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Frmacos anti-helmnticos
Os helmintos possuem ciclo de vida complexo, frequente vrias espcies. A infeco por helmintos pode ocorrer de muitas maneiras, e a falta de higiene o fator con tribuinte principal. Eles podem entrar pela boca, atravs da gua no purificada ou da carne mal cozida de animais ou peixes infec tados. Todavia, outros tipos podem entrar atravs da pele depois de um corte, uma picada de inseto ou, at mesmo, depois de nado ou caminhada sobre rea infectada. Os seres humanos so, geral mente, os hospedeiros primrios (ou definitivos) para as infesta es helmnticas, no sentido de que eles abrigam a forma sexual mente madura que se reproduz. Os ovos ou as larvas, ento, saem do corpo e infectam os hospedeiros secundrios (ou intermedi rios). Em alguns casos, os ovos ou larvas podem persistir no hos pedeiro humano, tornando-se enristadas,recobertas com tecido granuloso, dando origem cisticercose. Esta caracterizada pela larva encistada nos msculos e nas vsceras ou, mais seriamente, no olho ou no crebro. Aproximadamente 20 espcies de helmin tos so consideradas clinicamente significativas, e estas esto em duas categorias principais aquelas nas quais o verme vive no canal alimentar do hospedeiro, e aquelas nas quais o verme vive em outros tecidos do corpo do hospedeiro. Os exemplos principais de vermes que vivem no canal ali mentar do hospedeiro so os seguintes:
mente envolvendo

Consideraes gerais 712 Infestaes helmnticas 712

Frmacos anti-helmnticos 7 1 3

Resistncia aos frmacos anti-helmnticos 71

Vacinas e outros novos enfoques para o tra tamento anti-helmntico 7 1 6

CONSIDERAES GERAIS
Dentre as infeces crnicas mais disseminadas esto aquelas causadas por vrias espcies de parasitas helmnticos (vermes). Por exemplo, estima-se que mais da metade da populao mundial possa estar infestada por helmintos gastrintestinais. Os habitantes dos pases tropicais ou subtropicais de baixa renda so os em maior risco; as crianas infectam-se frequentemente com uma ou mais espcies quase to logo elas nascem e podem permanecer infestadas ao longo de suas vidas. Em alguns casos (p. ex., nematides filiformes ), estas infestaes resultam principalmente em desconforto e no causam dano substancial a sade; porm em outros, tais como a esquistossomase (bilharziose) e a ancilostomase podem produzir morbidade muito sria. Por causa da sua prevalncia, o problema do tratamento de helminfase , portanto, de importncia teraputica prtica muito grande. As infestaes helmnticas tambm so causa de preocupao acentuada na medicina veterinria, afetando tanto animais domsticos quanto os de fazenda. Em algumas partes do mundo, a fasciolase associada com a perda significativa de criaes.

INFESTAES HELMNTICAS
Os helmintos compreendem dois grupos principais de vermes multicelulares que evoluram de um ancestral comum hcerca de 600 milhes de anos e dividiram-se em dois grupos bastante dife rentes: os nematelmintos (nematides, vermes redondos) e os platelmintos (vermes planos). O ltimo grupo est subdividido nos trematdeos (fascolas) e os cestdeos (tnias). Quase 350 espcies de helmintos foram encontradas nos seres humanos, e a maioria coloniza o trato gastrintestinal.
8

712

Tnias : Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana e Diphyllobothrium latum. Cerca de 85 milhes de pessoas na sia, frica e partes da Amrica abrigam um ou outro destes tipos de tnias. provvel que apenas os dois primeiros sejam vistos no Reino Unido. Os hospedeiros intermedirios usuais das duas tnias mais comuns (Taenia saginata e Taenia solium) so o gado e os porcos, respectivamente. Os seres humanos contaminam-se ao comer carne crua ou pouco cozi da contendo a larva, que ficou encistada no tecido muscular dos animais. A H. nana pode existir tanto no estgio adulto (o verme intestinal), quanto no estgio larval no mesmo hospe deiro, que pode ser humano ou roedor, embora alguns insetos (moscas, besouros) tambm possam servir como hospedeiros intermedirios. A infeco geralmente assintomtica. O Diphyllobothrium latum possui dois hospedeiros intermedi rios sequenciais: um crustceo de gua doce e um peixe de gua doce. Os seres humanos infectam-se ao comer o peixe cru, ou no completamente cozido contendo a larva e, algumas vezes, ocorre deficincia de vitamina B ,2 (Cap. 22). Nematelmintos intestinais'. Ascaris lumbricoides (nematelminto comum), Enterobius vermicularis (nematdeo filifor me, chamado de oxiro nos Estados Unidos), Trichuris trichiura (verme chicote, o nome popular),Strongyloides stercoralis (nematdeo filiforme nos Estados Unidos), Necator americanus eAnkylostoma duodenale (ancilstomos). Nova mente, a carne mal cozida ou a comida contaminada a causa importante das infeces pelos nematelmintos, nematdeos

