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La Revue de mdecine interne 32 (2011) 560566

Mise au point

Granulomatose hpatique
Hepatic granulomas
G. Geri , P. Cacoub
Service de mdecine interne II, universit Pierre-et-Marie-Curie-Paris 6, CNRS, UMR 7087, hpital Piti-Salptrire, APHP, 4783, boulevard de lHpital, 75013 Paris cedex 13, France

i n f o

a r t i c l e

r s u m
Les granulomatoses hpatiques, dnies par une lsion anatomopathologique, peuvent tre lies un groupe htrogne de pathologies hpatiques et extra-hpatiques. Il existe cinq causes principales de granulomatose hpatique : la cirrhose biliaire primitive, la tuberculose, la sarcodose, les hpatites virales B et C et certains mdicaments. Lorsque ces causes ont t limines, et en dehors de toute maladie granulomateuse sous-jacente connue, une dmarche diagnostique systmatique permet denvisager dautres hypothses plus rares. Devant une hpatite granulomateuse dont le bilan tiologique est ngatif, il convient de rester prudent avant de poser le diagnostic dhpatite granulomateuse idiopathique qui reste un diagnostic dlimination compte tenu de formes parfois trompeuses de lymphome hpatique. Une surveillance simple pour les formes idiopathiques semble tre lattitude la plus raisonnable. 2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Historique de larticle : Disponible sur Internet le 15 septembre 2010 Mots cls : Hpatite granulomateuse Granulome Tuberculose: Cirrhose biliaire primitive Sarcodose Hpatites virales Pathologie iatrogne

a b s t r a c t
Keywords: Liver granulomatosis Granulomas Tuberculosis Primary biliary cirrhosis Sarcoidosis Viral hepatitis Drug induced hepatitis

Liver granulomas are histopathologically dened and associated with various liver and non-livers disorders. There are ve main causes of liver granulomatosis: primary biliary cirrhosis, tuberculosis, sarcoidosis, B and C viral hepatitis, and drug related. In the other cases, not associated with an underlying systemic granulomatous disease, a systematic diagnostic approach should be used to identify less common etiologies. After a careful diagnostic work-up, a long-term follow-up of patients with undetermined liver granulomatosis is mandatory as it may be a presenting feature of liver lymphoma. 2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La dnition du granulome est anatomopathologique et correspond un amas de macrophages modis (cellules pithliodes), apports sur le site inammatoire lors de la phase initiale vasculoexsudative et qui peuvent fusionner pour former des cellules gantes, entour de cellules inammatoires, essentiellement des lymphocytes T et des broblastes. Les cellules gantes sont des cellules multinucles de grande taille aux noyaux allongs, clairs, comportant une chromatine ne et un petit nuclole. Leur enroulement autour de lagent causal confre au granulome sa forme caractristique en bulbe doignon . Le granulome traduit habituellement une raction inammatoire chronique en rponse la persistance dun agent exogne (agent infectieux, corps tran-

ger ou agent minral). Dans ces cas, le granulome reprsente un exemple de raction dhypersensibilit retarde certaines stimulations antigniques. Toutefois, dans certains cas comme dans la sarcodose ou les lymphomes, lagent antignique nest pas connu, posant un vritable problme diagnostique lorsque la maladie de fond nest pas connue. Linterfron gamma et linterleukine 2 sont les deux cytokines majeures qui interviennent dans la formation du granulome [1,2]. La frquence des granulomes dans les sries anatomopathologiques de biopsies hpatiques est denviron 4 % [35], et peut atteindre 15 % dans des sries plus anciennes [6,7]. On distingue plusieurs types de granulomes [8] :

Auteur correspondant. Adresse e-mail : patrice.cacoub@psl.aphp.fr (P. Cacoub).

les microgranulomes et lipogranulomes, la limite du physiologique et qui ne doivent pas conduire une enqute tiologique ; les granulomes avec anneau de brine (brin-ring granulomas) centrs sur une vacuole lipidique ;

0248-8663/$ see front matter 2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. doi:10.1016/j.revmed.2010.06.017

