INDICE

Contenido Pg.
Introduccin..
1.1.0 Herpes virus humano..
1.1.1 Familia herpetoviriade....
1.2 Generalidades.
1.2.1 Descripcin del agente...
1.2.2 Estructura y composicin
1.2.3 Clasificacin..
1.3 Herpes simple tipos 1 y 2..
1.4 Enfermedad herptica
1.4.1 Historia de la enfermedad
1.4.2 Descripcin de la enfermedad...
1.4.3 Epidemiologia y distribucin
1.4.4 Reservorio..
1.4.5 Perodo de incubacin....
1.4.6 Perodo de transmisibilidad.
1.4.7 Susceptibilidad.
1.4.8 Patogenia.
1.5 Cuadro clnico
1.5.1 Espectro clnico.
1.5.2 Infecciones bucofaciales.
1.5.3 Infecciones genitales..
1.5.4 Panadizo herptico
1.5.5 Herpes gladiatorum.
1.5.6 Infecciones oculares
1.5.7 Infecciones sistema nervioso central y perifrico.
1.5.8 Infecciones viscerales.
1.5.9 Infeccin por VHS en neonatos.
1.6 Diagnstico
1.7 Tratamiento
1.7.1 Quimioterapia con antivricos contra infeccin por VHS..
1.8 Medidas preventivas
2.0 Bibliografa.
I
1
1-4
5-6
6
7-11
11-13
14-15
16
16
17-18
19-22
22
22
23
23
24-25
25
25
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28-29
30
30
31-32
32-34
35-36
37
38-39
40
41-45
46
47




1

1.1.0 HERPES VIRUS HUMANOS
1.1.1 FAMILIA HERPETOVIRIDAE

Los miembros de la familia Herpesviridae son virus ADN, envueltos, existen
ms de 100 especies conocidas de herpes virus que infectan a un amplio
espectro de animales. Ocho especies reconocidas infectan a los humanos.

Se clasifican en tres subfamilias de acuerdo a la homologa y organizacin de
su genoma, rango de husped y otras propiedades biolgicas. Las tres
subfamilias son:
Alphaherpesvirinae
Betaherpesvirinae
Gammaherpesvirinae.

2

ALPHAHERPESVIRINAE
Presentan las siguientes caractersticas:
Variabilidad de huspedes.
Ciclo de replicacin relativamente corto.
Difusin rpida a nivel de cultivos celulares.
Destruccin efectiva de la clula infectada.
Capacidad de establecer una latencia primaria, aunque no exclusiva, a nivel
de los ganglios sensitivos.
Dentro de sta subfamilia se citan virus herpes simplex tipo 1 y 2 y el virus
varicela zoster (VVZ).

BETAHERPESVIRINAE
Posee una morfologa tpica.
El genoma de ADN es grande.
Poseen la capacidad de establecer infecciones virales persistentes y latentes.
Son especie especficos.
Crecen muy lentamente en cultivos celulares.
Esta subfamilia comprende citomegalovirus (CMV) y a los herpes humanos 6
y 7 (HHV 6 y 7).

GAMMAHERPESVIRINAE
Se replican y permanecen en forma latente en los linfocitos.
Pueden causar linfomas, leucemias y trastornos linfoproliferativos en animales
de experimentacin.
Dentro de ella se encuentra el virus de EpsteinBarr (VEB) y herpes virus 8.



3


Los herpes virus son partculas largas que miden entre 150 a 250 nm. La
partcula viral est compuesta, desde el exterior al interior, por una envoltura de
naturaleza lipdica que deriva de la clula husped. Las protenas y las
glicoprotenas virales insertadas en la envoltura forman las espculas, de las
que algunas son responsables de la fijacin del virus a la clula. La integridad
de la envoltura es necesaria para la infectividad viral. Anticuerpos contra
algunas de las glicoprotenas virales neutralizan la infeccin. El tegumento es
un complejo de protenas virales de estructura fibrilar que asegura la unin
entre envoltura y cpside. Su naturaleza lipdica le da la posibilidad de ser
degradables por los agentes fsicoqumicos y ello confiere a los herpes virus de
una gran fragilidad al medio exterior. Presenta una cpside icosadrica de 100
nm de dimetro constituida de 162 cpsomeros. Un core que contiene ADN
viral, bicatenario lineal que se encuentra enrollado alrededor de una bobina
proteica.