FRMACOS ANTI -HELMNTI COS

filiformes e vermes chicotes, enquanto o ancilstomo geral mente adquirido quando a larva penetra na pele.
Os principais exemplos de vermes que vivem nos tecidos do hos pedeiro so os seguintes:

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FRMACOS ANTI-HELMNTICOS
A humanidade tenta tratar as infeces helmnticas desde a anti guidade. Os extratos de ervas ou plantas tais como os extratos de samambaia macho formaram a base de muitas "curas" iniciais, mas o sculo XX presenciou o advento de um novo grupo de fr macos baseado em metais pesados, como o arsnico (atoxil) ou o antimnio (trtaro emtico), que foram efetivos nas infestaes pelos tripanossomos e esquistossomos. Falando de maneira geral, os tratamentos anti-helmnticos atuais agem incapacitando o parasita por paralisia (p. ex., evitan do a contrao muscular), danificando o verme para que o siste ma imunolgico possa elimin-lo, ou alterando seus processos metablicos (p. ex., afetando a funo microtubular). Como as exigncias metablicas destes parasitas variam muito de uma espcie para outra, frmacos que so altamente efetivos em um tipo de verme podem ser ineficazes em outros. Claramente, para ser um anti-helmntico efetivo, um frmaco deve ser capaz de penetrar na cutcula exterior dura do verme ou ter acesso a seu trato alimentar em concentraes suficientes para ser efetivo. Isto em si pode apresentar dificuldades, porque alguns vermes so exclusivamente hematfagos (alimentam-se de sangue), enquanto outros so mais bem descritos como "nutridores dos tecidos". Uma complicao adiciona! que muitos helmintos possuem bombas ativas de efluxo de frmacos que reduzem a concentrao do frmaco no parasita. A rota e a dose dos anti-hel mnticos so, portanto, importantes e devem ser escolhidas cui dadosamente, porque no se pode confiar que os vermes parasi trios iro consumir quantidades suficientes para que o frmaco seja efetivo. Alguns frmacos anti-helmnticos individuais esto descritos rapidamente abaixo, e as indicaes para seu uso so apresenta das na Tabela 50.1. Para uma cobertura mais abrangente dos fr macos antiparasitrios e seu uso nos seres humanos e nos ani mais, sugerimos que voc consulte a literatura citada na biblio grafia. Muitos destes frmacos (p.ex., niclosamida, albendazol, tiabendazol, levamisol e praziquantel) esto disponveis no Reino Unido apenas com base no "paciente identificado".1

Faseiolas:Schistosoma haematobium, Schistosoma mansoni e Schistosoma japonicum. Estes causam a esquistosomase (bilharziose). Os vermes adultos de ambos os sexos vivem e procriam nas veias ou nas vnulas da parede intestinal ou da bexiga. A fmea coloca ovos que passam para a bexiga ou para o intestino e produzem a inflamao destes rgos, resultando em hematria no primeiro caso e, ocasionalmente, perda de sangue nas fezes no ltimo. Os ovos chocam na gua depois de eliminados do corpo e, assim, penetram no hospedeiro secun drio uma espcie particular de caramujo. Depois de um perodo de desenvolvimento neste hospedeiro, emergem as cercrias, de nado livre. Estas so capazes de infectar huma nos atravs da penetrao pela pele. Cerca de 200 milhes de pessoas esto infectadas com um ou outro dos esquistosomos.