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les granulomes pithliodes (avec ou sans ncrose) qui ont t initialement associs des tiologies particulires : la vre Q, la tuberculose et la sarcodose. Toutefois, la spcicit de ces aspects est trs faible. Dans une srie rcente rpertoriant 471 biopsies hpatiques, 21 cas (4,5 %) dhpatites granulomateuses taient nots [9]. Le diagnostic tiologique des hpatites granulomateuses est souvent difcile car les causes en sont nombreuses et varies : infectieuses, mdicamenteuses, noplasiques, inammatoires. Labsence de diagnostic tait constate dans 11 36 % des cas dans des sries anciennes [4,5]. Cette frquence a nettement diminu depuis les annes 1980 avec la description de la cirrhose biliaire primitive (CBP) et le clonage du virus de lhpatite C, devenues des causes majeures dhpatite granulomateuse. Les problmes diagnostiques dune hpatite granulomateuse peuvent se poser schmatiquement dans deux situations : le granulome hpatique est trouv dans le cadre dune maladie granulomateuse extra-hpatique connue et dans ce cas la dmarche visera surtout liminer un processus surajout, notamment infectieux ; le granulome hpatique est dcouvert au cours de lexploration danomalies hpatiques isoles ; la dmarche diagnostique aura alors pour objectif principal de porter le diagnostic de la maladie causale sous-jacente. Sachant le grand nombre des causes possibles, une dmarche raisonne est indispensable (Fig. 1), base sur les donnes pidmiologiques, laspect et la topographie des granulomes, la prsence ventuelle dautres lsions associes sur la biopsie hpatique, et la recherche de manifestations extra-hpatiques, lensemble permettant de guider au mieux les explorations complmentaires et daugmenter leur rentabilit. 2. Les principales causes de granulomatose hpatique 2.1. Cirrhose biliaire primitive La CBP est la cause la plus frquente dhpatite granulomateuse dans les sries rcentes des pays occidentaux [3,4,9]. En effet, sa description prcise et son diagnostic immunologique ais datent du dbut des annes 1980. Le diagnostic est port le plus souvent chez une femme dge moyen, prsentant une cholestase biologique (lvation des phosphatases alcalines et des -glutamyl-tranfrases [GT]). Le bilan immunologique met en vidence la prsence danticorps antinuclaires et surtout danticorps anti-mitochondrie spciques de type M2 [10]. La mise en vidence danticorps anti-glycoprotine 210 (gp 210) ou plus rcemment anti-Sp140 [11] est trs spcique du diagnostic [1315] et constitue un argument fort en faveur du diagnostic en labsence des anticorps anti-mitochondries. Ces anticorps constituent galement un outil pronostique [12], prdictif de la survenue dune insufsance hpatique. La prsence concomitante danticorps IgM anti-prothrombine est associe un pronostic plus svre. La biopsie hpatique nest plus indispensable au diagnostic, mais peut informer sur le pronostic (quantication de la brose hpatique, cirrhose). Le diagnostic dun syndrome de chevauchement avec une hpatite auto-immune impose sa ralisation. Llastomtrie permet un diagnostic able de cirrhose et une valuation correcte du degr de brose dans 95 et 80 % des cas, respectivement [11]. Latteinte anatomopathologique se caractrise par une cholangite destructrice lie une atteinte spcique des canalicules biliaires interlobulaires responsable dune hpatite priportale conduisant la cirrhose [16]. Poupon et al. [17] ont tudi la corrlation entre les

