GUAS CLNICAS DE DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS DEMENCIAS

Grupo de Trabajo de Demencias Sociedad Chilena de Neurologa Neurociruga y Siquiatra

Editor General Mara Isabel Behrens

2 INDICE Demencias Mara Isabel Behrens Demencia Tipo Alzheimer Patricio Fuentes Deterioro Cognitivo Leve Patricio Fuentes Demencia Vascular Carolina Delgado, Archibaldo Donoso y Mara Isabel Behrens Demencia por Cuerpos de Lewy y Demencia asociada a Enfermedad de Parkinson Lisette Duque Demencia Frontotemporal Mara Isabel Behrens Degeneracin Corticobasal y Parlisis Supranuclear Progresiva Andrea Slachevsky y Marcelo Miranda Hidrocefalia Normotensiva Jorge Gonzlez Demencia por Priones Rommy von Bernhardi Seudodemencia Lorena Araneda Demencia asociada a VIH Carlos Silva Pgina 6

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3 CONSIDERACIONES GENERALES EN RELACIN A LAS DEMENCIAS Mara Isabel Behrens Demencia es el trmino genrico usado para designar un trastorno cerebral adquirido, crnico y progresivo, que afecta el intelecto y la conducta, y que es de magnitud suficiente para comprometer las actividades habituales de la vida del paciente. La prevalencia de demencia en mayores de 65 aos es de 5%- 8% y se duplica cada 5 aos a partir de los 60 aos, llegando a cifras de entre 30%- 50% en mayores de 85 aos (Ferri et al 2005). De acuerdo al Censo 2002 (INE), la poblacin de chilenos sobre 65 aos es el grupo etario de mayor crecimiento, constituyendo el 11,4% de la poblacin total. Se estima que en Chile existen alrededor de 178.000 personas con demencia. La demencia es una patologa de alto costo, invalidante, de larga duracin que repercute en el conjunto de la sociedad. Por estos motivos, el diagnstico precoz y la implementacin de intervenciones teraputicas en etapas tempranas de la enfermedad son importantes, para permitir retardar el proceso cuando an no se ha producido demasiado dao. Ello se traduce en una mejor preservacin de las capacidades cognitivas y una mejora significativa de la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Actualmente ya no se considera a la demencia como un fenmeno inevitable del envejecimiento. Si bien el envejecimiento normal se asocia a cambios cognitivos (principalmente mayor lentitud de procesamiento), los fenmenos asociados a demencia son patolgicos. Criterios diagnsticos de demencia Los criterios de mayor uso en la actualidad son los correspondientes a la Clasificacin Internacional de Enfermedades de la Organizacin Mundial de la Salud en su 10 Revisin (CIE-10) y los elaborados por la American Psychiatry Association (DSM-IV) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Estos ltimos, fueron diseados para la demencia tipo Alzheimer por lo tanto hacen demasiado nfasis en las fallas de memoria. CRITERIOS DIAGNSTICOS DE DEMENCIA CIE-10 (o ICD-10 de sus siglas en Ingls). G1 Deterioro de: 1) memoria con alteracin de la capacidad de registrar, almacenar y recuperar informacin nueva tanto de material verbal como visual. Debe ser corroborado objetivamente por informante y si posible documentado por test neurosicolgicos. 2) de otras habilidades cognitivas como juicio y razonamiento, con fallas de planificacin y organizacin y procesamiento general de informacin. En lo posible este dficit debe ser verificado por informante y suplementado con tests neurosicolgicos. G2 Conciencia clara. Si hay superposicin de delirio el diagnstico de

4 demencia debe ser diferido. G3 Deterioro del control emocional o de la motivacin, o un cambio en la conducta social manifestado por labilidad emocional, irritabilidad, apata, o enrudecimiento de la conducta. G5 Sntomas deben estar presentes al menos durante seis meses. Criterios DSM-IV A. La presencia de mltiples dficits cognitivos: 1. Memoria (deterioro de la capacidad para aprender nueva informacin o recordar informacin aprendida previamente) 2. Una (o ms) de las siguientes: a. Afasia (alteracin del lenguaje) b. Apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras, a pesar de indemnidad de la funcin motora) c. Agnosia (falla en el reconocimiento o identificacin de objetos, a pesar de indemnidad de la funcin sensorial) d. Disfuncin ejecutiva (p.ej., planificacin, organizacin, secuenciacin y abstraccin) B. Los dficits cognitivos en cada uno de los criterios A1 y A2 provocan un deterioro significativo de la actividad laboral o social y representan una merma importante del nivel previo de actividad. C. El deterioro es de inicio gradual y curso progresivo. D. Los dficits cognitivos de los Criterios A1 y A2 no se deben a: 1. otras enfermedades del sistema nervioso central que provocan dficit de memoria y cognitivos (p. ej., enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, hematoma subdural, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral). 2. enfermedades sistmicas que pueden provocar demencia (p. ej., hpotiroidismo, deficiencia de cido flico, vitamina B12 y niacina, hipercalcemia, neurosfilis, infeccin por VIH). 3. enfermedades inducidas por sustancias. E. Los dficits no aparecen exclusivamente durante un delirium. F. La alteracin no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del eje I (p. ej., trastorno depresivo mayor, esquizofrenia). Es necesario hacer notar, como se dice ms arriba, que los criterios del DSM-IV son de demencia tipo Alzheimer, no de demencia en general. Por ello, si bien la falla de memoria es muy frecuente como primer signo de demencia, existen otras formas de demencia cuyo inicio se manifiesta por alteracin de la personalidad y comportamiento, o de otras capacidades intelectuales, y en estos casos el dficit de memoria puede ser leve o nulo. Por este motivo, hay autores que plantean que para el diagnstico de demencia se exija la presencia de trastornos en 2 reas cognitivas, sin que la memoria deba ser necesariamente una de ellas (Petersen et al., 2003). El comit de revisin del Manual Diagnstico y Estadstico de los trastornos mentales (DSM) planea modificar la definicin de demencia para su edicin DSM-V en 2010. El DSM-IV adems exige que

5 el curso sea progresivo, lo que no necesariamente est presente en las demencias noAlzheimer, como por ejemplo la demencia post TEC. En resumen, se puede definir demencia como el deterioro de la funcin intelectual y de otras habilidades cognitivas que lleva a un deterioro de las actividades de la vida diaria. En los captulos siguientes se consignan los criterios diagnsticos para las distintas formas de demencia. Es importante tener en cuenta que en ocasiones los criterios diagnsticos son muy estrictos, puesto que son elaborados principalmente para investigacin, donde es necesario diferenciar muy bien los distintos cuadros clnicos. Por ello, para su aplicacin en la prctica diaria es necesario usar el criterio clnico. CAUSAS DE DEMENCIA Degenerativas: Enfermedad de Alzheimer Demencia por cuerpos de Lewy Demencia asociada a Parkinson Degeneracin lobar frontotemporal Parlisis supranuclear progresiva Degeneracin corticobasal Enfermedad de Huntington No degenerativas: Demencia vascular (accidente cerebro vascular (ACV) en sitio estratgico o multi-infarto, incluyendo sustancia blanca) Infecciosas (SIDA, Sfilis, enfermedad por priones) Post Traumticas Desmielinizantes Potencialmente reversibles: Nutricionales (Dficit B12 y folatos, niacina) Hidrocefalia Normotensiva Hematoma subdural Tumores (primarios o metstasicos) Txico-Metablicas y/o endocrinolgicas (Hipotiroidismo o hipertiroidismo, insuficiencia heptica y renal, intoxicacin con metales pesados). En Chile no existen datos sobre la frecuencia relativa de las distintas formas de demencia. Segn estudios internaciones ms del 50% de las demencias corresponden a la enfermedad de Alzheimer (EA). En segundo lugar se encuentra la demencia vascular (DV) o mixta (DV + EA). Luego la demencia por cuerpos de Lewy (DL) y la demencia frontotemporal. Tambin es frecuente que coexistan dos formas de demencia degenerativa. Por ejemplo, la mayor parte de los pacientes con EA tienen adems neuropatolgicamente signos de enfermedad vascular y hasta un 40% de pacientes con EA tienen neuropatologa de DL. Las formas de demencia potencialmente reversible son aproximadamente el 10% en las distintas series, siendo este porcentaje mayor en pacientes menores de 70 aos (Knopman 2006).

6 EVALUACIN DE LA DEMENCIA A continuacin expondremos pautas de estudio y diagnstico de las demencias en general y en los captulos siguientes se expondrn los criterios diagnsticos y de manejo ms especficos para los distintos tipos de demencia. En la evaluacin del paciente demente es importante la entrevista con un informante (o familiar) que conozca bien al paciente y sea confiable. Es necesario corroborar que ha habido un cambio en el desempeo cognitivo y de las actividades de la vida diaria del paciente respecto de su desempeo histrico, y la duracin del cuadro. As mismo, ser importante evaluar la presencia de factores de riesgo cardiovascular, el uso de frmacos con efecto deletreo en rea cognitiva, y los antecedentes familiares de demencia de inicio precoz. En algunos casos ser necesario citar al familiar en forma independiente, para lograr mejor informacin sin contradecir al enfermo. Las alteraciones neurosiquitricas son importantes de pesquisar para descartar una depresin como causa de deterioro cognitivo. Las alteraciones conductuales pueden ser sntoma inicial de una demencia frontotemporal, y la apata y depresin pueden ser sntomas iniciales de la demencia por cuerpo de Lewy y otras. As tambin, las alteraciones conductuales que habitualmente acompaan a la demencia son causa de stress del cuidador. La presencia de alucinaciones visuales vvidas y fluctuaciones en el estado cognitivo, junto a parkinsonismo sugieren una DL. En el examen fsico es importante buscar signos focales que orienten a una causa vascular o tumoral de la demencia, la presencia de alteraciones de la marcha y/o esfincteriana en etapas tempranas que orienten al compromiso subcortical (hidrocfalo normotensivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Binswanger). Dentro de la evaluacin cognitiva del paciente, se sugiere realizar una de la pruebas de tamizaje, como Minimental de Folstein (u otra tales como el MoCA, el Adenbrook, la prueba del reloj, etc), para tener una medicin cuantitativa basal y poder evaluar la respuesta a tratamiento o corroborar el diagnstico de demencia. En el estudio de una demencia es importante la bsqueda de factores reversibles y agravantes, an cuando el rendimiento sea bajo y la reversibilidad del cuadro no siempre sea completa. Si bien en la mayor parte de los casos no se encuentra una causa curable o sta no responde al tratamiento, es importante buscar y tratar los factores agravantes de la demencia para mejorar la calidad de vida del paciente y disminuir el grado de compromiso. A continuacin exponemos las recomendaciones de estudio de un paciente con fallas cognitivas de la Academia Americana de Neurologa (AAN) (Knopman et al 2001), modificadas por el GDT de demencias para adaptarlas a nuestra realidad. Para el estudio de rutina de un paciente con demencia recomendamos los siguientes exmenes: - Hemograma VHS, perfil bioqumico, perfil lipdico, TSH, electrolitos plasmticos, creatinina. - Tomografa computada o resonancia magntica de cerebro (protocolo de demencias o en su defecto de epilepsia, que permite mejor visualizacin de hipocampo y regin temporal medial).

7 Evaluacin Neurosicolgica en etapas iniciales de la demencia. Es muy til para cuantificar el grado de demencia, para determinar las funciones cerebrales comprometidas y realizar seguimiento. Evaluacin clnica de depresin (mediante escala, idealmente no autoaplicativa).

Consideramos que no es necesaria la determinacin de rutina de los niveles de vitamina B12 ni de folatos. Es til buscar evidencias indirectas de su deficiencia en el hemograma, como la macrocitosis, el aumento de volumen corpuscular medio (VCM), hipersegmentacin de polimorfonucleares etc. Si la clnica lo amerita agregar: VDRL y VIH en poblaciones de alto riesgo. La evidencia por el momento indica que la puncin lumbar y el EEG no son necesarios en el estudio de rutina de un paciente con demencia. Sin embargo, se recomienda el EEG si existe sospecha de epilepsia, o de enfermedad por priones. La puncin lumbar est indicada la en los siguientes casos: demencias en pacientes jvenes (< 55 aos) demencia rpidamente progresiva o inusual sospecha de carcinomatosis menngea sospecha de infeccin del SNC VDRL positivo. hidrocfalo sospecha de vasculitis SNC El consenso actual no considera la realizacin de otros exmenes para el diagnstico clnico de demencia. Muy recientemente se han propuesto nuevos criterios diagnsticos para la investigacin en EA (Dubois, et al 2007). De acuerdo a esta propuesta el diagnstico de demencia debera ser de inclusin y no de exclusin, y debera intentarse un diagnstico especfico en forma precoz, mediante la incorporacin de exmenes como mediciones de atrofia del lbulo temporal medial, PET o SPECT y la medicin de beta amiloide y tau en LCR. Sin embargo, queremos dejar en claro que sta es una proposicin de diagnstico de EA para investigacin y que actualmente estos examenes no estn recomendados en la prctica clnica. MANEJO DE LA DEMENCIA Medidas generales 1. Control de factores de riesgo de enfermedad vascular (hipertensin arterial, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia). Se recomienda que el paciente sea controlado por su mdico tratante (especialista, geriatra, mdico general). La evidencia reciente aconseja mantener la presin arterial en rangos menores a 130/80, independientemente de la edad. Sin embargo, a pesar de que no existe evidencia disponible, hay situaciones en que la disminucin de la PA acarrea empeoramiento de la cognicin del paciente. Se recomienda utilizar el criterio clnico para ajustar la mejor PA para cada paciente. 2. Uso de antiagregantes plaquetarios en caso de factores de riesgo cardiovascular. No hay evidencia de que la aspirina prevenga la conversin de deterioro cognitivo

8 vascular a demencia vascular, ni de que la aspirina sea beneficiosa para la prevencin 1 de demencia, pero se recomienda su uso para la prevencin de nuevos infartos cerebrales. Se desaconseja el uso de ciertos frmacos que pueden producir alteracin cognitiva:

3.