Nematelmintosdos tecidos: Trchinella spiralis,Dracunculus medinensis (filria) e asfilrias, que incluem Wuchereria bancroft, Loa loa, Onchocerca volvulus e Brugia malayi. As fil rias adultas vivem nos linfticos, tecidos conjuntivos ou mesentrio do hospedeiro e produzem embries vivos ou microfilrias, que encontram seu caminho para a corrente san gunea. Elas podem ser ingeridas por mosquitos ou insetos similares que picam para alimentar-se. Depois de um perodo de desenvolvimento dentro deste hospedeiro secundrio, as larvas passam para segmentos da boca do inseto e so reinjetadas nos seres humanos. A maioria das filarioses causada por Wuchereria ou Brugia, que causam a obstruo dos vasos linfticos, produzindo a elefantase. Outras doenas relacio nadas so a oncocercase ou oncocercose (na qual a presena das microfilrias nos olhos causa a "cegueira do rio") e a loase (na qual as microfilrias causam inflamao na pele e em outros tecidos). A Trchinella spiralis causa a triquinose; as larvas dos vermes fmeas vivparos do intestino migram para o msculo esqueltico, onde se encistam. Na infeco pela filria, as larvas liberadas pelos crustceos cm fossos e cister nas so ingeridas e migramdo trato intestinal para amadurecer e procriar nos tecidos; a fmea grvida, ento, migra para os tecidos subcutneos da perna ou do p, onde pode fazer protruso atravs de uma lcera na pele. O verme pode ter at um metro de comprimento e tem que ser removido cirurgicamen te ou pelo enrolamento mecnico lento do verme em um bas to durante um perodo de dias. Hidtide. So cestdeos da espcie Echinococcus, para as quais os ces so os hospedeiros primrios, e as ovelhas os hospedeiros intermedirios. O estgio primrio, intestinal, no ocorre nos seres humanos, porm, em algumas circuns tncias, os seres humanos podem funcionar como hospedeiros intermedirios, caso em que as larvas desenvolvem-se em cis tos hidticos dentro dos tecidos.

BENZIMIDAZIS
Um dos principais grupos de anti-helmnticos usados clinica os benzimidazis substitudos. Este grupo de agentes de amplo espectro inclui o mebendazol, o tiabendazol e o alben dazol. Considera-se que eles atuem atravs da inibio da poli merizao da (3-tubulinahelmntica, interferindo, assim, nas fun es dependentes dos microtbulos, tais como a capturao de glicose. Eles possuem ao inibidora seletiva, sendo 250-400 vezes mais efetivos na produo deste efeito no tecido helmntico do que no tecido do mamfero. No entanto, o efeito leva tempo para se desenvolver e os vermes podem no ser expelidos por
mente so

Alguns nematdeos, que geralmente vivem no trato gastrintesti nal dos animais, podem atingir os seres humanos e penetrar nos tecidos. Uma infestao da pele, chamada erupo rasteira ou larva migrans cutnea, causada pelas larvas dos nematdeos filiformes dos ces e gatos. A toxocarcise ou larva migrans vis ceral causada pelas larvas dos nematelmintos do gnero Toxocara de ces e gatos.

'Uma situao relativamente rara na qual o mdico busca aprovao de uma companhia farmacutica para usar um dos seus frmacos em um indivduo identificado. O frmaco ou uma "novidade", que se mostrou particularmente promissor nos ensaios clnicos, porm ainda no foi licenciado, ou, como nestes casos, um frmaco j conhecido que no foi licenciado porque a companhia no solicitou a licena do produto (possivelmente por razes comerciais).

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FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Tabela 50. 1 Principais frmacos usados nas infestaes helmnticas

Helminto(s) Frmaco(s) usado(s)

Nematdeo filiforme (oxiro) Enterobius vermicularis Strongyloides stercoralis (nematdeo filiforme nos Estados Unidos)
Nematelminto comum
Ascaris lumbrcoides

Mebendazol, albendazol, piperazina Albendazol, tiabendazol, ivermectina

Levamisol, mebendazol, piperazina

Outros nematelmintos (filrias) Wucheria bancroft, Loaloa Onchocerca volvulus Filria (Dracunculus medinensis) Triquiniase ( Trichinella spiralis) Cisticercose (infestao pela larva da Taenia solium) Tnia (Taenia saginata, Taenia solium) Hidtide (Echinococcus granulosus) Ancilstomo (Ankylostoma duodenale, Necatoramericanus) Vermechicote (Trichuris trichiura)

Dietilcarbamazina, ivermectina Ivermectina Praziquantel, mebendazol Tiabendazol, mebendazol Praziquantel, albendazol Praziquantel, niclosamida Albendazol, praziquantel

Mebendazol, albendazol Mebendazol, albendazol, dietilcarbamazina

Fascolas sanguneas (Schistosoma spp.)

S. haematobium S. mansoni S.japonicum

Praziquantel Praziquantel Praziquantel

Larva migrans cutnea Ankylostoma caninum

Larva migrans visceral Toxocara canis
(Baseado principalmente no BritishNational Formulary 2004.)