Herpesvirus producen infecciones persistentes en humanos debido a que
alteran genes celulares que previenen su eliminacin, permitiendo as su
latencia, inhiben la apoptosis y evaden la respuesta inmune. La latencia se
mantiene por la localizacin del virus en lugares inmunolgicamente
privilegiados como la neurona en el caso de HVS, y por la falta de expresin de
protenas que pueden ser detectados por el sistema inmune como en algunos
linfocitos B por el VEB.
Algunos integrantes de la familia Herpesviridae son virus oncognicos como el
VEB.
4

Gran cantidad de virus dentro de la familia Herpesviridae afecta diariamente al
ganado, animales domsticos, animales silvestres y a los humanos. Esta
familia tiene virus que causan alteraciones en diferentes aparatos y sistemas
(reproductivo, respiratorio, sistema nervioso central, etc. Es por esto el gran
impacto que tiene, es importante saber las caractersticas del virus, en qu
manera va a afectar al animal, as como su tratamiento, control y lo ms
importante, si existe algn mecanismo de prevencin.
Similitudes
Morfologa (ME): cpside icosahdrica, tegumento, envoltura
Genoma: DNA lineal de doble cadena.
Propiedades biolgicas:
Transcripcin secuencial de genes: , ,
enzimas p/metab. De A.N. y sntesis de DNA
sntesis DNA y ensamblado en ncleo
produccin de virus infeccioso=> destruccin celular
latencia y reactivacin

Diferencias

Rango de hospedadores
Sitio de latencia
Enfermedades

Tres subfamilias:

Alphaherpesviruses - HSV-1, HSV-2, VZV
Betaherpesviruses - CMV, HHV-6, HHV-7
Gammaherpesviruses - EBV, HHV-8



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1.2 GENERALIDADES

Pertenecen a la subfamilia de alphaherpesvirus
Los genomas de HSV-1 y HSV-2 presentan entre un 50 - 70%
de similitud
Presentan varios epitopes con reactividad cruzada
El hombre es el nico hospedador natural para HSVh
La familia de los herpes virus contiene varios de los virus patgenos humanos.
Los herpes virus producen una amplia gama de enfermedades clnicas.
Algunos afectan a una amplia variedad de clulas hospedadoras, en tanto que
otros afectan unas cuantas. La propiedad destacada de los herpes virus es su
capacidad para establecer infecciones persistentes de por vida en sus
hospedadores y experimentar reactivacin peridica. Su activacin frecuente
en los pacientes inmunodeprimidos produce complicaciones graves. Es curioso
que desde el punto de vista clnico, la infeccin reactivada pueda ser muy
diferente a la enfermedad causada por la infeccin primaria. Los herpes virus
poseen un gran nmero de genes, algunos de los cuales han resultado ser
susceptibles a la quimioterapia antiviral. Los herpes virus que suelen infectar al
ser humano son el virus del herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1, HSV-2), el virus
de la varicela zoster, el citomegalovirus, virus de Epstein-Barr (EBV), los
herpes virus 6 y 7, el herpes virus 8 (herpes virus relacionado con el sarcoma
de Kaposi). Existen casi 100 virus del grupo del herpes que infectan a muchas
especies de animales diferentes.
6

Los virus del herpes simple ([herpes simplex virus, HSV]-1, HSV-2; Herpes
virus hominis) producen diversas infecciones que afectan a las superficies
mucocutneas, al sistema nervioso central (SNC) y, en ocasiones, a algunas
vsceras. La identificacin y el tratamiento inmediatos disminuyen la morbilidad
y la mortalidad por infecciones por virus del herpes simple.

1.2.1 DESCRIPCION DEL AGENTE

Los herpes virus o virus de la familia Herpesviridae, deben su nombre al
trmino griego herpein, reptar o arrastrar, haciendo alusin a la facultad de
estos agentes infecciosos microscpicos de ser fcilmente contagiados y
transmitidos de una persona a la otra y de recurrencia crnica.

Los herpes
virus forman una familia de virus divididos en tres subfamilias: alpha, beta y
gammaherpesvirinae, ubicados con base en la arquitectura del virin y ciertas
propiedades biolgicas comunes. Los Herpes virus forman un grupo muy
numeroso de virus de animales, de los cuales se ha acumulado una
considerable cantidad de informacin, recientemente descubrindose un gran
nmero de nuevos herpes virus. Algunos producen importantes alteraciones en
el hombre, pero todos producen lesiones cutneas de diversa ndole. El herpes
labial produce ampollitas rojas que generalmente aparecen en los labios y en el
borde de la boca. Los herpes virus producen infecciones latentes y de carcter
recurrente. Algunos son oncognicos (virus de Epstein-Barr que produce la
mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso como primoinfeccin, y cuya
infeccin crnica puede producir el linfoma de Burkitt, entre otros tumores y
desrdenes linfoproliferativos). Los problemas de la clasificacin de los herpes
virus se han comprendido mejor desde el secuenciado del genoma de varios
herpes virus, identificando muchos genes altamente conservados







