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Rapport

valuation de lutilisation
des implants mammaires
en silicone (hors PIP)
en France
2010-2013
Mai 2014
a
n
s
m
.
s
a
n
t
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.
f
r
Rsum
LAgence nationale de scurit des mdicaments et des produits de sant (ANSM), cre par la loi du
29 dcembre 2011 relative au renforcement de la scurit sanitaire du mdicament et des produits de
sant, a notamment pour mission la surveillance des dispositifs mdicaux aprs leur mise sur le march.
LANSM a mis en place un plan de surveillance renforce pour 5 catgories de dispositifs mdicaux considrs
comme potentiellement les plus risque. Parmi ces dispositifs se trouvent les implants mammaires remplis
de gel de silicone.
3 grands axes :
analyse des incidents de vigilance dclars lANSM ;
campagne dinspection des fabricants dimplants mammaires vendus en France ;
contrle en laboratoire dchantillons prlevs lors de cette campagne.
Depuis 2001, date de leur rintroduction sur le march en France, plus de 610 000 implants mammaires
en silicone ont t vendus. Il y aurait ainsi environ 340 000 femmes porteuses de (ou ayant port) ces
implants dans le pays.
Douze fabricants se partagent le march des implants mammaires dans le monde parmi lesquels huit
commercialisent leurs implants en France.
Devant une utilisation trs faible des implants remplis de srum physiologique et dhydrogel, ces derniers
nont pas t pris en compte dans ce rapport.
De mme, les implants en gel de silicone de la marque Poly Implant Prothse (PIP), qui ne sont plus
commercialiss et qui ont dj fait lobjet de deux rapports
1
spcifiques et de mises jour rgulires des
donnes de vigilance
2
, nont pas t inclus dans ce rapport.
Lanalyse des incidents de matriovigilance porte essentiellement sur les ruptures des implants dclares
lANSM entre 2010 et 2012 ainsi que sur les cas de cancers du sein (adnocarcinomes) et de lymphomes
mammaires dclars entre janvier 2010 et octobre 2013.
En rsum, ces donnes ne mettent pas en vidence de signal dalerte sur les implants mammaires remplis
de gel de silicone.
Sur la base des dclarations de matriovigilance, pour lensemble des fabricants, le dlai moyen entre la
pose de limplant et la dcouverte de la rupture est de 7.6 ans (cart-type 4 ans). Le taux de ruptures
augmente avec lanciennet de limplantation.
la fin du mois doctobre 2013, 22 cas de cancers du sein chez des femmes porteuses dimplants en silicone
ont t recenss. Ce nombre nest pas discordant par rapport la frquence de ces cancers observe
dans la population gnrale des femmes.
En matriovigilance, six cas de lymphomes anaplasiques grandes cellules (LAGC), de localisation mammaire,
ont galement t rapports. Cette problmatique est en cours dinvestigations approfondies.
1 Les prothses mammaires implantables PIP : tat des lieux - avril 2013 et tat des lieux des contrles oprs par les autorits sanitaires
sur la socit Poly Implant Prothse - Rapport - 1
er
fvrier 2012
2 Synthse des donnes d incidents dclars chez les femmes porteuses d implants mammaires PIP - dcembre 2013
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
3
Rsum
LAgence nationale de scurit des mdicaments et des produits de sant (ANSM), cre par la loi du
29 dcembre 2011 relative au renforcement de la scurit sanitaire du mdicament et des produits de
sant, a notamment pour mission la surveillance des dispositifs mdicaux aprs leur mise sur le march.
LANSM a mis en place un plan de surveillance renforce pour 5 catgories de dispositifs mdicaux considrs
comme potentiellement les plus risque. Parmi ces dispositifs se trouvent les implants mammaires remplis
de gel de silicone.
3 grands axes :
analyse des incidents de vigilance dclars lANSM ;
campagne dinspection des fabricants dimplants mammaires vendus en France ;
contrle en laboratoire dchantillons prlevs lors de cette campagne.
Depuis 2001, date de leur rintroduction sur le march en France, plus de 610 000 implants mammaires
en silicone ont t vendus. Il y aurait ainsi environ 340 000 femmes porteuses de (ou ayant port) ces
implants dans le pays.
Douze fabricants se partagent le march des implants mammaires dans le monde parmi lesquels huit
commercialisent leurs implants en France.
Devant une utilisation trs faible des implants remplis de srum physiologique et dhydrogel, ces derniers
nont pas t pris en compte dans ce rapport.
De mme, les implants en gel de silicone de la marque Poly Implant Prothse (PIP), qui ne sont plus
commercialiss et qui ont dj fait lobjet de deux rapports
1
spcifiques et de mises jour rgulires des
donnes de vigilance
2
, nont pas t inclus dans ce rapport.
Lanalyse des incidents de matriovigilance porte essentiellement sur les ruptures des implants dclares
lANSM entre 2010 et 2012 ainsi que sur les cas de cancers du sein (adnocarcinomes) et de lymphomes
mammaires dclars entre janvier 2010 et octobre 2013.
En rsum, ces donnes ne mettent pas en vidence de signal dalerte sur les implants mammaires remplis
de gel de silicone.
Sur la base des dclarations de matriovigilance, pour lensemble des fabricants, le dlai moyen entre la
pose de limplant et la dcouverte de la rupture est de 7.6 ans (cart-type 4 ans). Le taux de ruptures
augmente avec lanciennet de limplantation.
la fin du mois doctobre 2013, 22 cas de cancers du sein chez des femmes porteuses dimplants en silicone
ont t recenss. Ce nombre nest pas discordant par rapport la frquence de ces cancers observe
dans la population gnrale des femmes.
En matriovigilance, six cas de lymphomes anaplasiques grandes cellules (LAGC), de localisation mammaire,
ont galement t rapports. Cette problmatique est en cours dinvestigations approfondies.
1 Les prothses mammaires implantables PIP : tat des lieux - avril 2013 et tat des lieux des contrles oprs par les autorits sanitaires
sur la socit Poly Implant Prothse - Rapport - 1
er
fvrier 2012
2 Synthse des donnes d incidents dclars chez les femmes porteuses d implants mammaires PIP - dcembre 2013
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Afin de sassurer de la qualit et de la matrise de la chane de production, de traabilit et de contrle
des produits, plusieurs inspections ont t ralises chez les diffrents fabricants dimplants en silicone
entre 2010 et 2013. Des contrles en laboratoire ont galement t effectus sur les implants de chaque
fabricant prlevs lors de ces inspections ainsi que sur leur gel de silicone.
Aucune non-conformit pouvant engendrer un risque pour les patientes
Cette srie dinspections a permis de confirmer quen gnral les fabricants respectaient de faon satisfaisante
le processus de mise sur le march des implants, mme si pour certains quelques points sont encore
amliorer, notamment en ce qui concerne ltape de strilisation.
Les matires premires utilises pour la fabrication des implants proviennent de deux fournisseurs diffrents
et les contrles raliss ont montr que leur qualit respectait les standards en vigueur pour la fabrication
des implants mammaires.
Pour sassurer quil ny ait pas de fraude avec les matires premires utilises dans la fabrication des implants,
une comparaison entre les quantits de matires premires achetes et le nombre dimplants fabriqus a
t effectue. Ces comparaisons nont rien montr danormal. Par ailleurs, la qualit des matires premires
et de celle des implants finis a galement t analyse : ces tests ont montr que les matires premires
sont aussi adaptes pour la fabrication dimplants mammaires.
Suite aux non-conformits releves lors des inspections, chaque fabricant a mis en uvre des actions
correctives satisfaisantes, sauf pour un fabricant (Cereplas). Certains lments de son processus de production
nont pas t valids. Aussi, une mesure de suspension temporaire dactivit son encontre est-elle en
cours de mise en uvre. Toutefois, la scurit des produits concerns nest pas remise en question.
Lanalyse de lensemble des donnes disponibles dans ce rapport montre que les implants mammaires en
silicone concerns par ce rapport nont pas montr de non-conformits majeures pouvant impacter leur
scurit.
Cependant lANSM souhaite mettre en place diffrentes actions de surveillance active des implants et
dinformation des femmes devant subir une reconstruction ou qui choisiraient une augmentation vise
esthtique avec ces implants en silicone.
Surveillance renforce auprs des fabricants et valuation continue des risques
Pour renforcer la surveillance actuelle des implants mammaires, lANSM demande maintenant chaque
fabricant, en plus des dclarations rglementaires actuelles, de lui transmettre des rapports priodiques
de scurit, des rapports de tendance ainsi que la dclaration immdiate pour certains types dincidents.
La rupture est un vnement attendu dans la vie dun implant mammaire. LANSM a mis en place un suivi
spcifique et renforc afin de permettre de dtecter plus rapidement des ratios anormaux. Cette mthode
de suivi comparatif des risques de ruptures entre les diffrents fabricants pourra permettre de dtecter
une frquence relative anormalement leve.
Concernant les cas de cancers et de lymphomes mammaires (LAGC) qui ont t rapports lAgence, leur
analyse ne peut se faire sans des donnes actualises dans la population gnrale : ainsi une actualisation
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de lavis dexperts sur le risque de survenue de cancers et de lymphomes mammaires est en cours
lInstitut national du cancer (INCa) au vu des nouvelles donnes disponibles.
Il a galement t demand aux fabricants, une analyse de risque portant spcifiquement sur les LAGC
prenant en compte tous les cas rpertoris dans le monde qui leur ont t rapports ou publis dans la
littrature.
Information des femmes
Les femmes souhaitant se faire implanter ou rimplanter doivent tre clairement informes des risques
lis la pose de limplant (propres lacte, lanesthsie et au dispositif mdical en lui-mme) et de la dure
de vie limite des implants poss afin quelles puissent formuler un consentement clair, au-del de
ce que prvoit dj la rglementation en vigueur.
Un suivi mdical rgulier des femmes porteuses dimplants mammaires est ncessaire. Ainsi lANSM va
collaborer notamment avec la Haute Autorit de Sant (HAS) et les Socits Savantes afin de publier des
recommandations sur linformation et le suivi des femmes porteuses dimplants mammaires.
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Sommaire
Glossaire et Abrviations 8
Introduction 12
Partie I. Donnes de vigilance 13
1. Donnes de vigilance 2010-2012 13
1. Contexte 13
2. Mthodologie 13
3. Nombre de dclarations 15
4. Analyse des ruptures 18
II. Analyse des donnes observes jusquen octobre 2013
sur les adnocarcinomes et lymphomes du sein 21
1. Adnocarcinomes mammaires 21
2. Lymphomes anaplasiques grandes cellules du sein 21
III. Conclusion sur les donnes de vigilance 24
Partie 2. Campagne dinspections et de contrles 2010-2013
des fabricants dimplants mammaires contenant du gel de silicone 25
1. Contexte de la campagne dinspection et de contrles 25
2. Objectif 25
3. Droulement 26
3.1. tapes de la campagne 26
3.2. Oprateurs inspects 26
3.3. Protocole 27
4. Bilan de la campagne 29
4.1. Matires premires 29
4.2. Points positifs et points amliorer chez les fabricants 31
4.3. Contrles effectus sur les prlvements 35
5. Conclusion de la campagne dinspection et de contrle 39
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Partie 3 : Conclusion et discussion sur les implants mammaires
avec gel de silicone 40
1. Mise en place dun dispositif de surveillance spcifique renforce 40
1.1. Renforcement du dispositif de matriovigilance qui comportera
trois lments complmentaires 41
1.2. Amlioration qualitative et quantitative des dclarations de matriovigilance 41
1.3. Analyse du risque de ruptures 42
1.4. Analyse du risque de cancers et de lymphomes anaplasiques grandes cellules 42
2. Plan de suivi des inspections 42
3. Harmonisation des formulaires dinformation et de consentement clair
des femmes souhaitant se faire poser des implants mammaires 42
4. Recommandation dun suivi mdical rgulier des femmes porteuses
dimplants mammaires 43
Annexes 44
Annexe I
Nombre d incidents par type de dclarant 44
Annexe 2
Nombre d incidents par typologie (nombres absolus) 45
Annexe 3
Calcul du PRR (Proportional Reporting Ratio) 46
Annexe 4
Les donnes de ventes des fabricants 47
Annexe 5
Tableau rcapitulatif des cas de LAGC du sein chez des femmes porteuses
d implants mammaires extrait de la publication de Mychaluk et al. 2012 48
Annexe 6
Liste des oprateurs inspects dans le cadre de la campagne Implants
Mammaires (hors OBL) 50
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Glossaire et Abrviations
ANSM
Agence nationale de scurit des mdicaments et des produits de sant, autorit comptente franaise.
Coque ou Contracture capsulaire ou Rtraction priprothtique
La rtraction priprothtique, ou contraction capsulaire, improprement appele coque, rsulte de lvolution
anormale et excessive de la rponse physiologique de lorganisme tout corps tranger que lon y introduit
et quil ne peut liminer. Il lisole dfaut de lliminer en constituant autour une membrane dexclusion,
fibreuse, constitue de vaisseaux sanguins, de collagne et de cellules types myofibroblastes .
Si cette membrane reste fine et souple, limplant garde sa forme et sa consistance ; si elle se rtracte et/ou
spaissit, la surface offerte limplant diminue, il prend une forme plus sphrique et devient plus ferme.
La formation de cette contracture est souvent accompagne dune gne, dune douleur et dune fermet
excessive des seins. La frquence de cette complication varie en fonction du type, du volume et de la
qualit de la prothse mais galement des conditions dimplantation.
La meilleure classification est due Baker, cest celle qui est couramment utilise :
Classification de Baker :
Stade I : sein souple, normal, absence de modification du sein linspection et la palpation
Stade II : lgre rtraction palpable mais non visible
Stade III : rtraction visible et palpable, le sein est dform
Stade IV : le sein est fig, dur, dform et douloureux, parfois froid
Cytotoxicit
Proprit que prsente un agent chimique ou biologique daltrer ou de dtruire des cellules
Dispositif mdical (DM)
Tout instrument, appareil, quipement, matire, produit, lexception des produits dorigine humaine,
ou autre article, utilis seul ou en association, y compris les accessoires et logiciels ncessaires au bon
