PLANEJAMENTO DE FRMACOS

AUTORES
Tatiane Peixoto CERA
Discente UNILAGO

Camila Garcel PANCOTE

Docente UNILAGO

RESUMO

A Qumica Farmacutica Medicinal tem como principal objetivo o Planejamento e Desenvolvimento de novos frmacos. Os frmacos originados de processos de sntese orgnica esto superando, em nmero, aos obtidos de fontes naturais. Sendo assim, inmeros processos de obteno de frmacos esto sendo utilizados, desde modificaes na estrutura das molculas at a utilizao de ferramentas computacionais que auxiliam no Planejamento de Frmacos. Portanto esse presente trabalho tem como principal objetivo a realizao de reviso de alguns processos utilizados no planejamento e desenvolvimento de novos frmacos, tais como modificao molecular e utilizao de ferramentas de modelagem molecular para realizao de estudo de docking, baseando-se na estrutura da protena-alvo.

PALAVRAS-CHAVE
desenvolvimento de frmacos, planejamento de frmacos, docking

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INTRODUO
O Planejamento e Desenvolvimento de Novos Frmacos uma rea da Qumica Farmacutica Medicinal, cincia que engloba inovao, descoberta, sntese ou modificao molecular, extrao, isolamento, identificao de substncias bioativas, bem como suas respectivas relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica (REA) (Pancote, 2009). A quantidade de medicamentos de origem natural vem declinando paulatinamente, ao passo que aqueles de origem sinttica aumentam constantemente. A sntese qumica est contribuindo cada vez mais com novos frmacos e esta, por sua vez, exige conhecimento dos mecanismos que regem as reaes qumicas, a interao com catalisadores e mtodos especializados de purificao e identificao dos frmacos (Korolkovas, 1988; Ferreira, 2003). A qumica medicinal possui mtodos eficientes para otimizar a potncia e o perfil farmacolgico de substncias, levando ao planejamento e sntese de substncias cada vez mais ativas, com biodisponibilidade satisfatria, desprovido de toxicidade e metabolismo adequado ao seu emprego teraputico. Estes mtodos podem consistir de aproximao intuitiva, tais como a sntese de anlogos, ismeros e issteros ou outros processos de modificao molecular, como a simplificao molecular, a latenciao, a modificao de sistemas anelares, entre outros (Korolkovas, 1988; Wermuth, 2003d). A partir do avano da Biologia Molecular, inmeros processos biolgicos foram identificados, fornecendo diversos novos alvos farmacolgicos para o planejamento e desenvolvimento de novos frmacos (Pancote, 2009). A crescente necessidade por substncias inovadoras na busca da cura de determinadas doenas Portanto, esse trabalho consiste em breve reviso de processos utilizados no planejamento e desenvolvimento de novos frmacos, tais como modificao molecular e utilizao de ferramentas de modelagem molecular para realizao de estudo de docking, baseando-se na estrutura da protena-alvo.

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Processos de Modificao Molecular de Frmacos

A simplificao molecular consiste em estratgia de modificao molecular ou otimizao de frmacos e/ou prottipos, permitindo a obteno de novos anlogos ativos de estruturas mais simples em relao ao prottipo. Na simplificao da estrutura do anestsico local cocana procana, conservou-se a propriedade anestsica local, eliminando as propriedades narcticas relacionadas cocana (figura 1) (Korolkovas, 1988; Barreiro, Fraga, 2001; Wermuth, 2003d).

Figura 1. Modificao progressiva da estrutura da cocana. Quando molculas ativas contm sistemas cclicos, eles podem ser abertos, expandidos, contrados, retirados ou modificados de diversas maneiras. A disjuno de anis tem como principal objetivo a simplificao progressiva em relao ao frmaco original. O objetivo extrair informaes sobre a estrutura mnima requerida para desenvolver atividade farmacolgica (grupo farmacofrico). A sntese de tais molculas muito importante para explorao da interao ligantereceptor e para os estudos de modelagem molecular. A reorganizao de sistemas anelares pode ser realizada por fuso ou dissociao destes sistemas de anis (figura 2). Esta metodologia pode, s vezes, melhorar a solubilidade, alterando o perfil farmacolgico e reduzindo a toxicidade do frmaco utilizado como prottipo. A dissociao do grupo benznico do sistema anelar fundido da estrutura do frmaco
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antipsictico bemperidol originou o frmaco espiroperidol, o qual apresentou atividade semelhante, porm melhor solubilidade e menor toxicidade (figura 3) (Wermuth, 2003c).

