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MEDICAMENTOS ANTIVIRALES

El tratamiento de las infecciones virales no fue un campo especialmente


desarrollado durante buena parte del siglo XX. El descubrimiento de vacunas
exitosas tuvo gran impacto en la prevencin de algunas infecciones virales y
enfoc la investigacin en estrategias preventivas. Sin embargo, la vacunacin no
fue eficaz con algunos virus como los que presentan mltiples serotipos o alta
variabilidad antignica (Olaya, 2007).
A partir de los aos 80, la inmensa presin ejercida por la epidemia de infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ha impulsado a la industria
farmacutica a desarrollar nuevos antivirales.
Los mayores avances se han dirigido al control del la infeccin por VIH; sin
embargo, en forma paralela se han desarrollado antivirales para combatir otras
infecciones tales como las producidas por virus del grupo herpes, virus
respiratorios y los agentes causantes por la hepatitis B y C.
Segn De Clercq (1997), los virus requieren la maquinaria celular para su
supervivencia y replicacin; por esta razn los antivirales tambin tienen efectos
indeseables sobre la clula hospedera. Se logra controlar las infecciones virales
crnicas, tales como la debida al VIH, con los antivirales disponibles alargando y
mejorando la calidad de vida de los pacientes, pero hasta el momento no se ha
podido erradicar completamente la infeccin porque al menos una partcula de la
enfermedad logra evadir la accin antiviral del medicamento.
MECANISMOS DE ACCIN ANTIVIRALES
El tratado de microbiologa de las infecciones humanas expone que la accin de
muchos de los antivirales est dirigida a inhibir las enzimas virales restringiendo su
actividad y muchos son anlogos de los sustratos utilizados por tales enzimas
durante algunas de las etapas vitales del ciclo viral. Estos anlogos se asemejan
a los sustratos normales y compiten con ellos. Esto nos quiere decir que aunque
las especies de virus presentan ciclos diferentes, algunas etapas son comunes a
varios agentes por lo que tenemos el caso de antivirales de uso comn que sirven
para el tratamiento de mltiples infecciones.

Ciclo de replicacin viral y etapas blanco de los frmacos antivirales.