paramtres clinicobiologiques et lexamen anatomopathologique de 103 patients suivis pour une CBP : la prsence dune asthnie et dun prurit tait corrle la svrit des lsions des canalicules biliaires, et associe au taux dIgM sriques. Le taux des GT tait li lappauvrissement des voies biliaires intra-hpatiques. Lhypergammaglobulinmie tait corrle au degr de svrit de lhpatite et de la ncrose hpatocytaire, ainsi qu limportance de la brose. La prvalence des granulomes hpatiques dans la CBP varie de 30 50 % [35]. Il sagit le plus souvent de granulomes de localisation pri-portale, associs aux lsions biliaires caractristiques. Dans la srie de Drebber et al. [16], une cholangite granulomateuse tait constate dans 51 % des cas de CBP, et dans 40 % des cas de syndrome de chevauchement (CBP et hpatite auto-immune). La cholangite granulomateuse tait associe un inltrat lymphocytaire intra-pithlial dans 25 % des cas et une cholangite granulocytaire dans les autres cas. Il sagissait de petits granulomes lobulaires bien forms et composs dhistiocytes dans la majorit des cas, constats dans 23 % des cas de CBP contre 5 % des cas de syndromes de chevauchement. Les granulomes sont plus souvent constats aux stades initiaux de la maladie [18] et semblent tre associs un pronostic plus favorable [19]. Dans une tude randomise en double insu tudiant lintrt de lacide ursodsoxycholique [20], la prvalence des lsions granulomateuses tait de 30 % ; lacide ursodsoxycholique permettait de faire rgresser le nombre de granulomes pithliodes portaux ou lobulaires. 2.2. Sarcodose Les perturbations du bilan hpatique sont frquentes chez les patients suivis pour une sarcodose, de 35 50 % selon les sries [21,22]. Latteinte hpatique tait isole, sans manifestation mdiastino-pulmonaire dans 13 % des 180 cas de la srie de Kennedy et al. [22]. Latteinte hpatique la plus frquente est linltration granulomateuse [22]. Les granulomes sont en nombre et taille variables, le plus souvent prsents dans les rgions portale et pri-portale [23]. Leur frquence est extrmement variable, de 24 78 % selon danciennes sries [24,25]. Leur localisation portale prfrentielle rend les manifestations rtentionnelles rares. Des cas isols de cholestase ictrique sont rapports [26]. Dans la srie biopsique de Devaney et al. [23] les granulomes hpatiques non ncrotiques taient prsents dans tous les cas, associs des cellules gantes (72 %). Linltration granulomateuse tait note dans tous les compartiments hpatiques, mais prfrentiellement dans les zones portales et pri-portales. Une composante breuse tait constate dans certains granulomes, en quantit variable. Linltration granulomateuse peut tre associe dans la sarcodose tous les autres types de lsions hpatiques, notamment des lsions cholestatiques (58 %) ou des canalicules biliaires (38 %). La prsence des granulomes tait localement associe lappauvrissement en canalicules biliaires, suggrant un rle de linammation granulomateuse dans la destruction biliaire. Dautres lsions taient associes : ncrose hpatocytaire (41 %), anomalies vasculaires type de dilatations sinusodales (20 %), brose hpatique (21 %), et cirrhose (6 %). Six pour cent des biopsies ne prsentaient comme lsion spcique que des granulomes. Lhypertension portale est rare dans la sarcodose ; sa prvalence est estime 3 % des sarcodoses avec atteinte hpatique [23]. Celleci peut avoir plusieurs mcanismes tiopathogniques. Valla et al. [27] en ont rapport 47 cas : 12 cas dhypertension portale taient la consquence dune cirrhose et 35 cas lis un bloc pr-sinusodal par des granulomes sarcodosiques. Le traitement des localisations hpatiques des sarcodoses ne diffre pas du traitement classique des sarcodoses multiviscrales. La corticothrapie en premire ligne permet le plus souvent une disparition des lsions spciques [22]. Cependant, 40 % des patients de la srie de Kennedy et al. ont

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Fig. 1. Dmarche diagnostique devant une hpatite granulomateuse.