Albendazol, ivermectina, tiabendazol

Albendazol, tiabendazol, dietilcarbamazina

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vrios dias. As taxas de cura esto geralmente entre 60% e 100%, na maioria dos parasitas. Apenas 10% do mebendazol absorvido depois da adminis trao oral, porm uma refeio gordurosa aumenta a absoro. Ele rapidamente metabolizado, sendo os metablitos elimina dos na urina e na bile, em 24-48 horas. Ele geralmente adminis trado em dose nica para os nematdeos filiformes, e duas vezes ao dia, por 3 dias, para infestaes por ancilstomo e por nematelminto. O tiabendazol rapidamente absorvido pelo trato gas trintestinal, metabolizado muito rapidamente e eliminado pela urina na forma conjugada. Ele administrado duas vezes ao dia, por 3 dias, em infestaes por filarias e Strongyloides, e por at 5 dias, em infestaes pelo ancilstomo e pelos nematelmintos. O albendazol tambm pouco absorvido, porm, como o meben dazol, isto pode ser aumentado pela alimentao, especialmente a gordurosa. Ele metabolizado amplamente, em primeira pas sagem, nos metablitos sulfxido e sulfona. provvel que o pri meiro seja a forma farmacologicamente ativa. Os efeitos adversos so poucos com o albendazol, ou com o mebendazol, embora distrbios gastrintestinais possam ocorrer ocasionalmente. Os efeitos adversos com o tiabendazol so mais frequentes, porm geralmente transitrios; os distrbios gastrin testinais so os mais comuns, embora tenham sido relatadas cefalia, tonturas e enjo, e possam ocorrer reaes alrgicas (febre, erupes cutneas). O mebendazol no deve ser administrado em mulheres grvidas ou crianas com menos de 2 anos de idade.

PRAZIQUANTEL
O praziquantel um frmaco anti-helmntico dc amplo espectro altamente ativo, que foi introduzido h mais de 20 anos. Ele o frmaco de escolha para todas as formas de esquistossomase e o agente geralmente usado nos programas de larga escala para erradicao do esquistossomo. Ele tambm til na cisticercose, para a qual no havia anteriormente tratamento algum. O frma co afeta no apenas os esquistossomos adultos, como tambm as formas imaturas e as cercrias a forma do parasita que infesta os seres humanos, penetrando a pele. O frmaco aparentemente compromete a homeostase do Ca2" no parasita, unindo-se aos locais de ligao reconhecidos da pro tena quinase C, em uma subunidade (3 dos canais de clcio con trolados por voltagem do esquistossomo (Greenberg, 2005). Isto induz um influxo do on, uma contrao rpida e prolongada d musculatura, e a eventual paralisia e morte do verme. O prazi quantel tambm compromete o tegumento do parasita, disponibi lizando novos antgenos, e como resultadoele pode tornar-se mai suscetvel s respostas imunolgicas normais do hospedeiro. Administrado oralmente, o praziquantel bem absorvide . muito do frmaco rapidamente transformado em metabolite inativos na primeira passagem pelo fgado, e os metablitos s eliminados na urina. A meia-vida plasmtica do composto origi nal de 60-90 minutos. O praziquantel considerado um frmaco muito seguro, corr. efeitos colaterais mnimos, na dosagem teraputica. Tais efeit :-

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quando ocorrem, so geralmente transitrios e raramente de importncia clnica. Eles incluem os distrbios gastrintestinais, a tontura, as dores muscular e articular, as erupes cutneas e febre baixa. Alguns efeitos so mais marcantes nos pacientes com carga pesada de vermes e podem ser causados pelos produ tos liberados pelos vermes mortos. O praziquantel considerado seguro para as mulheres grvidas e para as lactantes, proprieda de importante para um frmaco que comumente usado nos pro gramas de controle nacional de doena. Desenvolveu-se alguma resistncia a esse frmaco.
tambm pode interferir com o metabolismo araquidnico hel-

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PIPERAZINA
Apiperazina pode ser usada para tratar infestaes pelos nematelmintos comuns (Ascaris lumbricoides) e pelo nematdeo fili forme (Enterobius vermicularis). Ela inibe reversivelmente a transmisso neuromuscular no verme, provavelmente agindo como o GABA, o neurotransmissor inibitrio nos canais de cloro controlados pelo GABA no msculo do nematdeo. Os vermes paralisados so expelidos vivos pelos movimentos peristlticos
intestinais normais. A piperazina administrada oralmente e parte, porm no toda, absorvida. Ela parcialmente metabolizada, e o restante eliminado inalterado, pelos rins. O frmaco possui pouca ao farmacolgica no hospedeiro. Quando usada para tratar os nematelmintos, a piperazina efetiva em dose nica. Para os nematdeos filiformes, um perodo maior (7 dias), em dosagem menor, necessrio. Os efeitos adversos so incomuns, porm os distrbios gas trintestinais, a urticria e o broncoespasmo ocorrem ocasional mente, e alguns pacientes experimentam tonturas, parestesias, vertigens e dificuldade de coordenao. O frmaco no deve ser administrado nas pacientes grvidas ou naqueles com funo renal ou heptica comprometidas.