Frmacos Contraindicados: Antihistamnicos (clorfenamina) Analgsicos narcticos (codena, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno) Antidepresivos con efecto anticolinrgico (Tricclicos, paroxetina) Anticolinrgicos (benztropina, homatropina, trihexifenidilo)

meperidina,

Uso con precaucin: Agentes cardiotnicos (digitlicos) Antiarrtmicos (Amiodarona, Quinidina) Anticonvulsivantes (fenitona, cido valproico, carbamazepina) Antiemticos (prometacina, hydroxicina, metoclopramida) Antihipertensivos (Beta bloqueadores, metildopa, reserpina, nifedipino, verapamil) Antisicticos (Haloperidol, clorpromazina, tioridazina) Antineoplsicos (clorambucil, citarabina, interleukina 2) Antiparkinsonianos (levodopa , pergolida, bromocriptina) Antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina) Inmunosupresores (ciclosporina, interfern) Corticoesteroides (prednisona) Relajantes musculares (baclofeno, ciclobenzaprina, metocarbimol) Antinflamatorios no esferoidales en dosis altas (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina) Medio contraste (metrizamida) Sedantes (Benzodiacepinas, fenobarbital, hidrato cloral) Diurticos en exceso (por ortotostatismo) Cinarizina Tratamiento no farmacolgico de la demencia 1. Apoyo sicosocial, estimulacin intelectual (juegos, cartas, puzzles) y fsica (gimnasia, baile, caminatas etc), insercin en la red social. Hay evidencia epidemiolgica y de estudio en animales a favor del beneficio de estas medidas, especialmente en los sntomas conductuales, pero no existe consenso respecto.a su uso. 2. Apoyo a los cuidadores. Hay evidencia de mayor prevalencia de sntomas somticos, de enfermedades somticas y de depresin en cuidadores de pacientes con demencia. 3. Recomendaciones para los familiares: Mantener las rutinas, usar notas diarias, usar agendas Potenciar actividades placenteras y las relaciones sociales

9 Coordinar estrategias para: o Manejo de cuenta corriente (doble firma, restriccin de montos a pagar, cierre de cuenta) o Suspender la conduccin de vehculos (ej. reparacin prolongada, venta) o Supervisin Privilegiar una buena comunicacin, o no contradecir (eventualmente distraer) o Apoyarse en comunicacin gestual Planear la entrega de poderes notariales para la toma de decisiones econmicas (herencia u otros) o de salud a futuro (ej uso de medidas extraordinarias como respirador u otras en caso de agravamiento, uso de sonda de alimentacin o gastrostoma, tratamiento con antibiticos para grmenes resistentes, participacin en protocolos de investigacin) Tranquilizar ante confusin y miedos (evitar sacarlo de su entorno, por ejemplo salir de vacaciones fuera de su casa). Acondicionar cocina, bao, dormitorio Usar sealizaciones dentro de la casa Hacer grabaciones con las voces o imgenes de sus familiares (efecto sedante) Evitar que cuidador se extene: centros de da para adultos son una buena alternativa

Tratamiento farmacolgico de las demencias Hay numerosos estudios que apoyan el uso de anticolinestersicos y del antagonista acompetitivo del receptor de NMDA para el tratamiento sintomtico de la demencia, tanto de tipo Alzheimer como la vascular y la de cuerpos de Lewy. Estos frmacos tienen efecto en enlentecer el progreso de la enfermedad, pero no son curativos. Los anticolinestersicos disponibles en Chile son: Donezepilo (Eranz original, Dazolin , Evimal ) al desayuno, con alimentos para evitar molestias gstricas. En ciertos pacientes al usarlo de noche provoca pesadillas. Rivastigmina (Exelon original, ProBrain ), cada 12 horas con alimentos para evitar molestias gstricas. Galantamina (Reminyl ER original, Galamed ) cada 12 hrs, con alimentos para evitar molestias gstricas Estos anticolinestersicos se pueden intercambiar. Si aparecen efectos secundarios puede probarse con otro. El antagonista del receptor de NMDA es la Memantina (Ebixa original, Memax, Eutebrol, Mimetix) se estudi en demencia severa a moderada, sin embargo en la prctica clnica se usa tambin en casos leves.

10 Tabla. Tratamiento farmacolgico actual de la demencia tipo Alzheimer

Agente farmacolgico Donepezilo Mecanismo de accin AChEI Dosis de inicio 5mg 1 vez al da Esquema de titulacin Aumentar 5mg c/4sem Dosis mxima Metabolismo HepticoCYP2D6 y CYP3A4 Interacciones potenciales con otras drogas Ketoconazol y quinidina pueden aumentar niveles de donepezilo; donepezilo puede prolongar efecto de succinilcolina Puede prolongar efecto de succinilcolina

10mg 1 vez al da. Dosis teraputica: 5-10mg/da

Rivastigmina

ACEI e inhibidor butirilcolinesterasa ACEI y modulador de receptor nicotnico

1.5 mg 2 veces al da

Galantamina

4 mg 2 x al dia, (8 mg al da si liberacin retardada)

Aumentar 1.5mg 1 o 2 veces al da cada 4 semanas Aumentar 4 a 8 mg al da cada 4 semanas

6 mg c/12h. Dosis teraputica: 6-12 mg/da 12 mg c/12h (o 24 mg al da si liberacin retardada) Dosis teraputica: 8-24 mg/da

No heptico; clearance renal HepticoCYP2D6 y CYP3A4. En dao heptico dosis no > 16 mg da Predomin antemente renal

Ketoconazol y quinidina pueden aumentar niveles de galantamina; fluoxetina, amitriptilina y pueden disminuir niveles de galantamina

Memantina

Antagonista NMDA (agonista parcial)

5 mg al da

Aumentar 5 mg por semana

10 mg c/12h. Dosis teraputica: 10-20 mg/da

La anhidrasa carbnica (alcalinizacin orina) reduce clearance de memantina y aumenta su toxicidad. Evitar uso concomitante de amanta-dina, dextrometorfan y ketamina

Recientemente salieron al mercado dos nuevas presentaciones que facilitarn la administracin de los medicamentos en pacientes con problemas de deglucin o que rehusan tomar medicamentos: una es la Memantina en gotas (10 gotas = 5mg, por lo que la dosis habitual sera 20 gotas cada 12 horas). La otra presentacin es de Exelon en parches (3 y 6 mg, que se cambian diariamente) que, adems de su beneficio en el problema de deglucin, tiene la ventaja de que se evita la necesidad de titular el medicamento, no da los problemas de intolerancia gstrica, pues no pasa por la via digestiva ni el hgado, y se aplica una sola vez al da. El uso de vitamina E no se enfatiza actualmente debido al reporte de efectos secundarios. Algunos autores recomiendan mantener tratamiento con dosis de 400 U vitamina E. Tranquilizantes: En casos de agitacin o agresin se prefiere el uso de antisicticos no tradicionales (risperidona) por sobre el uso de los tradicionales (haloperidol). Como inductores del sueo se recomienda trazodona o zolpidem. Se prefiere reservar el uso de benzodiacepinas solo para perodos cortos y en casos de mucha ansiedad, para evitar el riesgo de cadas.

11 DEMENCIA TIPO ALZHEIMER Patricio Fuentes Diagnstico Para el diagnstico especfico de la enfermedad de Alzheimer debe aplicarse la misma metodologa clnica empleada para el diagnstico sindromtico de demencia, es decir, efectuar una evaluacin completa e integrada que implica considerar la suma de la informacin que proporciona la historia clnica obtenida del paciente e informante confiable, incluyendo el deterioro cognitivo, la presencia o no de trastornos psicolgicos o conductuales, aspectos de funcionalidad en la vida diaria y de la realidad social del paciente, datos de la exploracin fsica y neurolgica, tests neuropsicolgicos, exmenes de laboratorio y los estudios de neuroimagen. Aunque no existe ningn test diagnstico definitivo para enfermedad de Alzheimer, establecida la demencia, deben considerarse aquellos criterios clnicos aceptablemente confiables como NINCDS-ADRDA, DSM-IV y CIE-10. Por tratarse del set de criterios ms comnmente empleado, a continuacin se resumen los criterios NINCDS-ADRDA para la enfermedad de Alzheimer (McKhan et al, 1984): Probable enfermedad de Alzheimer Demencia establecida por examen clnico con evaluacin del estado mental, documentada por tests cognitivos globales, como el MMSE y confirmada con exploracin neuropsicolgica Dficits en dos o ms dominios cognitivos Empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas Ausencia de compromiso de conciencia o de delirium Ausencia de compromiso sistmico o de otras enfermedades cerebrales capaces de producir demencia Posible enfermedad de Alzheimer Comienzo, presentacin o progresin atpica de una demencia sin etiologa conocida Presencia de enfermedad sistmica o de otra patologa neurolgica capaz de producir demencia, pero que se considera no ser la causa de la demencia Deterioro progresivo de un dominio cognitivo nico en ausencia de otra causa identificable Definitiva enfermedad de Alzheimer Criterios clnicos para Probable enfermedad de Alzheimer Evidencia histopatolgica, en biopsia o autopsia, de enfermedad de Alzheimer Improbable enfermedad de Alzheimer Comienzo sbito Signos neurolgicos focales Crisis convulsivas o trastorno de la marcha precoz en el curso de la enfermedad

12 Tests neuropsicolgicos La evaluacin neuropsicolgica, a travs de mltiples bateras, es fundamental porque permite conocer el estado cognitivo del sujeto, determinar la naturaleza e intensidad de sus defectos, diferenciar perfiles sugerentes de otras demencias, documentar la progresin de la enfermedad y ayudar a identificar frecuentes trastornos psiquitricos como la depresin o apata. La extensin y profundidad de las exploraciones neuropsicolgicas depender de la experiencia y recursos de cada unidad clnica. El MiniMental State Examination contina siendo el instrumento de valoracin cognitiva global ms ampliamente utilizado (Folstein et al, 1975) y el Neuropsychiatric Inventory (NPI) ha demostrado ser til para caracterizar y cuantificar los cambios conductuales asociado a esta demencia (Cummings et al, 1994) Los pacientes deberan controlarse cada 4 6 meses, para evaluar cognicin, actividades de la vida diaria, alteraciones del nimo y del comportamiento, comorbilidad mdica y sobrecarga del cuidador. Exmenes de laboratorio No existe actualmente ningn examen de laboratorio que pueda diagnosticar enfermedad de Alzheimer con mayor precisin que el examen clnico convencional. Los exmenes de laboratorio son utilizados para descartar otras causas de demencia, tales como las nutricionales, metablicas, infecciosas, etc. Los tests de laboratorio generalmente sugeridos son: Hemograma Perfil bioqumico Pruebas tirodeas Nivel srico de vitamina B12 y folatos Electrolitos plasmticos Orina completa VDRL - HIV Radiologa El estudio imagenolgico no invasivo forma parte del estudio diagnstico de todas las demencias y es empleado principalmente para descartar otras condiciones patolgicas, tales como lesiones vasculares, tumores, colecciones subdurales, hidrocefalia, etc. Los exmenes de eleccin son la tomografa computada y especialmente, aunque todava de mayor costo, la resonancia magntica, en los cuales suele observarse atrofia cerebral global y especialmente cortical bitemporal y parietal. El SPECT el PET son considerados slo opcionales y no estn includos dentro de las exploraciones de rutina. Otros tests Ni el electroencefalograma, ni determinaciones citoqumicas de protena amiloide y tau en LCR ni genotipificacin para APOE estn considerados dentro del estudio diagnstico convencional para enfermedad de Alzheimer.

13 Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Tratamiento farmacolgico de los trastornos cognitivos No existe en la actualidad un tratamiento curativo de la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento presente se ha orientado a optimizar y modular la neurotransmisin en que participan especialmente la acetilcolina y el glutamato, ambos mensajeros qumicos relacionados con la funcin de memoria y aprendizaje. Inhibidores de colinesterasas Los anticolinestersicos (AChEI), que inhiben la degradacin de la acetilcolina a nivel del espacio sinptico, perduran hasta el da de hoy como los agentes de tratamiento ms aceptados. La primera de estas drogas utilizadas fu tacrina, actualmente en desuso. En 1986, Summers y colaboradores publicaron un estudio abierto, con 17 pacientes, en que demostraron por primera vez una mejora cognitiva significativa con esta sustancia. No obstante, este medicamento presentaba varios inconvenientes en su uso, como la frecuencia de la administracin, que deba ser cada 6 horas, la metabolizacin exclusivamente heptica lo que conllevaba interacciones medicamentosas y hepatotoxicidad, con frecuentes efectos adversos gastrointestinales. La segunda generacin de AChEI, orientada tambin al tratamiento sintomtico de la enfermedad de Alzheimer, en etapa leve a moderada, inclua al donepezilo y la rivastigmina. El donepezilo se metaboliza en el hgado por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del sistema citocromo P450, por lo que son relevantes algunas interacciones medicamentosas, debiendo usarse con precaucin en insuficencia heptica y renal. Como los principales efectos adversos son gastrointestinales se aconseja administrarlo junto con las comidas. El tercer AChEI aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer fue la rivastigmina, droga que adems inhibe la butirilcolinesterasa. A diferencia del donepezilo, su metabolizacin no requiere del citocromo P450 y ocurre primariamente por la propia colinesterasa. La galantamina, ltima droga de esta clase aprobada por la FDA, posee un mecanismo de accin dual, dado que adems de inhibir la acetilcolinesterasa tambin modula un receptor nicotnico presinptico, que se traducira en mayor liberacin del neurotransmisor. El ciclo metablico es similar al del donepezilo, por lo que debe ser usado con precaucin en pacientes con insuficiencia heptica. Los anticolinestersicos estaban indicados en etapas leves y moderadas de la enfermedad, pero recientemente se ha aprobado la utilizacin de donepezilo en etapas severas. Estos frmacos, por su efecto vagal, no deberan usarse en pacientes con antecedentes de obstruccin bronquial crnica, lcera pptica o con alteraciones de la conduccin cardaca. Donepezilo (Eranz , Dazolin , Evimal ) Iniciar con 5 mg una vez al da, va oral, de preferencia despus del desayuno. Puede aumentarse a 10 mg al da, despus de 4 semanas. No debe excederse la dosis de 10 mg al da.

14 Rivastigmina (Exelon , ProBrain ) Iniciar con 1.5 mg dos veces al da, va oral, por 4 semanas ( despus de desayuno y cena ). Continuar con 3 mg dos veces al da, tambin por 4 semanas. Luego, segn tolerancia, aumentar a 4.5 mg dos veces al da, por otras 4 semanas. Mantener 6 mg dos veces al da, como dosis mxima. Galantamina (Reminyl ER , Galamed ) En el caso de la formulacin ER iniciar con 8 mg una vez al da, va oral en la maana, por 4 semanas. Aumentar a 16 mg al da, en una sola toma en la maana. Moduladores de glutamato El segundo neurotransmisor directamente intervenido en la enfermedad de Alzheimer ha sido el glutamato. La memantina fu aprobada por la FDA en el 2003 para ser empleada en enfermedad de Alzheimer moderada a severa. Acta impidiendo por una parte la excitotocidad neuronal que provoca el exceso de glutamato en la neurodegeneracin y por otra, promoviendo la actividad fisiolgica al modular el receptor NMDA, involucrado en mecanismos de aprendizaje y memoria. Es un medicamento de vida media larga, bien tolerado, que experimenta escasa metabolizacin heptica, tiene mnima interaccin con el sistema citocromo P450 y su excrecin es fundamentalmente a travs de la orina, lo que exige precaucin en pacientes con insuficiencia renal. Memantina ( Ebixa, Memax, Mimetix , Eutebrol ) Se inicia con 5 mg una vez al da, va oral por una semana. Luego se va aumentando semanalmente, de a 5 mg., sin relacin con las comidas. A partir de la segunda semana se usa dos veces al da (maana y tarde). En la cuarta semana se alcanza la dosis final de 20 mg por da. Otros agentes con propiedades procognitivas Recientemente, se ha introducido la cerebrolisina, un compuesto con propiedades neurotrficas y de administracin endovenosa. No existe en la actualidad evidencia cientfica concluyente que avale el beneficio y seguridad de ginkgo biloba, vitamina E, selegilina, antiinflamatorios, estatinas o estrgenos. Psicofrmacos en alteraciones conductuales En el presente ningn agente est formalmente aprobado para el manejo farmacolgico de los sntomas psicolgicos y conductuales asociados a demencias (Sink et al, 2005). Sin embargo, tienen amplio uso clnico los neurolpticos atpicos para las manifestaciones psicticas, los antidepresivos serotoninrgicos y duales para las alteraciones del humor, los ansiolticos de vida media corta para la ansiedad y algunos hipnticos como zolpidem o antidepresivos como trazodona para los trastornos del sueo.