7

1.2.2 ESTRUCTURA Y COMPOSICION


Los herpes virus son virus de gran tamao. Diferentes miembros del grupo
comparten detalles estructurales y son distinguibles mediante microscopia
electrnica. Todos los herpes virus tienen un centro de DNA bicatenario, en
forma de un toroide rodeado por una cubierta de protenas que muestra una
isometra cosaedrica y que tiene 162 capsomeros. La nucleocaspie est
rodeada por una envoltura que se deriva de la membrana nuclear de la clula
infectada y contiene espigas de nucleoprotenas virales de unos 8 nm de
longitud. La estructura amorfa a veces asimtrica que se encuentra entre la
caspide y la cubierta se designa tegumento. La forma con envoltura mide 150 a
200 nm; el virion desnudo 125 nm. El genoma de DNA bicatenario (125-240
kbp) es lineal. Una caracterstica notable del DNA de los herpes virus es la
disposicin de su secuencia. Los genomas del herpes virus poseen secuencias
terminales e internas repetidas. Algunos miembros como los herpes virus
simples, experimentan reordenamientos del genoma y originan diferentes
ismeros genmicos. La composicin fundamental de los DNA del herpes virus
vara desde 31 a 75%. El tratamiento con endonucleasas restrictivas genera
patrones de desdoblamiento caractersticamente diferentes para los herpes
8

virus e incluso para diferentes cepas de cada tipo. Esta huella molecular de
cepas permite el rastreo epidemiolgico de una determinada cepa.
El genoma de herpes virus es grande y codifica por lo menos a 100 protenas
diferentes. De estas, ms de 35 poli pptidos intervienen en la estructura de la
partcula viral; por lo menos 10 son parte de la envoltura viral. Los herpes virus
codifican un ordenamiento de enzimas especificas del virus que intervienen en
el metabolismo del acido nucleico, la sntesis de DNA, la expresin gnica y la
regulacin de protenas. Muchos genes de los herpes virus al parecer son
homlogos virales de los genes celulares.
El genoma del HSV es una molcula de DNA de doble cordn, lineal (peso
molecular aproximado de 100 x 106 U), que codifica ms de 90 U de
transcripcin, con 84 protenas identificadas. Las estructuras genmicas de los
dos subtipos de HSV son similares, y la homologa global de secuencia entre el
HSV-1 y el HSV-2 es de aproximadamente 50%. Las secuencias homlogas
estn repartidas por todo el mapa genmico, y la mayor parte de los poli
pptidos especificados por un tipo viral tiene relacin antignica con los poli
pptidos del otro tipo. Sin embargo, existen muchas regiones especficas de
tipo que son exclusivas de protenas del HSV-1 y del HSV-2, y muchas de ellas
parecen ser importantes en la inmunidad del hospedador. Estas regiones
especficas de tipo se han utilizado para desarrollar anlisis serolgicos que
permiten diferenciar los dos subtipos virales. Puede emplearse anlisis de
endonucleasas de restriccin del DNA viral o dilucidacin de la secuencia de
DNA para distinguir los dos subtipos y las cepas de cada subtipo. La
variabilidad en las secuencias de nucletidos que presentan las cepas de HSV-
1 y HSV-2 aisladas en muestras clnicas es tal que las cepas de HSV de dos
individuos pueden diferenciarse por sus patrones de enzimas de restriccin,
salvo que los aislamientos procedan de fuentes relacionadas desde el punto de
vista epidemiolgico, como son parejas sexuales, parejas madre-hijo o brotes
epidmicos de origen comn.
El genoma viral est envuelto en una cpsula protenica de forma icosadrica
regular (cpside) formada por 162 capsmeras. La cubierta externa del virus es
una membrana con lpidos (envoltura) que deriva de la membrana celular
modificada y que se adquiere a medida que la cpside, que contiene DNA,
surge a travs de la membrana nuclear interna de la clula hospedadora. Entre
9

