Tetrahedron 70 (2014) 1478 e 1483 imagen Listas contenidos ofrecidos en ScienceDirect Tetraedro revista pgina de inicio: www. Elsevier.

com / locate / tet imagenimagenimagen La reaccin de adicin de Grignard retro revisitado: la adicin reversible de reactivos de bencilo a cetonas imagen Stig Christensen Holden, Torkil Holm *, Robert Madsen * Departamento de Qumica de la Universidad Tcnica de Dinamarca, 2.800 Kgs. Lyngby, Dinamarca imagen articl informacin e imagenimagen Historia del artculo: Recibido 02 de octubre 2013 Recibido en forma revisada 12 de diciembre 2013 Aceptado 24 de diciembre 2013 Disponible en lnea 31 de diciembre 2013 imagen Palabras clave: Experimento Crossover abstracto

Reactivo de Grignard La adicin nucleoflica Mecanismo de reaccin Reaccin Retro imagen La reaccin de adicin de Grignard se sabe que es un proceso reversible con reactivos allicos, pero hasta ahora la reversibilidad no se ha demostrado con otros haluros de alquilmagnesio. Mediante el uso de cruce exper de realizacin se ha establecido que la reaccin de adicin de bencilo es tambin una transformacin reversible. La reaccin retro bencilo se muestra por la adicin de cloruro de bencilmagnesio a cetona de di-terc-butilo seguido de intercambio de ambos, el bencilo y el radical cetona con otro sustrato. Experimentos similares se realizaron con bromuro de fenilmagnesio y cloruro de tercbutilmagnesio, pero en estos dos casos la reaccin de adicin de Grignard no mostraron ningn signo de una transformacin inversa. 2014 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. imagen 1. Introduccin La adicin de reactivos de Grignard a los compuestos de carbonilo es una de las reacciones fundamentales en la qumica orgnica sinttica. 1 La transformacin es muy favorecida ya que los dos enlaces formados (C e C y O e Mg) son mucho ms fuertes que los dos enlaces rotos (C e Mg y C] O). El mecanismo se ha estudiado a fondo y se ha encontrado que la reaccin tiene lugar por dos vas en lugar diferentes dependiendo de la naturaleza del reactivo y el sustrato ( Esquema 1 ). 2 Se observan reacciones de transferencia de electrones si el sustrato se reduce fcilmente por la aceptacin de un electrn y el reactivo tiene un grupo alquilo, que pueden formar un radical estabilizado mediante la donacin de un electrn al sustrato. El impedimento estrico es de poca importancia en este mecanismo de paso a paso y la serie de reactividad de los

reactivos de Grignard es a menudo terc-butil> isopropilo> n-butilo> acetato> metilo. 2 Si la formacin de radicales no se facilita, la reaccin se lleva a cabo por un desplazamiento sncrono de los pares de electrones. Este mecanismo concertada de cuatro centros es altamente dependiente de factores estricos ya que los cambios de electrones requieren un enfoque cerca de los tomos que reaccionan. La serie de reactividad es a menudo fenil> acetato> nbutilo> isoproplico >> terc-butilo. 2 Reactivos de Grignard allica son especiales, ya que por donacin de electrones que pueden formar la alilo altamente estabilizado radical y, por tanto, reaccionar de manera muy rpida por mecanismos de transferencia de electrones. 3 Al mismo tiempo imagen * autores correspondientes. . Tel: 45 4525 2151; fax: 45 4593 3968; email direc-cin: rm@kemi.dtu.dk (R. Madsen). 0040-4020 / $ e see front matter 2014 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2013.12.070 Esquema 1. Mecanismo de reaccin de adicin de Grignard. imagen haluros alilmagnesio son muy adecuados para la reaccin de una manera concertada ya que los requisitos estricos altos normales del tomo de magnesio con su esfera de coordinacin de las molculas del disolvente pueden ser burlados por adicin conjugada de la g-carbono desnuda en un mecanismo de seis centro cclico ( Esquema 1 ). Las reacciones de haluros alilmagnesio con muchos sustratos, por tanto, tienen una vida media en el rango de microsegundos. 3 De hecho, alilaciones son tan rpido que pueden competir con protonaciones por el agua por lo que es posible lograr ciertos allicos adiciones de Grignard en medios acuosos. 4

Debido a la alta reactividad de los reactivos de Grignard la adicin es visto comnmente como irreversible. Sin embargo, esto no siempre es completamente cierto. La primera sugerencia fi de un retro adicin de Grignard