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Especial cautela merece la indicacin de neurolpticos cuando existen antecedentes cardio y cerebrovasculares. Informacin emergente sugiere, en algunas situaciones, esperar respuesta en los trastornos del comportamiento a los propios antidemenciantes procognitivos, como anticolinestersicos y memantina, antes de prescribir psicofrmacos. DETERIORO COGNITIVO LEVE Patricio Fuentes Concepto y diagnstico El concepto de Deterioro Cognitivo Leve (DCL) dice relacin con un estado cognitivo caracterizado por dficits subjetivos y objetivos leves de la cognicin, anormales para la edad pero sin compromiso esencial de las actividades funcionales del sujeto. Esta categora diagnstica, transicional entre el envejecimiento cognitivo fisiolgico y un estado de demencia propiamente tal, genera debate con respecto a su nosologa, criterios clnicos de diagnstico, predictores del pronstico y tambin tratamiento. Su importancia radica en que representara un estado prodrmico de una futura demencia y por ende, una oportunidad nica para intervenciones que prevengan la progresin de la enfermedad. Una reciente y amplia definicin operacional de DCL incluye los siguientes criterios clnicos: Sujeto no normal, no demente (no se cumplen los criterios para demencia, segn DSMIV y CIE-10) Declinacin cognitiva definida como (i) auto reporte o reporte de informante y deterioro objetivo en tareas cognitivas y (ii) evidencia de declinacin a travs del tiempo en tareas cognitivas objetivas Preservadas actividades bsicas de la vida diaria y mnimo deterioro en funciones instrumentales complejas Se han definido cuatro categoras de DCL, a saber (1) amnsico dominio nico, (2) amnsico dominio mltiple, (3) no amnsico dominio nico y (4) no amnsico dominio mltiple, clasificacin que permitira predecir el proceso patolgico subyacente (Winblad et al, 2004). La prevalencia de DCL se incrementa con la edad, existiendo mucha variabilidad en las cifras (3 a 22% en mayores de 65 aos) reflejo de los distintos criterios diagnsticos utilizados en estudios de poblacin (Lpez et al, 2003). Se ha sugerido una tasa de conversin de 10% a 15% por ao para sujetos con DCL comparados con una tasa mucho menor de 1% a 2% por ao para individuos normales mayores de 65 aos en la poblacin normal. La tasa de conversin ms alta es atributo del DCL multidominio (Amiela, 2004). No todos los pacientes con DCL progresan a demencia tipo Alzheimer, puesto que algunos permanecen estables, otros retornan a su nivel previo de normalidad y un porcentaje puede desarrollar demencia no Alzheimer.

16 Para sospechar el diagnstico, la queja cognitiva confirmada por un buen informante es lo ms confiable. La evaluacin neuropsicolgica formal es indispensable para documentar la falla cognitiva, an cuando no existen todava tests especficos, sensibles y validados para DCL. La determinacin del subtipo de DCL es importante puesto que orienta a la fisiopatologa y etiologa del problema. La volumetra de hipocampo y la visualizacin de atrofia del crtex entorrinal en RNM se consideran marcadores especficos y sensibles de DCL amnsico y predictores del futuro desarrollo de enfermedad de Alzheimer (Stoub et al, 2005). Tratamiento No existiendo evidencia consistente de utilidad de drogas preventivas de conversin, la sugerencia teraputica habitual es la recomendacin de un estilo de vida saludable. No son an suficientes los estudios que permitan sustentar la efectividad de diferentes programas de estimulacin cognitiva y tcnicas adaptativas, la mayora basadas en el desarrollo de mecanismos compensatorios por parte de funciones cognitivas intactas. Los ensayos farmacolgicos se han concentrado principalmente en el uso de inhibidores de colinesterasas pero los resultados han sido ms bien negativos. Un estudio multicntrico, a gran escala, evalu los efectos de donepezilo y vitamina E revelando que donepezilo redujo el riesgo de desarrollo de enfermedad de Alzheimer por los primeros 12 meses. El beneficio con el anticolinestersico fu mayor en aquellos sujetos portadores del genotipo ApoE 4 y la vitamina E no influy en el tiempo de desarrollo de la posterior demencia (Petersen et al, 2005).

17 DEMENCIA VASCULAR Carolina Delgado, M Isabel Behrens y Archibaldo Donoso El deterioro cognitivo vascular es la perdida de las funciones cognitivas secundaria a enfermedad cerebrovascular aguda o a alteraciones cardiovasculares o circulatorias que daan zonas cerebrales importantes para la memoria, cognicin o comportamiento. Si es de un grado tal que interfiere con las actividades de la vida diaria se puede hablar de demencia vascular (DV), cuando es insuficiente para alterarlas se habla de deterioro cognitivo vascular sin demencia (DCVSD). ltimamente se ha favorecido el uso del termino deterioro cognitivo vascular en vez de demencia vascular ya que la definicin de demencia ms ampliamente usada (DSM) incluye como requisito la perdida de la memoria, lo cual no se aplica para la mayora de los trastornos cognitivos de origen vascular (Romn 2005). La DV es la segunda causa de demencia despus de la EA, constituyendo alrededor del 20% de las demencias en los pases occidentales (en Japn representa a ms de la mitad de los casos) (Ikeda et al 2001). Es muy frecuente la comorbilidad entre lesiones vasculares y patologa tipo Alzheimer (Crystal et al 2000 y Koog et al 1993). Existiendo una relacin inversamente proporcional entre el estadio anatomopatolgico de las lesiones tipo Alzheimer y el grado de lesiones vasculares necesarias para causar deterioro cognitivo. As muchos ancianos con leves fallas cognitivas de tipo amnstico basta que sufran de una lesin vascular (muchas veces subclnica) para que su demencia se haga evidente, en estos casos se habla de demencia mixta (Romn 2005). Existen multiples criterios para el diagnstico de la DV, todos con distintas sensibilidades y especificidades (Wetterling et al, 1996), en general pueden subdiagnosticar la DV de inicio subagudo y gradual como la producida por lagunas mltiples y lesiones de la sustancia blanca. Los ms usados para ensayos clnicos son los criterios del State of California Alzheimers DiseaseDiagnostic and Treatment Center (ADDTC) (Chui et al, 1992) y los del National Institute of Neurological Disorders and Stroke and The Association Internationale pour la Recherche et lEnseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN) (Romn et al, 1993) DIAGNSTICO DE LA DEMENCIA VASCULAR Criterios Demencia Vascular (ADDTC). (Chui et al 1992) Demencia Vascular probable A. 1. Demencia 2. Dos o ms infartos (por anamnesis, examen neurolgico o imgenes), o slo 1 infarto (no cerebeloso) relacionado temporalmente con la demencia. B. Hechos que apoyan el diagnstico DV: 1. Evidencia de infartos en zonas relacionadas con la cognicin 2. Antecedentes TIAs mltiples 3. Antecedentes de factores de riesgo vascular 4. Puntaje elevado en escala Hachinski C. 1. Alteraciones de la sustancia blanca periventricular (RNM) excesivas para la edad

18 2. Alteraciones focales al EEG D Rasgos clnicos que ni apoyan ni excluyen el diagnstico. 1. Sntomas lentamente progresivos 2. Ilusiones, sicosis, alucinaciones, delirios 3. Convulsiones E Elementos clnicos que hacen dudar del diagnstico 1. Afasia sensorial transcortical en ausencia de las imgenes correspondientes 2. Ausencia de signos o sntomas neurolgicos aparte de los trastornos cognitivos. Demencia Vascular posible Demencia y adems: A. AVE nico, sin relacin temporal con la demencia documentada B. Sndrome de Binswanger, incluyendo todos los siguientes: 1. Incontinencia urinaria o alteraciones precoces de la marcha sin otra causa. 2. Factores de riesgo vascular 3. Cambios extensos de sustancia blanca (SB) en las imgenes. Demencia Vascular definitiva Evidencia clnica de demencia con autopsia con: Hallazgo de infartos mltiples (algunos fuera de cerebelo) No existe consenso en el diagnstico patolgico de demencia vascular. La comorbilidad de demencia vascular y EA es muy comn. Habra sinergismo entre las lesiones vasculares y EA. La tabla a continuacin muestra las lesiones neuropatolgicas capaces de producir Demencia Vascular. TABLA 1. (Modificado de Brun 1994). 1. Demencia multi-infarto (cortico-subcorticales, con compromiso de sustancia blanca) 2. Demencia por infarto en sitio estratgico (infarto nico, generalmente lacunar, giro angular, tlamo, frontal basal, territorios de cerebral anterior o posterior). 3. Demencia por enfermedad de vaso pequeo Subcortical: - Binswanger - CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) - Demencia por estado lacunar Cortical y Subcortical: - Angiopata hipertensiva y arterioesclertica - Angiopata Amilodea - Demencia por enfermedad del colgeno 4. Demencia por hipoperfusin - Encefalopata anxico-isqumica difusa - reas mayor vulnerabilidad (esclerosis temporal mesial) - Infartos incompletos de SB - Infartos limtrofes

19 5. Demencia por hemorragia - Hematoma subdural traumtico - Hemorragia subaracnodea - Hematoma cerebral - Trombosis venosa 6. Otros mecanismos ESTUDO Y MANEJO DE LA DEMENCIA VASCULAR El estudio de la DV es similar al descrito en el primer captulo para la demencia en general, pero tiene como ventaja que la DV es prevenible por lo que se hace especialmente importante la investigacin y modificacin de factores de riesgo vascular para evitar nuevos ACV, as como tambin el adecuado manejo del ACV agudo. Es importante diagnosticar y tratar la hipertensin, diabetes, hipercolesterolemia, obesidad etc (Erkinjuntti et al, 2004). Se ha demostrado que el manejo adecuado de la HTA disminuye la progresin de deterioro cognitivo en pacientes con patologa cerebrovascular (Tzourio et al, 2003) y al igual que en todas las demencias, tambin es importante corregir en lo posible los factores contribuyentes a un mal desempeo cognitivo como hipotiroidismo, dficit de vitaminas B, depresin etc. La mayora de los frmacos aprobados para la EA son tiles tambin en la DV. Diversos estudios muestran que los anticolinestersicos como donepecilo (Black et al, 2003 y Wilkinson et al 2003), galantamina (Erkinjuntti et al 2002) y rivastigmina (Erkinjuntti et al, 2002) y antagonistas NMDA como memantina (Wilcock et al 2002 y Mbius et al 2002) benefician a los pacientes con DV en dosis similares a las descritas para EA. Las medidas no farmacolgicas de manejo de las demencias se aplican de la misma forma para el manejo de la DV. Vieta: La presentacin del deterioro cognitivo vascular es muy heterogneo ya que depende del tipo, la proporcin y sobre todo de la ubicacin del dao vascular cerebral. En general tiende a predominar la disfuncin frontal con trastornos principalmente ejecutivos, sobre todo en los casos en que predomina el dao subcortical. Generalmente son pacientes menores de 75 aos (es ms frecuente en varones) que en forma escalonada o bien posterior a una ciruga extensa o accidente cerebrovascular se observan deprimidos o apticos, con cambios conductuales, inhibicin social, posteriormente dejan de realizar sus actividades diarias. Caminan inseguros, con inestabilidad y pasos cortos, con cadas frecuentes. Tambin frecuentemente sufren de urgencia e incontinencia urinaria. (1). Suelen tener un contacto lacnico y poca participacin en sus actividades habituales, sin embargo no suelen rendir mal en la pruebas neuropsicolgicas (Romn, 2005).

20 DEMENCIA CON CUERPOS LEWY Y DEMENCIA ASOCIADA A PARKINSON Lisette Duque Se plantea que la demencia con cuerpos de Lewy es la demencia degenerativa ms frecuente despus de la enfermedad de Alzheimer. Es importante hacer el diagnstico correcto de la demencia con cuerpos de Lewy, ya que esta patologa muestra una respuesta a frmacos diferente de otras demencias, con una hipersensibilidad a neurolpticos (Boeve 2004). Por otra parte, se describe que muestra una mejor respuesta a los anticolinestersicos. En trminos simplificados, se debe pensar en una demencia con cuerpos de Lewy cuando la demencia est asociada con un cuadro de parkinsonismo, cuando existen muchas fluctuaciones en la cognicin, y cuando hay alucinaciones visuales. A diferencia del cuadro de Parkinson con demencia, en que la demencia aparece en una enfermedad de Parkinson bien establecida, en la demencia con cuerpos de Lewy la demencia ocurre antes o simultneamente con el parkinsonismo. Clnicamente se plantea usar el trmino enfermedad de Lewy (EL) cuando no sea posible diferenciar los dos cuadros clnicamente, y lo usaremos de aqu en adelante. Diagnstico A continuacin se describen los criterios revisados de EL reportados recientemente (McKeith et al 2005). 1. Caracterstica central (esencial para el diagnstico de EL posible o probable) Demencia definido como deterioro progresivo de magnitud suficiente para interferir con la funcin normal laboral o social. Puede no existir una alteracin prominente o persistente de la memoria en etapas iniciales, pero generalmente sta aparece con la progresin de la enfermedad. Los tests de atencin, funcin ejecutiva y habilidad visuoespacial pueden estar especialmente alterados. 2. Caractersticas nucleares (se requieren dos para diagnstico de EL probable; una para EL posible) Fluctuaciones en la cognicin con variaciones pronunciadas en atencin y alerta. Alucinaciones visuales recurrentes tpicamente bien formadas y detalladas Elementos de parkinsonismo espontneo 3. Caractersticas sugerentes (En presencia de una o ms caractersticas sugerentes slo se puede hacer el diagnstico de EL posible. Para el diagnstico de EL probable se requiere la presencia de caractersticas nucleares). Alteraciones conductuales del sueo REM Severa sensibilidad a neurolpticos Baja recaptacin del transportador de dopamina en los ganglios basales demostrado por PET o SPECT. 4. Caractersticas que apoyan el diagnstico (frecuentes, pero de especificidad diagnstica no probada) Cadas frecuentes y sncopes

21 Prdidas de conciencia transitorias inexplicadas Severa disfuncin autonmica, ej, hipotensin ortosttica, incontinencia urinaria Alucinaciones de otras modalidades Delirio sistematizado Depresin Relativa preservacin de estructuras temporales mediales en resonancia o TAC. Disminucin generalizada de la perfusin y disminucin de la actividad occipital en SPECT o PET. Baja captacin en la cintigrafa miocrdica (MIBG) EEG: ondas lentas prominentes con ondas agudas transitorias en lbulo temporal

