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com to remove the watermark REVISO / REVIEW Trombofilias e Gravidez

TROMBOFILIAS E GRAVIDEZ THROMBOPHILIA AND PREGNANCY

Jorge Lima*

SUMMARY Thrombophilia is a term that refers to several specific abnormalities that result in an increased tendency toward hemocoagulation, which increases the risk of venous thromboembolic disease. Acquired or hereditary thrombophilias occur in almost two thirds of women who present with recurrent miscarriages, pre-eclampsia, intrauterine restriction, abruption placentae, or stillbirth that are associated with microvascular thrombosis in placental blood vessels. Prophylaxis is recommended for those who are at increased risk of thrombosis. Therapeutic anticoagulation is recommended for those women who have the most serious thrombophilias (antithrombin III deficiency, antiphospholipid antibody syndrome, homozygous for factor V Leiden mutation or the Prothrombin 20210A mutation, two or more coexisting thrombophilias). Low molecular weight heparin (either combined with or without aspirin) is safe and effective for improving pregnancy outcome and reducing late pregnancy complications in thrombophilic women. The author reviews the screening and diagnosis of thrombophilias and proposed a systematized approach. Key-words: Thrombophilia; Thrombosis; Obstetric complications; Low molecular weight heparin; Aspirin

RESUMO Trombofilia assim um termo que denomina um conjunto de vrias anomalias especficas que condicionam um estado de hipercoagulabilidade e um aumento do risco de doena tromboemblica. As trombofilias adquiridas e hereditrias ocorrem em cerca de dois teros das mulheres com aborto recorrente, pr-eclmpsia, restrio de crescimento intra-uterino, descolamento prematuro de placenta normalmente inserida ou morte fetal associada a trombose microvascular dos vasos placentrios. A profilaxia est recomendada nas situaes de risco aumentado de trombose. A teraputica anticoagulante est indicada nas mulheres com trombofilias mais graves (deficincia de antitrombina III, sndroma de anticorpos
*Especialista em Ginecologia e Obstetrcia, Hospital CUF Descobertas, Lisboa, Portugal, E-mail: jorgeramoslima@sapo.pt

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antifosfolpidos, homozigotia para a mutao do factor V Leiden ou da mutao da Protrombina 20210A e a coexistncia de duas ou mais trombofilias). A heparina de baixo peso molecular (combinada ou no com a aspirina) segura e eficaz melhorando o desfecho da gravidez e reduzindo as complicaes tardias da gravidez nas mulheres tromboflicas. O autor faz uma reviso da metodologia de rastreio e diagnstico das trombofilias e prope uma abordagem sistematizada. Palavras-chave: Trombofilia, Trombose, Complicaes obsttricas, Heparina de baixo peso molecular, Aspirina

INTRODUO Durante a gravidez e logo nas fases iniciais ocorrem mltiplas adaptaes fisiolgicas1. Estas alteraes vo permitir a tolerncia materna unidade feto-placentria geneticamente incompatvel, a nutrio e desenvolvimento fetal e a preparao e preveno das eventuais adversidades que possam ocorrer no parto. As adaptaes fundamentais da gravidez incluem resistncia aco da insulina, imunossupresso, hipervolmia e alteraes pr-coagulantes. As mulheres jovens e saudveis conseguem interagir perfeitamente com estas alteraes e a gravidez termina com sucesso. No entanto, a presena de determinados factores hereditrios ou adquiridos podem ter como consequncia a ocorrncia de complicaes graves na gravidez. As complicaes vasculares gestacionais so a principal causa de morbilidade materno-fetal. As trombofilias tm sido implicadas como uma importante causa dessas complicaes e as mulheres com estas alteraes hematolgicas tm um risco aumentado de complicaes na gravidez, tal como aborto recorrente, pr-eclmpsia, restrio de crescimento intra-uterino, descolamento prematuro de placenta normalmente inserida (DPPNI) e morte fetal in tero2.

fundamental conhecer a bioqumica e a fisiologia da hemostase para melhor compreenso de alguns aspectos fisiopatolgicos e da teraputica das trombofilias.

Hemostase As propriedades da hemostase so confinar o sangue circulante ao leito vascular, manter a fluidez do sangue e prevenir a perda excessiva de sangue aps uma leso dos vasos3. Os trs importantes compartimentos hemostticos envolvidos neste equilbrio so os vasos (endotlio e restante parede vascular), as protenas plasmticas (pr-coagulantes, anticoagulantes e do sistema fibrinoltico) e as plaquetas que devem ser normais em nmero e em funo. Quando ocorre uma leso vascular, independentemente do agente agressor, a exposio do colagnio subendotelial e da membrana basal conduz adeso e agregao plaquetrias e activao da coagulao, levando formao de um trombo hemosttico que previne a sada de sangue do compartimento vascular e permite os eventos de reparao subsequentes (Figura 1). Duas vias distintas (intrnseca e extrnseca) conduzem formao do
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Figura 1

cogulo de fibrina. Apesar de serem iniciadas por mecanismos distintos, ambas convergem para uma via comum. A via intrnseca activada em resposta a alteraes da parede vascular na ausncia de leso tecidual, enquanto a via extrnseca activada quando ocorre uma agresso tecidu-