fonctionnement de celui-ci, destin par le fabricant tre utilis chez lhomme des fins mdicales et
dont laction principale voulue nest pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques
ni par mtabolisme, mais dont la fonction peut tre assiste par de tels moyens. Constitue galement un
dispositif mdical le logiciel destin par le fabricant tre utilis spcifiquement des fins diagnostiques
ou thrapeutiques.
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Dcision de police sanitaire (DPS)
En cas de risque pour la sant publique rsultant de la mise sur le march ou de lutilisation dun produit de
sant, lANSM peut prendre des mesures de police dans les conditions prvues au code de la sant publique.
Ces dcisions de police peuvent concerner :
des produits ou des activits soumis autorisation ou enregistrement ; dans ce cas, les mesures de
police (suspension, abrogation, restriction) sont prvues par les dispositions lgislatives et rglementaires
propres chaque produit ou activit ;
des produits ou des activits non soumis autorisation ou enregistrement (produits cosmtiques par
exemple). Dans ce cas, les mesures de police sont prvues par les articles L.5312-1 et suivants du code de
la sant publique.
Ces dcisions de police constituent des actes juridiques forts, elles rsultent dun processus dvaluation
scientifique et rglementaire visant garantir la proportionnalit de la mesure au risque sanitaire.
Une procdure contradictoire avec loprateur concern par la dcision est effectue avant signature de
la dcision de police sanitaire, sauf en cas durgence pour la sant publique.
Une dcision de police est opposable lintress ds sa notification et aux tiers ds sa publication,
notamment au Journal officiel.
Une dcision de police peut tre leve par une nouvelle dcision, cest--dire que lautorisation
antrieurement dlivre peut tre restitue ou quil peut tre mis fin la suspension ou linterdiction,
ds rsorption des constats ayant motiv la dcision de police.
Gnotoxicit
Une substance gnotoxique est lorigine dune modification de la structure du gnome.
Matriovigilance
Surveillance des incidents, ou risques dincidents, rsultant de lutilisation de dispositifs mdicaux aprs
leur mise sur le march.
Lobligation de dclaration impose par larticle L 5212-2 du code de la sant publique ne porte que sur
les incidents ou risques dincident ayant entran ou susceptibles dentraner la mort ou la dgradation
grave de ltat de sant du patient. Toutefois, les incidents non graves voire des anomalies des implants
mammaires sans signe clinique pour la patiente peuvent nanmoins tre dclars de manire facultative
(article R5212-15).
Marquage CE
Le marquage CE ( conformit europenne ) atteste que les produits sont conformes aux exigences
essentielles des directives applicables et que les produits ont t soumis la procdure dvaluation de
la conformit prvue dans les directives. Le marquage CE est appos sur le produit pralablement sa
mise sur le march par le fabricant.
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Les 3 acteurs du marquage CE :
Fabricant : responsable de la mise sur le march, il choisit lorganisme notifi (O.N : en France, on parle
dorganisme habilit) et il appose le marquage CE une fois obtenu le certificat de conformit de lO.N.
Organisme notifi : value la conformit de la procdure suivie par le fabricant pour dmontrer le respect
des exigences essentielles et dlivre le certificat de conformit ces exigences essentielles.
Autorit comptente :
dsigne et inspecte les organismes notifis ;
surveille le march ;
centralise et value les donnes de vigilance ;
prend les mesures de police sanitaires appropries ;
inspecte les oprateurs.
Les dispositifs autres que ceux sur mesure et ceux destins des investigations cliniques mis sur le march
ou mis en service en France doivent tre revtus du marquage CE.
OBL
Les fabricants dorigine produisent (eux-mmes ou via une sous-traitance) des dispositifs mdicaux quils
mettent sur le march sous leur nom et leur(s) marque(s). Les fabricants dits Own Brand Labellers ou
OBL sont des oprateurs qui achtent les mmes dispositifs aux fabricants dorigine puis les mettent
sur le march sous leur propre nom et leur(s) propres(s) marque(s) OBL. Dans une telle configuration, les
fabricants dorigine sont appels Original Equipment Manufacturers ou OEM . Les dispositifs mdicaux
faisant lobjet daccords OBL-OEM sont donc rigoureusement identiques en termes de conception et de
production. Seuls ltiquetage et la marque changent.
Perspiration (ou transsudation)
Le phnomne de perspiration (ou transsudation) est une complication physique qui consiste en un
suintement de silicone travers la paroi dun implant intact. Il sagit dun phnomne silencieux, non
dtectable limagerie. De plus, en cas de rupture de limplant, ce phnomne est masqu par la prsence
de silicone dans la loge prothtique. Ainsi, la perspiration nest la plupart du temps dtecte que lors
dexplantations prventives dimplants intacts.
Ractions inflammatoires
Raction du systme inmmunitaire, de manire strotype, une agression. Une raction inflammatoire
intempestive peut engendrer :
une rtraction priprothtique ou coque ;
un panchement sreux ;
une lymphorrhe ;
lapparition dadnopathies ;
lapparition de nodules ou dindurations.
Perspiration, rupture dimplant, siliconomes peuvent engendrer une raction inflammatoire, mais ce nest
pas systmatique.
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Rupture de prothse ou dimplant mammaire
Daprs la littrature mdicale, le terme dgonflement de limplant est associ aux implants mammaires
remplis de srum physiologique et le terme de rupture concerne les implants mammaires contenant
du gel de silicone. Pourtant, selon les experts, la rupture de lenveloppe provoque le dgonflement de
limplant et ce quel que soit le produit de remplissage.
En consquence, les termes dgonflement et rupture sont regroups sous la mme typologie. Il
existe plusieurs facteurs favorisant le dgonflement ou la rupture de limplant, notamment :
le remplissage insuffisant ou excessif de limplant hors des caractristiques de limplant qui affaiblit ses
proprits mcaniques ;
la lsion, mme minime de lenveloppe due des instruments chirurgicaux ;
la ralisation dactivits physiques intenses qui nest pas indique pour les femmes porteuses dimplant
mammaire ;
lors dune mammographie par examen de la rgion arolaire, une pression excessive exerce sur le
sein peut tre lorigine de louverture de la valve et provoquer ainsi un panchement du liquide de
remplissage ;
un dfaut de la soudure ;
un traumatisme violent (accident de voiture par exemple) ;
la dure de limplant qui est la cause majeure de rupture de limplant. En effet, plus limplant est expos
une usure importante et des dommages rguliers, plus son enveloppe est susceptible de rompre.
De ce fait, la probabilit de rupture dun implant mammaire augmente avec sa dure dimplantation. En
consquence, les implants mammaires ne doivent pas tre considrs comme des implants dfinitifs.
SCENIHR
Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks : comit scientifique de la Commission
Europenne.
Transsudation
Cf. Perspiration.
Typologie dincidents
Catgorie dincidents figurant dans la base de matriovigilance permettant de regrouper des types similaires
dincidents dclars.
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Partie I. Donnes de vigilance
1. Donnes de vigilance 2010-2012
1. Contexte
La matriovigilance est le systme de surveillance des incidents ou risques dincidents rsultant de lutilisation
de dispositifs mdicaux aprs leur mise sur le march. Larticle L.5212-2 du code de la sant publique impose
une obligation de signalement par les fabricants, les utilisateurs ou les tiers qui font la constatation dun
incident grave ou dun risque dincident grave mettant en cause un dispositif mdical.
En ce qui concerne les implants en silicone, la population expose au risque dincidents est importante.
Selon les chiffres de ventes fournis par les huit fabricants commercialisant des prothses en silicone en
France, plus de 610 000 prothses mammaires ont t implantes depuis 2001.
2. Mthodologie
2.1. Donnes sources
Cette partie du rapport dcrit les donnes de matriovigilance dclares lANSM entre le 1
er
janvier 2010
et le 31 dcembre 2012 relatives aux implants mammaires pr-remplis de gel de silicone commercialiss
en France (hors implants de la marque PIP qui ont par ailleurs fait lobjet dun rapport spcifique
3
paru en
avril 2013, rgulirement actualis). Les implants pr-remplis en srum physiologique et hydrogel ont t
volontairement exclus, ceux-ci reprsentant une part de march trs faible et en diminution (environ 5 %
des implants sur les 10 dernires annes) et les donnes de matriovigilance sy rapportant ntant pas
comparables aux donnes relatives aux implants pr-remplis de gel de silicone en termes de typologies
dincidents. En effet, entre 2010 et 2012, 192 incidents relatifs des implants en hydrogel (n = 3) ou srum
physiologique (n = 189) ont t dclars. La trs grande majorit de ces dclarations (90 %) faisaient
tat dune rupture de limplant, alors que seuls 65 % des incidents relatifs aux implants en silicone sont
des ruptures (cf. paragraphe 3.2). Les donnes disponibles ne permettent cependant pas daffirmer que
les implants en srum physiologique rompent plus frquemment que ceux en silicone. Cette diffrence
peut tre une consquence de la mdiatisation autour des implants de la socit PIP, mdiatisation qui a
fortement cibl les implants en silicone et modifi les critres de dclarations des incidents relatifs ce
type dimplant (cf. paragraphe 3.2).
En 2010, lANSM a mis des recommandations de suivi des femmes porteuses dimplants mammaires qui
ont largement modifi les critres de dclarations des incidents relatifs ces implants. Ainsi, les donnes
enregistres partir de 2010 ne sont pas comparables avec les dclarations enregistres antrieurement.
Toutes les dclarations relatives des implants en silicone ou de type inconnu enregistres pendant la
priode dtude, soit 2684, ont t revues. Les 138 doublons et les signalements pour lesquels le type de
remplissage de la prothse est rest inconnu (n = 287) ou non silicone (n = 90) ont t exclus. Finalement,
2 169 dclarations relatives des implants pr-remplis de gel de silicone ont t analyses. Chaque
signalement correspond un implant mammaire.
3 Rapport ANSM Prothses mammaires PIP tat des lieux - avril 2013
Introduction
Le march des implants mammaires remplis de gel de silicone a historiquement fait lobjet dune succession
de mesures, notamment en France et aux tats-Unis, pour encadrer la scurit de ces produits.
La mise sur le march franais dun implant mammaire, comme de tout dispositif mdical, ne peut intervenir
qu la suite du respect de la procdure de marquage CE, en application de la directive n 93/42/CEE
modifie. De plus, suite la directive 2003/12/CE, les implants mammaires sont reclasss en classe III, ce
qui garantit que le dossier technique des implants soit soumis lvaluation de lorganisme notifi (ON)
dans le cadre des procdures de marquage CE, lON dlivrant un certificat attestant de la conformit de
la procdure suivie par le fabricant au regard de ces exigences
La mise sur le march franais dimplants mammaires pr-remplis dun produit autre que du srum
physiologique, suspendue en 1995, nest de nouveau possible que depuis la fin 2001, aprs que les
fabricants aient dmontr leur conformit aux exigences essentielles prvues dans la directive.
LANSM est lautorit comptente franaise ; elle surveille ce titre les dispositifs mis disposition sur son
territoire (informations issues de la surveillance du march et des incidents de matriovigilance). Par
ailleurs, elle possde un pouvoir de police sanitaire et doutils tels que la gestion des vigilances, le contrle
documentaire et/ou en laboratoire de la conformit des produits sur leur march et linspection.
Enfin, les dispositifs des classes IIa III et implantables actifs doivent faire lobjet dune communication
auprs de lagence, lors de leur mise en service en France.
La loi du 29 dcembre 2011 relative au renforcement de la scurit sanitaire du mdicament et des produits
de sant a notamment donn pour mission lAgence de renforcer la surveillance des dispositifs mdicaux.
Dans son rapport au Parlement de septembre 2012, lANSM a ainsi propos un plan de surveillance renforce
de 5 catgories de dispositifs mdicaux parmi les plus risques potentiels en intgrant les trois approches
dvaluation, inspection et contrle en laboratoire.
Dans ce cadre et dans les suites de la dcision de police sanitaire du 29 mars 2010 relative la suspension
de la mise sur le march, de la distribution, de lexportation et de lutilisation des implants mammaires pr-
remplis de gel de silicone de la socit Poly Implant Prothse (PIP), elle a ainsi entrepris une surveillance
renforce des implants mammaires pr-remplis de gel de silicone en France, qui sont des dispositifs
mdicaux implantables de classe III, utiliss majoritairement vise esthtique en vue dune augmentation
mammaire, mais galement en chirurgie rparatrice des malformations, asymtries et reconstructions
aprs mammectomie.
Dans ce contexte, ce rapport a pour objectif de faire un tat des lieux en 2013 sur les implants mammaires
pr-remplis de gel de silicone commercialiss en France. Il est constitu de trois parties :
prsentation et analyse des incidents enregistrs par lANSM dans le cadre de la matriovigilance ;
prsentation des rsultats des contrles et inspections oprs par lANSM dans le cadre de la campagne
dinspection des fabricants dimplants mammaires ;
synthse des constats et des mesures envisages.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Partie I. Donnes de vigilance
1. Donnes de vigilance 2010-2012
1. Contexte
La matriovigilance est le systme de surveillance des incidents ou risques dincidents rsultant de lutilisation
de dispositifs mdicaux aprs leur mise sur le march. Larticle L.5212-2 du code de la sant publique impose
une obligation de signalement par les fabricants, les utilisateurs ou les tiers qui font la constatation dun
incident grave ou dun risque dincident grave mettant en cause un dispositif mdical.
En ce qui concerne les implants en silicone, la population expose au risque dincidents est importante.
Selon les chiffres de ventes fournis par les huit fabricants commercialisant des prothses en silicone en
France, plus de 610 000 prothses mammaires ont t implantes depuis 2001.