mntico. O frmaco bem absorvido por administrao oral e distri budo pelas clulas e tecidos do corpo, exceto o tecido adiposo. Ela parcialmente metabolizada, e, tanto o frmaco original, quanto seus metablitos so totalmente eliminados na urina em 48 horas. Os efeitos adversos so comuns, porm transitrios, desapa recendo em cerca de um dia, mesmo se o frmaco continuar sendo administrado. Os efeitos colaterais do frmaco em si incluem os distrbios gastrintestinais, as artralgias, a cefalia e sensao geral de fraqueza. Os efeitos colaterais alrgicos refe rentes aos produtos das filrias moitas so comuns e variam com a espcie do verme. Em geral, estes comeam durante o primeiro dia de tratamento e duram 3-7 dias; eles incluem reaes cut neas, aumento das glndulas linfticas, tonturas, taquicardia, alm de distrbios gastrintestinais e respiratrios. Quando estes sintomas desaparecem, doses maiores do frmaco podem ser administradas sem problemas adicionais. O frmaco no usado em pacientes com oncocercose, nos quais podem surgir impor tantes efeitos adversos.

LEVAMISOL
O levamisol efetivo em infestaes pelo nematelminto mais comum (Ascaris lumbricoides). Ele possui ao nicotina-simile, estimulando e, subsequentemente, bloqueando as junes neuromusculares. Os vermes paralisados so, ento, expelidos nas fezes. Os ovos no so mortos. O frmaco administrado oral mente, rapidamente absorvido e amplamente distribudo. Ele atravessa a barreira hematoenceflica. Ele metabolizado no fgado em metablitos inativos, que so eliminados atravs do rim. Sua meia-vida plasmtica de 4 horas. Quando o tratamento em dose nica usado, os efeitos adver sos so poucos e desaparecem logo. Eles incluem os distrbios gastrintestinais, as tonturas e as erupes cutneas. Altas concen traes podem apresentar aes nicotnicas nos gnglios autno mos no hospedeiro mamfero. H alguns relatos de encefalopatia associada ao uso de levamisol, porm este parece ser um efeito colateral raro.

NICLOSAMIDA
A niclosamida amplamente usada no tratamento das infesta es pela tnia, juntamente com o praziquantel. O esclex (a cabea do verme com as partes que se ligam s clulas intestinais do hospedeiro) e um segmento proximal so irreversivelmente danificados pelo frmaco; o verme separa-se da parede intestinal e expelido. Para a Taenia solium, o frmaco administrado em dose nica, aps refeio leve, seguida por purgativo 2 horas depois; isto necessrio porque os segmentos danificados de tnia podem liberar ovos, que no so afetados pelo frmaco; assim, h uma possibilidade terica de desenvolvimento da cisticercose. Para outras infeces pela tnia, no necessrio admi nistrar o purgativo depois da administrao de niclosamida. A absoro desprezvel no trato gastrintestinal. Os efeitos adversos so poucos, infrequentes e transitrios. Podem ocorrer nuseas e vmitos.

IVERMECTINA
Introduzida primeiramente em 1 98 1 ,como um frmaco veterin rio, a ivermectina tem sido usada com enorme sucesso nos seres humanos como um anti parasitrio de amplo espectro, seguro e altamente efetivo. Ela a pri meira escolha de frmaco para o tra tamento de infestaes pelas filrias, e muito efetiva na onco cercose. Mais de 250 milhes de doses do frmaco foram admi nistradas no mundo todo desde 1990, e ele frequentemente usado nas campanhas globais de sade pblica. Quimicamente, a ivermectina um agente semi-sinttico derivado de um grupo de substncias naturais, as avermectinas, obtidas a partir de um microrganismo actinomictico. Ela possui atividade anti-helmntica potente sobre a filria nos seres humanos, sendo o frma co de escolha para oncocercose, que causa a cegueira do rio; ela tambm obteve bons resultados contra a W. bancrofti, que causa aelefantase. Umadose nica destri as microfilrias imaturas de O. volvulus, porm no os vermes adultos. A ivermectina reduz, a incidncia de cegueira pelo oncocerco em at 80%. O frmaco tambm possui atividade contra as infeces por alguns nematelmintos: nematelminlos comuns, verme chicote e nematdeos filiformes tanto na variedade do Reino Unido (Enterobius vermi cularis) como na dos EstadosUnidos (Strongyloides stereoralis),