Figura 2. Dissociao de sistemas anelares fundidos.

Figura 3. Dissociao do grupo benznico do sistema anelar fundido da estrutura do bemperidol resultando no espiroperidol. Outro mtodo de modificao molecular a sntese de sries homlogas. O conceito de sries homlogas foi introduzido na qumica orgnica por Gerhardt e possui o mesmo significado na Qumica Farmacutica, ou seja, diferencia as molculas da srie homloga somente pela introduo de um grupo metilnico (esquema 1). Quando a insero do grupo metilnico se d em uma cadeia, origina homlo140

go linear e quando ocorre em um sistema cclico, origina homlogo cclico. No entanto, pode haver variaes neste processo, como a insero de um grupamento metila, originando homlogo ramificado. Ward et al. (1992) sintetizaram e avaliaram a afinidade dos homlogos de 1-metil-1,2,3,4-tetraidropiridilpirazinas ao receptor muscarnico M1, por IC50. A variao dos valores de IC50 para a seqncia de O-metila para O-butila foi de 850nM para 17nM, respectivamente (figura 4) (Wermuth, 2003b). ESQUEMA 1

Figura 4. Srie de homlogos monoalquilados de 1-metil-1,2,3,4-tetraidropiridilpirazinas agonistas de receptores muscarnicos. Um dos mtodos mais empregados de modificao molecular a latenciao, transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. Mediante este processo obtm-se o pr-frmaco. Esta definio bastante abrangente e literaturas mais especficas costuma dividir pr-farmacos em trs classes: bioprecursores, pr-frmacos clssicos e frmacos dirigidos (Korolkovas, 1988; Wermuth, 2003a). Os bioprecursores so molculas resultantes de modificao molecular, formando assim novos compostos, que podem sofrer metabolizao enzimtica, transformando-se em metablitos ativos (Wermuth, 2003a).
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 A obteno dos pr-frmacos clssicos tem como objetivo melhorar a atividade teraputica por aumento de biodisponibilidade, diminuio da toxicidade, prolongamento da ao, aumento da seletividade, mediante a escolha de transportador adequado, geralmente de carter lipoflico. Estes pr-frmacos so menos ativos per se ou inativos quando comparados molcula matriz e devem sofrer reao de hidrlise qumica ou enzimtica para liberar o princpio ativo (Wermuth, 2003a). Os frmacos devem atravessar inmeras barreiras no organismo e estas podem limitar a utilizao clnica desse frmaco. Estas limitaes esto relacionadas s fases farmacocinticas e farmacotcnicas, alm da toxicidade relacionada irritao local ou distribuio em outros tecidos (Korolkovas, 1988). No caso de antiinflamatrios, os pr-frmacos reduzem os riscos de irritao gstrica, permitindo, assim, sua utilizao em casos de tratamento prolongado (Wermuth, 2003a). Pr-frmacos lipides, nos quais a funo carbonila esterifica hidroxilas alclicas livres de 1,2- ou 1,3-diglicerdeos so bem absorvidos e apresentam alto linfotropismo. No AINEs naproxeno, esta esterificao rendeu o 2-ster de 1,3-dipalmitoilglicerol (figura 5), que apresentou menor irritao gstrica e alcanou nveis plasmticos maiores que o composto original (Wermuth, 2003a).

Figura 5. Sntese do naproxeno-2-glicerdeo.

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Modelagem Molecular no Planejamento de Frmacos

Uma vez conhecida a estrutura do receptor eleito como alvo teraputico adequado para o tratamento de uma patologia pode-se, por complementaridade molecular, planejar uma molcula capaz de interagir eficazmente com este receptor. Esta estratgia de planejamento, geralmente emprega tcnicas de qumica computacional, em que a modelagem molecular ferramenta extremamente til. A modelagem molecular consiste em uma tcnica empregada para se estudar as caractersticas estruturais e propriedades fsico-qumicas de uma substncia, empregando recursos da qumica computacional acopladas a interfaces grficas. Esta, por sua vez, permite a obteno de modelos tridimensionais (3D) representativos (figura 6) (Barreiro, Fraga, 2001; Amaral, Montanari, 2002; Wermuth, 2003d).