2. Mthodologie
2.1. Donnes sources
Cette partie du rapport dcrit les donnes de matriovigilance dclares lANSM entre le 1
er
janvier 2010
et le 31 dcembre 2012 relatives aux implants mammaires pr-remplis de gel de silicone commercialiss
en France (hors implants de la marque PIP qui ont par ailleurs fait lobjet dun rapport spcifique
3
paru en
avril 2013, rgulirement actualis). Les implants pr-remplis en srum physiologique et hydrogel ont t
volontairement exclus, ceux-ci reprsentant une part de march trs faible et en diminution (environ 5 %
des implants sur les 10 dernires annes) et les donnes de matriovigilance sy rapportant ntant pas
comparables aux donnes relatives aux implants pr-remplis de gel de silicone en termes de typologies
dincidents. En effet, entre 2010 et 2012, 192 incidents relatifs des implants en hydrogel (n = 3) ou srum
physiologique (n = 189) ont t dclars. La trs grande majorit de ces dclarations (90 %) faisaient
tat dune rupture de limplant, alors que seuls 65 % des incidents relatifs aux implants en silicone sont
des ruptures (cf. paragraphe 3.2). Les donnes disponibles ne permettent cependant pas daffirmer que
les implants en srum physiologique rompent plus frquemment que ceux en silicone. Cette diffrence
peut tre une consquence de la mdiatisation autour des implants de la socit PIP, mdiatisation qui a
fortement cibl les implants en silicone et modifi les critres de dclarations des incidents relatifs ce
type dimplant (cf. paragraphe 3.2).
En 2010, lANSM a mis des recommandations de suivi des femmes porteuses dimplants mammaires qui
ont largement modifi les critres de dclarations des incidents relatifs ces implants. Ainsi, les donnes
enregistres partir de 2010 ne sont pas comparables avec les dclarations enregistres antrieurement.
Toutes les dclarations relatives des implants en silicone ou de type inconnu enregistres pendant la
priode dtude, soit 2684, ont t revues. Les 138 doublons et les signalements pour lesquels le type de
remplissage de la prothse est rest inconnu (n = 287) ou non silicone (n = 90) ont t exclus. Finalement,
2 169 dclarations relatives des implants pr-remplis de gel de silicone ont t analyses. Chaque
signalement correspond un implant mammaire.
3 Rapport ANSM Prothses mammaires PIP tat des lieux - avril 2013
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
14
Comme toutes les donnes de vigilance, qui sont des donnes recueillies partir de notifications spontanes,
les donnes de matriovigilance peuvent prsenter un biais de sous-dclaration. Ces donnes nont pas
pu tre redresses car le taux de sous notification est inconnu. Les dclarations portent sur plusieurs
types dincidents avec ou sans consquences cliniques pour la patiente.
Lanalyse par fabricant comporte de nombreuses limites. Elle ncessite lhypothse que la sous-notification
est comparable entre fabricants, la fois quantitativement (proportion globale dincidents dclars) et
qualitativement (taux de dclaration en fonction du type dincidents), et que lvolution de ces taux au cours
du temps est la mme pour tous les fabricants. Par ailleurs, les fabricants ont pu changer de dnomination
commerciale au cours du temps (stratgie de rachat de fabricants par dautres). Enfin, un mme fabricant
produit plusieurs modles dimplants, et un seul modle de implant est lui-mme susceptible dvoluer
au cours du temps.
Les prsentes donnes ne permettent donc pas une analyse fine par modle dimplants.
2.2. Estimation du nombre de femmes implantes avec des implants en silicone
Les implants ayant fait lobjet dune dclaration de matriovigilance entre 2010 et 2012 ont pu tre implants
plusieurs annes auparavant. 2001 correspondant la rintroduction des implants mammaires en silicone
sur le march franais, les incidents dclars entre 2010 et 2012 peuvent se rfrer des prothses
implantes et vendues entre 2001 et 2012. Ainsi, lestimation du nombre de femmes implantes a t
ralise partir des donnes de ventes recueillies partir de 2001. Ces donnes ont t fournies par les
fabricants (cf. annexe 4) et indiquent que 610 113 implants mammaires en silicone ont t distribus en
France entre 2001 et 2012.
Dans son rapport de fvrier 2012 et daprs des donnes danoises et amricaines, le Scientific Committee
on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR) estime que 80 % des poses dimplants mammaires
sont vise esthtique et 20 % vise reconstructive
4
. Une analyse rcente des donnes franaises de
matriovigilance relatives aux implants PIP a confirm cette estimation, avec une implantation vise
esthtique dans 82,7 % des cas, contre 17,3 % dimplantation vise reconstructive. partir de ces
informations, le nombre de femmes implantes entre 2001 et 2012 avec des implants en silicone dune
autre marque que PIP est estim 340 000.
4 Opinion on the safety of Poly Implant Prothse (PIP) Silicone Breast Implants Version of 1
st
February 2012 - Scientific Committee on
Emerging and Newly Identified Health Risks
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
15
82,7 % des implantations sont
vise esthtique soit
504 563 implants
Ces femmes sont porteuses de 2 implants
mammaires soit
252 282 femmes
17,3 % des implantations sont
vise de reconstruction soit
105 550 implants
Ces femmes sont porteuses
de 1 2 implants mammaires (1,26) soit
83 769 femmes
Nombre dimplants en silicone vendus en France de 2001 2012
610 113 implants
Nombre de femmes potentiellement implantes
336 051 femmes *
* Il est noter qu il sagit vraisemblablement dune estimation haute car ces chiffres ne prennent pas en compte le fait quune
mme femme ait pu bnficier de plusieurs implantations au cours du temps.
Figure 1 : estimation du nombre de femmes implantes
3. Nombre de dclarations
La rpartition par anne des dclarations de matriovigilance relatives ces implants en silicone est
prsente sur le graphique 1.
Graphique 1 : nombre de dclarations relatives aux implants en silicone enregistrs entre 2010
et 2012
0
500
1 000
1 500
2 000
Nombre
de dclarations
Anne 2010 2011 2012
214
271
1684
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
16
Pour la priode 2010 2012, 2 169 dclarations dincidents relatifs des implants mammaires en silicone
ont t rapportes. En 2010 et 2011, on dnombre respectivement 214 et 271 dclarations. En 2012, ce
nombre a t multipli par six et a atteint 1 684.
Cette augmentation en 2012 est mettre en relation avec la mdiatisation autour des implants mammaires
de la socit PIP, en particulier fin 2011, qui a incit les patientes et les chirurgiens un meilleur suivi
et a sensibilis les fabricants et les professionnels de sant la ncessit de dclarer les incidents de
matriovigilance. Cette sensibilisation concerne, comme cela est dcrit dans les chapitres ultrieurs, les
incidents graves mais galement les incidents non graves. Une tendance identique a t retrouve pour les
dclarations concernant les implants PIP avec une multiplication par six du nombre de dclarations en 2012.
Environ quatre signalements sur cinq sont dclars lAgence par des professionnels de sant. Depuis
2010, la part dincidents dclare directement par les fabricants a peu volu (16 % en 2010, 19 % en
2012, cf. annexe 1). Depuis 2011, on note galement un dbut de contribution de la part de patientes et
des associations de patientes, encore trs faible : 17 dclarations soit 1 % du total.
3.1. Les explantations prventives sans signe clinique
On entend par explantation prventive le retrait dun implant ralis alors quaucune anomalie relative
limplant na t dtecte lors du suivi clinique de la patiente, dun examen dimagerie, ou de lexamen
propratoire. Ce retrait a lieu gnralement la demande de la patiente (pour une explantation dfinitive
ou un remplacement) ou sur conseil du chirurgien.
Parmi les 2 169 dclarations faites pour la priode 2010 et 2012 (annexe 2), 10 % (n = 222) relatent des
explantations prventives sans signe clinique annonciateur dune anomalie de limplant ou dun effet au
niveau du sein. Cette typologie de dclaration a t cre dans la base de donnes de matriovigilance
fin 2010 suite la mdiatisation autour des implants mammaires de la socit PIP. Avant cette date, ce
type de dclarations ntait pas pris en compte dans le cadre de la matriovigilance puisquil ne sagit pas
proprement parler dun incident. En effet, lacte chirurgical est dcid titre prventif sans quil y ait eu
danomalies de limplant identifies ou de consquences cliniques pour les patientes.
ces 10 % dexplantations sans signe annonciateur, sajoutent 8 % (n = 178) dexplantations prventives
dimplant controlatral suite la dcouverte lors dun examen clinique ou dimagerie dune rupture sur
lautre implant. Cette typologie a galement t cre dans la base de donnes de matriovigilance fin 2010.
Sur un total de 400 explantations asymptomatiques (18 %), 51 ruptures ont t constates secondairement.
3.2. Les diffrentes typologies dincidents dclars
Les explantations sans signe annonciateur (prventives ou controlatrales) voques la section prcdente
ne sont pas prises en compte pour les analyses suivantes car, mme si un incident a t fortuitement
dcouvert (anomalie de limplant ou effet indsirable), celui-ci tait asymptomatique et nest donc pas
considr comme de mme nature que ceux ayant conduit une explantation aprs dtection dun
incident. Ces analyses sont donc effectues sur 1 769 dclarations.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
17
Graphique 2 : pourcentage dincidents par typologie (n = 1 769)
13 %
4 %
3 %
2 %
13 %
65 %
Rupture/dgonfement/dcol. patch
Coque
Plis/vagues/rotation
Infammation/infection
Perspiration de silicone
Autres
La premire cause de dclaration dincident est la rupture avec signes annonciateurs (graphique 2). Les
ruptures sont lorigine de plus de 65 % des dclarations dincidents sur la priode 2010-2012 (n = 1 148).
La part des ruptures dclares parmi toutes les typologies rencontres est en baisse sur la priode dtude :
en 2010, les ruptures reprsentaient 78 % des incidents dclars contre 70 % en 2011 et 62 % en 2012.
Il sagit sans doute ici dune consquence de la mdiatisation autour des implants mammaires de la socit
PIP qui a globalement incit la dclaration dun nombre plus important dincidents dont des incidents
autres que les ruptures.
La seconde cause de dclaration dincident est la prsence dune coque. Elles reprsentent, tous stades
(classification de Baker) de coques confondus, 13 % des dclarations dincidents (n = 235). Prs dun tiers
des dclarations de coques (n = 74) nen prcisent pas le stade. Les coques de stade 3 et 4 reprsentent
logiquement la majorit des dclarations pour lesquelles le stade est renseign (n = 132 soit 82 % des
dclarations).
La catgorie autres (n = 228) comprend des incidents de gravit variable qui sont en lien avec un
dysfonctionnement du dispositif mdical ou des vnements indsirables pour la patiente. Les tumeurs
du sein (adnocarcinomes et lymphomes anaplasiques grandes cellules) sont les plus graves et feront
lobjet du chapitre II.
Les analyses suivantes se concentreront sur les ruptures dimplants de fabricant connu, puisquil sagit
de la typologie la plus frquente et potentiellement la plus risque car aboutissant gnralement une
rintervention.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
18
Graphique 3 : donnes de matriovigilance disponibles pour les analyses
2 169 dclarations
enregistres entre 2010 et 2012
1 769 incidents
400 explantations prventives
616 incidents
autres que des ruptures
24 incidents de fabricant inconnu
ou ne vendant plus dimplants mammaires
271 ruptures
avec date dimplantation inconnue
1 745 incidents
858 ruptures
avec date dimplantation connue
1 129 ruptures
4. Analyse des ruptures
Les analyses suivantes sont limites aux incidents pour lesquels le fabricant est connu (n = 1 745). Le dlai
moyen entre limplantation et le diagnostic dune rupture, visant comparer les fabricants, a t estim
partir des dclarations pour lesquelles les dates dimplantation et dexplantation taient renseignes
(n = 816, pour 42 cas de rupture la date dexplantation ntait pas connue) tandis que les taux de ruptures
sont calculs partir des dclarations de ruptures pour lesquelles la date dimplantation tait renseigne
et postrieure 2001 correspondant lintervalle de temps utilis pour lestimation du nombre femmes
implantes (n = 791, pour 67 cas de rupture la date dimplantation tait antrieure 2001). Le dtail est
prsent sur le graphique 3.
4.1. Dtection de signal en matriovigilance
La dtection de signaux en vigilance repose notamment sur lutilisation dindicateurs tels que le PRR (cf.
annexe 3). Le PRR (pour Proportional Reporting Ratio) est une mthode statistique frquentiste qui value
la disproportionnalit dun facteur entre deux catgories. Une valeur de la borne infrieure de lintervalle
de confiance (IC) du PRR suprieure 1 indique que la typologie dintrt (dans ce cas, les ruptures) est
plus communment observe chez le fabricant tudi par rapport aux fabricants de comparaison et
aux autres typologies dincident, pour un type de dispositif donn (dans ce cas, les implants en silicone).
Les calculs suivants ont t raliss sur la base de 1 745 dclarations dincidents enregistrs entre 2010
et 2012 relatives des implants en silicone. Les dclarations avec un fabricant inconnu (non renseign dans
la dclaration) ou ne commercialisant plus dimplants en France (n = 24) nont pu tre prises en compte.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
19
Ces rsultats montrent des disproportionnalits variant de 0,83 et 1,22 donc toutes infrieures au seuil de 2
habituellement utilis en vigilance
5
. Pour deux fabricants parmi les plus anciens cette disproportionnalit est
statistiquement significative : Allergan avec 1,16 fois plus de ruptures (IC
95 %
= [1,08 ; 1,24]) et Sebbin avec 1,22
fois plus de dclarations de ruptures (IC
95 %
= [1,10 ; 1,36]) comparativement aux autres typologies dincident.
4.2. Les taux de ruptures
Le tableau 2 montre les taux de ruptures avec signes cliniques ou limagerie par anne dimplantation,
tous fabricants confondus. Les taux de ruptures sont calculs en rapportant le nombre de ruptures
dclares entre 2010 et 2012 au nombre de prothses vendues lanne de limplantation (entre 2001
et 2012) et pour le fabricant correspondant.
Le mode dobtention des donnes de ventes ncessaires au calcul de ces taux est dtaill en annexe 4.
Les dclarations pour lesquelles la date dimplantation tait inconnue (n = 271) ou antrieure 2001
6