Figura 2

al. A cascata complexa e envolve a interaco de mltiplos factores, pelo que o potencial de disfuno pode ocorrer em qualquer uma das vrias etapas (Figura 2). Tal como a formao do cogulo, tambm a sua destruio importante no processo de reparao da leso. A fibrinlise mediada pelo activador tecidual do plasminognio que se liga fibrina activando a plasmina. A plasmina por sua vez degrada a fibrina podendo ser inactivada pela 2antiplasmina e pela 2-macroglobulina. A fibrinlise primariamente bloqueada pelo inibidor do activador do plasminognio produzido pelo endotlio (PAI-1) e pela placenta (PAI-2) (Figura 3). Tal como noutros processo biolgicos, o sistema da coagulao regulado por vrios mecanismos inibidores que tm por objectivo limitar a extenso das vrias reaces bioqumicas e a possvel disseminao do processo de coagulao, onde se destacam o sistema da protena C / protena S e a antitrombina III. A protena C activada na superfcie endotelial, enquanto a trombina se liga trombomodulina (receptor especfico para a trombina), transformando a enzima prcoagulante (factor II) num potente activador da protena C. A protena C activada, na presena de fosfolpidos da membrana, clcio e de um cofactor no enzimtico (protena S), inactiva os factores activados, Va e VIIIa, inibindo a coagulao (Figura 4). Outro mecanismo fundamental na regulao da hemostase a inibio de serino-proteases (factores activados II, X, IX, XI, XII e calicrena), pela antitrombina III. A heparina, quando utilizada em teraputica, vai interferir com a estrutura bioqumica

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da antitrombina III, aumentando assim a sua actividade inibitria sobre a hemostase (aco anticoagulante) (Figura 5). As prostaglandinas desempenham tambm uma funo importante na fisiologia da hemostase (Figura 6). Os fosfolpidos das membranas das plaquetas e das clulas endoteliais so convertidos em cido araquidnico pela enzima fosfolipase A2, que activada pela trombina e pelo colagnio. O cido araquidnico convertido em prostaglandinas intermdias pela ciclo-oxigenase (COX). Nas plaquetas esses endoperxidos cclicos so convertidos em tromboxano A2 (TxA2), um vasoconstritor e dos mais potentes agregantes plaquetrios descritos. Nas clulas endoteliais esses mesmos produtos tm um destino diferente sendo convertidos em prostaciclina (PGI2), um potente antiagregante plaquetrio e vasodilatador.

Figura 3

Adaptaes Hematolgicas da Gravidez Na gravidez normal ocorrem profundas alteraes fisiolgicas nos mecanismos hemostticos com o desenvolvimento de um estado de hipercoagulabilidade 4. Este estado prtrombtico, condicionado pelos estrognios, devido ao aumento dos prcoagulantes (factores II, V, VIII, IX, X, XII, aumento major do fibrinognio), diminuio dos anticoagulantes naturais (protena S, aumento marginal da resistncia protena C activada na ausncia da mutao do factor V Leiden) e supresso da fibrinlise (aumento do PAI-2 placentrio). Estas adaptaes fisiolgicas, em conjunto com o aumento da volmia, previnem a hemorragia

anormal ps-parto e desempenham uma funo sinrgica com a contraco miometrial. A trade de Virchow est presente na gravidez sendo caracterizada por hipercoagulabilidade, estase venosa e por leso vascular (leso endotelial dos vasos plvicos), que pode ocor-

Figura 4

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Figura 5

rer mesmo no parto vaginal. Este conjunto de alteraes favorece um aumento do risco de tromboembolismo venoso na gravidez e puerprio, mesmo em mulheres sem trombofilias hereditrias ou adquiridas. O nmero de plaquetas tende a diminuir cerca de 10% durante a gravi-

dez normal5. A descida mais pronunciada ocorre no ltimo trimestre, mas apesar dos valores se manterem dentro dos de referncia, pode ocorrer uma trombocitopnia gestacional ligeira em cerca de 6 a 7% das grvidas6. Relativamente s protenas reguladoras da hemostase, a concentrao de protena C e de antitrombina III no sofrem qualquer alterao durante a gravidez4. A concentrao srica de protena S total no varia na gravidez enquanto a protena S livre sofre uma reduo significativa (40%) no 2. e 3. trimestres4. Do ponto de vista laboratorial, na gravidez normal no h alteraes do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial activado (aPPT). Na gravidez fundamental a manuteno de um rigoroso equilbrio entre as propriedades prtrombticas e as antitrombticas do sangue/parede vascular prevenindo quer a trombose quer a hemorragia.