5. El diagnstico de EL es menos factible: En presencia de enfermedad cerebrovascular evidente por signos focales o imgenes. En presencia de cualquier otra enfermedad fsica o cerebral capaz de reproducir total o parcialmente el cuadro clnico. Si el parkinsonismo aparece en una demencia avanzada 6. Secuencia temporal de los sntomas Se tratara de una EL cuando la demencia ocurre antes o simultneamente con el parkinsonismo (si existe). El trmino enfermedad de Parkinson con demencia (EPD) se usa cuando aparece una demencia en un cuadro de Parkinson bien establecido. En la prctica clnica es til denominarlas genricamente como enfermedad con cuerpos de Lewy (EL). En estudios de investigacin en que se requiere distinguir entre EL y EPD, se contina con la regla de 1 ao entre el inicio de la demencia y el parkinsonismo para hacer el diagnstico de DL. En otras investigaciones clnicas o clinicopatolgicas ambos fenotipos clnicos pueden considerarse colectivamente como EL o alfa-sinucleopatas. MANEJO DE LA EL El estudio de la EL es similar al de las demencias en general descrito en el primer captulo. Es importante conocer bien la historia temporal de los sntomas, si existen fluctuaciones importantes de la cognicin, si existen alucinaciones visuales (Ferman et al 2004). Hay que tener en cuenta, que es factible hacer el diagnstico de EL probable cuando se est en presencia de una demencia con mucha fluctuacin de la alerta y la atencin y abundantes alucinaciones vvidas, an cuando no haya evidencia de parkinsonismo. Ello es importante, porque estos pacientes son especialmente sensibles a los neurolpticos y como presentan agitacin y alucinaciones es frecuente que estos medicamentos sean indicados si no se tiene presente este diagnstico Fuchs et al 2004). A su vez, es en este tipo de demencia donde los anticolinestersicos han demostrado mayor utilidad, tanto para la cognicin como para la conducta. Existen dos estudios grandes que muestran la utilidad de rivastigmina para el tratamiento de la EL y tambin de la demencia asociada a Parkinson (McKeith et al 2000, Emre et al 2004). Los

22 efectos son de moderada magnitud, similar a los descritos para la enfermedad de Alzheimer, pero, por otro lado, aparte de escaso aumento de temblor, son bien tolerados. Finalmente, para manejo de los trastorno conductual del sueo REM en EL se describe como til el uso de bajas dosis de clonazepam y tambin de donepezilo (Mazzironi et al 2003). DEMENCIA FRONTOTEMPORAL Mara Isabel Behrens La degeneracin lobar frontotemporal (DLFT) es la denominacin que se adopt para el grupo de demencias degenerativas caracterizadas neuropatolgicamente por atrofia lobar de predominio frontal y temporal (Neary et al 1998). Clnicamente, se clasifican en: (1) DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (DFT) propiamente tal, tambin llamada variante frontal de DFT (fvDFT) donde predomina el trastorno de personalidad y comportamiento desinhibido o aptico; (2) AFASIA PROGRESIVA NO-FLUENTE (APnF), caracterizada por fallas de lenguaje con disnomia, disminucin de la fluencia, parafasias y que progresa a mutismo; y (3) DEMENCIA SEMNTICA (DS), donde el defecto es de nominacin y reconocimiento/identificacin de objetos (Neary et al 1998). Algunos autores incluyen la Afasia Progresiva Fluente como una variante de la DS, donde existe un trastorno del lenguaje de tipo fluente, sin la agnosia visual caracterstica de la DS (Adlam et al 2006). La DFT propiamente tal corresponde al 50% de los casos, siendo la APnF la segunda en frecuencia (Neary et al 2005). Muy recientemente, se discute la inclusin de un tercer tipo clnico de DLFT, la Demencia Logopnica o de Conduccin, para describir aquellos casos en que el compromiso predominante e inicial es la repeticin. En grupo, estas tres formas de DLFT correponden a la tercera frecuencia dentro de las demencias neurodegenerativas. El inicio de la enfermedad (promedio 58 aos) es ms temprano que el promedio en la EA y en otras demencias (Neary et al 2005); es la segunda causa de demencia antes de los 60 aos (Hayward, 2006). La presencia de antecedentes familiares es de 35 a 50% de los casos, mayor que en la EA. En general, la sintomatologa de comienzo sigue la distincin arriba descrita, pero con el tiempo aquellos que comienzan con trastorno de lenguaje desarrollan trastornos del comportamiento y personalidad, y al revs, aquellos que comienzan con la variante frontal luego desarrollan trastornos de lenguaje. Se plantea el diagnstico de uno de estos cuadros cuando el paciente presenta un cambio de personalidad o de conducta con muchas alteraciones del comportamiento (apata o desinhibicin) o muchas alteraciones del lenguaje (disnomia, laconismo), an cuando no exista compromiso importante de la memoria inicialmente.

23 CRITERIOS DE DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (DFT) (Neary et al 1998) Cambios de carcter y alteraciones conductuales son las caractersticas dominantes al inicio y a lo largo de la enfermedad. Las funciones instrumentales: percepcin, habilidad espacial, praxis y memoria estn normales o relativamente preservadas. I. Caractersticas diagnsticas centrales Inicio gradual y curso progresivo Deterioro precoz de las habilidades sociales interpersonales Falla precoz de regulacin de la conducta personal Aplanamiento emocional precoz Prdida precoz de la introspeccin (insight)

II. Caractersticas diagnsticas secundarias DFT Alteracin de conducta incluyendo deterioro en la higiene y el cuidado de la apariencia personal, rigidez mental/inflexibilidad, distractibilidad, hiperoralidad y conducta estereotipada Alteracin del habla/lenguaje, incluyendo aspontaneidad, habla apresurada o estereotipada, ecolalia, perseveracin, mutismo Signos fsicos como reflejos primitivos, incontinencia, parkinsonismo y presin arterial baja/lbil. Estudio Tets neurosicolgicos con fallas precoces de lbulo frontal en ausencia de amnesia severa, de afasia o de alteracin de percepcin espacial EEG - normal Neuroimgenes alteraciones prominentes de lbulos frontal y/o temporal anterior CRITERIOS DE AFASIA PROGRESIVA NO FLUENTE (APnF) Alteracin del lenguaje expresivo es la caracterstica dominante al inicio y a lo largo de la enfermedad. Otros aspectos cognitivos estn intactos o relativamente bien conservados. I. Caractersticas diagnsticas centrales Inicio insidioso y progresin gradual Habla espontnea no fluente con al menos una de los siguientes: agramatismo, parafasias fonmicas, anomia II. Caractersticas diagnsticas secundarias de APnF Habla y lenguaje Tartamudeo o apraxia oral Alteracin de repeticin Alexia, agrafia Preservacin inicial de significado de las palabras Mutismo tardo Conducta Preservacin inicial de las habilidades sociales Cambios de conducta tardos, similares a los de FTD Signos fsicos: reflejos primitivos contralaterales, akinesia, rigidez y temblor

24 Estudio Neurosicologa: afasia no fluente en ausencia de amnesia severa o alteracin espacio perceptual EEG: normal or leve lentitud asimtrica Neuroimgenes (structural y/o funcional): anormalidad asimtrica predominantemente del hemisferio dominante (generalmente izq) CRITERIOS DE DEMENCIA SEMNTICA (DS) Caracterstica dominante al inicio y a lo largo de la enfermedad es la alteracin semntica (dficit de comprensin del significado y/o identidad de los objetos). Otros aspectos cognitivos estn intactos o relativamente bien conservados. I. Caractersticas diagnsticas centrales Inicio insidioso y progresin gradual Alteracin lenguaje caracterizado por: Habla espontnea progresiva, fluente, vaca Prdida del significado de las palabras (manifestado por fallas de nominacin y comprensin) Parafasias semnticas Alteracin perceptual caracterizada por: Prosopagnosia: falla de reconocimiento identidad de caras familiares y/o Agnosia asociativa: falla de reconocimiento de la identidad de objetos Conservacin de: apareamiento y reproduccin de dibujos repeticin de palabras aisladas de lectura en voz alta y dictado de palabras ortogrficamente regulares II. Caractersticas diagnsticas secundarias de DS Habla y lenguaje Habla apresurada Uso idiosincrtico de las palabras Ausencia de parafasias fonmicas Dislexia y disgrafia de superficie (Surface dyslexia and dysgraphia) Conservacin del clculo Conducta Prdida de simpata y empata Preocupaciones obsesivas Parsimonia Signos fsicos Reflejos primitivos ausentes o de aparicin tarda Akinesia, rigidez y temblor Estudio Tests Neurosicolgicos: Profunda prdida semntica, manifestada por falla de comprensin de las palabras y de nominacin y/o reconocimiento de caras y/o objetos. Conservacin de la fonologa y la sintaxis y del procesamiento perceptual elemental, habilidades espaciales y memoria del dia a dia.

25 EEG: normal. Neuroimgenes: (estructural y/o funcional): anormalidad predominantemente temporal anterior (simtrica o asimtrica)

Otras caractersticas que apoyan el diagnstico: Inicio antes de 65 aos: antecedentes familiares de desorden similar en familiar de 1er grado Parlisis bulbar, debilidad muscular, y atrofia, fasciculaciones, (ELA presente en algunos casos, minora) En un grupo de DFT, que presentan la forma clsica de DFT acompaada de signos extrapiramidales (FTDP- 17) y depsitos de tau en el cerebro, se encontr una mutacin en el gen que codifica la protena tau (MAPT, microtubule associated protein) en el cromosoma 17. Recientemente se encontr una segunda mutacin en el cromosoma 17 muy cerca del gen de tau, en otro grupo de pacientes con DFT que presentan depsitos de ubiquitina (FTLD-U) en el ncleo y citoplasma de las neuronas (Baker at al, 2006, Mukherjee et al 2006, Behrens et al 2007). El gen mutado es la progranulina, una protena involucrada en desarrollo, reparacin de tejidos e inflamacin. Las mutaciones en la progranulina causan alrededor del 20% de los casos de DFT, ms del doble que las mutaciones en MAPT. Clnicamente, y neuropatolgicamente, algunos de estos casos tienen asociado una esclerosis lateral amiotrfica. La neuropatologa de DLFT se caracteriza por atrofia y gliosis de predominio frontal y temporal anterior y superior, aunque tambin parietal en etapas avanzadas, y de hipocampo. Las caractersticas microscpicas de la DFT son heterogneas. Hay elementos comunes como espongiosis de predominio en las capas II y III de la corteza y gliosis cortical, pero adems se reconoce una gama de cambios histolgicos. En los casos de FTD-17, en la enfermedad de Pick y en la degeneracin corticobasal y parlisis supranuclear progresiva se encuentran depsitos de tau en neuritas o formando ovillos neurofibrilares parecidos a los de EA. En el otro grupo, FTLD-U, hay inclusiones ubiquitina-positivas y tau-negativas y es en este ltimo grupo donde se describi la mutacin del gen de progranulina. Cabe mencionar que la enfermedad de Pick se reserva actualmente slo para aquellos casos en que se describe neuropatolgicamente los cuerpos de Pick y las clulas balonadas caractersticas. Estudio y manejo de DFT, APnF y DS Se aplican los mismos criterios expresados en el estudio de las demencias en general (captulo 1). No existen exmenes especficos de diagnstico de DFT. Como particular cabe destacar que la evaluacin neurosicolgica tiene utilidad para demostrar severas alteraciones del lbulo frontal en ausencia de fallas de memoria, praxis o percepcin espacial. La imagenologa, tanto el scanner como la resonancia y el SPECT y PET, son de mayor utilidad que en el estudio de otras demencia, ya que muestran predominio de atrofia o hipoflujo/hipometabolismo en regiones frontales y temporales (Knibb et al 2006).

26 El ingreso a hogares de ancianos suele ser ms precoz que en otras formas de demencias por las dificultades en el manejo conductual de los pacientes y los cambios de personalidad. En cuanto al control de factores de riesgo enfermedad vascular no existen estudios hasta ahora que muestren una asociacin entre DFT y factores de riesgo vascular. Algunos casos de DLFT tienen asociada una EA patolgica, es decir ovillos neurofibrilares y placas seniles suficientes para diagnstico de EA, pero no se sabe si es una coincidencia o estn patolgicamente relacio0nadas. Tratamiento farmacolgico de la DFT, APnF y DS: Existen menos estudios que en demencia tipo Alzheimer. A pesar de que no se ha encontrado alteracin de los niveles de acetilcolina en el cerebro de pacientes con DFT, en un estudio reciente se demostr efecto un benfico de rivastigmina sobre la conducta, con menos carga para los cuidadores, sin efecto sobre la cognicin (Moretti et al 2004). Tambin, hay evidencia que muestra utilidad de IRSS. Hay reportes que muestran que la fluoxetina, sertralina y paroxetina son tiles para disminuir la desinhibicin, depresin, ansiedad por carbohidratos y las compulsiones en al menos 50% de los casos. (Swartz et al 1997) Sin embargo, se report recientemente que la paroxetina puede empeorar selectivamente el aprendizaje (Deakin et al 2004). Por este motivo sugerimos evitar el uso de paroxetina en adultos mayores por su efecto anticolinrgico. La trazodona ha sido probada con buen efecto sobre la conducta, pero no sobre la cognicin (Lebert et al 2004). Sin embargo, en un metaanlisis sobre el efecto de trazodona sobre la conducta en todas las demencias no se encontr un beneficio significativo (Martinn-Torres et al 2004). La indicacin de tranquilizantes, inductores de sueo y benzodiacepinas es similar al descrito en el captulo de demencias. Es frecuente que los trastornos conductuales, cuando son del tipo desinhibido, requieran uso de neurolpticos atpicos. DEGENERACIN CORTICOBASAL PROGRESIVA Andrea Slachevsky y Marcelo Miranda Y PARLISIS SUPRANUCLEAR

Clasificacin La Degeneracin corticobasal (DCB) y la Parlisis Supranuclear Progresiva (PSP) corresponden neuropatolgicamente a taupatas, que se caracterizan por depsito de proteina de tau en el cerebro. Del punto de vista neuropsicolgico, la PSP y DCB son muy interesantes, porque en ambas destacan trastornos cognitivos especficos (disfuncin frontal en la PSP, disfuncin frontal y parietal en la DCB) asociados a un trastorno del movimiento caracterstico. De hecho, la PSP, es muy importante en el campo de la neuropsicologa, porque en ella se plante por vez primera en 1974 el concepto de Demencia Subcortical, un sndrome demencial asociado a una disfuncin de los los ganglios de la base (Albert et al 1974). Epidemiologa Tanto la PSP como DCB son patologas muy poco frecuentes. Se estima una prevalencia de la PSP que flucta entre 1,0-6,4 por 100,000 (ajustado por edad) y de la DCB de 4.9-7.3 por 100.000(4). Un 4-6% de los pacientes con sndromes parkinsonianos