SH Christensen et al. / Tetrahedron 70 (2014) 1478 e 1483 1479 vino de la observacin de que crotylmagnesium bromuro, en la reaccin con terc-butil isopropil cetona, dio la adicin del producto A-metalilo 1 inicialmente, mientras que despus de un perodo de tiempo que el producto de adicin de crotilo 2 dominado ( Esquema 2 ). 5 imagen Esquema 2. Un metalil frente aducto crotilo. El proceso se llev a cabo a temperatura ambiente y el resultado se interpret como una reordenacin de la aducto de un 1-metalilo en el producto crotilo 2. El reordenamiento se postul a tener lugar por allico transposicin de 1 en un complejo de bromuro de cro-tylmagnesium terc-butil metil isopropil e, que luego se derrumba a travs de un statetothe cuatro centeredtransition producto crotilo termodinmicamente morestable 2. 5,6 Sin embargo, es poco probable que este reordenamiento se lleva a cabo por un verdadero Adems retro de Grignard a temperatura ambiente. El calor de reaccin para la adicin de bromuro de crotylmagnesium de terc-butilo isopropil cetona es 105 kJ / mol y la energa de activacin para el proceso es del orden de 30 kJ / mol. 7 La reaccin inversa a continuacin, debe superar una barrera de 135 kJ / mol e incluso con un favorable en-entropa de la reaccin, la reaccin a temperatura ambiente requerira cientos de aos, mientras que el reordenamiento observado se produce dentro de unas pocas horas. Que un retro Adems de Grignard es de hecho posible fue mostrado por otro enfoque en el que dos experimentos de cruce diferentes fueron diseados de forma independiente al mismo tiempo. 7,8 En la primera fi, bromuro de 1,3-

dimethylallylmagnesium cetona se hizo reaccionar con di-terc-butilo y la divisin aducto inicial en dos lotes y se trat con terc-butil cetona de isopropilo y bromuro de alilmagnesio, respectivamente. 7 En ambos casos, la transferencia de alilo no puede fi signi se produjo dentro de una hora a 80 C. 7 Un requisito esencial para este experimento es que tanto la cetona aadida y el reactivo de Grignard son ms reactivos que los reactivos originales, lo que hace el cruce una transformacin favorable cuando la adicin inicial es una reaccin reversible. En el segundo experimento de cruce, dos aductos de Grignard diferentes se mezclaron y se calienta a 65 C. 8 La primera fi se prepar a partir de cetona de di-terc-butilo y bromuro de alilmagnesio mientras que el segundo se obtuvo a partir de terc-butil cetona de isopropilo y el bromuro de crotylmagnesium. Una vez ms, se observ cruce de alilo lo que indica que la adicin es reversible. 8 El proceso de reversin ha encontrado aplicaciones sintticas desde alcoholes terciarios homoallico estricamente gravados se han utilizado como reactivos de transferencia de alilo en presencia de diversos metales y bases. 9,10 En primer lugar, la alilacin retro transfiere el grupo alilo al metal, que es seguido por alilacin de un aldehdo o una imina. Esta secuencia alilacin / alilacin retro a partir de alcoholes homoallico ha sido mediada por cobre, galio, y complejos de rodio a temperaturas comprendidas entre 25 y 130 C. 9,10 Hasta ahora, sin embargo, la inversin slo se ha descrito con sustratos allicos y ningn estudio ha sido llevado a cabo con otros reactivos de Grignard. Por lo tanto, el propsito del presente estudio es investigar si la reaccin de adicin de Grignard inversa es posible con otros haluros de alquilmagnesio. 2. Resultados y discusin Los estudios fueron realizados por los experimentos de cruce de acuerdo con el trabajo anterior de uno de nosotros. 7 En primer lugar, una reaccin concertada se investig donde es importante que los reactivos de Grignard tienen pequeos requisitos estricos y reaccionan rpidamente con los compuestos de carbonilo. Esto es cierto para los reactivos de bencilo, que son algunos de los reactivos

de Grignard ms reactivos despus de que los compuestos allicos. De hecho, la vida media para la adicin de bromuro de bencilmagnesio a la acetona es de aproximadamente 5 ms, 3 mientras que el mismo valor para el bromuro de metil-es de alrededor de 0,2 s. 11 De la misma manera, las cetonas deben ser estricamente gravados y no enolizable a fin de evitar Pro-tonation del reactivo de Grignard. Por lo tanto, bencilo de Grignard y cetona de di-tercbutilo fueron seleccionados para los experimentos de cruce. En primer lugar, el intercambio de reactivo de Grignard se investig a partir de 3-bencil-2 ,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol ( Tabla 1 ). El alcohol terciario se hizo reaccionar con un exceso grande de la re-agente de Grignard, que inmediatamente form la sal de alcxido correspondiente. Despus, la mezcla se calent en un vial sellado y el intercambio supervisado por GC. Con cloruro de p-methylbenzylmagnesium ninguna reaccin ocurri a 100 C, mientras que una conversin muy baja-fue servido fuera en 120 C despus de 2 das. Sin embargo, tras el calentamiento a 140 C durante 3 das el producto cruzado, 2,2,4,4-tetrametil-(p-metilbencil) pentan-3-ol, se obtuvo con un rendimiento del 51% despus de tratamiento junto con 48% de la partida alcohol (entrada 1). Se observ una conversin completa cuando la reaccin se extendi a 10 das, donde se obtuvo un rendimiento del 77% del producto de intercambio (entrada 2). Esto puede indicar que la reaccin de adicin de Grignard de bencilo es un proceso reversible aunque la temperatura es significativamente fi signi ms alto que para el reactivo de alilo correspondiente. Tabla 1 Retro Grignard mediante el intercambio de reactivo de Grignard imagenimagen Entrada R R 0 MgX Tiempo (d)

Producto Rendimiento (%) un 1 Bn pMeBnMgCl b 3 51 pMeBnMgCl b 2 Bn 10 77 3 Bn MeMgBr c 6 75 4 Bn PhMgBr d 10 7