(n = 67) ont t exclues. 791 ruptures (76 %) ont pu tre analyses.
Il est important de noter que les taux de ruptures calculs partir des donnes enregistres entre 2010 et
2012 ne sont pas comparables aux taux de ruptures estims sur les donnes dclares avant 2010, compte
tenu dune plus grande sensibilisation la dclaration de matriovigilance qui a suivi la mdiatisation
autour de la socit PIP et les recommandations de lAgence.
Tableau 2 : taux de ruptures avec signes annonciateurs par anne dimplantation tous fabricants
confondus (donnes enregistres entre 2010 et 2012)
anne
d'implantation
2
0
0
1
2
0
0
2
2
0
0
3
2
0
0
4
2
0
0
5
2
0
0
6
2
0
0
7
2
0
0
8
2
0
0
9
2
0
1
0
2
0
1
1
2
0
1
2
T
O
T
A
L
taux de
ruptures (en %)
0,30 0,30 0,25 0,20 0,24 0,27 0,19 0,06 0,06 0,04 0,03 0,01 0,13
Le taux de ruptures varie au cours du temps entre 0,01 % et 0,30 % avec un taux cumul de 0,13 %
Les fabricants Allergan, Mentor, Perouse Plastie, Sebbin et Eurosilicone commercialisent des implants
mammaires depuis 2001. Les donnes de ventes et les dates implantation correspondent la priode
2001-2012. Leur taux de ruptures annuel cumul pour les implantations entre 2001-2012 sont faibles et
varient de 0,08 % 0,22 % avec des diffrences significatives entre ces cinq fabricants.
partir de 2007, les prothses mammaires de 7 fabricants (Silimed est arriv sur le march en 2009),
sont disponibles sur le march. Les taux de ruptures cumuls sur 6 ans (pour les implantations de 2007
2012) par fabricant sont extrmement bas, ils varient de 0,01 0,09 %, et diffrent significativement
entre ces sept fabricants.
5 Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system (ref. EMEA/106464/2006)
6 2001 correspond lanne de rintroduction d implants mammaires en silicone sur le march franais, aprs une suspension de mise
sur le march des implants mammaires dont le produit de remplissage est autre que du srum physiologique (arrts des 10 mai 1995,
14 mai 1997 et 28 mai 1997).
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
20
4.3. Dlai moyen avant diagnostic de rupture
Le risque attendu de rupture augmente avec le vieillissement de limplant. Toutes les ruptures ne sont pas
dclares en matriovigilance. En effet, les ruptures dclares sont souvent celles qui sont perues par les
dclarants comme anormales car survenant avant les 10 ans dimplantation considrs comme la dure
mdiane de vie habituelle dun implant mammaire en silicone. Les ruptures qui paraissent anormales
peuvent aussi tre celles qui saccompagnent de complications cliniques.
Le graphique 4 suivant a t tabli en utilisant les dclarations de ruptures avec signes cliniques ou
dtectes lors dun examen dimagerie quand les dates dimplantation et dexplantation sont connues
(n = 816). Pour les raisons voques prcdemment, ce graphique ne reflte pas lge moyen dun implant
mais uniquement le dlai entre la pose de la prothse et la dcouverte dune rupture quand celle-ci est
dclare lANSM.
Graphique 4 : dlai moyen (en annes) et cart-type correspondant par fabricant entre la pose de
limplant et la dcouverte dune rupture dclare lANSM
0,0
2,0
4,0
6,0
8,0
10,0
12,0
14,0
16,0
Arion
(n=22)
Eurosilicone
(n=39)
Sebbin
(n=58)
Perouse Plastie
(n=121)
Mentor Medical
(n=131)
Allergan
(n=445)
Moyenne (annes)
Dlai moyen (annes) entre
implantation et diagnostic de rupture
Selon les signalements de ruptures reus entre 2010 et 2012, la dure moyenne entre la date dimplantation
et le diagnostic est de 7,6 ans (cart-type = 4 ans), tous fabricants confondus. Il ny a pas de diffrence
significative de ce dlai entre les fabricants.
Cereplas et Silimed napparaissent pas sur ce graphique car implantes depuis peu de temps en France
(2007 pour Cereplas et 2009 pour Silimed), ces prothses reprsentent un nombre de prothses implantes
et un nombre de dclarations de ruptures limits (n = 5 et 1 respectivement).
En rsum, lanalyse des donnes de matriovigilance enregistres entre 2010 et 2012 ne met pas en
vidence de signal dalerte sur les prothses mammaires en silicone en gnral (remarque : ceci est en
concordance avec les donnes de contrle et dinspection figurant plus loin dans ce rapport). Le dlai
moyen de rupture ne diffre pas entre les fabricants. Cependant, ces rsultats posent la question de
la dure de vie des implants en montrant des diffrences des taux de ruptures notables selon la date
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
21
dimplantation et des diffrences faibles mais statistiquement significatives entre les fabricants selon leur
anciennet sur le march pour les taux de ruptures et pour la proportion de ruptures dclares. Les
donnes de matriovigilance doivent tre interprtes avec la plus grande prcaution en raison de la
nature des dclarations (passive) et du caractre non exhaustif des donnes. Cependant, elles suggrent
la ncessit de recommandations sur le dlai de renouvellement de ces implants.
II. Analyse des donnes observes jusquen octobre 2013
sur les adnocarcinomes et lymphomes du sein
1. Adnocarcinomes mammaires
Le cancer du sein est le cancer fminin le plus frquent en France
7
. Le cancer mammaire le plus frquent
(environ 95 % des cas) est ladnocarcinome.
Fin octobre 2013, il a t rapport lAgence 22 cas dadnocarcinomes mammaires chez des femmes
porteuses dimplants mammaires en silicone (plus de 300 000 femmes), entre 2001 et 2013. Ces lsions
tumorales sont observes quel que soit le contexte de limplantation (esthtique ou reconstruction).
Plusieurs tudes, dont celle de la FDA en 2011, ont montr de faon concordante dans le pass labsence
daugmentation de risque dadnocarcinome mammaire chez les femmes porteuses dimplants mammaires.
De mme, dans son avis de dcembre 2011 portant sur les prothses mammaires PIP
8
, lINCa a indiqu que
les donnes disponibles permettaient de conclure labsence de surrisque dadnocarcinome mammaire
chez les femmes porteuses dimplants mammaires en comparaison avec la population gnrale. Enfin,
dans son rapport de septembre 2013 sur les prothses mammaires PIP
9
, le SCENIHR (Scientific Committee
on Emerging and Newly Identified Health Risks) mentionne que plusieurs tudes ont fourni les preuves quil
nexiste pas de risque accru de cancer du sein ou tout autre type de cancer chez les femmes porteuses
dimplants mammaires.
2. Lymphomes anaplasiques grandes cellules du sein
Le lymphome anaplasique grandes cellules (LAGC) est une tumeur maligne du systme lymphatique
dveloppe aux dpens de lymphocytes T particuliers. Cest une forme trs rare de lymphome ; daprs
les registres amricains du cancer (SEER)
10
, il est estim quune femme sur 500 000 est atteinte de ce type
de lymphome chaque anne aux tats-Unis.
La localisation au niveau du sein de cette forme de lymphome est encore plus rare, estime aux tats-Unis
3 cas par an sur 100 millions de femmes.
7 http://www.e-cancer.fr/soins/recommandations/cancers-du-sein
8 Propositions de conduite tenir pour les femmes porteuses de prothses mammaires PIP : avis dexperts
Coordonn par lInstitut national du cancer (INCa)
9 Preliminary Opinion on the safety of Poly Implant Prothse (PIP) Silicone Breast Implants - (2013 update)
10 Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) In Women with Breast Implants: Preliminary FDA Findings and Analyses ( January 2011)
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
22
2.1. Donnes recueillies par lANSM
LANSM a eu connaissance dun premier cas de LAGC du sein chez une femme porteuse dimplants mammaires
PIP en novembre 2011.
ce jour, lAgence a reu les signalements de matriovigilance de cinq cas de LAGC en France chez des
femmes porteuses dimplants mammaires en silicone hors PIP.
De plus, 1 cas est port la connaissance de lANSM travers les donnes de la littrature, ce qui porte
6 cas de LAGC du sein chez des patientes porteuses dimplants mammaires en silicone hors PIP et 1 cas
chez une femme porteuse dun implant rempli de srum physiologique.
ce jour, aucun dcs na t signal en dehors du dcs de la patiente ayant port des implants PIP et
lvolution clinique des patientes est favorable ce jour selon les informations de lANSM.
Les donnes collectes par lAgence pour ces 6 patientes indiquent que, sur les 6 cas de LAGC chez les
femmes porteuses dimplants en silicone (hors PIP) :
3 femmes ont t opres pour raison esthtique et 3 dans le cadre dune reconstruction mammaire,
la dure mdiane dimplantation est de 10 ans au moment du diagnostic de lymphome mammaire.
Un cas na pas encore t confirm par le rseau Lymphopath (rseau franais en charge du diagnostic
anatomopathologique des lymphomes) et par ailleurs le rseau Lymphopath na pas t inform de cas
supplmentaire.
Ces signalements se situent dans un contexte de vigilance particulire des professionnels de sant et
des fabricants dimplants mammaires dont lattention a t attire par le premier cas de LAGC chez une
patiente implante avec des prothses PIP.
Par ailleurs, lexamen anatomopathologique de la pice opratoire lors des explantations ntait pas
systmatique avant 2010.
Les autres pays europens interrogs dans le cadre du suivi de ce dossier, rapportent 5 cas au total
(2 Royaume-Uni, 1 Suisse, 2 Espagne). Par ailleurs un fabricant a rapport lAgence deux cas supplmentaires :
1 en Italie et 1 aux Pays-Bas.
Les donnes franaises ont t transmises au SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly
Identified Health Risks) par lintermdiaire de la Commission Europenne et sont en cours dchanges
galement avec la FDA.
Une actualisation de lavis dexperts sur le risque de survenue de cancers et de lymphomes mammaires
est en cours lInstitut national du cancer (INCA) au vu des nouvelles donnes disponibles.
De plus, il a dores et dj t demand aux fabricants une analyse de risque prenant en compte tous les
cas rpertoris dans le monde qui leur ont t rapports ou publis dans la littrature.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
23
2.2. Informations transmises par le rseau LYMPHOPATH
Sur la base des donnes du rseau franais LYMPHOPATH, 9 cas de lymphomes mammaires associs
la prsence dun implant mammaire ont t enregistrs depuis louverture du rseau le 1
er
janvier 2010.
Les cas identifis comme associs des implants mammaires remplis de gel de silicone sont ceux qui sont
connus de lANSM.
2.3. Donnes de la littrature sur les lymphomes anaplasiques grandes cellules (LAGC)
de localisation mammaire
Le premier cas de lymphome localis dans le sein chez une femme porteuse dimplants mammaires
document dans la littrature date de 1997 (Keech et al.
11
). Depuis cette date, plusieurs cas de ce type de
lymphome ont t dcrits dans la littrature chez des femmes porteuses dimplants mammaires, ce qui a
amen la FDA (Food and Drug administration), en janvier 2011 publier une revue sur 34 cas quelle avait
recenss dans la littrature. Elle a communiqu auprs du grand public sur une ventuelle association
entre la survenue de LAGC et limplantation de prothses mammaires.
Cependant, tant donne la faible incidence de ce cancer dans le monde, la FDA a prcis quil ntait
pas possible ce jour de confirmer cette hypothse ni de la relier un type dimplant (texture, gel de
remplissage, marque). Aussi, lagence amricaine collabore avec la socit amricaine de chirurgiens
plasticiens et des experts cliniques et scientifiques pour dvelopper un registre de femmes porteuses
dimplants mammaires et tudier les cas de LAGC.
Le flux de publications sur le sujet LAGC et implant mammaire sest accentu depuis 2011, puisque
quont t publis autant darticles en 2 ans (68 en 2011-2013) quentre 1995 et 2011 (67 en 1995-2011), en
raison probablement du rapport sur le sujet de la FDA en janvier 2011 et du cas de lymphome chez une
femme porteuse dimplant PIP en France en novembre 2011.
La revue de la littrature de Mychaluk et al.
12
en 2012 ajoute 7 cas supplmentaires aux 34 cas tudis par
la FDA (cf. tableau annexe 5). Une revue plus rcente de Taylor et al.
13
en 2013 fait tat de 103 cas dans la
littrature. Ces nouvelles donnes confortent le fait que les cas de LACG ne peuvent ce jour tre relis
un type dimplant et peuvent survenir chez des porteuses dimplants remplis de srum physiologique
comme de gels de silicone.
11 Keech J A Jr and Creech B J (1997), Anaplastic T-cell lymphoma in proximity to a salinefilled breast implant, Plast Reconstr Surg, 100,
554-555.
12 Mychaluk J, Perigon D, Qassemyar Q, Gianfemi M and Sina R (2012) Prothse mammaire et lymphome T anaplasique grandes cellules:
que savons-nous ? Annales de chirurgie plastique et esthtique ISSN 0294-1260, 2012, vol. 57, no1, pp. 1-8
13 Taylor CR, Siddiqi IN, Brody GS(2013), Anaplastic large cell lymphoma occurring in association with breast implants: review of pathologic
and immunohistochemical features in 103 cases., Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2013 Jan;21(1):13-20. Review
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Partie 2. Campagne dinspections
et de contrles 2010-2013 des fabricants
dimplants mammaires contenant du gel
de silicone
1. Contexte de la campagne dinspection et de contrles
Une augmentation du nombre de signalements de ruptures des implants mammaires pr-remplis de gel
de silicone fabriqus par la socit Poly Implant Prothse (PIP) en France (Var) a conduit lANSM effectuer
une inspection dans les locaux de cette socit en mars 2010. Linspection a rvl que, bien que disposant
dun dossier de marquage CE et dun systme qualit en apparence satisfaisants, ce fabricant mettait sur
le march des implants mammaires dont les caractristiques notamment le gel de remplissage taient
diffrentes de celles spcifies dans le dossier de marquage CE prsent lorganisme notifi.
En consquence, le Directeur Gnral de lANSM a suspendu, par Dcision en date du 29 mars 2010, la
mise sur le march, la distribution, lexportation et lutilisation des implants mammaires pr-remplis de gel
de silicone fabriqus par cette socit.
Dans ce contexte, lANSM a dcid de raliser une campagne dinspections de lensemble des fabricants
qui mettent sur le march franais des implants mammaires contenant du gel de silicone, du fait des deux
interrogations majeures suivantes, suscites par laffaire PIP :
les implants mammaires mis sur le march par les fabricants contiennent-ils tous bien les matires
premires spcifies dans leur dossier de marquage CE ?
les procds de production sont-ils matriss, dans la mesure o la part automatise de la production
est particulirement faible ?
Cette campagne dinspections sest droule doctobre 2010 dcembre 2013. Elle sinscrit dans le cadre
plus gnral du plan daction de lANSM pour la surveillance des dispositifs mdicaux risques.
2. Objectif
En rponse aux deux interrogations prcites, les objectifs de la campagne taient donc de vrifier :
la bonne tenue et la compltude des dossiers de marquage CE des implants mammaires mis sur le
march franais ;
la traabilit et la conformit, aux spcifications du dossier de marquage CE, des matires premires
utilises ainsi que des oprations de production et de contrle de ces dispositifs.
Au-del, il a t dcid de vrifier les conditions de gestion des signalements de matriovigilance par
les fabricants.
III. Conclusion sur les donnes de vigilance
Entre 2010 et 2012, 2 169 dclarations relatives aux implants en silicone (hors implants PIP) ont t enregistres
lANSM, dont 1 684 uniquement sur lanne 2012. Cette forte augmentation est trs probablement une
consquence de la mdiatisation autour des implants mammaires de la socit PIP qui a modifi les
critres de dclarations et incit professionnels de sant et fabricants mieux dclarer tant dun point de
vue quantitatif que qualitatif. Ces donnes ne sont toutefois pas exhaustives et la sous-dclaration des
incidents doit tre prise en compte.
La majorit des dclarations signale des ruptures dimplants avec signes cliniques ou chographiques
annonciateurs. Cest une complication connue et srieuse de limplantation des prothses mammaires,
ncessitant une rintervention chirurgicale. Les ruptures dclares lANSM surviennent en moyenne
7,6 ans (cart type +/- 4 ans) aprs la pose. Cette dure moyenne ne correspond pas la dure de
vie moyenne dun implant. En effet, les ruptures dclares sont souvent celles qui sont perues par les
dclarants comme anormales car survenant avant les 10 ans dimplantation considrs comme la
dure mdiane de vie habituelle dune prothse mammaire en silicone.
Le taux de ruptures cumul sur les 12 dernires annes pour lensemble des huit fabricants prsents sur
le march franais est de 0,13 %.
Les 7 cas de lymphomes anaplasiques mammaires sur des implants mammaires en silicone connus de
lANSM en France (1 associ une prothse PIP et 6 dautres marques) et linvestigation sur le sujet de
la FDA reprsentent un signal qui impose de nouvelles investigations sur la survenue de LAGC chez les
femmes porteuses dimplants mammaires en silicone.
LANSM poursuit ses investigations auprs des fabricants.
En parallle, le ministre de la sant a saisi lInstitut national du cancer (INCa) et lANSM pour une tude
des cas, de la bibliographie et des donnes pidmiologiques.
Lensemble des constats de matriovigilance conduit lANSM prendre des mesures spcifiques sur ce
type de dispositif mdical, exposes la fin de ce rapport.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Partie 2. Campagne dinspections
et de contrles 2010-2013 des fabricants
dimplants mammaires contenant du gel
de silicone
1. Contexte de la campagne dinspection et de contrles
Une augmentation du nombre de signalements de ruptures des implants mammaires pr-remplis de gel
de silicone fabriqus par la socit Poly Implant Prothse (PIP) en France (Var) a conduit lANSM effectuer
une inspection dans les locaux de cette socit en mars 2010. Linspection a rvl que, bien que disposant
dun dossier de marquage CE et dun systme qualit en apparence satisfaisants, ce fabricant mettait sur
le march des implants mammaires dont les caractristiques notamment le gel de remplissage taient
diffrentes de celles spcifies dans le dossier de marquage CE prsent lorganisme notifi.
En consquence, le Directeur Gnral de lANSM a suspendu, par Dcision en date du 29 mars 2010, la
mise sur le march, la distribution, lexportation et lutilisation des implants mammaires pr-remplis de gel
de silicone fabriqus par cette socit.
Dans ce contexte, lANSM a dcid de raliser une campagne dinspections de lensemble des fabricants
qui mettent sur le march franais des implants mammaires contenant du gel de silicone, du fait des deux
interrogations majeures suivantes, suscites par laffaire PIP :
les implants mammaires mis sur le march par les fabricants contiennent-ils tous bien les matires
premires spcifies dans leur dossier de marquage CE ?
les procds de production sont-ils matriss, dans la mesure o la part automatise de la production
est particulirement faible ?
Cette campagne dinspections sest droule doctobre 2010 dcembre 2013. Elle sinscrit dans le cadre
plus gnral du plan daction de lANSM pour la surveillance des dispositifs mdicaux risques.
2. Objectif
En rponse aux deux interrogations prcites, les objectifs de la campagne taient donc de vrifier :
la bonne tenue et la compltude des dossiers de marquage CE des implants mammaires mis sur le
march franais ;
la traabilit et la conformit, aux spcifications du dossier de marquage CE, des matires premires
utilises ainsi que des oprations de production et de contrle de ces dispositifs.
Au-del, il a t dcid de vrifier les conditions de gestion des signalements de matriovigilance par
les fabricants.
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3. Droulement
3.1. tapes de la campagne
La campagne dinspections 2010-2013 des fabricants dimplants mammaires contenant du gel de silicone
a t articule en 2 phases :
1. la premire phase sest droule doctobre 2010 dcembre 2012. Elle a consist procder une
inspection de lensemble des oprateurs tablis en France et intervenant dans la production et la
commercialisation des implants mammaires (fabricants hors OBL (cf. glossaire) et distributeurs notamment)
sur le territoire national ;
2. la seconde phase sest droule de janvier 2012 dcembre 2013. Elle a consist procder :
des inspections de suivi visant vrifier :
les actions correctives mises en uvre par les fabricants tablis en France, la suite des inspections
effectues en premire phase,
la validation des transferts de production concernant deux fabricants ;
des inspections de lensemble des fabricants identifis ltranger, ds lors que les implants mammaires
quils produisent sont susceptibles dtre mis sur le march franais ;
vrifier spcifiquement les conditions de strilisation et la matrise, par lensemble des fabricants (en
France et ltranger), des rsidus doxyde dthylne dans les implants striliss.
3.2. Oprateurs inspects
Un volume moyen de 78 000 units implants mammaires a t mis sur le march franais chaque anne
entre 2010 et 2012. La part reprsente par les fabricants trangers est de 36 %. La plupart des fabricants
sont des PME (petites ou moyennes entreprises). Leur effectif est en gnral de 50 150 personnes et leur
chiffre daffaires annuel varie entre 5 et 20 millions deuros pour une production annuelle qui varie de
50 000 200 000 implants selon les tablissements. Les fabricants franais ralisent une part de 70 %
90 % de leur chiffre daffaires hors de France (Europe incluse). Le plus gros march est lAmrique du
Sud. Il reprsente en moyenne 40 % du chiffre daffaires des fabricants implants en Europe.
12 fabricants commercialisant ou susceptibles de commercialiser des implants mammaires en France ont
t identifis.
Le panel des tablissements inspects est le suivant (cf. annexe 4) :
11 fabricants, dont 6 en France et 5 linternational ;
1 mandataire (reprsentant europen dun fabricant tranger) tabli en France ;
1 sous-traitant de production ( ltranger) ;
4 distributeurs franais :
1 oprateur de ngoce franais ;
1 fournisseur de matires premires parmi les 2 fournisseurs existants sur le march des implants
mammaires ;
lorganisme notifi franais, lequel est en charge de la certification de conformit des implants mammaires
de 3 fabricants parmi les 12 identifis dans le monde.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
27
Cette campagne a conduit procder 35 inspections dont 9 linternational entre septembre 2010
et dcembre 2013. Celles-ci correspondent 20 inspections initiales et 15 inspections de suivi. Certains
fabricants ont t inspects deux voire trois reprises. Plus de 50 % des oprateurs tablis en France
ont fait lobjet dune inspection inopine. Un seul fabricant parmi les 12 identifis dans le monde na pas
t inspect. Il sagit de la socit sud-corenne HansBiomed Corporation (cf. chapitre 3.4). Cette synthse
nintgre donc pas dinformations concernant ce fabricant.
Aux extrmits du panel des tablissements inspects se distinguent :
le plus petit des fabricants qui compte 5 personnes dans ses effectifs ;
les deux plus gros fabricants qui sont rattachs des multinationales et qui comptent plus de 1 000
personnes dans leurs effectifs.
3.3. Protocole
3.3.1. Mthodologie des inspections
Afin de garantir que toutes les inspections soient conduites selon des modalits harmonises, une
mthodologie dinspection a t labore pour cette campagne. Cette mthodologie est articule en :
un module gnral examin lors de chaque inspection ;
des modules spcifiques propres lactivit de loprateur inspect.
Le module gnral consistait vrifier :
les conditions de gestion du personnel ddi aux principales activits responsabilit (organigrammes,
fiches de fonctions, habilitations, dlgations, formation) ;
le systme de management de la qualit (systme documentaire, audits internes, audits externes) ;
les certificats CE des implants mammaires ;
la compltude de la documentation technique, des tiquetages et des instructions dutilisation de ces
dispositifs, les conditions de production, de contrle et de libration des lots de produits, la traabilit
des entrants (matires, composants, produits semi-finis) et des sortants (produits finis) ;
les conditions de gestion des non-conformits, des rclamations et des signaux de matriovigilance,
ainsi que les processus prvus en cas de rappels de produits ;
la prsence de contrats entre les fabricants dimplants mammaires et leurs fournisseurs et sous-traitants
3.3.2. Modules spcifiques
Selon lactivit des oprateurs inspects, quatre modules spcifiques ont t utiliss :
1. sur les sites des fabricants (responsables de la mise sur le march) qui dtiennent le dossier de marquage
CE, un module Documentation Technique pour lequel une attention particulire a t porte
lanalyse des risques, aux donnes prcliniques, aux donnes cliniques et aux essais de scurit mcaniques
de ces dispositifs mdicaux ;
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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2. sur les sites de production, un module Production visant vrifier :
que les rfrences de gel de remplissage utilises en production correspondent bien celles spcifies
dans le dossier de marquage CE, au vu dun rapprochement comptable tablissant la cohrence entre
les quantits de gel commandes et rceptionnes avec le nombre dimplants mammaires fabriqus ;
que les procds de production sont cohrents avec ceux spcifis dans le dossier de marquage
CE, que les points critiques de fabrication et de strilisation (en lien avec lanalyse des risques) sont
identifis et matriss ;
3. sur les sites de production et chez les distributeurs, un module Prlvements de produits finis
(implants mammaires) et de gels de remplissage visant vrifier par un prlvement de produits en vue
de leur analyse :
la conformit du gel contenu dans les implants, celui revendiqu par les fabricants et spcifi dans
les dossiers de marquage CE (essais de caractrisation des gels de remplissage),
les caractristiques de libration de silicone des implants,
la rsistance des implants au test dallongement la rupture, tel que spcifi dans la norme ISO 14607
qui dcrit ltat de lart en matire de conception des implants mammaires,
Les produits prlevs ont t transmis la Direction des Contrles de lANSM, ainsi quau Laboratoire
National de Mtrologie et dEssai (LNE) pour analyses,
4. sur les sites qui grent la matriovigilance : un module matriovigilance visant vrifier les
conditions de gestion des signalements de matriovigilance et recueillir les principales catgories de
signalements, au regard du nombre dunits vendues par anne et par pays.
3.4. Cas particulier du fabricant sud-coren HansBiomed Corporation
HansBiomed Corporation, fabricant sud-coren, a procd, auprs de lANSM, une communication de
mise en service dimplants mammaires en France.
Les implants mammaires fabriqus par HansBiomed Corporation sont susceptibles dtre mis sur le march
europen sous plusieurs marques. Les responsables de la mise sur le march qui ont pu tre identifis sont :
HANSBIOMED Corporation sous la marque BELLAGEL