27 tendran una DCB. La prevalencia de ambas entidades aumenta con la edad. La PCP es dos veces ms frecuente en hombres que en mujeres (Bower et al 1997, Togasaki & Tanner 2000). Diagnstico y criterios diagnsticos de la PSP: 1.1 Antecedentes clnicos La PSP tpicamente se inicia en la dcada de los 60 y se presenta con en el 90% de los casos con cadas frecuentes e inestabilidad postural (Golbe 2004). Adems, los pacientes presentan un sndrome parkinsoniano no respondedor a L-dopa, y a diferencia de la enfermedad de parkinson, la rigidez es de predominio axial, sobretodo en el cuello, por lo que los pacientes adoptan una postura muy erguida y no de semiflexin hacia adelante. El trastorno cognitivo es especficamente un sndrome fronto-subcortical (Dubois et al 1996) y son frecuentes los sntomas neurosiquitricos con apata y desinhibicin, ansiedad y agitacin (Litvan et al 1998). La Parlisis supranuclear de la mirada vertical, que le da el nombre a la enfermedad es excepcionalmente el sntoma de presentacin, y generalmente es de aparicin tarda, en las etapas moderadas a severas de la enfermedad (Birdi et 1996). Los pacientes tambin presentan parlisis pseudobulbar, con disartria y disfagia y blefaroespasmo y apraxia ocular (mejor llamada una inhibicin del elevador del prpado). La sobrevida promedio desde el inicio sntomas es de 5,9-9,7 aos. Caractersticas de los trastornos cognitivos en la PSP El compromiso cognitivo de la PSP se caracteriza por enlentecimiento cognitivo y disfuncin fronto-subcortical o ejecutiva, caracterizado por disminucin de la fluencia verbal, trastorno de la flexibilidad mental, presencia de perseveraciones; pensamiento concreto y dficit en la resolucin de problemas (Albert et al 1974, Grafman et al 1990). Adicionalmente, se describen muy frecuentemente la presencia comportamientos frontales de Lhermitte (prehensin, de utilizacin e imitacin). Se han descritos otros trastornos cognitivos como un trastorno del habla, el cual frecuentemente consiste en una palilalia. (Podoll et al 1991) y un dficit de memoria caracterizado por un trastorno de la evocacin con mejora de los rendimientos con claves semnticas que facilitan la evocacin de informacin previamente memorizada. EL s lenguaje, las praxis gestuales y las capacidades visoconstructivas estn conservadas; no hay elementos de una demencia cortical (Maher et al 1986). Recientemente Dubois y colaboradores describieron el signo del aplauso en las PSP (Dubois et al 2005). 1.2 Criterios diagnsticos

1.2.1 Criterios de PSP posible (Litvan et al. 1998a) a. Un trastorno de inicio gradual y perfil progresivo de inicio en individuos mayores de 40 aos b. Parlisis supranuclear de la mirada vertical o enlentecimiento de las sacadas verticales e inestabilidad postular con cadas frecuentes en el primer ao de inicio del cuadro c. Ausencia de otras enfermedades que puedan explicar los sntomas clnicos

28 1.2.2 a. b. c. Criterios para PSP probable (Litvan et al., 1996a) Parlisis supranuclear de la mirada vertical con inestabilidad postural Cadas en el primer ao de inicio Otros elementos de PSP posible i. Rigidez proximal mayor que akinesia o rigidez distal ii. Postura anormal del cuello, en especial retrocolis iii. Repuesta pobre o ausente de elementos parkinsonianos iv. Disfagia y disartria temprana v. Trastorno cognitivo temprano en al menos dos de las siguientes reas: Apata Trastorno del pensamiento abstracto Disminucin de la fluencia verbal Comportamiento de imitacin o signos de liberacin frontal

1.2.3 Criterios de PSP definitiva (Litvan et al. 1996a) a. Historia de PSP probable o posible b. Evidencia histopatolgica de PSP 1.2.4 Criterios de exclusin de PSP posible y probable Los siguientes elementos constituyen criterios de exclusin de la PSP: i) antecedentes de una encefalitis; ii) sndrome de la mano extranjera (Alien limb syndrome), dficit sensitivo de tipo cortical, atrofia frontal focal o atrofia temporo-parietal ; iii) Alucinaciones o delirios no provocados por frmacos; iv) demencia cortical de tipo enfermedad de Alzheimer; v) en etapas precoces: sintomatologa importante de compromiso del cerebelo o disautonomia no explicable; vi) presencia de signos parkinsonianos asimtricos y severos; vii) anormalidad estructural en neuroimgenes y viii) enfermedad de Whipple Los criterios de PSP posible tienen una sensibilidad de 83% y una especificidad de 50% y los de PSP probable tienen una especificidad de 100% y sensibilidad de 50% (Litvan et al 2004) 2 Diagnstico y criterios diagnsticos de la degeneracin corticobasal:

2.1 Concepto La principal dificultad que existe con la degeneracin corticobasal es definir precisamente la entidad a la que nos referimos. En efecto, existen dos definiciones : La degeneracin corticobasal definida en trminos neuropatolgicos , o El sndrome de degeneracin corticobasal La DCB definida desde un punto de vista neuropatolgico y el sndrome clnico de DCB no son totalmente superponibles. Es decir, un nmero significativo de DCB neuropatolgicas no se presentan como un sndrome de DCB y a su vez, un porcentaje significativo de los sndromes DCB se asocian a entidades neuropatolgicas diferentes a la DCB. La ausencia de una sobreposicin estricta entre la neuropatologa y la clnica explica por qu el diagnostico de DCB es difcil y que la DCB constituye el sndrome

29 parkinsoniano con mayor error diagnostico en vida (Stover et al 2004). A continuacin, revisaremos las definiciones neuropatolgicas y clnicas de la DCB. Posteriormente, describiremos en detalle el sndrome de DCB. 2.1.1 El sndrome de degeneracin corticobasal El sdrome de DCB se caracteriza clnicamente por la presencia de un cuadro akineto-rgido, sin respuesta a L-dopa, marcadamente asimtrico con una extremidad con temblor irregular, mioclonas, sndrome de la mano extranjera, dispraxia y prdida de sensibilidad cortical, asociado a la presencia de deterioro cognitivo. Sin embargo, puede corresponder a diferentes entidades neuropatolgicas, entre ellas (Dickson et al 2002): i) Degeneracin corticobasal neuropatolgica; ii) PSP; iii) Enfermedad de Alzheimer; iv) Creutzfeldt-Jakob y iv) Enfermedad de Pick 2.1.2 Degeneracin corticobasal neuropatlogica La degeneracin corticobasal en trminos neuropatolgicos consiste en una taupata espordica por acmulo de protena tau con 4 repeticiones 1. La DCB, definida neuropatolgicamente, puede semejar clnicamente una PSP, una demencia frontotemporal, una afasia primaria progresiva o una apraxia progresiva primaria. 2.2 Antecedentes clnicos La DCB caractersticamente se inicia en dcada de los 60 aos y tiene una sobrevida promedio de 6 aos, Se caracteriza por una combinacin de trastornos neurocognitivos y motores, unilaterales en un comienzo. Los principales trastornos motores. Los sntomas motoras mas frecuentes son un sndrome parkinsoniano; Mioclonus de accin y/o sensible al estmulo y una postura distnica de extremidad superior. Estos sntomas estn generalmente asociados a la presencia de trastornos cognitivos (Wenning 1998), aunque puede haber indemnidad cognitiva en etapas iniciales. Los principales trastornos cognitivos descritos en la DCB son: una apraxia gestual de tipo ideomotora, generalmente asimtrica, con una dificultad muy marcada en la imitacin de gestos sin significado y la realizacin de movimientos alternos con ambas manos. Si bien la apraxia es francamente asimtrica, una evaluacin fina muestra compromiso del lado aparentemente no afectado. La importancia de la apraxia en la DCB es tal que esta es una de las raras enfermedades en las cuales los pacientes se quejan de la presencia de una apraxia. el fenmeno de la mano extranjera (alien limb syndrome), trastornos atencionales

Los criterios neuropatolgicos para el diagnstico de la degeneracin cortico-basal consisten en (Dickson y colaboradores, 2002): a. la presencia de lesiones Tau positivas en neuronas, gla y prolongaciones celulares. b. Presencia de lesiones tau positivas en neuronas y gla en corteza y estrado, especialmente placas astrocticas y ovillos en sustancia gris y blanca asociada a perdida neuronal tanto en regiones focales de corteza como sustancia nigra. Compromiso parietal superior y frontal. c. Neuronas balonadas (acromticas) no estn presentes en todos los casos d. El compromiso de sustancia nigra compacta es universal

30 trastornos del lenguaje son frecuentes. Se ha descrito en 34% de los pacientes una afasia no fluente, caracterizada por una anomia y disminucin de la fluencia verbal, frecuentemente asociada a una apraxia del habla. La afasia y la apraxia del habla pueden constituir sntoma de presentacin de la DCB. una apraxia visoconstructiva, preservacin de la memoria episdica: Los pacientes pueden tener dificultades en evocar espontneamente informacin previamente aprendida, pero la logran restituir con claves. trastornos de las funciones ejecutivas que son de aparicin precoz en el curso de la enfermedad. trastornos cognitivos focales caracterizados por: una negligencia visual o sensitiva. una astereognosia.

Adems de los trastornos cognitivos, los pacientes presentan frecuentemente sntomas neuropsiquitricos: depresin (73% de los pacientes), apata (40%), irritabilidad (20%) y agitacin (20%). Menos frecuentemente, los pacientes pueden presentar ansiedad (<14%), desinhibicin, delirio o comportamientos motores anormales, tal como deambulacin exagerada. No se ha reportado euforia ni alucinaciones (Litvan et al 1998b). 2.3 Criterios diagnsticos de la DCB

a. b. c.

d.

2.3.1 Criterios diagnsticos de Kumar y colaboradores (1998) Curso progresivo crnico Inicio asimtrico Disfuncin funciones corticales superiores : i. Apraxia, trastorno de la sensibilidad de tipo cortical, o fenmeno de la mano extranjera; Trastornos del movimiento: i. Sndrome akintico rgido, no respondedor a levo-dopa, y ii. Distona de extremidad y mioclona refleja de extremidades 2.3.2 Criterios diagnsticos de Lang y colaboradores (1994) a) Historia:

Evolucin crnica y progresiva Trastorno extrapiramidal de inicio asimtrico Disfuncin funciones corticales superiores: o Apraxia o Signo de la mano extranjera ("alien limb") Trastorno del movimiento o Sndrome akintico/rgido no respondedor a levodopa o Postura distnica de la extremidad o Mioclonus focales espontneos y reflejos a estmulos sensitivos tactiles

31

Presentacin inhabitual, por ejemplo afasia progresiva primaria o una apraxia bucofacial progresiva b) Examen fsico

Apraxia gestual Otros trastornos de las funciones corticales superiores, incluyendo: o Apraxia visoconstructiva o Disfuncin de las funciones frontales (por ejemplo distractibilidad, perseveraciones, trastorno del juicio, dificultades de planificacin motora) Trastorno de la oculomotilidad (limitacin de los movimientos horizontales y verticales) Distonia en reposo Mioclonus Rigidez Prdida de la sensibilidad cortical (agrafaestesia)

3 Dificultades diagnsticas de la DCB y PSP El diagnostico de la DCB y PSP generalmente se hace en etapas moderadas de la enfermedad. Los errores diagnsticos son muy frecuentes en la DCB y PSP: 30% de los pacientes con DCB no son diagnosticados por su neurlogo tratante. Solo 75% de las PSP son diagnosticados por neurlogos expertos en movimiento anormal Los principales obstculos para el diagnstico de esas enfermedades son: 1. Sobreposicin clnica entre la DCB y PSP y otros sndromes akineto-rgidos. La presencia de mioclonus; signos motores asimetricos; una disfuncin cognitiva lateralizada (aparaxia y/o afasia) y una distonia sugieren una DCB. Los trastornos de la ocumotilidad son sugerentes de una PSP 2. Baja sospecha de los clnicos y/o escaso conocimiento de los ellos sobre los sndromes parkinsonianos atpicos y su diagnstico diferencial 3. Ausencia de marcadores biolgicos

32 Tabla 5: Diagnstico diferencial entre la DCB, PSP y los otros sndromes akintico-rgidos
PSP Enfermedad Parkinson + ++ + ++ + + + +++ ++ de Atrofia multisistmica +++ ++ + ++ ++ + ++ + + DCB

Simetra de los dficit Rigidez axial Distona de extremidades las

+++ +++ + +++ +++ +++ + -

++ +++ + ++ ++ ++

Inestabilidad postural Parlisis de la mirada supranuclear Comportamientos frontales Disautonoma Repuesta precoz a la L-Dopa Repuesta tarda a la LDopa Atrofia asimtrica en la RNM

3.1 Exmenes complementarios Existe poca evidencia del aporte de los exmenes complementarios en el diagnstico de la DCB y PSP. Los siguientes exmenes contribuyen al diagnstico diferencial 3.1.1 Neuroimagen morfolgica (scanner cerebral y RNM) Generalmente, en las PSP leves se encuentran cambios inespecficos en el scanner y resonancia nuclear magntica cerebral. En las PSP moderadas a severas, puede encontrarse un adelgazamiento del dimetro antero-posterior del mesencfalo con atrofia de los colculos y ensanchamiento del III ventrculo y de la cisura de Silvio. Se desconoce la utilidad de los exmenes de neuroimagen morfolgica (scanner y resonancia nuclear magntica morfolgica) en las primeras etapas de la enfermedad. La RNM en las primeras etapas de la PSP es til para descartar otras causas que expliquen los sntomas del paciente. En las primeras etapas de la DCB, el scanner y la RNM son generalmente normales, pero a medida que la enfermedad progresa, se describe una atrofia frontoparietal asimtrica, mayor en el hemisferio contralateral a la extremidad con mayor compromiso.

33 3.1.2 Ecografa transcraneal

La presencia de hiperecogenicidad normoecogenicidad? en la sustancia nigra apoya el diagnstico de DCB, en cambio encontrar hipoecogenicidad de SN sugiere PSP. 3.1.3 Neuroimagen funcional En la PSP moderadas, se puede observar una hipoperfusin bifrontal en PET. Se desconoce la utilidad del SPECT en las primeras etapas de la enfermedad (Golbe 2004). En la DCB, se describe una hipoperfusin asimtrica en el SPECT, que predomina en el lbulo parietal inferior y corteza prefrontal dorsolateral contralaterales a la extremidad con mayor compromiso. 3.1.4 Test del olfato

El olfato tiende a conservarse en ambos cuadros, no existe la marcada hiposmia propia del Parkinson idioptico. 3.1.5 Neuropsicologa La PSP se caracteriza por la presencia de un importante sndrome disejecutivo desde las primeras etapas de la enfermedad. La disfuncin ejecutiva es pesquisable con escalas breves como la FAB (Dubois et al 2000). Las otras funciones cognitivas como el lenguaje, praxias gestuales y visoconstructivas y memoria estn preservadas. En la DCB, la neuropsicologa revela una disfuncin disejecutiva, generalmente de menor cuanta que la PSP, asociada a una apraxia gestual y visoconstructiva y una anomia. 3.1.6 Electrofisiologa

Los estudios electrofisiolgicos ponen en evidencia los cambios patolgicos en tronco cerebral, mostrando, en ambas enfermedades, latencias prolongadas en el reflejo de pestaeo y en potenciales evocados auditivos. 3.1.7 Test L-Dopa (an en dosis sobre 1 gr)

El test de L-dopa es negativo, es decir no se observa una disminucin de los sntomas con la administracin de levodopa. No obstante, un pequeo porcentaje de enfermos pueden responder aunque de forma parcial y transitoria.