5 Ph pMeBnMgCl b 3 d 0 6 Ph MeMgBr c 3 d 0 imagenimagenimagenimagen Determinado por GC. Solucin 0,67 M en THF. Solucin 3,0 M en Et 2 O. Solucin 1,0 M en THF. Se observ una reaccin de cruce similar cuando el reactivo de Grignard aadido se cambi a metil-y bromuro de fenilmagnesio. Con el primero, el producto de adicin de metilo era gen erated-un rendimiento del 75% despus de 6 das y con algunos que no ha reaccionado a partir de al-cohol restante (entrada 3). Con este ltimo, rendimiento de slo el 7% del producto de adicin de fenilo se form despus de 10 das, que pueden ser debido a la menor reactividad de bromuro de fenilmagnesio hacia cetona de di-terc-butilo

(entrada 4). 12 Tambin se hicieron intentos para reaccionar 2,2,4,4tetrametil-3-fenilpentan-3-ol con reactivos de Grignard, pero en este caso no se observ conversin que indica que el fenilo de Grignard reaccin de adicin no es un proceso reversible a 140 C (entradas 5 y 6).

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Por lo tanto, el grupo bencilo puede ser separado de un alcxido de magnesio terciaria, pero con el fin de corroborar esto como una reaccin de Grignard retro Adems, tambin es importante atrapar el resto bencilo con una cetona. De lo contrario, la reaccin observada podra ser, en principio, un resultado de la descomposicin alcxido por un mecanismo diferente. De hecho, cuando el alcxido de magnesio terciaria se calent a 140 C durante 8 das en la ausencia de un reactivo de Grignard, se form cetona de di-terc-butilo con un rendimiento del 62%. La fuerza impulsora es la liberacin de la cepa mediante la conversin de la SP 3-hibridado alcoholato en el SP-2 con hibridacin cetona, pero la va podra potencialmente ser diferente de un retro adicin de Grignard. Por lo tanto, el intercambio de cetona se investig siguiente. El alcohol terciario se trat con 1 equivalente de bromuro de metilmagnesio para formar el alcxido de magnesio correspondiente, que fue seguido de la adicin de la cetona y calentando a 140 C ( Tabla 2 ). No cruce se produjo con diisopropilcetona, que qued completamente sin reaccionar despus de 3 das (la entrada 1). Sin embargo, con benzofenona el producto de intercambio se pudo observar con un rendimiento del 40% despus de la misma a lo largo de perodo con 60% de la cetona de di-terc-butilo (entrada 2). Un cambio similar se observ con benzalpi-nacolone, lo que proporcion una mezcla de la 1,4 - y los productos de adicin 1,2 en un 16% de rendimiento combinado (entrada 3). Junto con el experimento de cruce de Grignard este Veri fi es la reversibilidad de la reaccin de adicin de bromuro de bencilmagnesio en 140 C. No se observ ningn intercambio cuando 2,2,4,4-tetrametil-3-fenilpentanTabla 2

Retro Grignard mediante el intercambio de cetona imagenimagen Entrada R Cetona Tiempo (d) Producto Rendimiento (%) un 1 Bn 3 d 0 imagenimagenimagen 3-ol se someti a los mismos experimentos, que de nuevo Con Fi RMS el noreversibilidad de la reaccin de adicin fenil (entradas 4 y 5). Para la comparacin, el correspondiente aducto de alilo tambin estaba en-incluyeron en el estudio desde este experimento de cruce particular, previamente no se ha realizado con el resto alilo no sustituido. Como se anticip, el intercambio de alilo tuvo lugar a una temperatura mucho ms baja y en un tiempo ms corto que con el reactivo de bencilo y diisopropil cetona, benzofenona, y benzalpinacolone podra todo ser empleado como el aceptor (entradas 6 e 8). Adiciones de Grignard de un mecanismo de transferencia de electrones tambin pueden ser reversibles si bien este escenario es ms complicada, ya dos pasos consecutivos estn involucrados. Para simplificar la imagen cloruro de tercbutil-magnesio se selecciona en este caso junto con fenil cetona de mesitilo y

benzalpinacolone. Ambas cetonas son conocidos por reaccionar con cloruro de terc-butilmagnesio y pagar slo un producto. Benzalpinacolone da exclusivamente el producto de adicin 1,4 en este caso, 13 mientras fenilcetona mesitil slo decora el 1,6-aducto correspondiente. 14 Este ltimo es tensa y carece aromtico estabiliza-cin por lo que es un buen candidato para una reaccin de adicin inversa. Por lo tanto, un pequeo exceso de mesitilo fenil cetona se hizo reaccionar con cloruro de terc-butilmagnesio a temperatura ambiente durante 30 min para proporcionar el producto intermedio 1,6-aducto de 3 ( Esquema 3 ). La identidad de esta era Con fi rm mediante una cuidadosa estudio diagnstico a 0 C en ausencia de aire, lo que permiti el enol 4 que se caracteriz por RMN. Sin tratamiento, el aducto de 1,6-3 se trat directamente con 1 equiv de Ben-zalpinacolone y el resultado de la reaccin subsiguiente result depender de la temperatura. Despus de agitacin adicional a 0 C durante 1 h el producto de adicin 1,4 5 se obtuvo con un rendimiento del 21% junto con 6% de dicetona 6. Sin embargo, a 60 C la relacin entre los dos productos cambi y dicetona 6 se obtuvo en un rendimiento del 66% junto con 17% de 5. imagen 2 Bn 3 40 imagenimagenimagenimagen 3 Bn 3 11 5

