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Sminaires intgrs II Dossier type AMM

Feldene

Table des matires :


2013 2014

I.

Fiche signaltique
a. Nom de la spcialit b. Forme pharmaceutique c. Composition qualitative et quantitative en PA et qualitative en excipients d. Indications thrapeutiques e. Posologie f. Conditions de conservation

II.

Pharmacologie
a. Pharmacodynamique b. Pharmacocintique

III.

Analyse des matires premires


a. Monographie du PA (+ gnralits en annexe) et des excipients b. Commentaires sur les impurets figurant dans les monographies du PA et de 2 excipients en fonction de lorigine et de la nature chimique du produit

IV.

Analyse du produit fini


a. Dveloppement galnique i. Rle des diffrents excipients et mise en vidence des excipients particulirement importants dans la forme soumise ii. Commentaires sur le choix de la formulation galnique en fonction des proprits physico chimiques de la substance iii. Commentaires sur le choix de la voie d'administration en fonction de la structure et des proprits physicochimiques de la substance iv. Vrification de l'existence possible d'un polymorphisme susceptible de conditionner le mode de fabrication du mdicament b. Caractres propres la forme c. Identification du PA de la spcialit d. Dosage du PA dans la spcialit e. Dosage de lagent conservateur de la spcialit

V.

Rfrences bibliographiques

I.

Fiche signaltique
a. Nom de la spcialit :

Feldene b. Forme pharmaceutique : Solution injectable c. Composition qualitative et quantitative en PA : Piroxicam 20 mg Composition qualitative en excipients : o Dihydrognophosphate de sodium dihydrat o Nicotinamide (Vitamine B3) o Propylneglycol o Ethanol o Alcool benzylique o Hydroxyde de sodium o Acide chlorhydrique concentr o Eau pour prparation injectable d. Indications thrapeutiques : Le piroxicam est indiqu dans le traitement symptomatique de larthrose, la polyarthrite rhumatode ou la pondylarthrite ankylosante. En raison de son profil de tolrance, le piroxicam ne doit pas tre utilis en traitement de premire intention lorsquun traitement par AINS est indiqu. e. Posologie : Maximum 20mg/jour f. Conditions de conservation :

A conserver temprature ambiante (15- 25C).

II.

Pharmacologie
Relev des caractristiques les plus importantes du PA
a. Pharmacodynamique :

Classe pharmaco-thrapeutique : Anti-inflammatoire non strodien proprits analgsique et antipyrtique. Le piroxicam possde plusieurs activits : Inhibition de la synthse des prostaglandines (par inhibition rversible de la COX) ; Inhibition de l'agrgation des neutrophiles ; Inhibition de la migration des polynuclaires et des monocytes vers les sites d'inflammation ; Inhibition de la libration des enzymes lysosomiales par les leucocytes activs ; Inhibition de la production d'anions superoxydes par les neutrophiles ; Diminution de la production du facteur rhumatode au niveau systmique et dans le liquide synovial.

b. Pharmacocintique : La demi-vie plasmatique est d'environ 35 70 heures chez l'homme. Des taux plasmatiques constants se maintiennent durant toute la journe lorsque le piroxicam est administr en une prise quotidienne unique. La liaison aux protines plasmatiques est d'environ 99 %. Le piroxicam est fortement mtabolis et moins de 5 % de la dose journalire sont excrts sous forme inchange dans l'urine et les fces. Le mtabolisme du piroxicam est principalement mdi par le cytochrome P450 CYP 2C9 dans le foie. Une voie mtabolique importante est l'hydroxylation du noyau pyridyle de la chane latrale du piroxicam suivie de glycuroconjugaison et d'limination urinaire. La demi-vie plasmatique est denviron 50 heures chez lhomme. Il convient dadministrer avec prcaution le piroxicam aux patients connus ou suspects tre des mtaboliseurs lents du CYP2C9 sur la base des antcdents/expriences avec dautres substrats du CYP2C9 parce quils peuvent avoir des concentrations plasmatiques anormalement leves cause dune clairance mtabolique rduite.

III.