DIETILCARBAMAZINA
A dietilcarbamazina um derivado da piperazina, ativo nas infeces pelas filrias causadas por W. bancrofti e L. loa. A die tilcarbamazina rapidamente remove as microfilrias da circula o sangunea e possui efeito limitado nos vermes adultos dentro dos linfticos, com pouca ao nas microfilrias in vitro. Sugeriu-se que ela modifica o parasita de modo que ele se torna suscetvel s respostas imunolgicas normais do hospedeiro. Ela

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FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

complexo e apenas marginalmente relevante discusso pre sente, dessa forma o leitor interessado encorajado a estudar o assunto separadamente se desejar (Pearce & MacDonad, 2002; Maizels et ai, 2004). Ironicamente, a capacidade dos helmintos em medificar a res posta imunolgica do hospedeiro desta forma pode ter algum valor na sobrevivncia dos prprios hospedeiros. Por exemplo, alm do efeito antiinflamatrio exercido pelas infeces helmn ticas, v-se tambm a rpida cicatrizao dos ferimentos. Clara mente, isto uma vantagem para os parasitas que tem que pene trar nos tecidos sem destru-lo, alm de tambm poder ser benfi co para o hospedeiro. Props-se que a presena das infestaes helmnticas pode mitigar algumas formas de malria e de outras doenas, possivelmente conferindo vantagens de sobrevivncia nas populaes onde estas doenas so endmicas. A infestao deliberada dos pacientes com a molstia de Crohn com nemat deos foi sugerida como uma estratgia para reduzir a reincidncia da doena, presumivelmente porque as vias de Th2, que so ati vadas durante a infeco parasitria, infra-regulam as respostas Th 1 que levam a este tipo de inflamao intestinal (Hunter & McKay, 2004). Certamente, isto pode ser demonstrado experimentalmen te em ratos, e h alguma evidncia, pelos estudos em seres huma nos com o uso do verme chicote Trichuris suis, de que isto pode, de fato, ser uma opo teraputica vivel. Com base em que as res postas Th2 podem reciprocamente inibir o desenvolvimento de doenas induzidas por Thl ,h,tambm, a hiptese de que a ausn cia comparativa da molstia de Crohn, bem como de algumas outras doenas auto-imunes, nos pases em desenvolvimento, possa estar associada elevada incidncia de infestaes parasi trias, e o aumento da incidncia dessas molstias no ocidente estaria associado ao elevado nvel de assistncia sanitria e com a reduzida incidncia de infestao por helmintos! Este tipo de argumento geralmente conhecido como a "hiptese higinica".

porm no em ancilstomos. Ela administrado oralmente e pos sui meia-vida de 11 horas. Considera-se que a ivermectina destri o verme pelas abertu ras dos canais inicos de cloro controlados pelo glutamato (encontrados somente nos invertebrados) e pelo aumento da con dutncia ao Cl~; e, ainda, por ligar-se em um novo local alostrico no receptor de nicotnico da acetilcolina, causando aumento na transmisso e levando paralisia motora ou ligando-se a receptores de cido aminobutrico. Os efeitos adversos incluem erupes cutneas, febre, verti gens, cefalias e dores nos msculos, articulaes e nas glndu las linfticas. Em geral, o frmaco muito bem tolerado.