Definio A doena tromboemblica a principal causa de mortalidade materna nos pases desenvolvidos. A morte fetal in tero, a restrio de crescimento fetal intra-uterina, a pr-eclmpsia grave e de incio precoce so causas importantes de morbi-mortalidade perinatal. No exame histolgico dos vasos tero-placentrios e da arquitectura intervilositrias dessas gestaes patolgicas so tpicos o aumento da deposio de fibrina, a trombose e as alteraes endoteliais e do trofoblasto associados hipoxia. Estes achados sugerem que a trombose da circulao tero-placentria est implicada na fisiopatologia destes quadros obsttriBoletim da SPHM Vol. 21 (3) Julho, Agosto, Setembro 2006

Figura 6

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cos. Actualmente, a presena de trombofilias tm sido relacionadas com a maioria dos eventos trombticos venosos maternos e com complicaes adversas da gravidez2,7. Trombofilia assim um termo que denomina um conjunto de vrias anomalias especficas, adquiridas ou hereditrias que condicionam um estado de hipercoagulabilidade e um aumento do risco de trombose venosa (Figura 7)7. A existncia de uma predisposio para a trombose, mesmo quando mais de um gene est afectado, insuficiente para causar um evento trombtico clnico. Os tromboflicos esto em constante risco de trombose, o que demonstrado bioquimicamente pelo aumento de trombina no plasma, mesmo durante os perodos assintomticos. Quase sempre nesses indivduos necessrio um estmulo trombognico para iniciar o evento trombtico. Outro aspecto interessante das trombofilias a grande variabilidade fenotpica, o que sugere uma complexa interaco entre mltiplos genes que determina uma predisposio hereditria para a trombose. Um evento trombtico atpico, isto , incio em idade precoce, recidiva frequente, histria familiar marcada, localizaes invulgares migratrias ou generalizadas e com gravidade desproporcional a um determinado estmulo reconhecido deve levantar sempre a suspeita de trombofilia.

Figura 7

Investigao As trombofilias hereditrias so a principal causa de tromboembolismo materno e esto associadas a um aumento de complicaes na gravidez:

perdas fetais no 2. e 3. trimestres, descolamento de placenta normalmente inserida, restrio de crescimento intra-uterino grave e preclmpsias graves e de incio precoce. Todas as mulheres com estes antecedentes obsttricos graves e com antecedentes de trombose venosa devem ser investigadas e excluda uma trombofilia (Figura 8)2,7,8. As trombofilias mais frequentes e com significado clnico so as heterozigotias para o factor V Leiden e para a Protrombina 20210A. Os dfices de protena C e S tm um potencial trombognico comparvel, mas so muito mais raras. A homozigotia para as mutaes do PAI-1 e da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR C677T), a principal causa de hiperhomocisteinmia, embora relativamente frequentes tm um baixo risco trombtico. O dfice de antitrombina III, as homozigotias (factor V Leiden e Protrombina 20120A) e as heterozigotias combinadas, ape11

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durante a gravidez e de 33% no puerprio. Na gravidez ocorre um aumento de risco tromboemblico de 50 a 250 vezes. Nas grvidas com esta deficincia o risco de morte fetal in tero tambm elevado8,9. Devido ao tipo de padro de transmisso hereditrio o feto tem 50% de probabilidade de adquirir a deficincia e, como tal, dever ser testado logo aps o nascimento. Nveis de antitrombina III inferiores a 30% dos valores de referncia implicam o tratamento com concentrados de antitrombina III ou plasma fresco de forma a prevenir a trombose neonatal fatal7.
Figura 8

Deficincia de Protena C sar de muito raras, so altamente trombognicas. A sndroma de anticorpos antifosfolpidos a principal trombofilia adquirida. A gravidez aumenta o potencial trombognico de todas essas trombofilias. A deficincia de protena C est tambm associada a um aumento de risco de complicaes na gravidez, nomeadamente de morte fetal in tero e de pr-eclmpsia7,8. A deficincia de protena C herdada de forma autossmica dominante e caracteriza-se por uma ausncia de inactivao dos factores activados V e VIII com consequente hipercoagulabilidade9. A heterozigotia para a deficincia de protena C existe em 0,3% da populao geral e um risco significativo para trombose venosa. O risco de uma mulher com esta deficincia ter doena tromboemblica durante a sua vida de 50%7,8. O risco de trombose durante a gravidez varia entre 10 a 30%. O risco de trombose no puerprio de 7 a 19%.

Deficincia de Antitrombina III A deficincia de antitrombina III, apesar da sua baixa prevalncia, a trombofilia hereditria mais trombognica com um risco de tromboembolismo durante a vida de 70 a 90%79 . As deficincias em antitrombina III resultam de numerosas mutaes, deleces e inseres e so herdadas de forma autossmica dominante. Existem duas classes de deficincia: a tipo I (associada a diminuio dos nveis antignicos e da actividade funcional da enzima) e a tipo II (com nveis normais antignicos, mas com diminuio da actividade funcional enzimtica). O risco de trombose entre as mulheres afectadas de 60%
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Deficincia de Protena S A deficincia de protena S transmitida de forma autossmica dominante e tem uma prevalncia de

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0,08%7. Esto descritas vrias mutaes, variando a gravidade da doena com o local da mutao9. Os doentes heterozigticos tm, tal como na deficincia de protena C, 50% dos nveis de protena dos indivduos normais. A maioria dos heterozigticos so assintomticos, no entanto, 50% dos com histria familiar positiva vo ter provavelmente uma complicao tromboemblica. As mulheres com deficincia de protena S tm um risco de 10 a 30% de terem pelo menos um episdio trombtico durante a gravidez7,8. O risco de uma mulher afectada ter doena tromboemblica durante a vida de 50%. Devido ao tipo de transmisso hereditria e, tal como, na deficincia de protena C, o recm-nascido pode estar afectado pelo que este deve ser avaliado aps o nascimento. As complicaes da gravidez associadas deficincia de protena S incluem um aumento de risco (2 a 3 vezes) de morte fetal, preclmpsia (16%), DPPNI e RCIU2,7,8.