volu vers la cirrhose, malgr le traitement. Lassociation dune sarcodose avec une CBP est rare [28]. 2.3. Causes infectieuses 2.3.1. Tuberculose La possibilit dune tuberculeuse doit rester lesprit du clinicien. Lincidence annuelle de la tuberculose en 2005 en France tait de 8,9 cas pour 100 000 habitants mais avec de grandes disparits : 4,8 pour les patients de nationalit franc aise contre 69,8 pour les patients de nationalit trangre [29]. Par comparaison, lincidence aux Philippines tait de 292 cas pour 100 000 habitants par an [30]. La tuberculose hpatobiliaire isole reste une entit rare. Chong et al. [31] ont rapport 14 cas de tuberculose hpatobiliaire parmi 1888 cas de tuberculoses, sur une priode de dix ans. Parmi ces 14 cas, cinq tuberculoses taient purement hpatobiliaires (trois tuberculoses hpatiques isoles et deux tuberculoses biliaires isoles) et neuf associes dautres atteintes dorganes. La prsentation ntait pas diffrente de la prsentation classique notamment par une altration de ltat gnral fbrile avec ictre dans 40 % des cas. Le diagnostic anatomopathologique est ais quand le granulome est typique, compos de cellules gantes pithliodes avec ncrose caseuse. Cependant, la ncrose caseuse nest prsente que dans un tiers des cas. Linltration granulomateuse peut

tre associe une statose hpatique, une inammation non spcique, une brose ou des anomalies de la microcirculation hpatique comme la dilatation sinusodale. Dans la srie autopsique dAmarapurkar et Agrawal [32], parmi 150 patients atteints de tuberculose (pulmonaire ou extra-pulmonaire), les granulomes taient constats dans 63 cas (42 %), dont 51 (81 %) taient constats chez des sujets prsentant des tuberculoses extra-pulmonaires. Les granulomes taient dcrits comme typiques dans 83 % des cas. Les lsions granulomateuses taient associes une prsence plus frquente des lsions inammatoires et statosiques ; il ny avait pas de diffrence signicative concernant la brose. Les lments aidant au diagnostic sur la biopsie hpatique sont lexamen mycobactriologique standard (examen direct aprs coloration de Ziehl-Nielsen, culture sur milieu de Lwenstein) et surtout la PCR Mycobacterium tuberculosis. La PCR est un outil diagnostique performant, avec une sensibilit de 86 %, une spcicit de 100 %, une valeur prdictive positive de 100 % et une valeur prdictive ngative de 90 % [33]. Alcantara-Payawal et al. [34] ont tudi spciquement lintrt de la PCR M. tuberculosis dans le diagnostic tiologique des granulomatoses hpatiques : le diagnostic a t tabli par les mthodes conventionnelles (imagerie, cultures mycobactriologiques) dans 12 % des cas alors que la PCR permettait un diagnostic chez 88 % des patients. Dans le sous-groupe de patients prsentant une tuberculose hpatique prouve, la PCR tait positive