;
ROFIL MEDICAL IMPLANTS Ltd sous la marque M-IMPLANTS

;
VITAL ESTHETIQUE sous la marque NATURESHAPE

.
Selon les donnes de lANSM, aucun de ces implants produits par HansBiomed Corporation na t implant
en France.
Malgr la programmation dune inspection dont le principe a t notifi aux reprsentants de HansBiomed
Corporation en juin 2012, ces derniers ont indiqu quils ntaient pas disponibles pour recevoir des
inspecteurs de lANSM en 2012, ni mme au premier semestre 2013. Cette pratique anormale constitue une
exception au bon droulement de cette campagne, tous les autres oprateurs stant livrs lexercice.
Les reprsentants de HansBiomed Corporation ont en dernier lieu fait savoir que la reconstruction complte
de leur usine empcherait court terme une mise sur le march dimplants mammaires et la conduite dune
inspection. Or, le code de la sant publique fait obligation un oprateur de se soumettre aux inspections
de lANSM ds lors quil contribue la mise sur le march de dispositifs mdicaux sur le territoire franais.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
29
Pour ce qui concerne les implants mammaires mis sur le march sous sa propre marque (Bellagel

), il ressort
de la communication prcite que le mandataire europen de HansBiomed Corporation (reprsentant de
ce fabricant en Europe) est tabli en France. Une inspection a t diligente sur le site de ce mandataire. Elle
a rvl que des non-conformits majeures ne permettaient pas au mandataire dexercer ses attributions.
Aucun implant mammaire ntait prsent sur le site de ce mandataire lors de linspection. Compte tenu
de la mise en demeure que lANSM lui a adresse, ce mandataire a dcid de cesser de reprsenter ce
fabricant en Europe.
Dans le cadre de cette campagne, des implants des marques M-Implants

et de marque NATURESHAPE


ont t contrls par les laboratoires de lANSM. Au vu des rsultats des contrles effectus, la qualit
de ces implants mammaires est fortement remise en question. Cependant, les implants NATURESHAPE


nont a priori pas t mis sur le march franais et lentreprise concerne a stopp son activit dans ce
domaine. Pour ce qui concerne les implants M-Implants