Resistncia Protena C Activada (APCR) / Mutao do Factor V Leiden A mutao do Factor V Leiden tem uma frequncia relativamente mais elevada nas populaes caucasianas (9%), do que nos indivduos oriundos de frica, Mdio-Oriente, sia, Austrlia e Amricas, o que explica em parte a raridade de fenmenos tromboemblicos nessas populaes10. A mutao focal no gene do factor V, identificada como sendo o defeito gentico responsvel pelo fentipo APCR (Resistncia Protena C Activada) numa vasta maioria de indivduos afectados, envolve a transio da gua-

nina para adenina no nucletido 1691 no exo 10, com consequente sntese de uma variante da molcula do factor V (factor V Leiden), onde a arginina (R) 506 est substituda pela glutamina (Q)11,12. O mecanismo, atravs do qual esta mutao condiciona esta resistncia protena C activada, parece estar relacionado com o facto da substituio da arginina 506 pela glutamina promover uma alterao conformacional a nvel da Arg306 ou da Arg506, o que bloqueia a clivagem do factor Va pela protena C activada (APC), com o consequente aumento do tempo de vida mdia deste factor da coagulao. O aumento do factor V activado em circulao forma complexos activos de protrombinase com o factor Xa, conduzindo a um aumento da formao de trombina e ao desenvolvimento dum estado de hipercoagulabilidade, conferindo um risco permanente e aumentado de trombose nos indivduos portadores desta resistncia protena C activada. A heterozigotia para a mutao do factor V Leiden est presente em 2040% das mulheres no grvidas com doena tromboemblica13. A homozigotia para esta mutao, apesar de rara, confere um risco muito mais elevado (100 vezes) de tromboembolismo13. Como j foi referido, a gravidez induz uma reduo da protena S, o que poder agravar os efeitos prtrombticos do factor V Leiden. A proporo de grvidas com eventos tromboemblicos atribuveis ao factor V Leiden cerca de 40%8. Apesar de no haver consenso sobre a associao entre a mutao do factor V Leiden e perda precoce da gravidez (inferior a 10 semanas), existe evidncia cientfica da associao entre esta mutao e a perda fetal tardia do 1. trimestre,
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do 2. e 3. trimestres, RCIU grave, DPPNI e pr-eclmpsia grave2,7,8,14-16.

Hiperhomocisteinmia / Mutao da MTHFR A homocistena gerada no metabolismo de um aminocido a metionina e normalmente circula no plasma a uma concentrao de 5-16 mmol/L (Figura 9)17. A hiperhomocisteinmia um estabelecido factor de risco de trombose venosa e arterial e pode ser exacerbada pela deficincia de cofactores desse metabolismo: vitamina B6, B12 e cido flico. A hiperhomocisteinmia induz disfuno endotelial (com perda das propriedades vasodilatadoras e antitrombticas dependentes do endotlio) e proliferao do msculo liso vascular, ambos processos chave nos modelos actuais de aterognese e trombose18. Esta perturbao pode ser classificada em 3 categorias de acordo com o aumento da homocistena em jejum: grave (mais de 100

mmol/L); moderada (25-100 mmol/L) e ligeira (16-24 mmol/L)8. As formas graves resultam da deficincia homozigtica autossmica recessiva de cistationina -sintase ou da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e manifestam-se com sintomatologia neurolgica, aterosclerose prematura e tromboembolismo recorrente 19 . As formas ligeira e moderada resultam das deficincias autossmicas dominantes (heterozigotia) de cistationina -sintase ou, com mais frequncia, da homozigotia para a variante termolbil de MTHFR 667CT19. Esta ltima mutao existe em cerca de 11% da populao caucasiana europeia. As mulheres com hiperhomocisteinmia ligeira a moderada esto tambm em risco de aterosclerose e tromboembolismo, assim como de defeitos de tubo neural e abortos recorrentes. A hiperhomocisteinmia tem sido associada a complicaes na gravidez, tal como DPPNI, enfartes placentares, morte fetal, pr-eclmpsia grave e RCIU grave7,8,16. Existe, no entanto, alguma controvrsia relativa associao entre hiperhomocisteinmia e aborto recorrente, principalmente antes das 16 semanas de gestao20.