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dans tous les cas ; elle tait galement positive dans 44 % des cas de tuberculose hpatique probable. Le Quantifron a une sensibilit et une spcicit values respectivement 80 et 90 % pour le diagnostic de tuberculose latente [35]. Son utilisation na pas t tudie dans les tuberculoses hpatiques ou comme outil diagnostique des granulomatoses hpatiques. Une granulomatose hpatique peut donc rvler une tuberculose hpatique, mme lorsque les granulomes ne sont pas histologiquement typiques. Cependant, il conviendra de rechercher systmatiquement dautres localisations de tuberculose par un scanner thoraco-abdominopelvien, an de ne pas mconnatre une tuberculose dissmine. Le Quantifron semble tre un outil intressant dans cette dmarche diagnostique. 2.3.2. Hpatites virales C et B Au cours de linfection par le virus de lhpatite C (VHC), des lsions granulomateuses hpatiques sont dcrites dans 1 10 % des biopsies hpatiques [3638]. Leur description ne date que du dbut des annes 1990, date de dcouverte du virus. Dans la srie dOzaras et al. [36], 75 % des biopsies prsentaient une localisation portale des granulomes, le plus souvent unique et persistant aprs traitement antiviral par interfron alpha (malgr une bonne rponse clinico-virologique). Dans un cas, le nombre de granulomes avait augment sous traitement par interfron. Les lsions granulomateuses hpatiques sont constates plus rarement au cours de linfection par le virus de lhpatite B (2 %) [37,39]. La rpartition des granulomes est alatoire, sans systmatisation. Dans la srie de Tahan et al. [39], cinq biopsies hpatiques retrouvaient une localisation portale et les cinq autres une localisation lobulaire. La prsence de granulome ntait pas prdictive de la rponse linterfron car toutes les biopsies ralises aprs traitement (quatre cas) montraient encore des granulomes. Le cas particulier des sarcodoses apparaissant pendant une squence thrapeutique par interfron alpha pour une hpatite virale peut poser des problmes diagnostiques difciles, notamment lorsquil ny a pas de granulome extra-hpatique [40]. Une srie rcente rapporte 50 cas de sarcodoses survenant chez des patients traits par interfron alpha pour une hpatite C. Chez 42 de ces patients (84 %), la sarcodose est apparue pendant le traitement antiviral, le plus souvent (66 %) au cours des six premiers mois du traitement. La prvalence des sarcodoses survenant au cours de lhpatite C a t estime un deux cas pour 1000 contre 0,01 0,4 cas pour 1000 pour les formes spontanes, avec plus datteintes cutanes (56 contre 22 %) et moins datteintes mdiastino-pulmonaires (76 contre 90 %). Lvolution est habituellement favorable aprs arrt de linterfron alpha, parfois avec laide dune corticothrapie gnrale. 2.3.3. Autres infections Le contexte clinique et lorigine gographique et ethnique du patient sont des lments indispensables au raisonnement devant une granulomatose hpatique dont le diagnostic nest pas tabli. 2.3.3.1. Maladie des griffes du chat. Latteinte hpatique granulomateuse de la maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) est rare, reprsentant moins de 1 % des cas rapports par Inglis et Tonge [41]. Cette localisation ncessite un pisode bactrimique, et survient quel que soit le statut immunitaire du patient [42]. Une notion de morsure de chat complique dinammation locale et lexistence dune adnopathie dans le territoire de drainage sont des lments trs vocateurs du diagnostic. Cependant, des cas de granulomatose hpatique lie B. henselae sans autre signe vocateur ont t rapports [43]. Dans la srie de Marsilia et al. [43] les granulomes taient ncrosants, le plus souvent brosants, parfois hyalinisants. Des anomalies de la microcirculation (dilatations sinusodales, pliose) taient constates proximit des granu-

lomes. Lutilisation de la PCR B. henselae semble intressante dans cette indication, mais non value en routine. 2.3.3.2. Parasitoses. Les schistosomiases reprsentent les infections parasitaires les plus frquemment responsables de granulomatose hpatique [44,45]. La lsion caractristique la biopsie hpatique est le bilharziome, granulome centr par un uf embolis dans une veinule ou un sinusode. Le granulome peut comporter une partie ncrotique ; linltrat cellulaire comporte des histiocytes et des osinophiles. La conuence des granulomes peut entraner une hypertension portale par bloc intra-hpatique. La recherche de la phase dinvasion sous la forme dune raction cutane rythmateuse prurigineuse sur les parties du corps immerges dans leau douce, parfois passe inaperc ue, doit tre recherche. Les signes digestifs et gnraux sont plus tardifs. Une hyperosinophilie associe un sjour en zone dendmie doit faire voquer le diagnostic et rechercher les ufs de bilharzie dans les selles ou les urines. La srologie permet une conrmation diagnostique. Lchographie hpatique est un examen complmentaire dsormais indispensable, tant sur le plan diagnostique objectivant des modications du parenchyme hpatique et de larbre portal, que pronostique pour lvolution vers la cirrhose. 2.3.3.3. Brucellose. Anthropozoonose lie Brucella melitensis, la contamination est directe par voie cutanomuqueuse (professions exposes : leveurs, fermiers, vtrinaires) ou indirecte par contamination de lait cru ou de fromages artisanaux. La primo-invasion est caractrise par une vre prolonge avec adnopathies multiples et hpato-splnomgalie. La survenue de localisations secondaires, notamment hpatiques, caractrise la phase secondaire. Le diagnostic est tabli par les hmocultures lors de la primo-invasion et par la culture des prlvements dorganes atteints. Le sro-diagnostic de Wright et la PCR sont galement des aides au diagnostic. Latteinte hpatique de la brucellose est constamment granulomateuse, mais peut avoir deux types de prsentation clinicobiologique : granulomatose hpatique gnralement asymptomatique [46], ou granulomatose ncrosante pseudo-tumorale, communment appele brucellome, se prsentant comme un abcs hpatique fbrile dvolution favorable sous antibiothrapie adapte [47]. Les granulomes sont le plus souvent pithliodes, ncrotiques et sans cellules gantes [48]. 2.3.3.4. Infections digestives. Lors des infections digestives invasives, notamment salmonelloses [49] et yersinioses [50], certains auteurs ont rapport des cas de granulomes hpatiques sur les biopsies ralises pour des anomalies du bilan hpatique. Le contexte permet gnralement le diagnostic devant une diarrhe glairosanglante avec vre et altration de ltat gnral. Cependant, le diagnostic diffrentiel avec une entrocolopathie inammatoire est parfois impossible initialement, dautant que les entropathies inammatoires chroniques sont galement pourvoyeuses de granulomes hpatiques [51]. 2.3.3.5. Fivre Q. La vre Q est une zoonose ubiquitaire cause par une bactrie intracellulaire appele Coxiella burnetii. Le Q de vre Q signie query pour question, soulignant les doutes des descripteurs initiaux de la maladie quant son origine [52]. La transmission est lie linhalation darosols contamins par Coxiella burnetii et concerne essentiellement les professionnels en contact avec le btail. Aprs une priode dincubation de trois semaines environ, la forme aigu, symptomatique dans 40 % des cas, se manifeste par un syndrome grippal ventuellement associ une pneumopathie [53]. Des perturbations asymptomatiques du bilan hpatique sont frquentes lors de cette phase, mais une vritable dysfonction hpatique peut se voir [54]. Lhpatite granulomateuse sobserve dans la forme chronique de la maladie. Cependant, elle reste rare :