Analyse des matires premires


a. Monographie du PA (+ gnralits en annexe) et des excipients :

Gnralits : Titrage potentiomtrique (2.2.20) Spectrophotomtrie dabsorption dans linfrarouge (2.2.24) Chromatographie liquide (2.2.29) Perte la dessiccation (2.2.32) Cendres sulfuriques (2.4.14) Mtaux lourds (2.4.8) Polymorphisme (5.9) Contrle des impurets dans les substances pour usage pharmaceutique (5.10)

b. Commentaires sur les impurets figurant dans les monographies du PA et de 2 excipients en fonction de lorigine et de la nature chimique du produit : Dans la monographie du piroxicam, on retrouve les impurets suivantes : A. Pyridin-2-amine : Ractif de synthse (rsidu) B. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-N-(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide : Produit dune synthse incomplte (intermdiaire de la synthse) C. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-mthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide : Produit dune synthse parasite D. (3-oxo-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)actate de mthyle : Produit de dpart de la synthse (rsidu) E. (3-oxo-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl)actate dthyle : Produit dune synthse parasite F. (3-oxo-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-2-(3H)-yl)actate de 1-mthylthyle : Produit dune synthse parasite G. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de mthyle : Produit dune synthse incomplte H. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate dthyle : Produit dune synthse parasite I. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de 1-mthylthyle : Produit dune synthse parasite J. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-mthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de mthyle : Produit dune synthse incomplte (intermdiaire de la synthse) K. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-mthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate dthyle : Produit dune synthse parasite L. 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-mthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de 1-mthylthyle : Produit dune synthse parasite Impurets spcifies : A, B, D, G, J. Autres impurets dcelables : C, E, F, H, I, K, L. Si elles sont prsentes une teneur suffisante, ces substances seront dtectes par lun des essais de la monographie. Il nest pas ncessaire de les identifier pour dmontrer la conformit de la substance.

Dans la monographie de lthanol, on retrouve les impurets suivantes : A. 1,1-dithoxythane (actal) : Sous-produit de la fermentation alcoolique B. Actaldhyde : Form par hydratation de lactylne, impuret qui peut tre prsente dans lthylne avant la formation de lthanol par la mthode de synthse de lthanol par hydratation directe de lthylne C. Propan-2-one (actone) : Sous-produit de la fermentation alcoolique D. Benzne : Solvant dextraction dans la mthode par distillation azotropique E. Cyclohexane : Impuret du benzne utilis comme solvant dextraction F. Mthanol : Produit indsirable de la fermentation alcoolique G. Butan-2-one (mthylthylctone) : H. 4-mthylpentan-2-one (mthylisobutylctone) : Driv de lactone (par condensation puis dshydratation) I. Propan-1-ol (propanol) : Sous-produit de la fermentation alcoolique J. Propan-2-ol (alcool isopropylique) : K. Butan-1-ol (butanol) : Produit indsirable de la fermentation alcoolique L. Butan-2-ol : M. 2-mthylpropan-1-ol (isobutanol) : Sous-produit de la fermentation alcoolique N. Furane-2-carbaldhyde (furfural) :Sous-produit de la fermentation alcoolique O. 2-mthylpropan-2-ol (alcool tert-butylique) : P. 2-mthylbutan-2-ol : Sous-produit de la fermentation alcoolique Q. Pentan-2-ol : Sous-produit de la fermentation alcoolique R. Pentan-1-ol (pentanol) : Sous-produit de la fermentation alcoolique S. Hexan-1-ol (hexanol) : Produit indsirable de la fermentation alcoolique T. Heptan-2-ol : U. Hexan-2-ol : Produit indsirable de la fermentation alcoolique V. Hexan-3-ol : Produit indsirable de la fermentation alcoolique Dans la monographie de lalcool benzylique, on retrouve les impurets spcifies suivantes : A. Benzaldhyde : Ractif de synthse (rsidu) B. Cyclohexylmthanol : Produit dune synthse parasite

IV.

Analyse du produit fini


a. Dveloppement galnique : i. Rle des diffrents excipients et mise en vidence des excipients particulirement importants dans la forme soumise :

o Dihydrognophosphate de sodium dihydrat : Tampon en association avec le NaOH et le HCl o Nicotinamide (Vitamine B3) : Indtermin o Propylneglycol : Co-solvant o Ethanol : Co-solvant o Alcool benzylique : Agent conservateur o Hydroxyde de sodium : Agent isotonisant/Tampon o Acide chlorhydrique : Agent isotonisant/Tampon o Eau pour prparation injectable : Solvant

ii.

Commentaires sur le choix de la formulation galnique en fonction des proprits physicochimiques de la substance :

De par sa structure, les taux plasmatiques de piroxicam aprs administration en intramusculaire sont significativement plus levs (cintique plus rapide) que ceux obtenus aprs administration orale : pendant 45 minutes le 1er jour, pendant 30 minutes le 2e jour et 15 minutes au 7ime jour en usage quotidien. Aprs a, une bioquivalence stablit entre les deux voies. La voie IM est donc plus intressante lors de crises aigus mais pas en usage chronique.

iii.