, lANSM a pris les mesures de police sanitaire


lencontre de ROFIL MEDICAL IMPLANTS Ltd et son sous-traitant HansBiomed Corporation, interdisant
la mise sur le march national dimplants mammaires de ce type bien que les informations dont dispose
lANSM confirment quils nont pas fait lobjet dimplantation en France ce jour. Les autorits de sant
europennes en ont t informes.
noter cependant quen complment cette campagne dinspection et aprs change avec la socit
HansBiomed Corporation, une prothse mammaire de marque BELLAGEL, transmise directement par
HansBiomed, a t analyse. Ces analyses ont mis en vidence des teneurs en D4 et D5 infrieures 50 ppm.
4. Bilan de la campagne
4.1. Matires premires
4.1.1. Nature des matires premires utilises
Les matires premires utilises dans la fabrication des implants mammaires pr-remplis de gel de silicone
sont des polymres de la famille des Poly Dimthyle Siloxanes. Les fabricants dimplants prparent lenveloppe
et le gel de remplissage en mlangeant deux parties (A et B) des matires premires correspondantes pour
provoquer la rticulation des polymres. Lefficacit de la rticulation et la stabilit du rseau ainsi form
augmentent avec lhomognit de la longueur de chane des polymres, caractrise par la notion de
monodispersit. Plus la monodispersit des matires premires est leve, plus le nombre de molcules
chanes courtes non rticulables est faible. Ces molcules chanes courtes sont :
lOctamthyl cyclottrasiloxane ou D4 ;
le Dcamthyl cyclopentasiloxane ou D5 ;
le Dodcamthyl cyclohexasiloxane ou D6
Le traitement des matires premires par un procd dentranement la vapeur, ralis par les fournisseurs
de ces matires, permet de minimiser la teneur en chanes courtes. La qualit et le prix des matires
augmentent avec la qualit de ce traitement.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
30
La caractrisation de la teneur en chanes courtes est importante pour caractriser la qualit du gel mis
en uvre.
Toutefois, la prsence de ces composs dans les dispositifs mdicaux nest proscrite ou restreinte des
teneurs limites maximales par aucun rfrentiel rglementaire ou normatif existant.
Cette campagne dinspections rvle que les matires premires utilises dans la fabrication des implants
mammaires, par les fabricants inspects, proviennent de 2 fournisseurs :
NUSIL TECHNOLOGY LLC (1050 Cindy Lane, Carpinteria, CA 93013, USA) ;
APPLIED SILICONE CORPORATION (270 Quail Court, Santa Paula, CA 93060, USA).
Parmi les 11 fabricants dimplants mammaires inspects :
6 nutilisent que des matires premires fournies par NUSIL TECHNOLOGY LLC ;
3 nutilisent que des matires premires fournies par APPLIED SILICONE CORPORATION ;
2 utilisent des matires premires qui peuvent provenir de ces 2 fournisseurs.
4.1.2. Matires premires fournies par NUSIL TECHNOLOGY LLC
Linspection effectue sur le site de distribution franais de ce fournisseur a permis :
didentifier les fabricants dimplants mammaires clients de ce fournisseur ainsi que les rfrences de
matires premires NUSIL utilises par chaque client ;
de recueillir les volumes de vente correspondant pour chacun deux une anne lisse (de juillet 2009
juillet 2010 par exemple) ;
de recueillir les spcifications des matires premires.
9 rfrences de gels de remplissage provenant de ce fournisseur sont utilises par les fabricants dimplants
mammaires.
NUSIL TECHNOLOGY LLC garantit des teneurs limites en molcules courtes, dans les matires premires
destines la fabrication des enveloppes et des gels de remplissage des implants mammaires, nexcdant
pas 50 ppm (parties par million) en D4 et 50 ppm en D5. Ces limites figurent dans les spcifications de
conception des matires premires.
4.1.3 Matires premires fournies par APPLIED SILICONE CORPORATION
Il ressort des lments recueillis lors des inspections des fabricants dimplants mammaires qui sapprovisionnent
chez APPLIED SILICONE CORPORATION que 4 rfrences de gels de remplissage provenant de ce fournisseur
peuvent tre utilises :
la rfrence 40004, pour laquelle les teneurs limites en D4 et D5 garanties par ce fournisseur varient
dans le temps et selon ses clients, ce fournisseur spcifiant en effet :
par courrier en date du 03/10/2011 lun des fabricants : une teneur limite en D4 < 50 ppm et une
teneur limite en D5 < 50 ppm dans les lots fournis ce client,
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
31
par courrier en date du 03/01/2012 lattention du mme fabricant : une teneur limite en D4 < 150
ppm et une teneur limite en D5 < 150 ppm dans les lots fournis ce client,
par courrier en date de mars 2012 lattention dun autre fabricant : une teneur limite en D4 < 20 ppm
et une teneur limite en D5 < 20 ppm dans les lots fournis ce client ;
la rfrence 40008, pour laquelle le fournisseur garantit une teneur limite en D4 < 20 ppm et une teneur
limite en D5 < 20 ppm, dans les lots fournis lun des fabricants (document du fournisseur de mars 2012) ;
la rfrence 40135, pour laquelle le fournisseur garantit une teneur limite en D4 de 2 5 ppm et une
teneur limite en D5 de 5 25 ppm, dans les lots fournis un troisime fabricant (document du fournisseur
du 15/08/2011) ;
la rfrence 40077, pour laquelle aucune spcification du fournisseur, en matire de teneurs limites
en D4 et D5, na pu tre prsente lors de la campagne dinspections.
Ces donnes montrent une variabilit importante des caractristiques de ces matires premires qui
demeurent toutefois compatibles avec leur usage pour la fabrication dimplants mammaires.
4.1.4. Suivi des teneurs en D4 et D5
Bien que disposant des spcifications des matires premires mises en uvre lors de la production des
implants mammaires, plusieurs fabricants ne disposaient pas au jour de linspection des informations
concernant les teneurs limites en molcules courtes D4 et D5 garanties par ces fournisseurs de matires
premires. Cette absence a conduit notifier une non-conformit aux fabricants concerns. Le traitement
de cette non-conformit fait lobjet dun suivi au cas par cas par lANSM.
Les fabricants concerns se sont engags apporter les actions correctives attendues.
4.2. Points positifs et points amliorer chez les fabricants
Ce chapitre dgage les principaux points forts et points amliorer tels quils rsultent dune analyse de
lensemble des informations acquises au cours des inspections de la campagne.
4.2.1. Points positifs
Systme documentaire
La plupart des fabricants inspects disposent dune politique qualit, dun systme qualit et dun systme
documentaire plutt bien construits et bien grs, bass sur des procdures et des enregistrements qui
couvrent lensemble de leurs activits.
Les fabricants auxquels des non-conformits ont t notifies se sont engags mettre en uvre les
actions correctives ncessaires pour complter leur systme documentaire.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
32
Documentation technique
La plupart des fabricants inspects disposent dans la documentation technique des implants mammaires
quils mettent sur le march :
dune analyse des risques globalement satisfaisante ;
de descriptifs satisfaisants des procds de production ;
de donnes prcliniques globalement satisfaisantes, rparties entre des rapports dessais raliss sur
les matires premires quils utilisent, des rapports dessais raliss sur leurs produits finis (implants
mammaires) et des tudes bibliographiques, complter toutefois chez 7 fabricants (notamment en
matire de justificatifs dquivalence entre les donnes bibliographiques et les implants mis sur le march) ;
de donnes cliniques pralables suffisantes dont la reprsentativit doit nanmoins tre renforce pour
deux fabricants pour prendre en compte les conditions relles de production ;
de donnes cliniques aprs mise sur le march, fondes sur des suivis de cohortes de patientes,
amliorer toutefois chez 3 fabricants en termes de descriptif mthodologique, de respect du protocole
de suivi et de traabilit des implants tests.
Lensemble des fabricants auxquels des non-conformits ont t notifies sest engag mettre en
uvre les actions correctives ncessaires pour complter leur documentation technique. La tenue de
ces engagements a fait lobjet dun suivi systmatique au cours de lanne 2013.
tiquetages et instructions dutilisation
Les tiquetages et les instructions dutilisation des implants mammaires sont globalement satisfaisants
chez la plupart des fabricants, mais restent prciser pour 6 fabricants.
Traabilit
En lien avec le systme documentaire prcit, les fabricants inspects grent correctement la traabilit
des matires, composants et produits semi-finis entrants et la traabilit des produits finis sortants. De ce
fait, le rapprochement comptable entre les quantits de gel de remplissage commandes et rceptionnes
dune part et le nombre dimplants mammaires fabriqus et mis sur le march dautre part, tel que prvu
dans le module Production de cette campagne (cf. chapitre 3.3.b point 2), sest rvl cohrent et
satisfaisant chez tous les fabricants inspects.
Gestion des non-conformits, de la matriovigilance, des rclamations et des rappels
La plupart des fabricants inspects grent correctement les non-conformits et les rclamations. Ils disposent
galement de processus formaliss en cas de rappels de produits.
Les fabricants auxquels des non-conformits ont t notifies se sont engags mettre en uvre les actions
correctives ncessaires pour complter leur processus de gestion des non-conformits, des rclamations
et des rappels.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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La plupart des oprateurs inspects grent correctement la matriovigilance. Ils disposent de correspondants
de matriovigilance dclars lANSM, de procdures et denregistrements des signaux qui leur sont transmis.
Le fabricant chez lequel des non-conformits ont t releves dans ce domaine sest engag mettre
en uvre les actions correctives attendues.
Lensemble des signalements de matriovigilance reports par les fabricants et prsents lors des inspections
nexcde pas 1 % des volumes mis sur le march. Les premires causes de signalements sont les ruptures
denveloppe et les contractures capsulaires.
Certains fabricants, mais pas tous, reportent galement des incidents lis la manipulation faite par les
chirurgiens lors de limplantation (coups de scalpel sur limplant).
Contrats avec les fournisseurs et sous-traitants
La plupart des fabricants inspects ont tabli des contrats avec leurs fournisseurs de matires premires
et de composants et avec leurs sous-traitants. Ces contrats spcifient la qualit attendue des produits et
des prestations en lien avec des cahiers des charges.
Parmi les 11 inspects, 5 fabricants doivent toutefois prciser et complter ces contrats par des clauses
daudits et dchanges dinformations en cas de changements susceptibles dimpacter la qualit des
produits ou des prestations. Parmi les 11 inspects, 3 fabricants nont tabli des contrats quavec certains
de leurs fournisseurs de matires et composants.
Lensemble des fabricants auxquels des non-conformits ont t notifies se sont engags mettre en
uvre les actions correctives ncessaires afin de disposer de contrats complets avec leurs fournisseurs
et sous-traitants.
4.2.2. Points amliorer
Les principaux points amliorer de la part des fabricants relvent des conditions de production, sans
pour autant quun risque sanitaire ait t mis en vidence. Ils portent sur :
les audits des fournisseurs de matires et composants et les audits des sous-traitants de strilisation,
pour 8 fabricants parmi les 11 inspects et un mandataire. Ces audits doivent tre raliss, conduits
conformment aux champs daudits prvus, enregistrs dans des rapports daudits et doivent permettre
de vrifier la mise en uvre des actions correctives la suite des audits prcdents ;
le personnel procdant la libration des lots, pour lequel il convient de formaliser lhabilitation cette
responsabilit (notamment dans les fiches de fonctions) et dorganiser une formation aux oprations
critiques de production telles que la strilisation, chez 10 fabricants parmi les 11 inspects ;
la strilisation des implants mammaires :
parmi les 11 fabricants inspects, 3 strilisent les implants mammaires la chaleur sche et 8 strilisent
les implants mammaires loxyde dthylne. Parmi les 8 fabricants qui strilisent loxyde dthylne,
2 sont en cours de validation dun procd de strilisation par la chaleur sche. La plupart des fabricants
font sous-traiter lactivit de strilisation.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Chez 7 fabricants parmi les 11 inspects, il convient :
de complter la validation du procd et des mthodes de contrle associes (notamment en matire
de contrle de biocharge et de contrle de la strilit) ;
dengager les actions ncessaires pour que la strilisation et la dsorption des rsidus doxyde dthylne
soient mieux matrises en routine ;
dtablir la traabilit permettant dattester que la strilisation et la dsorption des rsidus doxyde
dthylne en routine sont conduites conformment aux procds valids.
les contrats avec les fournisseurs de matires premires et les sous-traitants de strilisation, quil convient
dtablir ou de complter chez 7 fabricants parmi les 11 inspects ;
la production des implants mammaires.
Dimportantes non-conformits de production ont t releves chez 2 fabricants. Ces non-conformits
portent :
sur les conditions de fabrication et de contrle des enveloppes, du patch et des solutions de collage,
sur le contrle bactriologique de lenvironnement et des produits finis,
ainsi que sur les conditions de strilisation.
Ces non-conformits induisent un risque de dviation par rapport aux spcifications tablies dans la
documentation technique du fabricant. Bien quelles ne soient pas de nature susciter un risque pour les
patientes, les fabricants concerns ont t mis en demeure par lANSM de procder aux actions correctives
ncessaires la mise en conformit complte de leur activit. Ces deux fabricants se sont engags
apporter les actions correctives attendues.
Le premier de ces fabricants, la socit EUROSILICONE, a fait lobjet dune inspection de suivi en juillet 2013.
Cette inspection a permis de constater que les actions mises en uvre prenaient en compte de manire
approprie les termes de la mise en demeure. Cette nouvelle inspection a nanmoins conduit de nouveaux
constats justifiant une nouvelle mise en demeure. Cet oprateur reste sous surveillance renforce par lANSM.
Le second fabricant, la socit CEREPLAS, a fait lobjet dune inspection de suivi en dcembre 2013. Cette
inspection a permis de constater que certains des engagements pris navaient pas t tenus par loprateur.
Les mesures palliatives mises en uvre par lentreprise la demande de lANSM permettent de garantir la
scurit des produits. Un tel rgime drogatoire ne pouvant toutefois tre maintenu dans la dure, lANSM