4 Ph 3 d 0 5 Ph 3 d 0 6 b Alilo 0.75 34 7 b Alilo 0.75 32 8 b Alilo 0.75 50

imagenimagenimagenimagenimagenimagenimagenimagenimagenimagenimagen Determinado por GC. Tipo de lleva a cabo a 70 C. Esquema 3. La adicin de terc-butilo de Grignard. imagenimagenimagenimagenimagenimagen Estos resultados no se deban a cloruro de terc-butilmagnesio sin reaccionar de la adicin inicial de mesitilo fenil cetona. Este era Con fi rm mediante la repeticin de la secuencia con un significativamente fi signi mayor exceso de cetona fenil mesitilo, que todava se produce una mezcla de 5 y 6 despus de la adicin de benzalpinacolone. Por lo tanto, si la formacin de estas es causada por una reaccin de adicin de Grignard retro tambin debera ser posible llevar a cabo un experimento de intercambio de Grignard con Adconducto 3. Por lo tanto, cloruro y allylmagne-sio terc-cloruro de amilmagnesio fueron tanto deja reaccionar con 3, pero incluso despus de 3 das a 60 C no se observ ningn cambio en absoluto en cualquiera de estos dos casos. Esta completa falta de reactividad fue una sorpresa ya que es-pecialmente el cloruro alilmagnesio altamente reactivo debe tapar-tura ni la ms mnima cantidad de fenilcetona mesitilo. En consecuencia, no parece haber ninguna inversin de la terc-butil reaccin de adicin de Grignard y la formacin de productos 5 y 6 en el Esquema 3 mosto ser debido a una va diferente. Se cree que esta va para involucrar a una ruta de transferencia de electrones ligeramente diferente a la clsica terc-butilo Adems de Grignard

SH Christensen et al. / Tetrahedron 70 (2014) 1478 e 1483 1481 reaccin ( Esquema 4 ). Inicialmente, benzalpinacolone coordina a ad-conducto 3 y luego recibe un electrn para pagar radical alilo 7. 15 Mesitil fenil cetona se regenera mediante la liberacin del radical terc-butilo en la jaula con

disolvente radical alilo 8. 16 A baja temperatura, stos se combinarn para formar 5 despus del tratamiento. A mayor temperatura, sin embargo, radical alilo 8 puede difundir fuera de la jaula y reaccionar con una segunda molcula de benzalpinacolone para formar el nuevo radical bencilo 9, 17 que a su vez acepta un electrn de 3 para dar 6 despus del tratamiento. imagen atmsfera de argn. La reaccin se agit durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluy con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica se separ y se lav con solucin acuosa saturada de NH4Cl y H 2 O. La fase orgnica se sec con MgSO4, ltered fi, y se concentr. Adems cacin puri-fi se realiza ya sea por destilacin al vaco o mediante cromatografa de columna (heptano / acetato de etilo o heptano / tolueno). imagen Esquema 4. Mecanismo para la formacin de cetonas 5 y 6. En resumen, hemos demostrado que la reaccin de adicin de Grignard es tambin un proceso reversible con haluros de bencilmagnesio. La reversibilidad se muestra con una cetona, que se convierte en tensa despus de la reaccin con el reactivo de Grignard desde esta transformacin es menos exotrmica y tiene un calor ms bajo de la activacin de otras reacciones de adicin de Grignard. Por otro lado, la misma reversibilidad no se observ con los haluros de fenilo-y terc-butilmagnesio menos reactivos. 3. Seccin experimental 3.1. Los mtodos generales Las cetonas se adquirieron de Sigma e Aldrich y se usaron como recibidos. Reactivos de Grignard benclico se prepararon en ampollas de la lenta adicin del haluro benclico a una suspensin de magnesio en THF recin destilado en atmsfera de argn. Los reactivos de Grignard restantes fueron adquiridos de Sigma Aldrich e y usaron como se recibieron. La concentracin de la base se determin por temple 1,0 ml de la solucin en H2O seguido de la adicin de

unas pocas gotas de fenolftalena y entonces la titulacin con cido ntrico hasta que se produjo un cambio de color de rosa a incolora. 18 THF se destil desde so-sodio y benzofenona mientras Et2O se sec sobre sodio. Los espectros de RMN se registraron en un Varian Mercury 300 o un espectrmetro Bruker Ascend 400 con seales de disolvente residual como referencia. Los puntos de fusin se midieron en un aparato de punto de fusin Stuart SMP30 y estn sin corregir. La cromatografa de gases fue formado por-fi en un instrumento Shimadzu QP5000 GC e MS tted con Equidad 5, 30 columna m0.25 mm0.25 m m. Los espectros de masas de alta resolucin se registraron en un sistema LC Agilent 1100, que se acopl a un ortogonal ight espectrmetro de masas Micromass LCT tiempo-de-FL equipado con una sonda de masa de bloqueo. 3.2. Procedimiento general para la sntesis de alcoholes terciarios La cetona se disolvi en Et2O y un pequeo exceso de la solucin de Grignard en Et2O o THF se aadi bajo una 3.3. Procedimiento general para las reacciones de intercambio de Grignard 3-Bencil-2 ,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol (65 mg, 0,28 mmol) se aadi a un vial con tapa de rosca 5 ml, que era FL ushed con argn. La solucin de Grignard a continuacin, se aadi (4,0 ml de 0,67 M de cloruro de p-metilbencilmagnesio en THF, o 4,0 ml de 1,0 M de bromuro de fenil-magnesio en THF, o 2,5 ml de 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en Et 2 O) y el vial sellada. La solucin se calent a 140 C durante el tiempo indicado. La mezcla se dej alcanzar la temperatura ambiente y la reaccin se diluy con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica se separ y se lav con solucin acuosa saturada de NH4Cl y H 2 O. Las muestras para anlisis de GC fueron sacados y los rendimientos se determinaron mediante el uso de curvas de calibration con n-nonano como patrn interno. 3.4. Procedimiento general para las reacciones de intercambio cetona El alcohol terciario (0.34 mmol) se coloc en un vial con tapa de rosca 5 ml, que era FL ushed con argn. Et2O (1,0 ml) y bromuro de metil-magnesio (0,11