34 3.2 Conducta diagnstica Los siguientes hallazgos en el examen neurolgico, estudio cognitivo y neuroimgenes contribuyen al diagnstico de la PSP y DCB 3.2.1 Examen neurolgico Rigidez axial (orienta a PSP) Rigidez simtrica (orienta a PSP) Rigidez asimtrica (orienta a DCB) Distona de extremidad superior (orienta a DCB) Severa inestabilidad postural (orienta PSP) Movimientos oculares anormales, en particular parlisis vertical supranuclear (orienta a PSP) Apraxia (orienta a DCB) Agrafestesia, es decir dificultad en reconocer una cifra o una letra escrita sobre la palma de la mano (orienta a DCB) 3.2.2 Examen mental y evaluacin neuropsicolgica. Estudio cognitivo Los siguientes hallazgos en el examen mental contribuye al diagnstico de una PSP y DCB Trastorno de la denominacin (orienta a una DCB) Apraxia ideomotora, con una importante dificultades de imitar gestos sin significado y trastorno en la realizacin de gestos que requieran coordinar ambas manos (orienta a una DCB) Rendimientos muy disminuidos en la FAB Signo del aplauso (orienta a PSP) Perseverancias (orienta a PSP) 3.2.3 Estudio neuroimgenes En la RNM se pueden encontrar signos sugerentes de una PSP y DCB: - Atrofia mesenceflica en PSP - Atrofia parietal asimtrica en DCB Estos signos suelen estar ausentes en las primeras etapas de la enfermedad y suelen aparecer tardamente en el curso de la evolucin de ambos cuadros Ecografa transcraneal: La presencia de hiperecogenicidad en la sustancia nigra y en ncleos lenticulares apoya el diagnstico de DCB, en cambio encontrar hipoecogenicidad de SN y hiperecogenicidad en los lenticulares sugiere PSP. 4 Tratamiento El tratamiento de la PSP y DCB consiste principalmente en medidas de apoyo 4.1 Tratamiento PSP El tratamiento se divide en medidas de apoyo no-farmacolgico y tratamiento farmacolgico: Medidas de apoyo no farmacolgico:

35 o Alimentacin (evitar aspiracin con adecuacin de las comidas y uso eventual de gastrostoma percutnea) o Tratamiento de las cadas hacia atrs: Uso de andador Tratamiento farmacolgico Tratamiento sintomtico: Generalmente, los pacientes con PSP presentan una repuesta pobre al tratamiento farmacolgico. No obstante, los siguientes medicamentos pueden ocasionalmente aportar algn alivio por lo que se recomienda su uso (Golbe 2004): o Levodopa (dosis inicial: 100 mg/da, dosis mxima 2 g/da), con respuesta pobre en general. La levodopa solo es til para disminuir la rigidez y la bradicinesia, por lo que no se recomienda su uso en pacientes cuya actividad no esta interferida por esos sntomas o Amantadina (dosis inicial: 100 mg/da, dosis mxima: 100 mg dos veces al da). Si no se observa mejora sintomtica, se debe retirar gradualmente. o Amitriptilina (dosis inicial: 10 mg al acostar, dosis mxima: 20 mg cada 12 horas). Se ha descrito una disminucin de la rigidez y bradicinesia, aunque en algunos pacientes causa un aumento de la inestabilidad postural y del trastorno cognitivo. o Toxina botulnica: Alivia el blefaroespasmo e incluso la apraxia ocular o Otros frmacos: Un ensayo randomizado doble ciego con donepezilo en la PSP result negativo, es decir no se observaron diferencias significativa entre la repuesta al donepezilo y placebo (Litvan et al 2001). 4.2 Tratamiento DCB Medidas de apoyo no farmacolgico: o Alimentacin (evitar aspiracin con adecuacin de las comidas y uso eventual de gastrostoma percutnea) o Kinesiologa: Es muy til para mantener la movilidad y evitar las contracturas. El dolor asociado a la distona puede ser disminuido manteniendo un buen rango de movilidad o Terapia ocupacional es til para ayudar a mantener cierto grado de independencia, por ejemplo adecuando los cubiertos de manera que el paciente pueda seguir utilizndolos y comiendo solo. o Fonoaudiologa es til para ayudar a remediar los problemas de lenguaje e indicar medidas para prevenir la aspiracin. Tratamiento farmacolgico o Tratamiento sintomtico Se ha reportado una repuesta parcial a levodopa hasta en un 24% de pacientes con DCB. El tratamiento con agonistas dopaminrgicos resulta en mayores efectos adversos y menor eficacia que la levodopa (Kompoliti et al 1998). Mioclonus puede responder a clonazepam Botox para distona de mano. Inhibidores de colinesterasa inefectivos o Tratamiento con los inhibidores de la acetilcolinesterasa: No han sido estudiados de manera sistemtica, pero reportes de casos sugieren que estos frmacos no son efectivos.

36 Ciruga estereotxica para el tratamiento de la distona dolorosa ha sido inefectiva

4.3 Tratamientos de los sntomas neuropsiquitricos de la DCB y PSP El tratamiento de los sntomas neuropsiquitricos se realiza con frmacos psicotrpicos dirigidos a disminuir el sntoma problema: Depresin. Se usan inhibidores de la recaptacin de la serotonina Agitacin e ideas delirantes: neurolpticos atpicos en dosis baja. Los neurolpticos tpicos como el haloperidol resulta en un incremento del parkinsonismo Trastornos del sueo: hipnticos no benzodiazepnicos o neurolpticos atpicos en dosis baja. HIDROCFALO NORMOTENSIVO (HNT) Dr. Jorge Gonzlez Hernndez El HNT es una entidad clnico-radiolgica, para la cual no hay criterios anatomopatolgicos definidos. Descrita originalmente en 1965 por Hakim, neurocirujano colombiano, se caracteriza por la triada de: alteraciones de la marcha, demencia progresiva e incontinencia urinaria (Hakim y Adams, 1965). Aunque slo explica hasta el 2% de todas las demencias, es preciso tenerla en mente, dado que se trata de una de las demencias potencialmente reversibles (Clarfield, 1988). El diagnstico es complejo, pudiendo confundirse con enfermedad de Parkinson o demencia vascular. Manifestaciones clnicas ALTERACIONES DE LA MARCHA DETERIORO COGNITIVO PROGRESIVO ALTERACIONES ESFINTERIANAS

Estas manifestaciones son insidiosas y progresivas, siendo precoz la alteracin de la marcha. No es necesario esperar a que aparezca la triada, ya que los mejores resultados se obtienen en tratamientos precoces (antes de los seis meses de evolucin de la demencia) (Marmarou et al, 2005; Arriada-Mendicoa, 2002). La apraxia de la marcha se caracteriza por deambulacin lenta, dificultad para el inicio de la marcha o girar, pasos cortos, pies pegados al suelo (marcha magntica), aumento base de sustentacin, flexin anterior del tronco, disminucin del balanceo y tendencia cada hacia atrs. Los reflejos tendinosos y el tono muscular pueden esta aumentados, pero no hay falta de fuerzas ni alteraciones de la coordinacin (Poca et al, 2001; Bradley, 2000). Las alteraciones esfinterianas incluyen aumento de la frecuencia, urgencia o incontinencia miccional, pudiendo llegar a una vejiga neurognica espstica (Marmarou et al, 2005). Las alteraciones cognitivas son tardas respecto a la alteracin de la marcha y se caracterizan por una demencia con patrn subcortical, esto es: apata, depresin, bradipsiquia, desorientacin, inatencin y alteracin de memoria episdica. La afasia y agnosia deben hacer sospechar otro diagnstico agregado (ej. Alzheimer) (Poca et al, 2001; Bradley, 2000).

37

Etiologa del HNT La mayora son idiopticos (alteracin de la absorcin LCR), pudiendo encontrarse en algunos pacientes el antecedente previo de hemorragia subaracnoidea, meningitis, TEC o intervencin neuroquirrgica. El hecho de que sea secundaria, se considera un factor de buena respuesta al shunt (Arriada-Mendicoa, 2002). Exmenes complementarios sugeridos Screening bioqumico de demencias (incluir B12, TSH, serologa para les y VIH) Resonancia magntica cerebral (el TAC cerebral es menos sensible para detectar alteraciones microvasculares asociadas o pequeos tumores intraventriculares). Se observa una hidrocefalia (ndice de Evans > 0.3) desproporcionada al grado de atrofia, sin otras causas que expliquen el cuadro clnico (Poca et al, 2001). La hiperseal periventricular en T2 (hipointensidad en la TAC cerebral) puede traducir reabsorcin transependimaria de LCR o cambios isqumicos de substancia blanca. Su presencia no es un factor que influya significativamente la respuesta al shunt (Tullberg, 2001). La evaluacin neuropsicolgica es de beneficio para medir el grado de deterioro y su evolucin frente a las medidas teraputicas. En ella se observa alteraciones de atencin, funcin ejecutiva, fluidez y memoria reciente. Pruebas rutinarias aisladas para demencias corticales, como el minimental, son de escaso valor en estos casos (Poca et al, 2001; Bradley, 2000). Puncin lumbar (medicin de presin, citoqumico, tap test). La puncin lumbar muestra presiones de apertura entre 6-24 cm H2O. Tpicamente la presin de apertura est en rango normal alto (promedio 15 cm H2O, comparado con promedio 12 cm H2O en normales). El citoqumico y bacteriolgico deben ser normales. El tap test consiste en la extraccin de 40-50 ml de LCR (con un trocar 18-20) y se evala si hay mejora aguda de los sntomas (especialmente la marcha). Una prueba positiva es altamente predictiva de buena respuesta al shunt (72-100%), pero tiene una baja sensibilidad (26-61%) (Marmarou, et al, 2005). Es preciso objetivar los cambios midiendo, por ejemplo, la distancia recorrida y el nmero de pasos en un determinado tiempo, la habilidad para caminar en tandem, la capacidad de darse vuelta y de sentarse y levantarse de una silla. Es ideal poder filmar al paciente antes y despus del procedimiento. Las pruebas neuropsicolgicas rara vez mejoran en forma aguda y puede haber un factor de aprendizaje del test al aplicarlo con tan escasa latencia. No se recomiendan para estos fines. Si el tap test es (-), la mayora de los expertos sugieren realizar un examen mas sensible, como drenaje lumbar externo, monitorizacin continua de presin

38 intracraneal o test de infusin de LCR. El drenaje lumbar externo consiste en la extraccin de 300 a 500 ml de LCR a lo largo de 3 das, mediante un cateter fijo, para evaluar la mejora clnica (valor predicitvo positivo 90% y valor predictivo negativo 78%) (Marmarou, et al, 2005). La monitorizacin de PIC continua requiere la utilizacin de un captor de presin intracraneano por 3 a 6 das. Una PIC promedio mayor a lo normal o la aparicin de ondas B son altamente predictivas de buena respuesta al shunt (Poca et al, 2001). En el test de infusin de LCR se inyecta una pequea infusin de solucin salina al espacio subaracnodeo para calcular la resistencia de salida de LCR (valor predicitvo positivo 82% y valor predictivo negativo 53%) (Marmarou, et al, 2005). La cisternografa radioisotpica ha cado en desuso debido a su escasa sensibilidad y especificidad (Poca et al, 2001; Burnett, 2006). El costo-beneficio de este tipo de exmenes complementarios ha sido objeto de debate y en caso de no ser fcilmente disponibles, podra optarse por le insercin directa del shunt si el criterio del especialista as lo indica (Burnett, 2006). Criterios diagnsticos (Ishikawa, 2004) HNT posible (50% valor predictivo positivo) o Mayor 50 aos o Inicio insidioso o Trastorno de la marcha precoz (con o sin demencia o incontinencia asociada) o Anlisis y presin de LCR normal. o Hidrocefalia comunicante, sin atrofia cortical marcada. o Sin otra causa que lo explique HNT probable (90% valor predictivo positivo) Los anteriores ms algn examen auxiliar con resultado compatible (tap test, monitorizacin de PIC, test de infusin de LCR, drenaje lumbar externo) HNT definitivo Los anteriores ms buena respuesta a la derivativa ventricular.

Tratamiento El tratamiento validado es la instalacin de un sistema derivativo de LCR (habitualmente ventrculo-peritoneal). Existe algunos reportes aislados de buena respuesta a acetazolamida o punciones lumbares repetidas, pero la evidencia es insuficiente para recomendar su uso (Marmarou et al, 2005; Arriada-Mendicoa, 2002). El shunt ventricular presenta alrededor de un 30% de complicaciones (higromas, hematomas, infecciones, disfuncin valvular), con un 5% de secuelas a largo plazo (Arriada-Mendicoa, 2002).

39 DEMENCIA POR PRIONES Rommy von Bernhardi La enfermedad por priones es una familia de enfermedades neurodegenerativas denominadas antiguamente Encefalopatas Espongiformes por el hallazgo de patologa vacuolar en el cerebro. Pueden ocurrir en forma espordica y hereditaria pero se caracterizan por ser transmisibles. La enfermedad se desarrolla en forma lenta, aos despus de la exposicin al prin, que es el elemento patognico. El prin patgeno PRPsc corresponde a una isoforma anormalmente plegada de la protena prin normalmente presente en la membrana celular de las neuronas PRPc (Aguzzi et al., 2004). Tipos de Enfermedades por Priones: Hasta el momento se han descrito 5 clases principales de priones en humanos (existen varios en animales). Presentan un rango amplio de fenotipos clnicos y patolgicos. Esta amplitud hace ms difcil el diagnstico que hace 10 aos (Tabla 1). Kuru: Ataxia y demencia tarda. Fue la primera enfermedad por priones descrita en humanos. Era endmica en Papua, Nueva Guinea, debido a la costumbre ritual de consumir cerebro humano. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD): Puede ser espordica (sCJD), familiar (fCJD), adquirida (iatrognica, iCJD) o la variante nueva asociada a la encefalitis espongiforme (vCJD). Criterios diagnsticos evaluados en estudio prospectivo, Clase I (Poser et al., 1999; Belay et al., 2005). sCJD: Corresponde a la enfermedad por priones ms frecuente (alrededor del 90% de los casos). Su caracterstica diagnstica ms clara es el curso extremadamente rpido (muerte sobreviene 4-6 meses despus de la aparicin de los sntomas). La trada caracterstica, presente en el 60-70% de los casos consiste en: Alteraciones cognitivas, Ataxia (marcha inestable, torpeza en ejecucin o disartria) y Mioclonas que inicialmente pueden ser focales La ataxia progresiva es el 1er signo en el 25% de los casos y 20% desarrolla alteracin cognitiva y ataxia concomitante. Casi todos desarrollan demencia. La alteracin inicial puede limitarse a confusin leve o alteraciones aisladas como lenguaje o habilidades ejecutivas, pero progresan a una demencia global. Otros signos y sntomas neurolgicos son: Debilidad generalizada, Rigidez, bradicinecia, temblor, corea, Sndrome de mano extraa y alteraciones sensoriales centrales y perifricas Ceguera cortical (variante Heidenbain de CJD). La edad de inicio es ms frecuente despus de los 60 aos (poco frecuente en < 40 aos). La presencia de polimorfismo en el codn 129 de la protena del prin (PrP) se asocia a mayor susceptibilidad a sCJD (tambin a iCJD y vCJD), especialmente si hay