RESISTENCIA AOS FARMACOS

ANTI-HELMNTICOS
A resistncia aos frmacos anti-helmnticos um problema gene ralizado e crescente, afetando no apenas os seres humanos, mas tambm o mercado de sade animal. Durante os anos 1990, as infestaes helmnticas nas ovelhas (e em menor extenso no gado) desenvolveram graus variados de resistncia a vrios fr macos anti-helmnticos. Os parasitas que desenvolveram tal resistncia passaram esta capacidade sua prole, levando em rpida sucesso ao fracasso no tratamento e persistncia da infeco pelo verme. O uso generalizado de agentes anti-helmn ticos na lavoura foi relacionado com a expanso das espcies resistentes. H, provavelmente, vrios fatores que contribuem para os mecanismos moleculares envolvidos naresistncia ao frmaco. A presena da glicoprotena-P transportadora em algumas espcies de nematdeos j foi mencionada, e demonstrou-se que o uso de agentes como o verapamil, que bloqueiam esse transportador, podeparcialmente reverter a resistncia ao benzimidazol nos tripanossomos. No entanto, alguns aspectos da resistncia ao benzi midazol podem ser atribudos ao comprometimento da capacida de de ligao de alta afinidade com a (3-tubulina parasitria. Da mesma forma, a resistncia ao levamisol est associada a mudan as na estrutura do receptor nicotnico da acetilcolina. No est claro se estas alteraes so resultado de polimorfismos genticos ocasionais ou de alguma outra faceta da biologia parasitria. A maneira pela qual os helmintos enganam o sistema imuno lgico do hospedeiro de grande significncia. Ainda que eles possam prosperar nos locais imunologicamente expostos, como os linfticos ou a corrente sangunea, muitos possuem vida longa e podem coexistir com seus hospedeiros por muitos anos, sem afetar seriamente sua sade, ou, em alguns casos, sem sequer serem notados. impressionante que as duas famlias principais de helmintos, embora evoluindo separadamente, demonstrem estratgias similares para evitar a destruio pelo sistema imuno lgico. Claramente, isto deve ser de fundamental valor para a sobrevivncia das espcies. No Captulo 14, discutimos os dois tipos principais de estra tgias inflamatrias/imunolgicas, denominadas de repostas Thl e Th2, sendo a ltima caracterizada pelo desenvolvimento de uma resposta mediada por anticorpo, em vez do desenvolvimen to de uma resposta imunolgica mediada pelas clulas. Parece que muitos helmintos podem, de fato, explorar esse mecanismo, desviando o sistema imunolgico da resposta Th 1 local, que seria potencialmente mais danosa ao parasita e promovendo, em vez disso, um tipo modificado de resposta Th2 sistmica. Isto est associado produo de citocinas "antiinflamatrias", como a interleucina-10, e , ento, favorvel ou, pelo menos, mais bem tolerado pelos parasitas. O mecanismo pelo qual conseguido

VACINAS E OUTROS NOVOS ENFOQUES PARA O TRATAMANTO

ANTI-HELMNTICO
Apesar da enormidade do problema clnico, houve recentemente alguns pequenos acrscimos de frmacos anti-helmnticos de pequeno peso molecular. Em uma nota mais positiva, o seqenciamento do genoma do nematdeo de vida livre Caenorhabditis elegans est agora completo, e os genomas de vrios outros hel mintos foram parcialmente sequenciados. Esta excitante nova fonte pode tornar possvel no futuro a criao de espcies transgnicas que expresse as mutaes encontradas nos vermes para sitrios resistentes, promovendo, assim, melhor compreenso dos mecanismos subjacentes resistncia.Alm disso, os bancos de dados do genoma podem ser consultados para oportunidades provveis de interveno teraputica. A disponibilidade de tais informaes tambm abre caminho para outros tipos de agentes anti-helmnticos, como tambm para aqueles baseados no DNA anti-senso ou no RNA de pequena interferncia (Boyle & Yoshino, 2003). Porm no campo das vacinas anti-helmnticas que os pro gressos mais excitantes foram feitos (Dalton et al., 2003). A chave aqui foi o desenvolvimento da tecnologia do DNA recombinante. Antgenos, tais como as protenas presentes na superfcie do estgio larval (altamente infestante), foram iden tificados, os genes clonados, e as transcries expressas abun dantemente na Escherichia coli e usadas como imungeno.

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FRMACOS ANTI -HELMNTI COS

Usando-se este enfoque, um sucesso considervel foi atingido no campo da veterinria, com vacinas para microrganismos, tais como Taenia ovis e Enterobius granulosus (em ovelhas), bem como Taenia saginata (no gado) e Taenia solium (nos por cos), com porcentuais de cura de 90%- 100% frequentemente relatados (Dalton & Mulcahy, 2001; Lightowlers et ai, 2003). Um sucesso qualificado tambm foi obtido com vacinas para outras espcies de helmintos. Outros alvos potenciais para este
Embora seja verdadeiro que as infeces helmnticas causadas pela Taenia ovis e pela Taenia saginata situem-se nas margens da importncia mdica ou econmica, este progresso encorajador porque, se ele puder ser replicado no caso das doenas helmnti cas mais srias como a esquistossomase, revolucionaria o trata mento destas infeces generalizadas, bem como minimizaria o problema do desenvolvimento da resistncia ao frmaco e reduzi ria o peso ambiental dos resduos dos pesticidas que, algumas vezes, ocorre como consequncia das campanhas de controle antihelmntico exageradas. Olhando mais para frente no futuro, pode ser possvel desenvolver vacinas de DNA contra estes microrga nismos sem produzir imungeno algum com base protica.