Commentaires sur le choix de la voie d'administration en fonction de la structure et des proprits physicochimiques de la substance :

Le piroxicam en solution injectable (ampoules) convient pour le traitement initial d'tats inflammatoires aigus ou de pousses aigus d'affections inflammatoires chroniques. Pour la suite du traitement, les formes orales ou rectales seront utilises. La posologie est la mme que celle des glules. L'injection intramusculaire se fera selon une technique aseptique, dans un muscle important. iv. Vrification de l'existence possible d'un polymorphisme susceptible de conditionner le mode de fabrication du mdicament : Le piroxicam possde trois formes cristallines (I, II et III) ainsi quune forme hydrate. Ces formes ont une influence sur le profil de dissolution du piroxicam. Il pourra donc, dans certains cas (comprims et glules) tre prfrable dutiliser une forme cristalline plutt quune autre. On constate que cest la forme hydrate et la forme 6
Profiles de dissolution des formes cristallines du piroxicam dans un fluide gastrique artificiel en utilisant 20 mg de substance.

cristalline II qui ont le profil de dissolution le plus rapide.

b. Caractres propres la forme : Strilit (2.6.1) : Le contenu tant de 1 ml, lentiret du contenu sera prleve pour effectuer les essais. Pyrognes (2.6.8) Essai des endotoxines bactriennes (2.6.14) : Des recommandations sur la limite en endotoxines bactriennes sont indiques dans le chapitre gnral 5.1.10. Uniformit de teneur des prparations unidoses (2.9.6) Essai du volume extractible pour les prparations parentrales unidoses (2.9.17) : Ncessaire car il sagit dune prparation unidose. Contamination particulaire : particules non visibles (2.9.19) Uniformit des prparations unidoses (2.9.40) : Etant donn quil sagit dune solution dans un rcipient unidose, on effectuera lessai de variation de masse. Efficacit de la conservation antimicrobienne (5.1.3) : Ncessaire de par la prsence dun agent antimicrobien dans la prparation. Vrification visuelle de laspect du contenu : Etant donn quil sagit dune solution injecter, le rcipient est en matire transparente afin de vrifier laspect de la solution. On effectuera une vrification de la limpidit, de la couleur et de labsence dun quelconque prcipit dans la solution. pH : Ncessaire de par la prsence dun tampon. Placer environ 20 ml de la solution dans un berlin et prendre le pH de la solution laide dun pH mtre. Isotonie : Ncessaire car la solution doit tre isotonique. Placer environ 20 ml de la solution dans un berlin et mesurer lisotonie laide dun osmomtre.

c. Identification du PA de la spcialit : Prparation de lchantillon : Prlvement du contenu de 10 ampoules 20 mg/mL de piroxicam Prlvement de 1ml de cette solution (soit 20 mg de piroxicam) Dilution de ce prlvement dans du mthanol pour obtenir une solution 1,00 g/mL thorique en piroxicam (dilution 20.000) Prparation dun standard interne disoxicam 1 mg/mL Dilution du standard interne dans du mthanol pour obtenir une solution 4 g/mL (dilution 250) Prlvement de 5 mL de lchantillon dilu ( 1,00 g/mL) et 5 mL du standard interne dilu ( 4 g/mL) Prlvement de 1 mL de cette solution 0,500 g/mL de piroxicam thorique et 2 g/mL de standard interne Prparation du tmoin : Prparation dune solution tmoin de piroxicam 1 mg/mL (solution mre) dans du mthanol Dilution de la solution mre dans du mthanol pour obtenir une solution 0,400 g/mL (dilution 2500) et une 0,800 g/mL (dilution 1250) Conditions opratoires : Phase stationnaire : Phase inverse colonne C8 (250 x 4 mm d.i, particule de 5 m) Phase mobile : Mthanol-Eau-Acide actique (48 :45 :7, v/v/v) Dbit : 1,1 mL/min Volume inject : 20 L Mode isocratique Dtecteur UV-Vis longueur donde variable : 340 nm Gamme de concentration : 0.300-2,00 g/mL Critres analytiques : Comparaison du temps de rtention (tR) de lchantillon et du tmoin Comparaison du spectre UV de lchantillon et du tmoin par superposition Normes : Identification positive pour les deux critres analytiques

d. Dosage du PA dans la spcialit :

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e. Dosage de lagent conservateur de la spcialit :

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V.

Rfrences bibliographiques

Section I : Notice du CBIP

Section II : Section III : Pharmacope europenne 8.0

Section IV : International Journal of Pharmaceutics 256 (2003) 315 Pharmacope europenne 8.2

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