Para comprender los mecanismos de accin abordemos la accin de los
mismos desde las etapas blanco de la replicacin y el desarrollo del virus:
Adherencia a la clula: la unin del virus con la clula hospedera puede
interferirse ya sea mediante el bloqueo de los receptores de la clula a travs de
los cuales el virus penetra o atacando la protena del virus responsable de la unin
con la clula.
Los intentos de bloquear los receptores celulares no han tenido mucho xito
posiblemente por sus efectos secundarios sobre la funcin celular, por otro lado
con el virus se ha tenido xito con el uso de globulinas hiperinmunes, anticuerpos
monoclonales y sueros que tienen una alta afinidad por los componentes externos
de los virus.
Su uso principal es la profilaxis antiviral despus de la exposicin a inoculaciones
en las cuales los anticuerpos tienen accin importante como el caso de la hepatitis
A y B, la rabia, la varicela, el sarampin y la infeccin por citomegalovirus en
pacientes inmunosuprimidos (Patick,2001).
Invasin de la clula y liberacin de genes y enzima: El proceso de invasin de
la clula hospedera, conocido como penetracin y la liberacin de genes y
enzimas llamada desnudamiento tambin son procesos en los cuales puede ser
efectiva la accin de medicamentos antivirales. Un ejemplo de este es el T-20 o
Enfuvirtide, que se une a la protena gp41 del VIH e impide que la misma pueda
anclarse en la membrana de la clula CD4+ y dirija la fusin con la envoltura viral.
En el caso de virus que penetran la clula por endocitosis como el virus de la
influenza A, la desenvoltura se lleva a cabo mediante un proceso de fusin entre la
envoltura viral y la membrana del endosoma; cabe resaltar que el proceso requiere
acidificacin del contenido del endosoma mediada por la protena viral M2, la cual
acta como un canal inico que permite la entrada de los iones H
+
. Los antivirales
Amantidina y Rimantidina actan contra el virus al interferir con la funcin de
esta protena M2.
Replicacin del genoma: En esta etapa es en donde se ha logrado interferir con
mayor xito en el ciclo viral debido a que muchos virus disponen de un mecanismo
enzimtico propio para la replicacin selectiva de su genoma; este mecanismo ha
sido utilizado como blanco y muchos de los antivirales disponibles actan sobre l.
Entre estos antivirales estn los anlogos de nuclosidos como el aciclovir (ACV),
un anlogo de guanosina empleado para el tratamiento de infecciones por virus
del grupo herpes. El ACV es fosforilado por accin preferencial de la timidina
quinasa viral para formar ACV monofosfato el cual es nuevamente fosforilado por
enzimas celulares para formar ACV trifosfato. La timidina quinasa viral, adems de
generar la forma activa del medicamento, aumenta su concentracin
selectivamente en las clulas infectadas por el virus porque el ACV, una vez
fosforilado, permanece dentro de la clula. El ACV trifosfato tiene un efecto
inhibidor sobre la enzima ADN polimerasa del virus pues tiene mayor afinidad por
ella que el dGTP, sustrato natural de la enzima del cual es anlogo y con el cual
compite. El ACV tiene una actividad de terminacin de la cadena de ADN pues
carece del extremo 3 hidroxilo necesario para formar nuevos enlaces fosfodiester
con otros nucletidos y as, al ser incorporado, impide el alargamiento de la
cadena de ADN.
Otros antivirales, tales como la zidovudina, anlogo de la timidina, la didanosina,
anlogo de la adenosina, o la zalcitabina, anlogo de la citosina, actan sobre la
transcriptasa reversa del VIH por un mecanismo semejante al del ACV con
inhibicin de la enzima y terminacin de la cadena de cido nucleico (Heneine W,
2001).
Transcripcin y traduccin: La expresin de los genes de los virus es en general
mucho ms complicada de intervenir debido a su profunda dependencia de la
maquinaria celular y hasta el momento no hay disponibles muchos frmacos que
tengan accin sobre estas etapas, an cuando existen indicios de que la ribavirina,
un anlogo de la guanosina, tiene algn efecto de este tipo al inhibir la sntesis del
ARN mensajero. El interfern, una citoquina natural con actividad antiviral y
reguladora de la respuesta inmune, inhibe la replicacin viral mediante el bloqueo
de la traduccin del ARN viral e induce a su degradacin al incrementar la
expresin de genes que activan ribonucleasas y otros genes del complejo principal
de histocompatibilidad, importantes en la activacin de clulas del sistema
inmunolgico.
El interfern obtenido por recombinacin gentica se ha empleado como antiviral
en infecciones por los virus de las hepatitis B y C.
Procesamiento y ensamble de los componentes virales: En esta etapa del
ciclo vital se generan y ensamblan los componentes de las partculas del virus. El
efecto antiviral se puede obtener mediante medicamentos que impidan el
procesamiento de los componentes o que inhiban la formacin de partculas
virales infectantes. Los inhibidores de proteasa del VIH actan en esta etapa del
ciclo. En ella la hidrolisis de las protenas virales, catalizada por la proteasa del
virus, es un paso indispensable para la maduracin y la generacin de las
protenas estructurales funcionales, las cuales formarn las partculas virales. Esta
hidrlisis es inhibida por la unin del frmaco con la proteasa viral la cual impide
as la formacin de virus infectantes. Ejemplos de este tipo de antivirales son el
ritonavir, el indinavir, el saquinavir, el nelfavir, el lopinavir y el atazanavir.
Liberacin de partculas virales: Entre los frmacos que actan en esta etapa
estn los inhibidores de la neuraminidasa de los virus de la influenza A y B tales
como zanamivir y el oseltamivir los cuales mediante unin directa con la
neuraminidasa viral inhiben su accin de hidrlisis de residuos de cido silico,
causando agregacin de las partculas virales e inhibiendo la liberacin de las
mismas y la invasin de nuevas clulas.
Potenciadores y combinaciones: Algunos agentes antivirales tales como el
ritonavir para tratar la infeccin por VIH, adems de tener un efecto especfico
inhibidor de la proteasa viral, tienen un efecto en principio adverso: la inhibicin del
citocromo P-450, una enzima heptica indispensable, entre otras cosas, para el
metabolismo de muchas de los frmacos. Este efecto es aprovechado
positivamente al utilizar el ritonavir en dosis ms bajas como potenciador de la
actividad de otros inhibidores de proteasa empleados simultneamente. Al
competir con estos por el citocromo P-450 el ritonavir favorece el mantenimiento
de concentraciones sanguneas ms elevadas del frmaco coadministrado. Un
ejemplo de este mecanismo es el medicamento antirretroviral Kaletra,
compuesto por ritronavir y lopinavir otro inhibidor de la proteasa del VIH.
Segn Garcia-lerma JG (2001), las infecciones virales crnicas en las cuales el
objetivo teraputico es la inhibicin de la replicacin viral, la cual suele ser rpida,
abundante y evasora de la terapia al generar mutantes virales resistentes, se ha
optado por la estrategia de la combinacin de varios frmacos con mecanismos de
accin diversos o actividad potenciadora con el fin de atacar el virus por varios
frentes. Esta combinacin de frmacos ha sido efectiva en el control de la
infeccin por VIH y ya estn disponibles comercialmente presentaciones
teraputicas con combinaciones de dos y hasta de tres medicamentos diferentes.
PRINCIPALES DROGAS ANTIVIRALES
Droga N. Comercial Virus Naturaleza Blanco/Actividad
Aciclovir (ACV) Lisovyr;Zovira
x
HSV Anlogo de nuclesido ADN
polimerasa/replicacin
Amantadina Virosol Influenza A Amina tricclica Protena M/
Desnudamiento
Cidofovir Vistide CMV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/
replicacin
Entecavir Baraclude HBV Anlogo de nuclesido ADN polimerasa/
replicacin
Foscarnet Foscavir;
Foscarnet
HSV, VZV,
HIV, EBV
Anlogo de pirofosfato ADN polimerasa o
transcriptasa
reversa/replicacin
Ganciclovir Cytovene CMV, HSV Anlogo de nuclesido ADN
polimerasa/replicacin
Interfern Avirostat;
Infostat;
Inmutag
HCV, HBV,
HPV
Protena recombinante Activacin de defensas
celulares antivirales
Oseltamivir Tamifl Influenza
A,
Influenza B
Anlogo del cido
silico
Neuraminidasa/liberacin
de partculas.
Pleconaril Pleconaril Picornaviru
s
Cclico pequeo Poro viral/absorcin y
desnudamiento
Ribavirina Virazole HCV, HSV,
RSV,
fiebre de
lassa,
otros
Triazol nuclesido Mutgeno del
ARN/transcripcin y
replicacin.
Rimantadina Oclovir Influenza A Amina tricclica Protena M/desnudamiento
Valaciclovir Valextra HSV Anlogo de nuclesido ADN
polimerasas/replicacin
Zanamivir Relenza Influenza A
Influenza B
Anlogo del cido
siatico
Neuroaminidasa
Siglas*: HSV: Herpes Simplex Virus. CMV: Citomegalovirus. VZV: Virus Herpes
Zster Varicela. HCV: Virus de la Hepatitis C. RSV: Virus sincitial respiratorio.
HBV: Virus de la Hepatitis B. HPV: Papilomavirus.
DROGAS ANTIRRETROVIRALES ESPECFICAS CONTRA EL VIH
Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca

Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca
Abacavir (ABC) Ziagen GlaxoSmithKline
Abacavir + lamivudina Epzicom GlaxoSmithKline
Abacavir + lamivudina +
zidovudina
Trizivir GlaxoSmithKline
Didanosina (ddi) Videx Bristol-Myers Squibb
Emtricitabina (FTC) Emtriva, Coviracil Gilead Sciences
Emtricitabina + tenofovir Truvada Gilead Sciences
Estavudina (d4T) Zerit Bristol-Myers Squibb
Lamivudina (3TC) Epivir GlaxoSmithKline
Lamivudina + Zidovudina Convivir GlaxoSmithKline
Tenofovir (TDF) Viread Gilead Sciences
Zalcitabina (ddC) Hivid Roche
Zidovudina (AZT) (ZDV) Retrovir GlaxoSmithKline

Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca
Amprenavir (APV) Agenerase GlaxoSmithKline
Atazanavir (ATV) Reyataz Bristol-Myers Squibb
Fosamprenavir (FPV) Lexiva GlaxoSmithKline
Indinavir (IDV) Crixivan Merck
Lopinavir + ritonavir (LPV/r) Kaletra Abbott
Nelfinavir (NFV) Viracept Agouron
Ritonavir (RTV) Norvir Abbott
Saquinavir (SQV) Fortovase, Invirase Roche

Nombres/Componente Nombre de la Marca Marca
Enfuvirtide (T-20) Fuzeon Roche
Clase: Inhibidores de la transcriptasa reversa no anlogos de nuclesidos
(NNRTI)
Delavirdina (DLV) Rescriptor Pfizer
Efavirenz (EFV) Sustiva Bristol-Myers Squibb
Nevirapina (NVP) Viramune Boehringer Ingelheim
Clase: inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de los nuclesidos
Clase: inhibidores de proteasa (PI)
Clase: inhibidores de fusin (FI)

Fuente:
(Formulario Frmaco teraputico del hospital garrahan) Vademcum Virtual
Republica Argentina (2014).