ml, 3,0 ml en Et2O, 0,33 mmol). Cuando el desprendimiento de gas haba cesado se aadi la cetona (1,43 mmoles). El vial se sell y se calent a la temperatura indicada en el momento indicado. A continuacin, la mezcla se dej alcanzar la temperatura ambiente y la reaccin se diluy con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica se separ y se lav con solucin acuosa saturada de NH4Cl y H 2 O. Una muestra para anlisis por GC fue tomada a cabo y los rendimientos se determinaron mediante el uso de curvas de calibracin con n-nonano como patrn interno. 3.5. Procedimiento general para reacciones de intercambio de terc-butilo Para mesitilo fenil cetona (525 mg, 2,34 mmol) en Et2O seco (10,0 ml) se aadi cloruro de terc-butilmagnesio (1,5 ml, 1,25 M en Et2O, 1,90 mmol) bajo una atmsfera de argn. La suspensin de color pardo claro se agit a temperatura ambiente durante 30 min. La re-accin se fij a la temperatura indicada y benzalpinacolone (358 mg, 1,90 mmol) se aadi. La reaccin se agit a esta

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temperatura durante 1 h. La mezcla se diluy a temperatura ambiente con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica se separ y se lav con solucin acuosa saturada de NH4Cl y H 2 O. La fase orgnica se sec con MgSO4, ltered fi, y se concentr. Una muestra para anlisis por GC fue tomada a cabo y los rendimientos se determinaron mediante el uso de curvas de calibracin con n-nonano como patrn interno. 3.6. Cetona de di-terc-butil 3-Bencil-2 ,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol (68 mg, 0,29 mmol) se coloc en un vial con tapa de rosca 5 ml, que era FL ushed con ar-gon. Et2O (2,0 ml) y bromuro de metilmagnesio (0,09 ml de una solucin 3,0 M en Et2O, 0,27 mmol). Cuando el desprendimiento de gas haba cesado el vial se sell y se calent a 140 C durante 8 das. La mezcla se dej alcanzar la temperatura ambiente, se diluy con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica fue

separada y lavada con solucin acuosa saturada de NH 4 Cl y H 2 O. Una muestra para anlisis por GC fue tomada y un rendimiento de 62% se determinar mediante el uso de una curva de calibracin con n-nonano como patrn interno. 3.7. 3-Bencil-2 ,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol ( Tabla 1 , entradas 1E4) d H (300 MHz, CDCl3) 7,43 e 7,18 (m, 5H), 3,06 (s, 2H), 1,50 (s, 1H, OH), 1,17 (s, 18H), d C (75 MHz, CDCl3) 139,8, 131,6, 128,0, 125,9, 80,0, 42,9, 38,5, 29,5, n max (fi lm) 3598, 3085, 3061, 2959, 2916 , 2878, 1493, 1481, 1452, 1393, 1086, 1001 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 16 H 26 O [M Na] m / z 257,1876, encontrado 257,1875. 1 H RMN de datos estn de acuerdo con los valores de la literatura. 19 3.8. 2,2,4,4-tetrametil-3-(p-metilbencil) pentan-3-ol ( Tabla 1 , entradas 1 y 2) d H (300 MHz, CDCl3) 7,32 (d, J 8,0 Hz, 2H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (s, 1H, OH), 1,21 (s, 18H); d C (75 MHz, CDCl3) 136,4, 135,3, 131,4, 128,8, 79,8, 42,8 , 38.0, 29.4, 21.3; HRMS (ESI) calculado para C 17 H 28 O [M Na] m / z 271,2032, encontrado 271,2032. 3.9. 2,2,3,4,4-Pentamethylpentan-3-ol ( Tabla 1 , entrada 3) Mp 39 e 41 C, lit. 12 39 e 41 C; d H (300 MHz, CDCl3) 1,26 (s, 1H, OH), 1,14 (s, 3H), 1,05 (s, 18H), d C (75 MHz, CDCl3) 79.5, 41.1, 28.9, 21.7, n max (fi lm) 3506, 2983, 2960, 2916, 2876, 1371, 1106, 1065 cm 1. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 20 3.10. 2,2,4,4-tetrametil-3-fenilpentan-3-ol ( Tabla 1 , entrada 4) El bromobenceno (3,0 ml, 29 mmol) se aadi gota a gota a una suspensin de metal de litio (500 mg, 72 mmol) en Et2O seco (20 ml) bajo una atmsfera de argn. La concentracin se Asegurado mea a 1,39 M por el mtodo de titulacin fenolftalena. 18 La solucin de fenil-litio, as obtenida, se aadi gota a gota a-uno 2,2,4,4-tetramethylpentan-3 (1,24 g, 8,7 mmol) bajo una