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tipo de estratgia podem incluir as protenas de secreo vitais para a sobrevivncia do parasita (p. ex., a catepsina protease da Fasciola hepatica e o aspartato peptidase dos esquistossomos e ancilstomos).

REFERNCIAS E LEITURA ADICIONAL

Artigos genricos sobre helmintos e suas molstias Drake L J. Bundy D A 2001 Multiple helminth infections in children: impact and control. Parasitology 122 (suppl): S73-S81 (O ttulo auto-explicativ) Horton J 2003 Human gastrointestinal helminth infections: are they now neglected diseases? Trends Parasitol 19: 527-531 (Reviso acessvel sobre infeces causadas por helmintos e seus
tratamentos)

Frmacos anti-helmnticos
Boyle J P, Yoshino T P 2003 Gene manipulation in parasitic helminths. Int J Parasito! 33: 12591268 (Trata de abordagens como a terapia antisenso; apenas para o leitor interessado) Burkhart C N 2000 Ivermectin: an assessment of its pharmacology, microbiology and safety. Vet Hum Toxicol 42: 30-35 (Artigo til que enfoca a farmacologia da ivermectina) Croft S L 1997 The current status of antiparasite

Geary T G Sangster N C, Thompson D P 1999 Frontiers in anthelmintic pharmacology. Vet Parasitol 84: 275-295 (Registro cuidadoso das dificuldades associadas ao tratamento fannacolgico) Greenberg R M 2005 Are Ca2* channels targets of praziquantel action? Int J Parasitol 35: 1-9 (Reviso interessante sobre a ao do praziquantel para aqueles que desejam se aprofundar no assunto) Liu L X, Weller P F 1996 Antiparasitic drugs. N Engl J Med 334: 1178-1184 (Excelente abordagem dos frmacos antiparasitrios e de seus usos clnicos) Prichard R, Tait A 2001 The role of molecular biology in veterinary parasitology. Vet Parasitol 98: 169-194 (Excelente reviso da aplicao da biologia molecular para a compreenso do problema da resistncia aos frmacos e para o desenvolvimento de novos agentes antihelmnticos)

640 (Muito abrangente, mas algumas partes podem ser bastante complexas para aqueles que no so especialistas no assunto) Dalton J P, Mulcahy G 2001 Parasite vaccines a reality? Vet Parasit 98: 149-167 (Discusso interessante sobre as esperanas e armadilhas que essa vacina traz) Lightowlers M W, Colebrook A L, Gauci C G cl al. 2003 Vaccination against cestode parasites: antihelminth vaccines that work and why. Vet Parasitol 115: 83-123 (Reviso muito abrangente para o leitor dedicado!)

chemotherapy. Parasitology 114: S3-S15 (Cobertura abrangente dos aluais frmacos e resumo das abordagens a possveis futuros agentes) Dayan A D 2003 Albendazole, mebendazole and praziquantel. Review of non-clinical toxicity and pharmacokinetics. Acta Trop 86: 141-159 (Reviso abrangente da farmacocintica e da toxicidade desses importantesfrmacos) Fisher M H, Mrozik H 1992 The chemistry and pharmacology of the avermectins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32: 537-553

Robertson A P. Bjorn H E. Martin R J 2000 Pyrantel resistance alters nemalode nicotinic acetylcholine receptor single channel properties. Eur J Pharmacol 394: 1-8 World Health Organization 1995 WHO model prescribing information: drugs used in parasitic diseases, 2nd edn. WHO, Geneva Vacinas anti-helmnticas Dalton J P. Brindley P J. Knox D P et al. 2003 Helminth vaccines: from mining genomic information for vaccine targets to systems used for protein expression. Int J Parasitol 33: 62 1-

Reao de helmintos a processos imunolgicos e seus potenciais usos teraputicos Hunter M M. McKay D M 2004 Review article: helminths as therapeutic agents for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 19:167-177 (Reviso fascinante sobre os potenciais usos teraputicos dos helmintos e por que eles podem ajudar) Maizels R M, Balic A, Gomez-Escobar N et al. 2004 Helminth parasites masters of regulation. Immunol Rev 201: 89-116 (Reviso excelente e milito abrangente que trata dos mecanismos da evaso imune; algumas partes so complicadas para aqueles que no so especialistas no assunto) Pearce E J. MacDonald A S 2002 The immunobiology of schistosomiasis. Nat Rev Immunol 2: 499-5 12 (Trata principalmente da imunologia das infeces por esquistossomos em camundongos)

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