40 homocigozidad para metionina (Met) o valina (Val). Cuando hay una metionina en 129 junto a una mutacin substituyendo una asparagina en el codn 178 resulta en insomnio fatal familiar (FFI); mientras Val en 129 resulta en fCJD. Estas 2 enfermedades tienen presentacin clnica, perfil patolgico y propiedades fisicoqumicas diferentes. Diagnstico Diferencial: Especialmente en pacientes mayores a 60 aos y en aquellos cuadros de progresin ms lenta. En ausencia de ataxia, se debe descartar una enfermedad de Alzheimer. En cuadros de progresin rpida, hay que descartar problemas txico-metablicos: metales pesados, encefalopata heptica o patologa tiroidea severa, infeccin, tumores malignos o vasculitis progresiva. fCJD: La forma familiar de CJD se presenta en 15% de los casos. Corresponde a una mutacin autonmica dominante en el gen que codifica para PrP (brazo corto cromosoma 20). Se conocen varias mutaciones e inserciones; la ms frecuente es la mutacin del codn 200. Adems hay otro gen relacionado (denominado doppel), que podra interactuar con PrP. La progresin de la enfermedad es ms lenta (de varios meses a varios aos). iCJD: infeccin por instrumentos quirrgicos (electrodos profundos en focos epilpticos) o productos biolgicos contaminados (hormona crecimiento humana, transplante de cornea, injertos de dura madre). En estos casos el sntoma inicial no es el problema de memoria sino la ataxia cerebelosa. vCJD: Apareci en los ltimos 10 aos asociada a la epidemia de encefalitis espongiforme bovina (BSE) o Enfermedad de las vacas locas. Se presenta ms comnmente con manifestaciones psiquitricas y sensoriales (dficit visuales) prominentes y en semanas-meses aparece ataxia y movimientos involuntarios. La demencia y mioclonas son ms tardas. Salvo excepciones ocurre en individuos ms jvenes (17-45 aos) y su evolucin es ms lenta que sCJD (1 ao o ms, no menos de 6 meses). La caracterstica histopatolgica patognomnica es la placa florida con un centro denso de placas de PrP rodeadas de un halo de alteraciones espongiformes. El PrP proteasa-resistente en el inmunoblot de vCJD es diferente del de sCJD en que en vCJD es diglicosilado y en sCJD es monoglicosilado (Belay et al., 2005). Sndrome de Gertsmann-Strussler-Scheinker (GSS): Es una forma tambin familiar de enfermedad por priones. Se asocia a varias mutaciones puntuales y a 2 inserciones en PrP. La ms caracterstica es una mutacin que resulta en el reemplazo de una Prolina por una Leucina en el residuo 102. Se presenta con ataxia de la marcha y disartria tempranas, seguidas de signos piramidales y extrapiramidales y luego demencia en estadios ms tardos. El desarrollo de anticuerpos anti-PrP especficos ha permitido distinguir cuadros con menos ataxia y ms compromiso cognitivo (originalmente diagnosticadas como EA). La duracin de la enfermedad es entre 2 y 10 aos. La histopatologa con anticuerpos especficos muestra depsitos en placas, frecuentemente multicntricas (con un centro denso PAS (+) rodeado de satlites pequeos) y mnima vacuolizacin.

41 Diagnstico diferencial: es extenso, e incluye ataxias espinocerebelosas, esclerosis mltiple y otras enfermedades desmielinizantes. Tambin exposicin a toxinas, enfermedad tiroidea, sarcoidosis, vasculitis o vasculopatas. Insomnio Familiar Fatal (FFI): Existen formas espordicas y familiares. La forma familiar corresponde a una mutacin dominante en el codn 178 del gen para PrP. Se presenta inicialmente con insomnio y disfuncin autonmica y luego ataxia progresiva (con signos piramidales y extrapiramidales variables). La funcin cognitiva en general est conservada. La enfermedad se presenta entre los 25-61 aos y su duracin hasta la muerte es de 1-2 aos. La histopatologa incluye prdida neuronal y astrogliosis en el tlamo y olivas inferiores, y en menor grado en cerebelo. La vacuolizacin es mnima o ausente. Enfrentamiento a Demencia por Priones Generalidades - CJD es la enfermedad por priones ms frecuente y mejor caracterizada, pero el fenotipo de las enfermedades por priones vara de manera considerable. - El diagnstico se debe considerar en el anlisis de todo cuadro que se manifieste como demencia subaguda o rpidamente progresiva aunque no todas las formas son rpidamente progresivas (en especial las formas familiares). - En casos de demencia subaguda asociada a alteraciones de movimiento o comportamiento inusual sugerente de cuadro psiquitrico de inicio tardo. - Una historia familiar detallada y/o examen gentico puede ser de gran importancia.

Criterios Demencia por Priones. (Brandel et al., 2000) Son fundamentalmente para sCJD y vCJD; la fCJD est menos definida (Tabla 2) Demencia por Priones (CJD) definitiva - Neuropatologa (autopsia o biopsia): encefalopata espongiforme y - Demencia progresiva con al menos 1 de las caractersticas clnicas descritas ms abajo, o PrPsc detectado por inmunocitoqumica, inmunoblot (WB) y/o fibras asociadas PRPSC. Caractersticas Clnicas: Mioclonos (incluyendo mioclono inducido por estmulos). Signos Piramidales Signos Extra-piramidales EEG caracterstico Signos cerebelosos Signos visuales Mutismo acintico Demencia por Priones (CJD) probable Demencia progresiva y: - Neuropatologa NO confirmada - Iguales caractersticas clnicas al criterio definitivo

42 - Neuropatologa NO confirmada - Al menos 2 de las caractersticas clnicas descritas Neuropatologa NO confirmada - EEG tpico - Ensayo de 14-3-3 en LCR (+) - Al menos 2 de caractersticas clnicas descritas Demencia por Priones (CJD) posible - Historia de demencia progresiva, sin registro mdico con Mioclonos y < 3 aos de evolucin o Familiar con CJD probable o definitivo o Al menos 2 caractersticas clnicas con signos tempranos de moto neurona inferior (forma amiotrfica de CJD). Demencia progresiva Al menos 3 de las 4 caractersticas clnicas Sin EEG o EEG atpico Demencia progresiva Al menos 3 de las 4 caractersticas clnicas Sin EEG o EEG atpico - Duracin < 2 aos Estudio: En general, el anlisis diagnstico ser negativo en pacientes con enfermedad por priones, con excepcin del EEG, y neuro-imgenes y anlisis de LCR (protena 14-3-3). Es importante la pesquisa de historia familiar de cuadros neurolgicos similares. EEG (Examen RECOMENDADO, Knopman et al., 2001): sCJD: Descarga (1/seg.) de complejos peridicos que pueden progresar a ser bilaterales de 0,5 a 2 hz. Es el examen no-invasivo ms til aunque no diagnstico, pues pueden observarse en otras condiciones (EEG pseudoperidico falso (+) en estados confusionales tiroideos o delirio inducido por bismuto). En estadios tempranos puede ser normal o mostrar enlentecimiento no especfico. iCJD: Patrn difuso de onda lenta. vCJD: Generalmente es difusamente anormal y no diagnstico. GSS: Puede haber ondas lentas. FFI: Enlentecimiento difuso. Estudios de imgenes: MRI sera el ms apropiado, o TAC, por lo que constituyen exmenes RECOMENDADOS (Knopman et al., 2001). Puede mostrar progresin de la atrofia y son tiles para descartar otras causas de enfermedad neurolgica sub-aguda. CJD: En 10-80 % de los casos, dependiendo del estudio, se observa una hiperintensidad de los ganglios basales en imgenes-T2 de RM (Poser et al., 1999). Se propone que el uso de FLAIR y difusin permitira detectar alteraciones corticales muy discretas.

43 vCJD: hiperintensidad putaminal en imgenes T2. GSS: hiperintensidades en substancia blanca profunda (sugerente de esclerosis mltiple), aunque poco frecuente. FFI: el MRI no es til. Las imgenes funcionales (PET o SPECT) a menudo muestran disminucin de actividad metablica o flujo sanguneo en el tlamo en estadios tempranos de la enfermedad. Sin embargo, alteraciones en estos exmenes son difciles de diferenciar de otras demencias, como EA, por lo que estos estudios NO SON RECOMENDADOS. Es importante descartar tiroiditis de Hashimoto (anticuerpos anti-tiroglobulina y antitiroperoxidasa elevados). Tambin cncer y sndrome paraneoplsico. Especialmente en pacientes ms jvenes en quienes la trada tpica y la progresin rpida estn ausentes. Deteccin de 14-3-3 en LCR: (reflejo de muerte neuronal) sera altamente sensible (95%) y especfico (95%) para CJD, siempre y cuanto no haya antecedentes de patologa cerebro vascular, encefalitis por herpes reciente y otras condiciones que inducen dao neurolgico agudo. Puede ser (-) hasta en un 15% de CJD con comprobacin patolgica por lo que no es excluyente si es negativo. Es un examen RECOMENDADO (Knopman et al., 2001). La utilidad no es clara en enfermedades por prion familiares y atpicas. En vCJD es normalmente (-). En resumen, la presencia de 14-3-3 en el LCR refuerza el diagnstico clnico de CJD pero no se puede descartar CJD slo basado en un 14-3-3 (-) y no permite diferenciar CJD de otras causas de demencia rpidamente progresiva. El LCR generalmente tiene caractersticas normales y es de utilidad para descartar enfermedades inflamatorias. Dependiendo del cuadro, los siguientes exmenes deberan ser incluidos en el estudio de un paciente en quien se sospecha una demencia por prin: Puncin lumbar para medir protena 14-3-3 (tambin sospecha de cncer, infeccin del SNC). - Resonancia magntica - Histopatologa de biopsia de amgdalas (sospecha de vCJD) (acumulacin linforeticular de PrP (Hilton et al.., 2004). - Angiografa cerebral (sospecha de vasculitis SNC). - Biopsia cerebral si angiografa (-) y lesiones (-) por imgenes, especialmente en pacientes ms jvenes. El valor diagnstico de enfermedad por priones es bajo debido a la necesidad de varias muestras (lesiones multifocales). Es ms til cuando se sospecha una condicin alternativa potencialmente tratable (Belay et al., 2005). Ante sospecha persistente de vasculitis: tratamiento para vasculitis presunta con solumedrol (1 gr/d IV) por 5 das es razonable. - Estudios genticos para mutacin del gen PrP no se recomiendan ya que las vasculitis, encefalitis herpticas y cuadros txicos tambin pueden darse en pacientes portadores de mutaciones de PrP, por lo que el estudio gentico no substituye una evaluacin diagnstica cuidadosa. Por ello es un examen NO RECOMENDADO (Knopman et al., 2001).

44 - Confirmacin bioqumica de enfermedad por prin. Presencia de PrP proteasaresistente en el cerebro (biopsia o autopsia) por electroforesis en poliacrilamida e inmunoblot con anticuerpos especficos. El examen definitivo para la presencia de priones es la demostracin de su transmisibilidad (Gold standard). Inoculacin de una muestra de tejido cerebral del paciente en un modelo animal (ratn transgnico que expresa PrP humano). La inoculacin de muestras de un paciente con CJD determina que los animales desarrollen el cuadro clnico y la anatoma patolgica mostrar los cambios espongiformes caractersticos. Si bien los estudios de transmisin son inequvocos, no son prcticos de realizar. Son caros, consumen mucho tiempo y demoran 5-9 meses. Se est desarrollando un examen nuevo en lneas celulares neuronales que podra facilitar su aplicacin. Manejo No hay estrategias de intervencin teraputica disponibles para las enfermedades por priones. Tabla 1: Caractersticas Clnicas Demencia por Priones
Edad promedio Inicio /Duracin Espordica
- CJD 60 aos/8 meses Demencia > ataxia C. espongiformes EEG peridico

Presentacin

Anatoma Patolgica

EEG

- FI

45 a / 14 m

Insomnia, Disfuncin autonmica

Gliosis talmica focal

EEG normal o lento

Familiar
- fCJD - GSS < 60 a / 26 m < 60 a / 60 m Como en sCJD Disfuncin cerebelosa > Disfuncin Cognitiva Como en FI Como en sCJD Placas PrP ubicuas o cerebelosas Como en FI EEG peridico Como en FI

- fFI

45 a / 14 m

Como en FI

Adquirida
- Iatrognica < 40 a / 10 m Signos cerebelosos > demencia Patol. cerebelosa > cortical EEG lento

- Consumo 1. Kuru 2. vJCD < 40 a / 12 m 25 a / 16 m Signos cerebelosos Cambio personalidad, Sntomas. sensoriales, signos cerebelosos Placas cerebelosas Placas floridas cerebelares y corticales EEG normal EEG normal o lento

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Tabla 2: Criterios Diagnsticos de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Modificado de Brandel et al. Neurology 54, 2000
Tipo CJD
Definitivo

Criterio de Masters

Criterio Francs

Criterio Europeo

- Neuropatologa: encefalopata espongiforme - Demencia progresiva con al menos 1 caracterstica Clnica.