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dans la srie de Raoult et al. [53], parmi 313 patients avec vre Q chronique, huit (2,6 %) prsentaient une hpatite chronique, dont cinq avec une biopsie hpatique montrant des granulomes dans deux cas. Le diagnostic repose sur la srologie et la PCR (sang et prlvement biopsique). La PCR a une spcicit de 100 % mais est surtout intressante dans la forme aigu, sa sensibilit ntant que de 5 % lorsque la srologie est positive [55]. Le traitement de la forme chronique repose sur lassociation de la doxycycline et de lhydroxychloroquine [56,57] pour une dure de 18 mois trois ans. 2.4. Mdicaments La prvalence des hpatites granulomateuses mdicamenteuses est de lordre de 10 % [4,5,58]. La fonction de dtoxication du foie en fait un organe privilgi comme cible des ractions mdicamenteuses dhypersensibilit [59]. Les granulomes sont le plus souvent diffus, non ncrotiques, localiss proximit des canalicules biliaires ou dans le parenchyme hpatique [60]. Ils ne sont pas centrs sur les canalicules biliaires ou associs une cholangite comme dans la CBP. Ils peuvent tre associs dautres types histologiques de toxicit hpatique : cytolyse, cholestase ou statose. La liste des mdicaments pouvant provoquer une hpatite granulomateuse est longue (in Kleiner DE pour des donnes rcentes et compltes [8]). Les mdicaments les plus frquemment impliqus sont : lallopurinol [6163], la carbamazpine [64], la phnylbutazone [65] et lamoxicilline-acide clavulanique [66]. Linterfron alpha utilis dans le traitement des hpatites virales B et C est un mdicament galement reconnu comme causal. Dans un contexte dinfection par le VHB ou le VHC, le diagnostic tiologique dune granulomatose hpatique nest pas ais : infection par le VHC/VHB, sarcodose induite, toxicit mdicamenteuse propre. La BCG-thrapie utilise en instillations pour le traitement des noplasies vsicales peut aussi induire des granulomatoses hpatiques et extra hpatiques [67,68]. 2.5. Les causes plus rares de granulomatose hpatique 2.5.1. Les granulomatoses systmiques Le foie est une localisation frquente au cours des granulomatoses systmiques. Winkelstein et al. [69] ont rapport 368 patients suivis pour une granulomatose systmique chronique dont 27 % prsentaient des granulomes hpatiques. Les granulomes hpatiques taient plus frquents dans la forme autosomique rcessive que dans la forme rcessive lie lX. Les dcits immuns communs variables sont galement pourvoyeurs de granulomes hpatiques. La prsence dune localisation hpatique dans les granulomatoses chroniques est un facteur prdictif de mortalit li la survenue dune hypertension portale [70]. Cette hypertension portale sans cirrhose est multifactorielle : prsence dhyperplasie nodulaire rgnrative (en association aux granulomes dans 4,6 % dune srie de 194 biopsies dhpatites granulomateuses [70]), survenue rpte dabcs hpatiques chez ces patients immunodprims, granulomes eux-mmes ralisant un bloc pr-sinusodal. Dans une srie de 26 patients [71], trois biopsies hpatiques sur dix montraient des granulomes. Ceux-ci avaient la mme morphologie que les granulomes sarcodosiques. Leur prsence tait associe un pronostic dfavorable [72,73]. La constatation de granulomes hpatiques sans cause vidente chez un patient prsentant des pisodes infectieux rptition, surtout sils sont associs une hypogammaglobulinmie, doit faire voquer ces diagnostics, la biopsie hpatique pouvant tre un outil diagnostique rentable. 2.5.2. Les vascularites et connectivites Latteinte granulomateuse hpatique est frquente et le plus souvent asymptomatique au cours des vascularites syst-