Mutao da Protrombina G20210A A variante do gene da protrombina G20210A, transmitido de forma autossmica dominante, hoje em dia, considerado um factor de risco gentico de trombose. A heterozigotia para esta mutao est presente em cerca de 3% da populao caucasiana europeia, condicionando um aumento da concentrao plasmtica de protrombina (> 115% IU/dL) 8. Esta
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variante responsvel por 17% do tromboembolismo que ocorre na gravidez, no entanto o risco actual de trombose numa grvida portadora assintomtica apenas de 0,5%7,8. Alm do risco de eventos tromboemblicos este gene tem tambm sido associado a complicaes na gravidez, tal como, perda fetal, DPPNI, pr-eclmpsia grave e RCIU2,14-16. Estudos recentes parecem demonstrar no haver associao entre esta trombofilia e a perda precoce da gravidez (inferior a 10 semanas)21. A homozigotia para esta mutao confere um risco de trombose equivalente homozigotia para o factor V Leiden13.

haver um padro hereditrio, mas no foi identificado ainda nenhum defeito gentico. O painel de trombofilias a pesquisar tem sido alargado nos ltimos tempos, por exemplo, o aumento da concentrao deste factor da coagulao tem sido associado ao aborto recorrente25,26. Quando a concentrao de factor VIII avaliada como um factor de risco de trombose venosa importante utilizar o ratio factor VIII/fibrinognio de forma a excluir uma reaco de fase aguda. O tipo de grupo de sangue AB0 e os nveis de factor von Willebrand so tambm factores de risco trombtico, mas apenas porque so determinantes do factor VIII:C.

Mutao do PAI-1 4G/4G Tm sido descritas vrias anomalias genticas associadas ao inibidor do activador tecidual do plasminognio (PAI-1), que funciona como o principal inibidor circulante da fibrinlise. Os indivduos homozigticos para o alelo 4G/4G tm um nvel 3 a 5 vezes superior de PAI-1 circulante com subsequente inibio do sistema fibrinoltico e desenvolvimento de um estado de hipercoagulabilidade22. Esta mutao do gene do PAI-1 relativamente frequente e causa um aumento do risco de tromboembolismo venoso, perda fetal, RCIU, preclmpsia e parto pr-termo23. Sndroma de Anticorpos Antifosfolpidos (SAAF) O SAAF uma situao de importante diagnstico no s devido sua prevalncia como uma forma de trombofilia adquirida, mas tambm devido sua significativa morbilidade e mortalidade27. O sndroma inclui no apenas o anticoagulante lpico e os anticorpos anticardiolipina, mas tambm um subgrupo de anticorpos recentemente identificados: anticorpos dirigidos contra -2-glicoprotena I, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina e anexina V28. Os fenmenos trombo-oclusivos associados a estes anticorpos incluem trombose no sistema venoso e no sistema arterial, trombose das artrias coronrias, trombose crebro-vascular, acidentes isqumicos transitrios, trombose vascular da retina e trombose vascular placentria. De todos estes anticorpos os mais bem
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Aumento da Actividade do Factor VIII Os nveis de factor VIII superiores a 150 IU/dL (1,5 IU/mL) tm sido associados a fenmenos tromboemblicos24. Em alguns casos, parece

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caracterizados so o anticoagulante lpico e o anticorpos anticardiolipina, sendo os estudos mais recentes sobre a antianexina V. A anexina V, um potente anticoagulante, tem uma elevada expresso na membranas apicais do sinciotrofoblasto da placenta, formando uma camada bidimensional sobre os fosfolpidos da membrana, evitando assim que esses sirvam de suporte para o sistema enzimtico da coagulao. A ausncia ou bloqueio desta protena predispe assim, para a activao da coagulao nos espaos intervilositrios placentrios, contribuindo de forma importante na fisiopatologia do aborto recorrente associado ao SAAF29. Esto descritos 2 tipos de SAAF: o primrio (que ocorre na ausncia de doena subjacente), e o secundrio (relacionado com o lupus eritematoso sistmico, com outras doenas auto-imunes, com doenas neoplsicas ou com condies patolgicas)30. De forma a facilitar a consistncia do diagnstico de SAAF esto definidas recomendaes consensuais relacionadas com os critrios clnicos (trombose vascular e morbilidade obsttrica) e com os critrios laboratoriais (anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lpico)31. Deve estar presente pelo menos um critrio clnico e um critrio laboratorial para se efectuar o diagnstico de SAAF. Os testes serolgicos devem ser consistentes e positivos, em pelo menos, 2 ocasies com 6 semanas de diferena, de forma a excluir anticorpos transitrios, como os induzidos pela infeco, e que normalmente no tm traduo clnica. A relativa sensibilidade, especificidade e valor preditivo dos testes clnicos no est bem definida, todavia consensual a aceitao de27-30,32: ttulos elevados de an16

ticorpos antifosfolpidos (> 40 GPL) so mais preditivos de doena do que os ttulos baixos; ttulos de anticorpos anticardiolipina tm relevncia clnica; anticorpos anti-2-GPI so mais especficos do que os anticorpos anticardiolipina; o anticoagulante lpico est mais correlacionado com a trombose e mais importante que os anticorpos anticardiolipina; em relao aos anticorpos anticardiolipina as IgGs tm maior significado clnico que as IgMs; e nenhum teste isolado atinge a mxima sensibilidade e especificidade, pelo que so sempre necessrios mltiplos testes para uma correcta identificao de doentes com risco de doena vascular. Uma grande proporo de perdas fetais relacionadas com o SAAF ocorre no 2. e 3. trimestres7,27. O aborto espontneo recorrente ( 10 semanas gestao) est tambm associado ao SAAF28,30. Ao contrrio do aborto recorrente, os anticorpos antifosfolpidos esto raramente associados s perdas da gravidez espordicas e precoces30,32. A pr-eclmpsia precoce e grave, a insuficincia tero-placentria e a RCIU so complicaes da gravidez de mulheres com SAAF e todas contribuem para o aumento do parto pr-termo associada a esta trombofilia 27,28,30,32.