atmsfera de argn y se agit durante 10 min. La mezcla se diluy con Et2O y se inactiv con H 2 O. La capa orgnica se separ y se lav con solucin acuosa saturada de NH4Cl y H 2 O. La fase orgnica se sec con MgSO4, ltered fi, y se concentr. No se necesit ms pu-ri fi cacin. D H (300 MHz, CDCl3) 7,77 e 7,72 (m, 1H), 7,64 e 7,58 (m, 1H), 7,41 e 7,33 (m, 1H), 7,29 e 7,23 ( m, 2H), 1,98 (s, 1H, OH), 1,15 (s, 18H); d C (75 MHz, CDCl3) 145,6, 128,0, 127,6, 127,4, 126,0, 125,8, 83,2, 41,7, 29,8, n mx (lm fi) 3624, 3057, 2961, 2913, 2877,1483,1392,1370,1053 cm 1. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 21 3.11. 1,1,2-Triphenylethan-1-ol ( Tabla 2 , la entrada 2) d H (300 MHz, CDCl3) 6,95 e 7,45 (m, 13H), 6,95 e 6,89 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,23 (s, 1H, OH); d C (75 MHz, CDCl3) 146,7, 135,9, 131,0, 128,2, 127,0, 126,9, 126,3, 78,0, 48,1, n max (fi lm) 3548 , 3086, 3060, 3027, 2956, 2910, 2856,1492,1446,1199 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 20 H 18 O [MH 2 O H] m / z 257,1325, encontrado 257,1325. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 22 3.12. 2,2-Dimetil-5 ,6-diphenylhexan-3-ona ( Tabla 2 , entrada 3) Pf 82 E 84 C; d H (300 MHz, CDCl3) 7,39 e 6,96 (m, 10H), 3,52 (q, J 7,2 Hz, 1H), 3,02 e 2,81 (m, 3H), 2,74 (dd, J 17,2, 6,3 Hz, 1H), 1,00 (s, 9H); d C (75 MHz, CDCl3) 214,4, 144,5, 140,1, 129,3, 128,4, 128,2, 127,8, 126,4, 126,1, 44,2, 42,7, 42,7, 42,6 , 26,2; n max (puro) 3024, 2969, 2919, 1694, 1601, 1494, 1452, 1366, 1073 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 20 H 24 O [M H] m / z 281,1905, encontrado 281,1905. 3.13. (E)-3-bencil-4 ,4-dimetil-1-fenilpent-1-en-3-ol ( Tabla 2 , entrada 3) Pf 103 e 105 C; d H (300 MHz, CDCl3) 7,41 e 7,06 (m, 10H), 6,41 (d, J 16,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J 16,0 Hz, 1H), 3,03 ( d, J 13,1 Hz, 1H), 2,97 (d, J 13,0 Hz, 1H), 1,35 (s, 1H, OH), 1,09 (s, 9H); d C (75 MHz, CDCl3) 137,5, 137,0 , 134,0, 131,1, 129,6, 128,6, 128,2, 127,2, 126,7, 126,42, 79,2, 41,8, 38,4, 25,9, n max (puro) 3560, 3025, 2966, 2937, 2909, 2872,

1493, 1454, 1393, 1359, 1203, 1105, 1069, 1010 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 20 H 24 O [M H] m / z 281,1905, encontrado 281,1900. 3.14. 3-alil-2 ,2,4,4-tetramethylpentan-3-ol ( Tabla 2 , las entradas 6E8) d H (300 MHz, CDCl3) 5,93 (ddt, J de 17,5, 10,2, 7,5 Hz, 1H), 5,18 e 5,00 (m, 2H), 2,45 (d, J 7,5 Hz, 2H), 1,55 (s, 1H, OH), 1,05 (s, 18H); d C (75 MHz, CDCl3) 137,4, 118,7, 78.9, 42.4, 38.0, 28.9, n max (fi lm) 3581, 3076, 2960, 2918, 2878, 1482, 1392, 1370, 1001 cm 1. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 23 3.15. 3-alil-2 ,4-dimethylpentan-3-ol ( Tabla 2 , entrada 6) d H (300 MHz, CDCl3) 5,85 (ddt, J de 17,5, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,11 e 5,00 (M, 2H), 2,28 (dt, J 7,4, 1,3 Hz, 2H), 1,89 (sept, J 6,9 Hz, 2H), 1,26 (s, 1H, OH), 0,92 (d, J 6,9 Hz, 12H); d C (75 MHz, CDCl3) 135.2, 117.7, 76.9, 38.4, 34.2, 17.6, 17.4, n max (fi lm) 3500, 3077, 2964, 2880, 1468, 1385, 991 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 10 H 20 O [MH 2 O H] m / z 139,1481, encontrado 139,1482. 1 H RMN de datos estn de acuerdo con los valores de la literatura. 24 3.16. 1,1-difenil-3-en-1-ol ( Tabla 2 , la entrada 7) d H (300 MHz, CDCl3) 7,61 e 7,53 (m, 4H), 7,45 e 7,28 (m, 6H), 5,78 (Ddt, J de 17,2, 10,1, 7,2 Hz, 1H), 5,40 e 5,22 (m, 2H), 3,18 (d, J 7,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H, OH); d C (75 MHz , CDCl3) 146,5, 133,5, 128,2, 126,9, 126,0, 120,4, 76,9, 46,7, n max (fi lm) 3554, 3475, 3059, 3025, 2978, 2923, 1493, 1446, 1345, 1166, 990 cm 1. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 23 3.17. (E) -3 - (terc-butil)-1-phenylhexa-1 ,5-dien-3-ol ( Tabla 2 , la entrada 8) d H (300 MHz, CDCl3) 7,16 e 7,46 (m, 5H), 6,58 (d, J 16,0 Hz, 1H), 6,35 (d, J 16,0 Hz, 1H), 5,89 e 5,67 (m, 1H), 5,20 e 5,17 (m, 1H), 5,16 e 5,12 (m, 1H), 2,66 e 2,51 (m, 1H), 2,40 ( dd, J 13,5, 9,3 Hz, 1H), 1,74