RESISTENCIA DE LOS VIRUS A LOS ANTIVIRALES
La OMS (2002) define la resistencia como una disminucin en la susceptibilidad
del virus al antiviral, la cual implica una o varias mutaciones en los genes que
codifican para las protenas blanco de los antivirales; estos cambios le permiten al
virus replicarse en presencia del frmaco, como ejemplo, en el gen de la
transcriptasa reversa del VIH, el cambio de metionina por valina en la posicin 184
(M184V) genera resistencia a la lamiduvina porque impide la accin del frmaco
sobre la transcriptasa reversa.
El alto grado de replicacin de los virus y la tasa de error inherente a las
polimerasas virales, especialmente en los virus de ARN. Determinan la facilidad y
la velocidad con la que se generan las mutaciones. En un individuo infectado es
posible encontrar simultneamente una diversidad de variantes virales incluidas
algunas asociadas con la resistencia a los medicamentos antivirales. La variante
predominante es la que tiene mejor capacidad replicativa. La presencia de los
medicamentos ejerce una presin selectiva con la cual logran replicarse solo las
variantes resistentes al frmaco. Las mutaciones que le confieren a una variante
viral una ventaja selectiva en presencia del frmaco pueden restarle capacidad de
replicacin, de tal manera que en ausencia del frmaco el virus rpidamente
revierte al genotipo no resistente. La variable resistente, sin embargo, se mantiene
oculta en clulas reservorio y resurge cuando el frmaco est presente.
En una infeccin por VIH establecida se ha estimado que se producen entre 10
4
y
10
5
mutaciones por da, generando variantes que estn permanentemente
sometidas a procesos de competencia y seleccin. Entre los antivirales para el
VIH estn algunos para los cuales una sola mutacin basta para generar una
resistencia total, como es el caso de la lamivudina con la mutacin M184V o los
inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa cuando se presenta la
mutacin K103N la cual tiene una susceptibilidad de todos los medicamentos del
mismo grupo.
Otros antivirales tales como los inhibidores de la proteasa requieren la
acumulacin de 3 y hasta 6 mutaciones para que surja un efecto importante en la
susceptibilidad; tambin es frecuente que algunas mutaciones tengan un efecto
cruzado sobre los antivirales del mismo grupo, como por ejemplo la mutacin
L90M de la proteasa, la cual afecta la susceptibilidad a todos los inhibidores de
proteasa.
La resistencia a los antivirales prcticamente se presenta en todas las infecciones
crnicas las cuales requieren tratamiento por periodos de tiempo muy
prolongados. Se han descrito casos de resistencia a frmacos para el tratamiento
de virus del tipo herpes y en general su importancia clnica se limita a pacientes
inmunosuprimidos tales como los receptores de trasplantes de medula sea y los
pacientes con SIDA. Uno de los principales mecanismos de resistencia en este
grupo es la mutacin del gen de la timidina quinasa viral, necesaria para la
activacin y concentracin de frmacos tales como el aciclovir. Se ha descrito
tambin la resistencia del virus de la hepatitis B a la lamivudina, mediante un
mecanismo semejante a la resistencia del VIH a este frmaco por la homologa del
sitio activo de las polimerasas de los dos virus. En los virus de influenza hay casos
documentados de resistencia a la amantadina, los cuales se pueden transmitir sin
prdida de su patogenicidad.

ANTIRRETROVIRALES EMPLEADOS EN LAINFECCION POR VIH Y LAS
PRINCIPALES MUTACIONES DEL GENOMA VIRAL ASOCIADAS CON
RESISTENCIA
Inhibidores nucleosdicos
de la transcriptasa
reversa
Inhibidores no
nucleosdicos de la
transcriptasa reversa
Inhibidores de proteasa
Abacavir (ABC)
Didanosina (ddl)
Lamivudina (3TC)
Emtricitabina (FTC)
Estavudina (d4T)
Tenofovir (TDF)
Zalcitabina (ddC)
Zidovudina (AZT)
Efavirenz (EFV)
Delavirdina (DLV)
Nevirapina (NVP)
Amprenavir
(APV)/Fosamprenavir
(FPV)
Atazanavir (ATV)
Indinavir (IDV)
Lopinavir+Ritonavir
(LPV/r)
Nelfinavir (NFV)
Ritonavir (RTV)
Saquinavir (SQV)
Mutaciones asociadas* Mutaciones asociadas Mutaciones asociadas
M41L
E44D
A62V
K65R
D67N
T69D
T69XX/XXX/XXXX**
K70R
A98G
L100I
K101E/Q
K103H/N/S/T
V106A/M
V108I
V179D/E
Y181C/I
L10F/I/R/V
K20I/M/R
L24I/V
D30N
V32I
L33F/I/V
M36I/L/V
M46I/L
L74V
V75A/I/M/S/T
F77L
W88G
Y115F
F116Y
V118I
Q151M
Q161L
Y181C
M184I/V
L210W
T215C/D/F/S/V/Y
K219E/Q
Y188C/H/L
G190A/E/S
P225H
F227L
M230L
P236L

I47A/V
G48V
I50L/V
F53L
I54L/M/T/V
L63P
A711/T/V
G73A/C/S/T
V82A/F/S/T
I84A/C/V
N88D/S
L90M
*Nomenclatura de las mutaciones: la primera letra se refiere al aminocido en el
virus natural seguida del nmero correspondiente a su posicin en la protena y la
letra del aminocido sustituto del virus mutado.
** Las inserciones se denominan con una X para cada aminocido insertado en la
posicin indicada.