Laboratrio Perante uma suspeita de trombofilia devem ser pedidos estudos genticos e anlises, das quais devem fazer parte o estudo imunolgico, uma vez que frequente a associao com doenas auto-imunes (Figura 10 e 11). fundamental antes da avaliao analtica saber qual a medicao que

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a mulher ou que a grvida esto a fazer, uma vez que os anticoagulantes orais, a heparina no fraccionada, os contraceptivos orais, a teraputica hormonal podem interferir com os resultados. Por outro lado, se o rastreio for efectuado durante a gravidez ou durante um episdio trombtico agudo, estes induzem alteraes dos parmetros da hemostase. Sendo assim, o diagnstico de uma deficincia congnita dever sempre ser confirmado aps a normalizao dos parmetros da hemostase, isto , 6 semanas aps o parto e aps resoluo da trombose. O rastreio deve comear por uma contagem de plaquetas e o estudo bsico da coagulao (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial activado, doseamento do fibrinognio). preciso no esquecer que: a anticoagulao oral aumenta o INR (International Normalized Ratio) e o tempo de protrombina; a heparina no fraccionada, ao contrrio da heparina de baixo peso molecular, altera o APTT; e que o fibrinognio aumenta fisiologicamente com a gravidez. Para o rastreio das disfibrinogenmias recomenda-se a realizao de testes funcionais e imunolgicos para o fibrinognio, assim como a determinao do tempo de trombina. A determinao da actividade antignica da protena C, da protena S (livre e total) e da antitrombina III efectuada atravs de testes imuno-reactivos que detectam, quer defeitos quantitativos, quer qualitativos ou funcionais. A teraputica com heparina induz um declnio nos nveis de antitrombina III e os anticoagulante orais fazem o mesmo s concentraes de protena C e S. Se os nveis de actividade da protena S estiverem diminudos (valores de referncia na

Figura 10

no grvida 60% e na grvida 35%) a determinao das 2 fraces livre e total (funcional) permite definir melhor o defeito, uma vez que a gravidez diminui a actividade desta protena. Em alguns casos de deficincia hereditria de protena S podemos encontrar nveis baixos da fraco li-

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vre com concentraes normais ou borderline da protena S total. Os testes para a avaliao da actividade da protena C e S podem dar valores falsamente positivos se a mutao para o factor V Leiden estiver presente, pelo que importante excluir esta mutao perante valores alterados destas protenas. O teste de resistncia protena C activada (valor de referncia 2-5) um teste funcional que serve para excluir a mutao para o factor V Leiden. Um APCR (Ratio) inferior a 2 significa resistncia e implica a genotipagem para o factor V Leiden que efectuada a partir na anlise do ADN, obtido das clulas mononucleares de sangue perifrico. Na gravidez ocorre com frequncia uma resistncia fisiolgica protena C activada, devido diminuio dos nveis de protena S, pelo que necessrio a identificao da mutao do factor V Leiden (por Polymerase Chain Reaction) para fazer o diagnstico. A hiperhomocisteinmia pode ser diagnosticada pelo doseamento da homocistena em jejum, por cromatografia gasosa ou por outro mtodo bioqumico. A sobrecarga com metionina melhora a sensibilidade diagnstica da tcnica. O diagnstico de hiperhomocisteinmia (12 mmol/L na grvida e 16 mmol/L na no grvida) implica sempre a pesquisa do gentipo para a MTHFR. A deficincia de vitaminas (B6, B12 e cido flico) envolvidas na regulao e controlo do ciclo da metionina e dos nveis de homocistena podem condicionar falsos doseamentos de homocisteinmia (hiperhomocisteinmia adquirida). O diagnstico da presena do alelo para a mutao da protrombina G20210A assenta na anlise do ADN. A genotipagem para a mutao
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4G/4G ainda no est disponvel na maior parte dos laboratrios, no entanto, os testes quantitativos para doseamentos dos nveis plasmticos de PAI-1 esto disponveis na maior parte dos hospitais e laboratrios de anlises. Na mulher no grvida, um aumento da concentrao plasmtica de PAI-1 superior a 3 vezes o valor de referncia levanta a suspeita de homozigotia para essa mutao. Enquanto no surgem estudos que determinem a base molecular e gentica subjacente ao aumento da concentrao plasmtica do factor VIII:C (actividade 150% normal aumento do risco de trombose de 5 vezes) associado a fenmenos tromboemblicos necessrio excluir sempre uma reaco de fase aguda atravs dos doseamentos do fibrinognio, da protena C reactiva e da velocidade de sedimentao. Na prtica clnica so utilizados 2 tipos de testes para identificar os anticorpos antifosfolpidos. O anticoagulante lpico detectado atravs de testes de coagulao e os anticorpos antifosfolpidos contra protenas especficas so determinados atravs de testes de ELISA. So necessrios 4 critrios para comprovar a presena de anticoagulante lpico: prolongamento de um teste de rastreio dependente de fosfolpidos; ausncia de correco aps a adio de plasma normal; encurtamento do tempo de coagulao aps a adio de fosfolpidos; e excluso de factores inibitrios especficos, tais como anticorpos dirigidos aos factor VIII e ao factor V. Uma vez que os anticorpos antifosfolpidos podem ser transitrios e secundrios a outras patologias, recomenda-se a sua repetio com pelo menos 6 a 12 semanas de intervalo.