(s, 1H, OH), 1,05 e 1,01 (m, 9H); d C (75 MHz, CDCl3) 137,3, 134,6, 133,5, 129,5, 128,7, 127,3 , 126.5, 119.7, 78.2, 40.1, 38.1, 25.7, n max

SH Christensen et al. / Tetrahedron 70 (2014) 1478 e 1483 1483 (Lm fi) 3554, 3079, 3060, 3026, 2958, 2873, 975 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 16 H 22 O [MH 2 O H] m / z 213,1638, encontrado 213,1638. Los datos de RMN estn de acuerdo con los valores de la literatura. 25 3.18. (4 - (terc-butil) ciclohexa-2 ,5-dien-1-iliden) (mesitilo) metanol (4) 14 Para mesitilo fenil cetona (222 mg, 0,99 mmol) en Et2O seco (10 ml) se aadi cloruro de terc-butylmagensium (1,0 ml de solucin 1,25 M en Et2O, 1,25 mmol) bajo una atmsfera de argn. La suspensin de color pardo claro se agit a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se inactiv con una solucin enfriada con hielo de solucin acuosa saturada de NH4Cl. La capa orgnica se elimin con una jeringa hermtica al aire y se lav el interior de la jeringa con H 2 O. La fase orgnica se transfiri a un FL en forma de pera piden en atmsfera de argn seguido de la eliminacin del disolvente por un fl ow de argn. El aceite-col orless restante se disolvi en CDCl3 y se aade a un tubo de RMN dentro de una atmsfera de argn-fi lled Schlenk FL HAGA. D H (400 MHz, CDCl3) 6,90 (s, 2H), 6,83 (dt, J 10,3 , 1,7 Hz, 1H), 5,86 (ddd, J de 10,3, 4,4, 1,9 Hz, 1H), 5,64 (dt, J 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,54 (ddd, J de 10,3, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 2,80 (tt, J 4,3, 1,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 0,84 (s, 9H ); d C (100 MHz, CDCl3) 144,4, 138,6, 137,8, 137,5, 132,7, 128,5, 128,4, 127,0, 125,4, 125,2, 122,0, 110,9, 48,9, 35,9, 27,4, 21,3, 19,62, 19,60. 3.19. 2,2,6,6-tetrametil-5-phenylheptan-3-ona (5) Siguiendo el procedimiento general para el intercambio de terc-butilo, fenil cetona de mesitilo y terc-butilmagnesio cloruro se hace reaccionar a 0 C