envisage de prendre une dcision de police sanitaire.
Un troisime fabricant, tabli ltranger, a reu le rapport final dinspection accompagn dun avertissement
dans la mesure o il na pas fourni de rponse satisfaisante aux non-conformits qui lui ont t notifies.
Ces non-conformits portent sur labsence non justifie de certaines donnes de biocompatibilit des
implants mammaires et sur certains aspects lis lenvironnement de production et son impact en matire
de matrise de la strilit des implants. Ce fabricant ne met actuellement pas dimplants mammaires sur
le march franais. Une inspection a toutefois t ralise dans ses locaux dans lhypothse o ses
projets de commercialisation en France viendraient se concrtiser. Ce fabricant fera donc lobjet dune
surveillance particulire.
Except ces 3 fabricants, aucun autre des oprateurs inspects lors de cette campagne ne fait actuellement
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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lobjet dun avertissement ou dune mise en demeure de la part de lANSM.
* inspection dun site en cours de fermeture
Ces donnes sont issues du rsultat des inspections initiales ralises chez 11 fabricants d implants mammaires. Elles donnent
donc une image synthtique de l tat des pratiques des fabricants avant qu ils ne mettent en uvre les plans dactions dfinis
l issue de chaque inspection. Lorsque la vrification de la bonne mise en uvre de ces plans daction le justifiait, elle a fait
lobjet dune inspection de suivi (annexe 6).
4.3. Contrles effectus sur les prlvements
Les chantillons des gels de remplissage et des implants mammaires prlevs lors de cette campagne
dinspections 2010-2013, ont fait lobjet dessais :
de dosage des molcules de faibles masses (D4 et D5) dans ces gels et dans les implants ainsi que de
dtermination de la masse molaire moyenne (Mw), de la masse molaire en z (Mz) et de la rpartition
des masses ;
de libration de silicone des implants ;
dallongement la rupture des implants.
Fabricants
Date
inspection initiale
carts identifis durant linspection initiale
Total
carts
Non
respect
des
exigences
pralables
la mise
sur le
march
Non-
matrise du
systme de
management
de la qualit
Non-
matrise
des
procds
et de la
fabrication
Non-
matrise
des
contrles
et de la
libration
du produit
Non-
matrise
des
entrants
et de la
production
en sous-
traitance
Non-
respect
des
exigences
applicables
aprs
mise sur
le march
PEROUSE PLASTIE* 25 au 28/10/2010 0
PVP-SEBBIN 22 au 26/11/2010 9 4 3 2
EMSI 26 au 28/01/2011 13 8 2 2 1
CEREPLAS 07 au 10/02/2011 21 6 11 1 2 1
LABORATOIRE ARION 01 au 04/03/2011 10 6 1 1 1 1
EUROSILICONE 07 au 11/03/2011 16 4 1 8 2 1
SILIMED 09 au 13/04/2012 7 1 2 2 1 1
NAGOR 14 au 18/05/2012 13 5 2 4 2
ESTABLISHMENT LABS 16 au 20/04/2012 13 9 1 3
ALLERGAN 23 au 27/04/2012 10 3 1 3 1 1 1
MENTOR 18 au 22/06/2012 20 11 2 6 1
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
36
4.3.1. Techniques employes
La caractrisation des gels et la quantification des molcules courtes (D4 et D5) ont t ralises avec les
mthodes suivantes :
dosage des silicones de faible masse molaire, octamthylcyclotetrasiloxane (D4) et dcamthylclo-
pentasiloxane (D5) par chromatographie en phase gazeuse avec dtection massique ;
dtermination de la masse molaire moyenne (Mw), de la masse molaire en z (Mz) et de la rpartition des
masses des prothses mammaires, des gels de remplissage et des matires premires utilises pour leur
prparation par chromatographie dexclusion strique avec dtection rfractomtrique.
Les tudes in vitro de la libration de silicone ont t ralises selon la norme NF EN ISO 14607 : 2009,
Annexe H. Ces tudes permettent de dterminer la quantit de silicone libre par la prothse entire
(gel et enveloppe). Cette norme NF EN ISO 14607 :2009 ne fixe cependant pas de limite dacceptation en
matire de libration de silicone.
Les essais dallongement la rupture des implants ont t raliss par le laboratoire national dessai ( LNE)
selon le point 7.2.2.2 et lAnnexe B de la norme NF EN ISO 14607 :2009.
4.3.2. chantillons contrls
38 implants mammaires et 14 chantillons de gels de remplissage ont ainsi t analyss par lANSM.
4.3.3. Teneurs en molcules de faibles masses molaires D4 et D5
Les matires premires provenant de NUSIL technology LLC (cf. chap 4.1), ainsi que les gels de remplissage
des implants (produits finis) fabriqus partir de ces matires premires, prsentent de faibles teneurs en
molcules courtes, excdant rarement et de manire trs modre les limites spcifies par ce fournisseur,
savoir 50 ppm en D4 et 50 ppm en D5 (lesquelles ne constituent que des spcifications industrielles et
non des valeurs limites caractrisant un effet sur la sant).
Ainsi, parmi les implants prlevs et fabriqus avec des matires premires issues de ce fournisseur :
un seul implant prsente une teneur en D4 de 54 ppm ;
tous les autres prsentant une teneur en D4 infrieure 50 ppm ;
quelques implants prsentent une teneur en D5 qui varie de 56 68 ppm ;
tous les autres prsentant une teneur en D5 infrieure 50 ppm.
Les matires premires provenant de APPLIED SILICON CORPORATION (cf. Chap 4.1), ainsi que les gels de
remplissage des implants fabriqus partir de ces mmes matires premires, prsentent des teneurs
en molcules courtes de faible masse molaire nettement plus variables par rapport aux spcifications de
ce fournisseur.
Ainsi, dans les implants fabriqus avec des matires premires issues de ce fournisseur :
les teneurs en D4 varient de moins de 50 ppm 320 ppm ;
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
37
les teneurs en D5 varient de moins de 50 ppm 412 ppm.
Pour les 5 fabricants suivants, des dpassements des spcifications des fournisseurs ont t relevs : EMSI,
Nagor, Prouse Plastie, PVP- SEBBIN et Silimed. La deuxime tape de la campagne (en 2012) a permis de
relever que parmi ces fabricants :
lun deux a prsent un document dans lequel le fournisseur indique avoir rvis la hausse ses
spcifications des teneurs limites en molcules courtes dans les matires premires, tablissant ces
teneurs limites 150 ppm en D4 et 150 ppm en D5 (cf. chapitre 4.1) ;
ce mme fabricant sest engag dune part exiger de ce fournisseur que soient indiques les teneurs
en molcules courtes D4 et D5 dans chaque certificat de contrle de lot de matire premire qui lui est
livr, dautre part effectuer une surveillance priodique des teneurs en molcules courtes dans ces
lots, afin de vrifier quelles nexcdent pas les limites spcifies ;
un autre fabricant nutilise plus que des matires premires provenant du fournisseur concurrent ;
aucun des fabricants concerns na pu expliquer les teneurs leves en molcules courtes dans les
implants prlevs ;
les rapprochements comptables tablissant la cohrence entre les quantits de gel commandes et
rceptionnes avec le nombre dimplants mammaires fabriqus sont satisfaisants, ce qui carte a priori
lhypothse dune mise sur le march, par ces fabricants, dimplants mammaires dont le gel de remplissage
serait diffrent de celui spcifi dans le dossier de marquage CE.
Ces rsultats rvlent que lun des deux fournisseurs des fabricants dimplants mammaires prsents dans
le monde livre des matires premires de qualit suprieure, au regard du critre de teneur en D4 et D5,
et nettement plus constante que le second.
4.3.4. Dtermination de la masse moyenne et de la rpartition des masses
En complment des teneurs en D4 et D5, lanalyse de la masse moyenne et de la rpartition des masses
a t effectue sur 11 prothses mammaires et sur 4 matires premires.
Les profils chromatographiques obtenus pour 9 des 10 prothses mammaires remplies de gel provenant
de NUSIL Technology LLC (3 rfrences de gel) prsentent :
une masse moyenne Mw comprise entre 34 000 g/mol et 40 000 g/mol ;
une masse moyenne Mz comprise entre 48 000 g/mol et 64 000 g/mol ;
des teneurs en molcules de fortes masses, comprises entre 3.8 % et 8.7 % ;
des polydispersits comprises entre 2.0 et 2.3.
La dixime prothse prsente un profil diffrent.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
38
Le profil chromatographique obtenu pour une prothse mammaire remplie de gel provenant de APPLIED
Silicone corporation prsente :
une masse moyenne Mw de 40 700 g/mol et masse moyenne Mz de 92 200 g/mol,
une teneur assez leve en molcules de fortes masses, respectivement de 16.4 %,
une polydispersit suprieure 2.8.
Ces quelques rsultats confirment une bonne qualit du gel de NUSIL Technology LLC. noter que les
gels de ce fabricant sont ceux pour lesquels de faibles teneurs en molcules de faibles masses molaires
ont t mesures.
4.3.5. Libration de silicone
Ltude in vitro de la libration de silicone (selon la norme NF EN ISO 14607 :2009, Annexe H) a t ralise
sur 28 implants mammaires prlevs. Les rsultats sont exprims en mg de silicone libr par gramme
dimplant mammaire au bout de 60 jours.
Les niveaux de libration de silicone des implants prlevs dans le cadre de cette campagne sont variables
en fonction des fabricants. Les teneurs relargues varient de 0,02 mg 0,20 mg de silicone par gramme
dimplant rpartis uniformment et de faon continue autour dune valeur mdiane de 0,10 mg par gramme
dimplant.
noter que les rsultats de la libration de silicone ne semblent pas corrls aux teneurs en D4 et D5.
En effet, les prothses remplies de gel du fabricant pour lesquelles les teneurs en D4 et D5 sont parfois
leves, ne prsentent pas de teneurs en silicone libres suprieures celles observes pour les prothses
remplies de gel provenant du second fabricant pour lesquels les teneurs en D4 et D5 sont moins leves.
Sur ces 28 essais raliss, il nexiste pas de relation entre la nature des gels de remplissage (en termes de
rfrences de gels et de fournisseurs dorigine des matires premires), le type denveloppe (texture ou
non texture) et les quantits de silicone libres.
La norme NF EN ISO 14607 : 2009, qui dcrit ltat de lart en matire de conception des implants mammaires,
ne fixe pas de limite dacceptation en matire de libration de silicone.
Il appartient aux fabricants de matriser les risques lis la libration de silicone des implants mammaires
quils mettent sur le march, en lien notamment avec les effets indsirables.
4.3.6. Allongement la rupture ralise par le LNE
Les essais dallongement la rupture rvlent que tous les implants prlevs dans le cadre de cette
campagne prsentent un allongement dau moins 450 % et sont donc conformes lexigence nonce
au paragraphe B.1.2 de lAnnexe B de la norme NF EN ISO 14607. Les proprits dallongement sont toutefois
trs variables de 450 % 925 % en fonction des fabricants.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
39
5. Conclusion de la campagne dinspection et de contrle
Cette campagne dinspection, notamment les rapprochements comptables effectus chez tous les fabricants,
entre les quantits de gel commandes et rceptionnes dune part et le nombre dimplants mammaires
produits et mis sur le march dautre part, na pas conduit mettre en vidence des cas dimplants mammaires
qui seraient mis sur le march en France et qui contiendraient des matires premires diffrentes de celles
spcifies dans leur dossier de marquage CE.
Lensemble des oprateurs auxquels des non-conformits ont t notifies sest engag mettre en uvre
les actions correctives ncessaires afin de se mettre en conformit avec la rglementation en vigueur. Des
inspections de suivi ont permis de le vrifier en 2013 sauf pour un fabricant (Cereplas). Certains lments de
son processus de production nont pas t valids. Aussi, une mesure de suspension temporaire dactivit
son encontre est-elle en cours de mise en uvre. Toutefois, la scurit des produits concerns nest
pas remise en question.
Cette campagne a montr que les conditions dexercice de leur activit par les oprateurs contrls
ntaient pas de nature gnrer une dangerosit des implants mammaires susceptibles dtre implants
aujourdhui en France.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
40
Partie 3 : Conclusion et discussion
sur les implants mammaires avec gel
de silicone
LAgence de scurit du mdicament et des produits de sant est particulirement vigilante sur ces dispositifs
qui ont fait lobjet en 1995, pour les prothses remplies de gel de silicone, de suspensions de mise sur le
march afin de mieux documenter les proprits physico-chimiques et mcaniques, la biocompatibilit
de ces prothses et de revoir les donnes cliniques disponibles. Ces donnes complmentaires avaient
apport des garanties suffisantes pour la remise sur le march en 2001. Par ailleurs, sagissant de dispositifs
mdicaux implantables vise majoritairement esthtique, lANSM est dautant plus vigilante que le bnfice
attendu de leur pose est relatif. Enfin, la mdiatisation autour des prothses de marque PIP mme si elle
se situait dans un autre contexte, a entam la confiance des femmes en ces dispositifs.
La campagne dinspections et de contrles a montr quelques points amliorer chez les fabricants,
relevant des conditions de production, sans pour autant mettre en vidence un risque sanitaire ou des
pratiques dviantes en termes de conditions de production.
Lanalyse des dclarations de matriovigilance enregistres entre 2010 et 2012 montre des diffrences
significatives de la proportion de ruptures dclares par rapport aux autres typologies dincidents et des
taux de ruptures cumuls sur les six ou douze dernires annes entre les fabricants.
Plusieurs cas de cancers de lymphomes anaplasiques de type T ont t signals, en France et ltranger
chez des femmes porteuses dimplants mammaires. ce jour, aucune instance na confirm de lien formel
entre la survenue de LAGC du sein chez les femmes implantes et limplantation de prothses mammaires.
ce stade, au regard de lanalyse de lensemble des donnes disponibles dans ce rapport, il peut tre
conclu que les implants mammaires mis sur le march en France nont pas montr de non-conformits
majeures qui pourraient impacter leur scurit. Cependant, lANSM souhaite mettre en place diffrentes
actions de surveillance active des implants et dinformation des femmes devant subir une reconstruction
ou qui choisiraient une augmentation mammaire vise esthtique avec ces implants en silicone ainsi que
la ralisation dtudes pidmiologiques permettant lvaluation des risques de lensemble des implants
mammaires.
1. Mise en place dun dispositif de surveillance spcifique
renforce
La matriovigilance concernant les implants mammaires mise en place par lANSM anticipe les volutions
pressenties dans le cadre des discussions autour du futur rglement de matriovigilance. En effet, lAgence
envisage de mettre en place une approche danalyse des incidents diffrencie en fonction du type dincident
dclar. Les orientations de ce plan dactions ont t valides consensuellement par la Commission de