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Abordagem e Teraputica Baseado no tipo ou tipos de trombofilias presentes til, do ponto de vista da abordagem, a classificao da trombofilia em Moderado ou Alto Risco trombtico. As trombofilias de Alto Risco e que exigem uma vigilncia mais apertada e uma abordagem teraputica mais agressiva so: o dfice de antitrombina III, o sndroma de anticorpos antifosfolpidos, as homozigotias para o factor V Leiden e para a Protrombina 20210A e os dfices combinados (heterozigotia para o factor V Leiden associado heterozigotia para a Protrombina 20210A, outros) (Figura 12). Apesar desta tentativa de sistematizao (Figura 13 e 14) cada caso requer uma abordagem individualizada tendo por base o tipo de defeito, a histria familiar e a presena de factores de risco adicionais. Estes factores de risco so cruciais na determinao da dose e durao da teraputica antitrombtica durante a gravidez e no puerprio, e na estratgia tromboprofiltica das futuras gestaes. Existem, no entanto, algumas particularidades relacionadas com esta abordagem que so importantes referir. Os concentrados de antitrombina podem ser utilizadas em mulheres com deficincia em antitrombina III, durante o trabalho de parto, ou quando ocorrem complicaes obsttricas nas quais o risco de hemorragia devido anticoagulao aumenta (placenta prvia e DPPNI). Mulheres com SAFF e com antecedentes trombticos ou complicaes obsttricas devem, alm da aspirina em baixa dosagem (iniciar preferencialmente no perodo pr-concepcional), fazer HBPM em dose teraputi-

Figura 12

ca durante a gravidez e ps-parto (6-8 semanas)30. Devido ao risco de trombose arterial a anti-agregao plaquetria com aspirina ou outro antiagregante, como o clopidogrel, dever ser mantido a longo prazo. A teraputica do SAAF na gravidez com corticosterides ou com imunoglobulina intra-

Figura 13

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breposio com HBPM at INR teraputico (2-3). A durao dessa anticoagulao vai depender da localizao e da gravidade do fenmeno tromboemblico. Outro situao que pode suscitar dvidas de conduta tem a ver com grvidas com antecedentes de trombose venosa com factor de risco transitrio bem identificado e que aps investigao no tm trombofilia. Nesses casos dever ser efectuada apenas profilaxia com HBPM no puerprio, se o tromboembolismo venoso esteve associado a gravidez anterior, ou ao uso de estrognios.
Figura 14

Anticoagulao e Gravidez venosa no demonstrou melhor eficcia que as referidas atrs. Se a hiperhomocisteinmia for o nico defeito da coagulao dever ser efectuada suplementao com vitaminas B6, B12 e cido flico antes e durante toda a gravidez. Apesar de no existirem ensaios clnicos que sustentem esta conduta, a toxicidade desta teraputica nula e, por outro lado, o cido flico tem a vantagem de reduzir a ocorrncia de defeitos do tubo neural. Devemos considerar a utilizao de HBPM nas grvidas com hiperhomocisteinmia, cujos nveis no descem com as vitaminas, se houver antecedentes de tromboembolismo ou surgirem complicaes obsttricas tpicas das trombofilias. As mulheres que desenvolvem trombose venosa durante a gravidez actual (com ou sem trombofilia Minor) devem fazer teraputica com HBPM durante 4 meses e depois manter profilaxia com HBPM at ao fim da gravidez. Aps o parto poder iniciar anticoagulao oral aps so20

As alteraes trombticas identificadas nas placentas das mulheres com trombofilias e perdas fetais, sugerem que os frmacos antitrombticos possam ter benefcios teraputicos nas mulheres com complicaes vasculares gestacionais. As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) (Figura 15), obtidas por despolimerizao (qumica ou enzimtica) da heparina no fraccionada de forma a no ocorrer degradao do pentassacrido essencial, tm sido usadas com segurana durante a gravidez e so frmacos teis na preveno e tratamento do tromboembolismo venoso 33-36. As suas vantagens sobre as heparinas no fraccionadas so vrias: mais antitrombticas e menos hemorrgicas (aco inibitria mais selectiva sobre o factor X activado do que sobre a trombina); semivida mais longa com intervalos de administrao mais alargados; biodisponibilidade de 90% por via subcutnea; menor necessidade de

