuesta a las seales de los patgenos. CLULAS DENDRTICAS Y TOLERANCIA INMUNOLGICA Las clulas dendrticas no solo estn relacionadas con la activacin de linfocitos T para desencadenar respuestas inmunes adaptativas sino que tambin estn implicadas en la induccin de tolerancia inmunolgica, de gran importancia para evitar que el cuerpo produzca un ataque inmune contra antgenos inocuos, incluidos los de los tejidos, clulas o protenas del propio organismo. Dependiendo de dnde se produzcan estos fenmenos de tolerancia, hablamos de tolerancia central o de tolerancia perifrica. La tolerancia central tiene lugar en el timo, donde se produce no slo un proceso de seleccin positiva de aquellos linfocitos T que no reconocen antgenos propios, sino tambin un proceso de seleccin negativa mediado por las CDs de la mdula, en el que se destruyen aquellos linfocitos T que reconocen complejos CMH-pptidos con alta anidad. Dado que algunos linfocitos T pueden esquivar el primer proceso de tolerancia, que adems existen otros antgenos propios que no estn presentes en el timo, o que otros surgen ms tarde en la vida, las clulas dendrticas tambin participan en los fenmenos de tolerancia perifrica que restringen su actividad. Estos mecanismos incluyen

la muerte, anergia o supresin activa de linfocitos T, para lo cual las CDs pueden inducir linfocitos T reguladores (Treg) a nivel perifrico. Fallos en el mantenimiento de la tolerancia inmune pueden conducir a la aparicin de enfermedades autoinmunes al igual que un exceso de tolerancia puede crear un ambiente permisivo para agentes infecciosos crnicos, como el VIH. Tradicionalmente se ha considerado que las CDs fenotpicamente inmaduras son las tolerognicas y que las fenotpicamente maduras son las CDs inmungenas. Sin embargo, observaciones recientes muestran que las CDs fenotpicamente maduras no siempre promocionan inmunidad de linfocitos T sino que pueden de hecho inducir tolerancia. Ver apartado de tipos de CDs segn madurez.