durante 1 h. Despus de tratamiento cetona 5 se puri fi cado por cromatografa en columna (1:50 acetato de etilo / pentano) y recristalizacin en tolueno / metanol. Mp 99 e 100 C, lit. 26 100 E 101 C; d H (300 MHz, CDCl3) 7,25 e 7,10 (m, 5H), 3,09 e 3,15 (m, 2H), 2,71 (dt, J de 10,8, 8,9, 8,9 Hz, 1H), 1,01 ( s, 9H), 0,88 (s, 9H); d C (75 MHz, CDCl3) 214.5,143.0, 129.4, 127.6, 126.1, 50.4, 44.4, 37.9, 33.7, 28.4, 26.5; MS m / z 246 [M ];. N max (puro) 2959, 2915, 2867, 1699, 1472, 1365, 1342 cm 1 13 C RMN datos estn de acuerdo con los valores de la literatura. 27 3.20. 4-bencil-2 ,2,8,8-tetrametil-5-fenilnonano-3 ,7-di-ona (6) Siguiendo el procedimiento general para el intercambio de terc-butilo, mesitilo fenil cetona y cloruro de terc-butilmagnesio se hicieron reaccionar a 60 C durante 1 h. Despus de tratamiento dicetona 6 se obtuvo como un 3:01-di astereomeric mezcla, que se separaron y FI Puri ed por cromatografa de columna (1:50 acetato de etilo / pentano y luego tolueno / heptano 1:1) y recristalizacin en heptano. Para diasteremero principal: Pf 94 E 95 C; d H (300 MHz, CDCl3) 7,07 e 7,35 (m, 8H), 6,90 e 6,93 (m, 2H), 3,76 (dt, J 6,7, 4,5 Hz, 1H) , 3,44 (ddd, J de 11,1, 4,5, 3,3 Hz, 1H), 3,11 (d, J 6,7 Hz, 2H), 2,94 (dd, J 12,6, 11,1 Hz, 1H), 2,71 (dd, J 12,6, 3,3 Hz, 1H), 1,10 ( s, 9H), 0,74 (s, 9H); d C (75 MHz, CDCl3) 217,2, 213,7, 143,5, 140,0, 129,4, 128,6, 128,3, 128,1, 126,8, 126,3, 54,0, 44,7, 44,2, 41,1, 35,9 , 34,0, 26,6, 26,0, n max (puro) 3062, 3027, 2968, 1707, 1682, 1476, 1454, 1364 cm 1; HRMS (ESI) calculado para C 26 H 34 O 2 [M Na] m / z 401,2451, encontrado 401,2452; HRMS (ESI) calculado para C 26 H 34 O 2 [M H] m / z 379,2632, encontrado 379,2633. Para diastereoismero menor: D H (300 MHz, CDCl3) 7,25 e 7,02 (m, 8H), 6,97 e 6,84 (m, 2H), 3,56 (ddd, J de 9,1, 7,4, 5,1 Hz, 1H), 3,49 e 3,37 (ddd, J de 10,0, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J 17,2, 10,0 Hz, 1H), 2,77 e 2,46 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,68 (s, 9H ) d C (75 MHz, CDCl3) 219,0, 213,2, 142,4, 139,6, 129,3, 128,5, 128,4, 128,4, 126,8, 126,5, 52,9, 44,8, 44,2, 43,4, 39,8, 38,2, 26,3, 26,2.

Datos complementaria 1 H y 13 C espectros RMN de todos los compuestos. Datos suplementarios sobre este artculo se puede encontrar en http://dx.doi.org/10.1016/ j.tet.2013.12.070 . Referencias y notas Manual de reactivos de Grignard; Silverman, GS, Rakita, PE, Eds.; Marcel Dekker: Nueva York, NY, 1996 . Holm, T.; Grossland, I. En Grignard Reactivos d Nuevos Desarrollos; Richey, HG, Jr., Ed..; John Wiley & Sons: Chichester, Reino Unido, 2000; pp 1 e 26 . Holm, TJ Org. Chem. 2000, 65, 1188 e 1192 . Osztrovszky, G.; Holm, T.; Madsen, R. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3402 e 3404 . Benkeser, RA; Broxterman, WEJ Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5162 e 5163 . Ver tambin: (A) Benkeser, RA; Siklosi, MP; Mozdzen, EC J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 2134 e 2139 ; (B) Barbot, F.; Miginiac, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1977, 113 e 116 . Holm, T. Acta Chem.. Scand. Ser. B 1976, 30, 985 e 990 . Benkeser, RA; Siklosi, MPJ Org. Chem. 1976, 41, 3212 e 3213 . Sai, M.; Yorimitsu, H.; Oshima, K. Angew. Chem., Int.. . Ed 2011, 50, 3294 e 3298 . Yorimitsu, H.; Oshima, K. Bull. Chem. Soc. . Jpn 2009, 82, 778 e 792 . Holm, T. Acta Chem.. Scand. Ser. B 1983, 37, 567 e 584 . Conant, JB; Blatt, AHJ Am. Chem. Soc. 1929, 51, 1227 e 1236 . Holm, T. Acta Chem.. . Scand 1991, 45, 925 e 929 .

Holm, T.; Crossland, I. Acta Chem.. Scand. 1971, 25, 59 e 69 . Yamazaki, S.; Yamabe, Org SJ. Chem. 2002, 67, 9346 e 9353 . Holm, T. Acta Chem.. Scand. Ser. B 1988, 42, 685 e 689 . Holm, T.; Crossland, I.; Madsen, J. . Acta Chem.. Scand. Ser. B 1978, 32, 754 e 758 . Gilman, H.; Cartledge, FKJ Organomet. . Chem. 1964, 2, 447 e 454 . Lomas, JS; Briand, S.; Fain, DJ Org. . Chem. 1991, 56, 166 e 175 . Napolitano, E.; Giovani, E.; Cecarelli, N.; Pelosi, PJ Agric. . Food Chem. 1996, 44, 2806 e 2809 . Lomas, JS; Bru-Capdeville, VJ Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1994, 459 e 466 . Guijarro, D.; Mancheno, ~ B.; Yus, M. Tetrahedron 1992, 48, 4593 e 4600 . Shen, K.-H.; Yao, C.-FJ Org. Chem. 2006, 71, 3980 e 3983 . Katzenellenbogen, JA; Lenox, RSJ Org. . Chem. 1973, 38, 326 e 335 . Majetich, G.; Casares, A.; Chapman, D.; Behnke, MJ Org. Chem. 1.986, de 51 aos, 1745 e 1753 . Alvarez-Ibarra, C.; Arias Prez, MS; Fern andez -Conz alez, F. Una. . Quim 1979, 75, 707 e 711 . Alvarez-Ibarra, C.; Arias Prez, MS; de Andrs, A.; Balcazar, JL Magn. Reson. . Chem. 1986, 24, 568 e 574 .