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monitorizao da actividade antifactor Xa; menor risco de osteopnia e trombocitopnia (menor activao plaquetria). As molculas de HBPM so, no entanto, suficientemente grandes para no atravessarem a barreira placentria, no causando hemorragia fetal e teratogenicidade37. Foram realizados alguns estudos de mulheres com trombofilias e com antecedentes de complicaes obsttricas que fizeram HBPM com melhoria do desfecho da gravidez33,37-40. As HBPM quando indicadas nas grvidas com trombofilias devem ser iniciadas logo aps confirmao ecogrfica da viabilidade embrionria ou fetal. Durante a gravidez ocorrem adaptaes fisiolgicas (cardiovasculares, hemostticas e renais) e produo de heparinase placentria que conduzem a alteraes da farmacocintica das HBPM. Sendo assim, a monitorizao da teraputica anticoagulante com HBPM (actividade antifactor Xa) e o ajuste da dose ao peso fica restringida a situaes de: diminuio da depurao da creatinina, mulheres magras ou obesas e de teraputica prolongada37. Apesar, da quase total ausncia de complicaes hemorrgicas no parto com HBPM, estas devem ser suspendidas 24 horas antes de quaisquer procedimentos invasivos ou induo de trabalho de parto. preciso ter presente que os nveis de antifactor Xa das HBPM no so preditivos do risco de hemorragia. As complicaes neurolgicas resultantes da hemorragia so muito raras com as HBPM, no entanto, para prevenir o hematoma epidural a colocao do cateter deve ser adiada, aps a ltima injeco de HBPM, em 12 horas se estiver a fazer dose profiltica e 24 ho-

Figura 15

ras se estiver sob dose teraputica. A administrao pode ser reiniciada 2 horas aps a remoo do catter epidural. A profilaxia ou a teraputica com HBPM deve ser mantida no puerprio. A HBPM deve ser continuada por um perodo de sobreposio de pelo menos 4 dias aps o incio do anticoagulante oral e s deve ser descontinuada aps estabilizao do INR entre nveis teraputicos (2-3). Os anticoagulantes orais so antagonistas da vitamina K e derivados da 4-hidroxicumarina (varfarina e o acenocumarol) e vo inibir a -carboxilao dos resduos de cido glutmico das serino-proteases dependentes da vitamina K (factores II, VII, IX, X, protenas C e S). A paragem prematura da HBPM pode causar uma trombose paradoxal uma vez que a anticoagulao oral diminui os nveis de protena C e S antes de afectar a concentrao dos factores de coagulao dependentes da vitamina K. Os anticoagulantes orais no devero ser utilizados no 1.
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trimestre devido ao risco de embriopatia, nem no fim da gravidez devido ao risco de hemorragia. Trombofilias como dfices graves de antitrombina III podem reiniciar anticoagulao oral no 2. trimestre e substituir por volta das 35 semanas por uma HBPM em dose teraputica. Os anticoagulantes orais podem tambm ser utilizados com segurana na amamentao. A aspirina ou cido acetilsaliclico promove uma inibio mais eficaz da COX plaquetria do que a endotelial condicionando um desequilbrio no ratio prostaciclina/tromboxano A2 favorecendo o aumento da concentrao da prostaciclina, que um potente vasodilatador e antiagregante plaquetrio. A sua funo, no contexto das trombofilias e das anomalias vasculares gestacionais, ainda est por ser confirmada. Nas trombofilias hereditrias o seu valor limitado41, estando actualmente apenas indicada no SAAF, por se tratar de uma trombofilia que alm de dar trombose venosa tambm d trombose nos territrios arteriais. No SAAF dever ser utilizado desde o perodo pr-concepcional at s 3335 semanas de gestao numa baixa dosagem de 100 mg/dia.

to de risco tromboemblico e de complicaes da gravidez. Por outro lado, parece fraca a associao entre as trombofilias e as perdas precoces da gravidez, inferiores s 10 semanas de gestao. A nossa capacidade de predizer quais as mulheres tromboflicas em risco de tromboembolismo e quais delas iro desenvolver complicaes na gravidez continua muito baixa. muito provvel que a profilaxia com HBPM de mulheres com aborto recorrente venha a revelar-se benfica, tendo em conta que se trata de um problema de sade pblica e dessa forma possamos oferecer alguma esperana s mulheres afectadas e s suas famlias. Cada vez mais novas trombofilias hereditrias e adquiridas esto a ser investigadas, pelo que alguns clnicos optam por fazer profilaxia em mulheres com aborto recorrente, que no tm nenhum defeito tromboflico identificado. Por isso, sero necessrios mais ensaios clnicos para avaliar a eficcia da anticoagulao e os efeitos adversos materno-fetais dessa mesma teraputica. Enquanto aguardamos, a nossa conduta dever assentar no bom senso clnico e na experincia dos especialistas.

Comentrios Finais Todas as mulheres com o diagnstico de trombofilia devem ser referenciadas aps o parto, Medicina Interna ou Hematologia, para seguimento a longo prazo, eventual controlo da anticoagulao oral, estudo familiar e para avaliao de outros riscos de doena cardiovascular. No existem dvidas de que as trombofilias condicionam um aumen22

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