- Neuropatologa NO confirmada - Iguales caractersticas clnicas al criterio definitivo - Historia, s/ registro mdico de demencia progresiva con - Mioclonos y < 3 aos o - Familiar con CJD o - Al menos 2 caractersticas clnicas con signos tempranos motoneurona baja (forma amiotrfica de CJD)

- Neuropatologa confirmada y/o PrPsc inmunocitoqumica (+), - WB (+) y/o fibras asociadas a scrapie. - Neuropatologa NO confirmada - Al menos 2 de las caractersticas clnicas descritas

- Neuropatologa confirmada y/o PrPsc inmunocitoqumica (+), - WB (+) y/o fibras asociadas a scrapie. - Neuropatol NO confirmada - EEG tpico - Al menos 2 de las caractersticas clnicas descritas

Probable

Posible

- Demencia progresiva - Al menos 3 caractersticas

clnicas descritas

- Demencia progresiva - Al menos 3 de 4

caractersticas clnicas

- no EEG o EEG atpico

- no EEG o EEG atpico

- Duracin < 2 aos

Caracts. clnicas

- Mioclonos. - Signos Piramidales - Signos Extra-piramidales - EEG caracterstico - Signos cerebelosos

- Mioclono. - Signos Piramidales o Extrapiramidales - Signos cerebelosos - Signos visuales - Mutismo acintico

- Mioclono. - Signos Piramidales o Extrapiramidales - Signos cerebelosos o visuales - Mutismo acintico

46 PSEUDODEMENCIA Lorena Araneda El trmino pseudodemencia (pseudo=falsa) parece provenir de 1907, en que Wernicke describi una paciente histrica que pareca padecer de debilidad mental. Despus de presentarla en reunin clnica a otros colegas, concluyeron que debido a su trastorno de personalidad, simulaba estar demente y la llamaron pseudodemente. En 1961, Kihlo lo acu para identificar pacientes con trastornos cognitivos importantes cursando depresiones. En este ltimo sentido el trmino fue cada vez ms aceptado, especialmente tras la publicacin de Wells en 1979. El trmino no se encuentra definido en la CIE-10 ni en el DSM IV, pero se usa frecuentemente en la jerga neurolgica. Se ha convenido describir como aquel cuadro clnico que se presenta con sntomas cognitivos de suficiente magnitud para encajar en el trmino Demencia pero sin que exista una patologa cerebral orgnica, cuyo origen sera un trastorno psiquitrico (Lishman 1978) y es de caractersticas potencialmente reversibles. Se ha reconocido como sndrome debido a las muchas causas que originan el diagnstico entre las cuales cabe mencionar: los trastornos del nimo, de la personalidad, trastornos disociativos, conversivos, la simulacin, el Sndrome de Ganser, etc. Este ltimo fue descrito por Ganser a fines del siglo 19 en prisioneros de guerra que entraban en un estado crepuscular histrico y que frente a las pruebas solicitadas respondan sin sentido alguno; el cuadro era transitorio con recuperacin completa y amnesia posterior. La gran mayora de las publicaciones, se refieren a Pseudodemencia depresiva, como aquel trastorno del estado anmico (Depresin) que cursa con SEVERAS alteraciones cognitivas. Se subraya el hecho de que la cognicin se vea muy afectada porque las depresiones corrientes igualmente pueden presentarse con trastornos de la cognicin habitualmente ms leves. En este sentido constituye muchas veces un enorme desafo encontrar la respuesta a la pregunta: Es sta una Depresin con alteraciones cognitivas significativas o es una Demencia que alberga sntomas depresivos? La coexistencia de ambas enfermedades se calcula en aproximadamente un 30%. La frecuencia de diagnstico de pseudodemencia es de entre un 3 a un 5% en centros especializados, pero hay series en que llega al 10%. Por otra parte, existen casos clnicos interesantes, que a la evaluacin clnica de neurlogos expertos, pueden parecer pseudodemencias pero que en el transcurso de la evolucin se van convirtiendo en genuinas demencias. Lishman las denomin como Pseudo-pseudodemencias. En estos casos es interesante preguntarse por qu el cuadro clnico inicial hace equivocar al especialista en forma tan rotunda. El mismo autor ha planteado la hiptesis de que una lesin cerebral asociada a ciertas circunstancias biogrficas adversas y/o una personalidad previa anormal, podra presentarse clnicamente como una pseudodemencia al inicio.. Se ha publicado casos de pseudopseudodemencias en casos de fstulas durales, Enfermedad de Creutzfeld-Jacob, entre

47 otros. El S. de Ganser puede ser diagnosticado en etapas precoces de Demencia Frontotemporal. Es importante, quedarse con el concepto de que a veces no resulta fcil llegar al diagnstico de Pseudodemencia y que an as, el diagnstico puede tener carcter provisorio y algo incierto, que obliga de todas formas al neurlogo a un seguimiento cuidadoso. Considerando el gran nmero de publicaciones y la frecuencia de Pseudodemencias Depresivas nos detendremos en ella principalmente. En la actualidad, muchos han propuesto llamarle Demencia potencialmente reversible de causa depresiva, debido a que se ha considerado que ella constituye una demencia tratable y potencialmente reversible. Pero, adems porque se ha demostrado que en el 30% de los casos, a pesar de curar de la depresin, los pacientes se demencian genuinamente al cabo de 3 aos; es decir, la frecuencia es 4 veces mayor que en aquellos adultos mayores que cursan depresiones sin o con mnimas alteraciones cognitivas (puede considerarse entonces, como un factor de riesgo). Cabe destacar que los adultos mayores frecuentemente se enfrentan a fenmenos psicosociales que les afectan emocionalmente, tales como la soledad, duelos por prdidas de familiares o amigos (es corriente escuchar que su propia generacin comienza a desaparecer), disminucin de sus ingresos econmicos, enfermedades fsicas que les invalidan, etc .Todos estos fenmenos biogrficos les generan una cierta sensacin de que la vida para ellos ya no presenta muchas motivaciones. En esta edad se reconocen algunos factores de riesgo estadsticamente significativos para desarrollar depresin, tales como: antecedentes previos de episodios depresivos, discapacidad secundaria a prdida de visin o audicin, aparicin de trastornos del sueo, el gnero femenino, el vivir solo y los duelos. En el camino hacia el diagnstico, se pueden usar los criterios de Rabins y cols .En estos no hay punto de corte sino que cuanto mayor sea el nmero de criterios que rena el paciente, mayor es la probabilidad de que se trate de una pseudodemencia y no una demencia. Ellos son: 1. Frecuentes quejas de prdida de memoria: los pacientes enfatizan su discapacidad y la prdida de la memoria es parecida tanto para los eventos recientes como para los remotos. En general, los pacientes con demencias ms bien tienen anosognosia (no hay conciencia de enfermedad y siempre encuentran justificacin a su demostrado dficit). 2. Prdida de memoria para perodos de tiempo o eventos especficos. 3. Antecedentes previos de depresin (mejor an: antecedentes previos de patologa psiquitrica) 4. Ideas delirantes de culpa y sentimientos de inutilidad. 5. Inicio subagudo (inferior a 6 meses) 6. Prdida del apetito. 7. Sentimientos de tristeza. 8. Ausencias de signos de enfermedad vascular, extrapiramidal o espinocerebelosa.

48 9. Puntuacin en la escala de Hachinski menor a 4. 10. Puntuacin en Minimental (MMSE) Folstein mayor a 21.(Esta prueba, tan ampliamente conocida y fcil de aplicar puede ser difcil de interpretar si se la considera como nico parmetro, debido a que en pacientes aosos y con baja escolaridad, la puntuacin ajustada estadsticamente NORMAL puede ser incluso inferior a 21). 11. Puntuacin en la Escala de Depresin de Hamilton mayor a 21. 12. Insomnio superior al 25% del tiempo de sueo. Se recomienda adems no subestimar las apreciaciones personales del clnico, tales como la discordancia en los rendimientos cognitivos (mayor a la variabilidad normal esperada), la actitud anormal del paciente frente al examinador o a la prueba solicitada o la asociacin muy temporal de los sntomas con sucesos biogrficos. Tpicamente en las pruebas psicomtricas de la pseudodemencia depresiva se encuentra: -Alteracin de pruebas de memoria auditivo-verbal o visual,de tipo subcortical.En ellas hay bajo rendimiento en las respuestas espontneas , pero mejoran parcial o totalmente cuando se le dan al paciente claves de reconocimiento. Se observa adems que la velocidad del procesamiento es lenta pero con buenos rendimientos. -Frecuentemente, el paciente contesta no s y se fatiga mentalmente. -En entrevista hay sntomas de Depresin. -Pobre concentracin, dificultad en toma de decisiones y poca lucidez mental. Frente a la sospecha, bien vale iniciar tratamiento con un antidepresivo que adems puede disminuir en algn grado la ansiedad asociada y eventualmente ayudar en los trastornos leves de la conducta como la impulsividad y la irritabilidad. Si hay buena tolerancia, usar idealmente 12 meses y esto ir acompaado de controles con el fin de evaluar la posible progresin del cuadro y la posibilidad de que se vayan independizando la depresin del deterioro cognitivo propiamente tal. Si el paciente se ha sometido a evaluacin psicomtrica precoz, se puede repetir sta al cabo de 12 meses para comparar su propio perfil de evolucin y pasados tantos meses se considera menos probable el factor de aprendizaje de los tests. Por otra parte,los casos de simulacin son a veces muy difciles de resolver. En las pruebas de memoria de uso habitual, que generalmente llevan formato de respuestas forzadas (si-no), considerar Simulacin cuando el error sea mayor al esperado estadsticamente. Se han intentado validar muchas pruebas, pero una recomendable es el Test de REY Fifteen . Esta prueba es de recuerdo libre, breve y fcil. El sujeto requiere recordar 3 4 ideas para rememorar la mayora de los items que son 15 en total (letras maysculas y minsculas ABC; nmeros 1, 2 y 3 cardinales y romanos y tres figuras geomtricas). Se intenta hacer nfasis al paciente que son 15 (que generalmente parece mucho).Si la prueba presenta un rendimiento peor al azar, es sospechosa de simulacin. Una vez que se sospecha Pseudodemencia de cualquier origen se recomienda: Realizar todos los exmenes complementarios habituales en el diagnstico de Demencia ya discutidos en esta gua. Hacer controles peridicos y replantearse el diagnstico en reiteradas ocasiones.

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En algunos casos sera til una evaluacin de los rasgos de personalidad previos (posible
simulacin, posible Ganser, entre otros). En algunos casos, se recomienda realizar SPECT, aunque an no se reportan hallazgos especficos. En aquellos casos de Pseudodemencia depresiva deber usarse el antidepresivo que se adece mejor al paciente (costo-beneficio). Se recomienda uno del tipo inhibidor de la recaptura de serotonina de vida media corta, con pocas interacciones farmacolgicas, (por ejemplo: sertralina , citalopram) y que el paciente pueda costear porque segn Wells la prueba terapetica permite confirmar la sospecha.

50 DEMENCIA ASOCIADA AL VIH Dr. Carlos Silva Rosas La literatura neurolgica ha desarrollado diferentes trminos para referirse a la demencia asociada al VIH. ENCEFALITIS SUBAGUDA (Snider et al 1983). ENCEFALOPATA PROGRESIVA (Epstein et al 1985). COMPLEJO DEMENCIA SIDA (Navia et al 1986). ENCEFALOPATA VIH (CDC surveillance 1987). Finalmente, en 1991 la Asociacin Americana de Neurologa propone una nueva denominacin para todas aquellas nuevas entidades atribuibles directamente a la infeccin por el VIH. (Janssen et al 1991). TRASTORNO COGNITIVO/MOTOR MENOR ASOCIADO AL VIH. DEMENCIA ASOCIADA AL VIH. MIELOPATA ASOCIADA AL VIH. NEUROPATA SENSITIVA ASOCIADA AL VIH.

1.El Trastorno Cognitivo/Motor Menor Asociado al VIH est referido a un deterioro leve que no cumple los criterios de demencia. No existe evidencia que siempre esta entidad evolucione a un franco deterioro, por lo que es razonable mantenerlo en una categora aparte. Su deteccin requiere de pruebas neuro-psicolgicas finas y su importancia radica en la investigacin y seguimiento de la infeccin por el VIH. 2.La Demencia Asociada al VIH est caracterizada por una severa disfuncin cognitiva, ejecutiva y del comportamiento. El paciente presenta una marcada lentitud en su velocidad de procesamiento mental, concentracin y memoria. Los cambios conductuales estn dados por apata, cambios en la emotividad, falta de inters en actividades laborales o recreativas y disminucin de la lbido, entre otros. Inicialmente estas alteraciones del comportamiento pueden hacer sospechar de un trastorno del nimo. Los otros sntomas y signos claves para el diagnstico son los motores. Hay falla en el control motor fino, torpeza, movimientos sacdicos oculares, marcha inestable, temblor y rigidez. Todos estos elementos permiten configurar una Demencia Fronto-Subcortical. Al cuadro anterior no es infrecuente que se acompaen de piramidalismo, como una paraparesia espstica, expresin de una Mielopata asociada al VIH. No es infrecuente que este piramidalismo vaya junto a la ausencia de reflejos aquilianos y sntomas de una Polineuropata Sensitiva dolorosa asociada al VIH. La Demencia asociada al VIH suele presentarse en la etapa avanzada de la infeccin, habitualmente con cifras de CD4 menor a los 200. Epidemiologa Antes del uso de la HAART (highly active antiretroviral therapy) la incidencia de la Demencia asociada al VIH era de un 6,6% y una prevalencia acumulada de un 15-20%. Posterior a la introduccin de la HAART la incidencia cae a menos de un 1%. (Mc Arthur 2004, Lorenzini et al 2004)

51 La demencia como presentacin del SIDA ocurre en el 3%. En pacientes portadores del virus, pero que no han desarrollado SIDA, la demencia aparece en slo el 0,4%. Diagnstico El diagnstico de esta demencia es en esencia clnico. Existen varias pruebas neuro-psicolgicas a objeto de lograr una mayor precisin diagnstica. De todas ellas, por su rapidez y facilidad de aplicacin, es recomendable el Mini Mental modificado por Power o HIV Dementia Scale (Harrison y McArthur 1995). Esta escala es una modificacin del Mini Mental test de Folstein, donde la velocidad de procesamiento de informacin y funciones ejecutivas son los criterios de mayor importancia. Para cuantificar severidad y evolucin de la enfermedad es recomendable la escala Memorial Sloan Kettering o MSK, con rango de 0 a 4. (Siditas 1994). Tiene una gran similitud con la escala de Riesberg, aplicada en la enfermedad de Alzheimer. De los exmenes complementarios destacan los de imgenes, particularmente la resonancia nuclear magntica. Su objetivo est dirigido a descartar otros diagnsticos como infecciones oportunistas o neoplasias que pueden simular una demencia. En este mismo sentido es de utilidad la puncin lumbar. En la demencia por VIH es posible encontrar atrofia del encfalo, en los exmenes por imgenes. De los distintos marcadores biolgicos cuantificados en el lquido cfaloraqudeo (LCR), la carga viral en ste, TNF alfa, beta 2 microglobulina y MPC-1 se han correlacionado con la demencia por el VIH. Debe tenerse presente que el dao neuronal en esta demencia no es por accin directa del virus, sino como consecuencia de su acantonamiento en el sistema macrfago-microgla y la activacin inmune, con la consecuente liberacin masiva de citoquinas y otros mediadores que llevan a la injuria neuronal. Un estudio de apoyo diagnstico es la espectroscopia por resonancia. Las exploraciones electrofisiolgicas como los potenciales evocados de latencia larga han mostrado alguna utilidad. El electroencefalograma muestra alteraciones en etapas avanzadas de la enfermedad. Tratamiento Como fue sealado, con la introduccin de la HAART se ha logrado una importante disminucin de la incidencia de la demencia asociada al VIH. Sin embargo, la literatura es clara en destacar la importancia de un mayor seguimiento de los pacientes para establecer normas ms concluyentes. No debemos olvidar que el sistema nervioso central podra actuar como un reservorio y potencial generador de cepas resistentes, e incluso cuasi-especies (Harrison y McArthur 1995). Los anlogos de nuclesidos que actan como inhibidores de la transcriptasa reversa viral y que poseen una alta capacidad de cruzar la barrera hematoenceflica son la zidovudina y la estavudina. Los inhibidores de las proteasas virales (indinavir, amprenavir, saquinavir, nelfinavir, entre otros) no tienen un buen paso por la BHE dada su alta unin a protenas del plasma. Sin embargo, la evidencia estara indicando que variables

52 farmacocinticas no son el nico factor en el xito del tratamiento de la demencia asociada al VIH. Se deben tener presente las reacciones adversas por estas drogas. El caso de los anlogos de nuclesidos didanosina, zalcitabina y estavudina, pueden producir una polineuropata sensitiva y dolorosa indistinguible de la polineuropata asociada al VIH. La zidovudina raramente genera una seria miopata de sustrato mitocondrial.