Figura 6. Diferentes representaes da molcula do frmaco sulfametoxazol: 3a. arame; 3b. cilindro e esfera; 3c. cilindro e 3d. space filling. (Fonte: adaptado de Carvalho et al,.2003). O estudo de docking (figura 7) uma das tcnicas da modelagem molecular mais importantes no desenvolvimento de frmacos. Trata-se de um estudo de interao energtica entre o ligante e o receptor utilizando campo de fora. Entretanto, a interao do frmaco ao receptor um problema complexo, visto que inmeras foras so envolvidas,
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tais como: eletrostticas, eletrodinmicas e estricas, assim como a interao com o solvente e os graus de flexibilidade das molculas so tambm fatores importantes a serem considerados (Gund, 1996; Itai et al., 1996; McConkey, 2002).

Figura 7. Docking de inibidor da enzima cido prpura fosfatase (PAP) humana, envolvida no processo da osteoporose (Fonte: http://www. scmb.uq.edu.au/academicstaff/mcgeary/medicinal_chemistry.htm) A interao do frmaco ao receptor estereoespecfica, em que o receptor reconhece determinados grupos do ligante, assim como distncias interatmicas e forma molecular. Este tipo de interao determinado por meio do ajuste do ligante no stio do receptor via conformao de menor energia. Geralmente o receptor mantido rgido enquanto a conformao da molcula modificada, embora existem mtodos de ligantes rgidos com receptores rgidos. Devem-se considerar todos os graus de liberdade da molcula (rotacionais e translacionais). A conformao preferida ento minimizada, entretanto esta conformao pode no corresponder com a conformao bioativa (Itai et al., 1996; McConkey et al., 2002; Bursulaya et al., 2003). O processo de docking consiste em trs componentes cor144

relacionados: a identificao do stio de ligao, a pesquisa de um algortmo eficiente e uma funo de contagem. O stio de ligao pode ser identificado por comparao com a protena co-cristalizada com ligante diferente (figura 8).

Figura 8. Protena receptora do AMPcclico isolada do a partir de uma cepa do Mycobacterium tuberculosis, o agente etiolgico causador da tuberculose. (Fonte: http://www.uff.br/sbqrio/novidades/Novidades2009/Proteina%20reguladora%20da%20expressao%20genica%20pode%20ser%20novo%20alvo%20farmacologico%20no%20 combate%20a%20tuberculose.html) Os algortmos de pesquisa podem gerar um nmero bastante satisfatrio de configuraes as quais so avaliadas por funes de contagem. Os algoritmos de pesquisa incluem: dinmica molecular (utiliza equaes de movimento de Newton para o clculo de solues); mtodo de Monte Carlo (simula estruturas moleculares por meio de processos aleatrios e randmicos); algortimo gentico (codifica variveis de graus de liberdade, criando populaes randmicas, de tamanhos constantes); mtodo baseado no fragmento (fragmenta o ligante, liga cada fragmento separadamente ao receptor e liga-os novamente); mtodo de pontos complementares (baseado na avaliao do contorno e/ou da complementaridade qumica entre interaes moleculares); mtodo de distncia geomtrica (baseia-se nas distncias intra e intermoleculares); pesquisa Tabu (baseia-se em processos estocsticos nos quais novas conformaes randmicas so geradas, partindo de conformaes iniciais); pesquisa sistemtica (analisa todas as conformaes possveis, partindo de modelos rgidos) (Kaapro, Ojanen, 2002; McConkey et al., 2002). O campo de fora utilizado para calcular a energia e a geome145

tria da molcula, a qual obtida pela soma de todas as interaes de foras envolvidas. Geralmente, so empregados para gerar previses precisas para complexo ligante-receptor por meio da interpolao e extrapolao relativas a modelos experimentais simples. Os modelos clssicos de campo de fora incluem AMBER (utilizado especialmente para macromolculas biolgicas), CHARMM (utilizado em dinmica molecular) e CVFF (utilizado principalmente em materiais orgnicos para prever estruturas e energias de ligao) (Kaapro, Ojanen, 2002). Os programas utilizados em docking so inmeros, dentre eles destacam-se Autodock , Dock, FlexX e Gold (Kaapro, Ojanen, 2002; Bursulaya et al., 2003).

CONCLUSO
Inmeros processos so utilizados na obteno de novos frmacos, sendo a modificao molecular, auxiliada por ferramentas computacionais um dos principais. O conhecimento do stio de interao do frmaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substncias candidatas a prottipos de novos frmacos. A fim de atender a demanda por compostos bioativos inovadores por parte das indstrias farmacuticas, tornou-se crescente a busca por softwares modernos para auxiliar nos processos de modificao molecular, visando a obteno de molculas potentes no combate a inmeras doenas.

NOTAS
Agradecimento Pr-Reitoria de Pesquisa e Ps-Graduao da Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo (USP) e Unio das Faculdades dos Grandes Lagos.

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acessado

em

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