miques. Dans la maladie de Horton, les lsions granulomateuses sont frquentes et peuvent tre circonscrites par un anneau de brine [74]. Des granulomes sont galement constats au cours de la maladie de Wegener [75] et de la maladie de Churg et Strauss [76]. Cette constatation anatomopathologique ne modie pas lattitude thrapeutique. Il ny a pas de cas rapports de vascularite systmique diagnostique devant une granulomatose hpatique isole. De rares cas dhpatites granulomateuses ont t dcrits au cours du lupus systmique [77]. 2.5.3. Les maladies digestives Considres comme une cause classique de granulomes hpatiques, les maladies inammatoires chroniques du tube digestif (MICI) apparaissent dans la ralit comme une cause exceptionnelle de granulome. Wewer et al. [78] rapportent une srie de 521 patients suivis pour une MICI, dont 396 rectocolites hmorragiques et 125 maladies de Crohn : respectivement 10 et 20 % des patients prsentaient des anomalies signicatives du bilan hpatique. La biopsie hpatique faite dans huit cas (cinq cas de rectocolite et trois cas de maladie de Crohn) ne retrouvait un granulome que chez un patient suivi depuis dix ans pour une maladie de Crohn symptomatique. Inversement, la prvalence des MICI dcouvertes aprs la mise en vidence dune granulomatose hpatique est rapporte dans 0 1,8 % des cas [4,5]. Il ne semble donc pas logique de proposer un dpistage systmatique endoscopique des MICI devant une granulomatose hpatique isole, sans symptomatologie digestive associe. La maladie cliaque est une cause rare de granulomatose hpatique. Parmi 132 patients suivis pour une maladie cliaque, 62 (47 %) prsentaient un bilan hpatique anormal [79]. Une granulomatose hpatique tait note sur 4 % des 25 biopsies hpatiques, associe un inltrat mononucl des canalicules biliaires (20 %), une atteinte du parenchyme hpatique (38 %), une statose (28 %) et une destruction des canalicules biliaires (36 %). La maladie de Whipple peut, sans aucun autre signe associ, se rvler par une granulomatose hpatique. Plusieurs cas ont t rapports [80,81], avec des granulomes pithliodes non ncrotiques, pouvant contenir des fragments bacillaires visibles en microscopie lectronique [82]. Le diagnostic est accessible par les PCR sur la salive et les selles : la positivit des deux examens bncie dune valeur prdictive positive de 95 % et la ngativit dune valeur prdictive ngative de 98 % [83]. Cependant, la sensibilit de cette stratgie pour les formes localises (comme les atteintes hpatiques granulomateuses isoles) nest que de 54 % [83]. Une coloration par le PAS doit galement tre ralise sur le fragment hpatique. 2.5.4. Les lymphomes Une granulomatose hpatique peut rvler un lymphome [84], localis au foie ou diffus. La prsentation peut tre banale, faisant suspecter une granulomatose hpatique idiopathique, notamment lorsquil nexiste aucun syndrome tumoral (adnopathies priphriques, splnomgalie) ou anomalie de lhmogramme. Aderka et al. [85] ont rapport trois cas de lymphomes (deux maladies de Hodgkin et un lymphome non hodgkinien) se prsentant comme une vre au long cours avec granulomatose hpatique et aucun point dappel clinique ou biologique. Ces trois patients ont rec u une corticothrapie systmique ayant fait rgresser compltement les symptmes qui sont rapparus trois mois plus tard avec des signes hmatologiques francs permettant le diagnostic dhmopathie lymphode. Ces observations permettent dattirer lattention sur la possibilit dune pathologie lymphomateuse rvle uniquement par une granulomatose hpatique isole , et sur la ncessit de ne pas considrer demble les granulomatoses hpatiques sans tiologie vidente comme idiopathique (notamment en