suivi entre les bnfices et les risques des produits de sant de lANSM lors de la sance du 11 mars 2014.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
41
1.1. Renforcement du dispositif de matriovigilance qui comportera trois lments
complmentaires
Les rapports priodiques de scurit (RPS) sont des documents de matriovigilance qui ont
pour objectif dvaluer le rapport bnfice/risque dun dispositif mdical aprs sa mise sur le march
et qui sont soumis par le fabricant ou son reprsentant lautorit comptente intervalle rgulier.
Ils renforcent la scurit dutilisation du produit en apportant des donnes complmentaires celles
dposes au moment de la mise sur le march et permettent ainsi une valuation clinique tout au long
du cycle de vie du dispositif mdical.
Lobjectif des RPS est de dterminer si de nouveaux risques sont apparus dans la priode considre, si
les risques antrieurement connus se sont modifis et dvaluer limpact de ces risques sur la balance
bnfice/risque du dispositif mdical. Sil y a lieu, le fabricant doit dtailler les actions correctives mises
en place et/ou dterminer celles quil projette de mettre en place.
Les RPS doivent contenir lensemble des donnes dont dispose le fabricant depuis la commercialisation
de ses produits qui sont prsentes de faon objective, avec une analyse particulire sur la priode
considre, savoir :
les donnes dutilisation aprs commercialisation concernant la performance ou la scurit du produit :
Dclarations de matriovigilance,
Rsultats denqutes auprs des patients ou des utilisateurs,
Donnes de la littrature scientifique,
Rsultats de suivi clinique aprs commercialisation,
Donnes de dtection automatise des signaux ;
les donnes sur les tudes ou essais cliniques post commercialisation.
Un rapport sera demand chaque anne tous les fabricants dimplants mammaires.
Un rapport de tendance des volutions au fil du temps dun certain nombre dincidents attendus
et dont les consquences cliniques sont limites comme les plissements ou les pertes de sensibilit du
mamelon.
Une dclaration immdiate pour des incidents graves qui ncessitent un report sans dlai ou qui
sont inattendus et suspects dtre en lien avec le dispositif implantable.
1.2. Amlioration qualitative et quantitative des dclarations de matriovigilance
Afin damliorer lexhaustivit des incidents dclars, la dclaration de matriovigilance sera dmatrialise
et une fiche spcifique modifie permettra de recueillir les lments ncessaires.
LANSM a dvelopp sur son site Internet un portail des vigilances. Aprs la dclaration de pharmacovigilance
qui a t dmatrialise, la dclaration dincident en matriovigilance pour les prothses mammaires le
sera son tour. La fiche de dclaration a t simplifie, clarifie et structure afin de faciliter la tche du
dclarant et de recueillir des donnes plus pertinentes. Le dclarant pourra remplir la dclaration en ligne,
lenregistrer afin den garder trace et ladresser par mail lANSM pour prise en compte.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
42
1.3. Analyse du risque de ruptures
La rupture est un vnement attendu dans la vie dun implant mammaire, ainsi seule une mthode de
suivi comparatif des risques de ruptures entre les diffrents fabricants pourra permettre de dtecter une
frquence anormalement leve. LANSM va tudier le meilleur moyen de mettre en place ce suivi afin
que celui-ci soit reprsentatif et permette de dtecter dventuelles drives. Des tudes de suivi seront
demandes aux fabricants.
1.4. Analyse du risque de cancers et de lymphomes anaplasiques grandes cellules
Concernant les cas de survenue de cancers et LACG qui ont t rapports ce stade lAgence, leur analyse
ne peut se faire sans des donnes actualises en population gnrale. Cest pourquoi, une actualisation
de son avis sur le risque de survenue de cancers et de lymphomes mammaires sera renouvele par lINCa
au vu des nouvelles donnes disponibles.
De plus, il a dores et dj t demand aux fabricants une analyse de risque portant spcifiquement sur
les LACG prenant en compte tous les cas rpertoris dans le monde qui leur ont t rapports ou publis
dans la littrature.
2. Plan de suivi des inspections
Les implants mammaires font partie des dispositifs mdicaux qualifis risque. Leur fabrication et leur
mise sur le march font ainsi lobjet dune surveillance attentive par linspection de lANSM. Outre le
suivi des tablissements qui finalisent leur mise en conformit, lANSM procdera chaque anne des
inspections inopines choisies en fonction de lvolution des produits, des entreprises et des constats
faits en matriovigilance.
3. Harmonisation des formulaires dinformation
et de consentement clair des femmes souhaitant se faire
poser des implants mammaires
Les femmes souhaitant se faire implanter ou rimplanter doivent tre clairement informes des risques
lis la pose du dispositif et limplant lui-mme ainsi que de la dure de vie limite des implants poss
afin quelles puissent formuler un consentement clair dont le professionnel de sant gardera trace.
Chaque femme devra tre informe des risques lis lacte chirurgical mais aussi limplant et en particulier
laugmentation du risque de rupture avec le vieillissement de la prothse qui rend quasi inluctable le
remplacement de la prothse pour chaque femme au moins une fois dans sa vie.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
43
4. Recommandation dun suivi mdical rgulier des femmes
porteuses dimplants mammaires
Un suivi mdical rgulier est recommand aux femmes porteuses dimplants mammaires. Ainsi lAgence va
collaborer avec la Haute Autorit de Sant (HAS) et les socits savantes afin de publier des recommandations
sur linformation et le suivi des femmes porteuses dimplants mammaires.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Annexes
Annexe I
Nombre dincidents par type de dclarant
Type de dclarant 2010 2011 2012 Total
Professionnels
de sant
179 224 1 349 1 752
84 % 83 % 80 % 81 %
Fabricants
35 45 318 398
16 % 17 % 19 % 18 %
Patients
0 0 12 12
0 % 0 % 1 % 1 %
Associations
de patients
2 3 5
1 % 0,2 % 0,2 %
Autres institutions
2 2
0,1 % 0,1 %
Total 214 271 1 684 2 169
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Annexe 2
Nombre dincidents par typologie (nombres absolus)
Typologie 2010 2011 2012 Total
PMI : DEGONF./RUP./DECOL. PATCH 166 182 800 1148
PMI : EXPLANTATION SS SIGNE
CLINIQUE OU RADIO
6 217 222
PMI : EXPLANT. CONTROLATERALE
PMI ROMPUE/PERSP
5 172 178
PMI : POST OP. : COQUE 9 10 55 74
PMI : POST OP. : COQUE 4 7 12 52 71
PMI : POST OP. : COQUE 3 3 13 45 61
PMI : POST OP. : COQUE 1 OU 2 2 5 22 29
PMI : PLIS VAGUE ROTATION
RETOURNEMENT
6 9 51 66
PMI : POST OP. : INFLAMMATION/INFECTION 3 6 47 56
PMI : PERSPIRATION DE SILICONE 1 3 38 42
PMI : PER OP. : DEFAUT VISIBLE 4 5 32 41
PMI : POST OP. : COUPURE/TROU 2 4 31 37
PMI : FAUX POSITIF 28 28
PMI : CANCER DU SEIN 20 20
PMI : PANCHEMENT 4 15 19
PMI : SILICONOME 1 1 12 14
PMI : POST OP. : LYMPHOREE 13 13
PMI : ADNOPATHIE 7 7
PMI : DOULEUR 1 5 6
PMI : MODIFICATION GEL (COULEUR) 4 4
PMI : NODULE 4 4
PMI : LYMPHOME 2 2
E.I. : SAIGNEMENT/HMATOME 1 1
ERREUR DTIQUETAGE DUN DM 1 1
PMI : POST OP. : DSAGRGATION 1 1
RISQUE DE NON STRILIT 1 1
DM DFECTUEUX 1 1
NON-FONCTIONNEMENT 1 1
NON RENSEIGNE 9 3 9 21
Total 214 271 1 684 2 169
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Annexe 3
Calcul du PRR (Proportional Reporting Ratio)
La mthode danalyse statistique dite Proportional Reporting Ratio (PRR) est utilise dans la dtection de
signaux en matriovigilance partir de la mesure de frquence de survenue dune typologie dincident
chez un fabricant dun dispositif mdical donn, par rapport la frquence de survenue de cette typologie
dincident chez les autres fabricants de ce dispositif. Il sagit dune analyse de disproportionnalit. Pour
un fabricant et une typologie le nombre dvnements doit tre suprieur 5 pour tre interprtable
individuellement.
Un PRR suprieur 1 indique que la typologie dincident tudie est plus communment observe chez le
fabricant dintrt, par rapport aux fabricants de comparaison. Un PRR dpassant 1 pourrait aussi reflter la
variation dchantillonnage dans les donnes, des rapports biaiss, ou un certain nombre dautres causes.
Pour un dispositif mdical (DM) donn, le PRR est dfini comme le rapport entre la frquence laquelle la
typologie tudie est dclare pour le fabricant en question (par rapport toutes les typologies dincidents
rapportes pour ce DM et ce fabricant) et la frquence avec laquelle la mme typologie se produit pour
tous les autres fabricants de ce DM (par rapport toutes les typologies dincidents rapportes de ce
groupe de comparaison). Autrement dit :
Tableau des effectifs observs
Pour un type de dispositif mdical donn :
typologie tudie Toutes les autres typologies
Fabricant tudi A B
Autres fabricants de ce DM C D
Ainsi, le PRR est calcul comme suit :
PRR = A/(A + B)
C/(C + D)
Lintervalle de confiance (95 %) du PRR : IC = [PRR/exp(1,96.se) ; PRR x exp(1,96.se)]
O : se = 1/A + 1/C - 1/(A + B) - 1/(C + D) qui reprsente lerreur type.
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Annexe 4
Les donnes de ventes des fabricants
Les donnes de ventes ncessaires au calcul des taux de ruptures ont t obtenues de la manire suivante :
de 2001 2006, les volumes de ventes ont t envoys chaque semestre par les fabricants la demande
de lAfssaps (devenue ANSM) dans le cadre des protocoles dvaluation statistique des dispositifs mdicaux.
Ces donnes sont incompltes pour Arion. Elles ne sont pas toujours considres comme fiables par les
fabricants eux-mmes du fait de leur anciennet et de la difficult reconstituer les volumes de vente
lorsquun fabricant en a rachet plusieurs autres (cest le cas dAllergan par exemple) ;
de 2007 2012, les volumes de vente ont t fournis rtrospectivement et consolids en septembre 2013
par les fabricants, la demande de lANSM. Ces donnes sont considres comme plus exhaustives et
fiables car recueillies de manire homogne et a posteriori.
valuation de l utilisation des implants mammaires en silicone (hors PIP) en France 2010-2013 Mai 2014
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Annexe 5
Tableau rcapitulatif des cas de LAGC du sein chez des femmes
porteuses dimplants mammaires extrait de la publication
de Mychaluk et al. 2012
Nombre
de cas
rfrence
indication
Esthtique/
Reconstruction
gel de
remplissage
marque traitement
1
1997 Keech et al.
1
er
cas rapport
E srum phy Mc Ghan
radiothrapie
et
chimiothrapie
1998 Jong et al.
tude pidmiologique
comparative 11 patientes
2 E silicone Mc Ghan NP*
3 E srum phy PIP NP
4 E NP NP NP
5 E silicone Mc Ghan NP
6 E silicone Mc Ghan NP
2011 rapport FDA 34 cas
(dont les 5 cas de Jong et
al. et le cas de Keech et al.)
7 Alobeid et al. RM silicone NP
chirurgie
chimiothrapie
8 Bishara et al. RM srum phy NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
9 Farkash et al. RM srum phy NP
chirurgie
chimiothrapie
10 Fritzsche et al. RM silicone NP chirurgie
11 Gaudet et al. RM srum phy NP chirurgie
12 Gaudet et al. RM silicone NP chimiothrapie
13 Gualco et al. E NP NP NP
14 Li et al. RM NP NP NP
15 Miranda et al. RM NP NP
chirurgie
chimiothrapie
16 Miranda et al. E NP NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
17 Miranda et al. E NP NP chirurgie
18 Mora et al. NP silicone NP NP
19 Newman et al. E silicone Mc Ghan
chirurgie
chimiothrapie
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Nombre
de cas
rfrence
indication
Esthtique/
Reconstruction
gel de
remplissage
marque traitement
20 Olack et al. RM srum phy NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
21 Peralta et al. NP NP NP NP
22 Peralta et al. NP NP NP NP
23 Popplewell et al. E silicone NP NP
24 Popplewell et al. E silicone NP NP
25 Popplewell et al. E silicone NP NP
26 Popplewell et al. E silicone NP NP
27 Popplewell et al. E silicone NP NP
28 Popplewell et al. E silicone NP NP
29 Roden et al. RM srum phy NP chirurgie
30 Roden et al. RM silicone NP
chirurgie
radiothrapie
31 Roden et al. E srum phy NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
32 Roden et al. E srum phy NP chirurgie
33 Sahoo et al. E silicone NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
34 Wong et al. E silicone NP
chirurgie
radiothrapie
chimiothrapie
2012 Mychaluk et al.
revue littrature 41 cas
35 Hanson et al. E srum phy NP
chirurgie
radiothrapie
36 Lechner et al. E srum phy
Nagor SFX
HP 250
chirurgie
radiothrapie
37 Said et al. E silicone NP NP
38 Spear et al. RM silicone Allergan NP
39 Spear et al. RM silicone Allergan NP
40 Spear et al. RM silicone Allergan NP
41 DO et al. RM silicone NP
chirurgie
chimiothrapie
2013 Taylor et al. 103 cas
NP* non prcis
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Annexe 6
Liste des oprateurs inspects* dans le cadre de la campagne
Implants Mammaires (hors OBL)
Oprateurs Statut de loprateur Dates Type inspection
ALLERGAN Fabricant 23 au 27/04/2012 Initiale
LABORATOIRE ARION Fabricant
01 au 04/03/2011 Initiale
06 au 08/02/2012 Suivi
ASPIDE AESTHETIC Distributeur 24/05/2011 Initiale
CEREPLAS Fabricant
07 au 10/02/2011 Initiale
05 au 07/09/2012 Suivi
09 au 12/12/2013 Suivi
CHOC MEDICAL Ngoce
20/08/2012
07/09/2012
12/10/2012
Initiale
COXAGONAL Mandataire
28/08/2012,
30/08/2012
et 03/09/2012
Initiale
EMSI Fabricant
26 au 28/01/2011 Initiale
03 et 04/10/2011 Suivi
1/23/2012 Suivi
24/08/2012 Suivi
16 au 17/12/2013 Suivi
ESTABLISHMENT LABS Fabricant 16 au 20/04/2012 Initiale
EUROSILICONE Fabricant
07 au 11/03/2011 Initiale
03 et 04/01/2012 Suivi
09 au 11/07/2013 Suivi
LNE/G-MED Organisme notifi 16 et 17/12/2010 Initiale
MENTOR Distributeur 28/10/2010 Initiale
MENTOR Fabricant
18 au 22/06/2012 Initiale
18 au 22/06/2013 Suivi
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Oprateurs Statut de loprateur Dates Type inspection
NAGOR Fabricant 14 au 18/05/2012 Initiale
NUSIL
Fournisseur
de matire premire
20/09/2010 Initiale
PROUSE PLASTIE Fabricant
25 au 28/10/2010 Initiale
22/02/2011 Suivi
PROUSE PLASTIE
Sous-traitant de
production
04 au 06/05/2011 Initiale
02 au 06/07/2012 Suivi
10 au 13/06/2013 Suivi
PVP-SEBBIN Fabricant
22 au 26/11/2010 Initiale
18 au 20/09/2012 Suivi
15 au 16/06/2013 Suivi
RHENUS Distributeur 10/31/2012 Initiale
SILIMED Fabricant 09 au 13/04/2012 Initiale
WINCANTON MONDIA Distributeur 28/10/2010 Initiale
* dont 8 mettant des prothses sur le march franais
1
4
3
/
1
4
7

b
o
u
l
e
v
a
r
d

A
n
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t
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n
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2
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i
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d
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l
.
:

+
3
3

(
0
)
1

5
5

8
7

3
0

0
0