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vitant un traitement par corticodes non concluant, voire dangereux). 2.5.5. Le cas des greffs hpatiques Dans la srie de Ferrel et al. [86] reprenant 563 patients greffs hpatiques, 42 biopsies (7,5 %) prsentaient des granulomes. Il existait dans 32 cas des granulomes pithliodes ; 20 biopsies prsentaient plusieurs types de granulomes. Les granulomes taient principalement parenchymateux et le plus souvent associs une ncrose hpatocytaire. Dans sept cas, les granulomes taient la seule lsion anatomopathologique constate. Les tiologies retrouves taient le rejet aigu cellulaire de greffe, une rechute de CBP et une hpatite virale (rechute VHC ou VHB, hpatite CMV). 2.5.6. Lhpatite granulomateuse dtiologie indtermine Au terme dun bilan exhaustif, la frquence des hpatites granulomateuses dtiologie indtermine varie de 10 36 % [35]. Dans des sries plus anciennes, cette frquence pouvait atteindre 50 % [87], mais il sagissait de patients vus entre 1976 et 1985 pour lesquels le diagnostic dinfection par le VHC, voire de CBP, ne pouvait tre fait. Dans la srie de Gaya et al. [4], parmi les 63 biopsies hpatiques prsentant des granulomes, sept seulement (11,1 %) restaient dtiologie indtermine. Leur pronostic tait bon, aucun patient ne dveloppant daltration ou de dfaillance hpatique aprs un suivi de dix ans. Dans plusieurs observations de granulomatose hpatique idiopathique, une corticothrapie systmique a permis une disparition complte des lsions, avec un pronostic excellent [88,89]. Certains auteurs ont rapport des cas de corticorsistance ncessitant lemploi dimmunosuppresseurs comme le cyclophosphamide [90]. Lintroduction dun traitement antituberculeux dpreuve peut galement tre une stratgie valable dans ce type de situation. Une tude de pratiques ralise en France [91] avait montr lutilisation dun traitement antituberculeux dpreuve dans 50 % des cas dhpatite granulomateuse idiopathique. Une corticothrapie systmique tait utilise dans 19 % des cas, une dose de 0,4 1 mg/kg par jour. Cette stratgie na pas t valide par des tudes prospectives mais il semble intressant de proposer un traitement antituberculeux dpreuve en prsence darguments indirects pour une tuberculose comme lorigine ethnique, les conditions sociales et la prsence de signes gnraux. 3. Conclusion Les granulomatoses hpatiques sont de cause trs diverse. Leur prise en charge doit rpondre une premire ligne dinvestigations permettant dliminer les causes les plus frquentes avant denvisager les causes plus rares par des explorations cibles. Les granulomatoses hpatiques restant dtiologie indtermine reprsentent encore 10 30 % de lensemble des granulomatoses. Leur pronostic semble favorable, mais elles ncessitent une surveillance rgulire an de ne pas mconnatre une pathologie sous-jacente mconnue initialement. Conit dintrt Les auteurs nont pas de conit dintrt avec ce travail. Rfrences
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