la cpside y la bicapa lipdica de la envoltura se halla el tegumento. La
replicacin viral consta de una fase nuclear y una fase citoplsmica. La unin y
la fusin entre la cubierta vrica y la membrana celular entraan la participacin
de algunos receptores superficiales heparinoides de distribucin amplia. La
replicacin del HSV est sometida a una intensa regulacin. Tras la fusin de la
envoltura del virin con la membrana de la clula hospedadora se liberan
diversas protenas del virin HSV. Algunas interrumpen la sntesis de protenas
del hospedador (aumentando la degradacin del RNA celular), mientras que
otras "activan" la transcripcin de genes incipientes de la replicacin del HSV.
Estos productos gnicos incipientes, denominados genes alfa, son necesarios
para la sntesis del subsiguiente grupo polipeptdico, los polipptidos beta,
muchos de los cuales son protenas y enzimas reguladoras necesarias para la
replicacin del DNA. La mayor parte de los frmacos antivirales interfiere en las
protenas beta, como la enzima DNA polimerasa viral. La tercera clase
(gamma) de genes del HSV necesita que se produzca la replicacin del DNA
viral para su expresin y constituye la mayor parte de las protenas
estructurales especificadas por el virus.
Tras la replicacin del genoma viral y la sntesis de protenas estructurales, las
nucleocpsides se ensamblan en el ncleo de la clula. La envoltura se forma
al surgir las nucleocpsides desde la membrana nuclear interna hacia el
espacio perinuclear. En algunas clulas, la replicacin viral dentro del ncleo
forma dos tipos de cuerpos de inclusin: los cuerpos de tipo A, basfilos,
Feulgen-positivos, que contienen DNA viral, y un cuerpo de inclusin eosinfilo
carente de cido nucleico o de protenas virales que representa una "cicatriz"
de la infeccin viral. A continuacin, los viriones son transportados por el
retculo endoplsmico y el aparato de Golgi hasta la superficie celular. La
infeccin de algunas neuronas por el HSV no provoca la muerte celular. En su
lugar, los genomas virales permanecen en la clula en un estado reprimido,
compatible con la supervivencia y la conservacin de las actividades normales
de la clula, estado que recibe el nombre de latencia. La latencia se vincula con
la transcripcin de slo un nmero limitado de protenas codificadas por el
virus.
Ms tarde, el genoma viral puede activarse, lo que da lugar al patrn normal de
expresin viral regulada, replicacin y liberacin del HSV. La liberacin del
10

virus desde las neuronas y la subsiguiente entrada del mismo en las clulas
epiteliales determinan la replicacin viral y la reaparicin del virus en las
superficies de las mucosas. Este proceso se denomina reactivacin. Aunque
rara vez se aslan virus contagiosos en los ganglios sensoriales o autnomos
del sistema nervioso de cadveres, la conservacin y el desarrollo de clulas
nerviosas en cultivos de tejidos inducen la formacin de viriones contagiosos
(explante) y la infeccin opcional subsiguiente de las clulas vulnerables
(cocultivo). No se conocen en detalle los mecanismos por los cuales se
establece, conserva o recupera la latencia. En el ncleo de neuronas con
infeccin latente aparecen abundantemente dos transcriptos de RNA
"vinculados con la latencia" que se superponen en los productos gnicos
tempranos inmediatos (alfa) llamados ICPO.
Se han obtenido mutantes por delecin de tal regin, que pueden tornarse
latentes. Sin embargo, disminuye la eficiencia de su reactivacin ulterior; sobre
tal base, los transcriptos anti sentido pudieran intervenir para conservar la
latencia y no para iniciarla o establecerla. Los datos obtenidos de modelos
animales sugieren que la inmunidad en que intervienen los linfocitos T
especficos de HSV puede influir en el proceso de reactivacin en las neuronas.
En la actualidad no se cuenta con estrategias para interrumpir la latencia o
conservarla a nivel molecular en dicha clula. En animales de experimentacin,
producen la reactivacin la luz ultravioleta, la inmunodepresin sistmica y local
y el traumatismo de la piel o los ganglios.


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Propiedades de los herpes virus:
Virion: esfrico, 150-200 nm de dimetro, icosaedrico
Genoma: DNA bicatenario, lineal, de 125-240 kbp, secuencias repetidas
Protenas: ms de 35 protenas en el virion
Envoltura: contiene glicoprotenas virales, receptores de Fc
Replicacin: ncleo, gemacin a partir de la membrana nuclear
Caractersticas sobresalientes:
Codifica muchas enzimas
Establece infecciones latentes
Persiste en forma indefinida en hospedadores infectados
Se reactiva con frecuencia en hospedadores inmunodeprimidos
Algunos provocan cncer


1.2.3 CLASIFICACION
La clasificacin de mltiples miembros de la familia de herpes virus es
compleja. Una divisin til en subfamilias se basa en las propiedades
biolgicas de los compuestos. Los herpes virus alfa son virus citoliticos de
crecimiento rpido que tienden a establecer infecciones latentes en las
neuronas. Los herpes virus beta son de crecimiento lento y pueden ser
citomegalicos y se vuelven latentes en las glndulas secretoras en los riones.
Segn criterios biolgicos los roseolovirus y herpes virus humanos tipo 6 y 7 se
parecen ms a los herpes virus gamma porque infectan a los linfocitos pero los
anlisis moleculares de sus genomas revelan que se relacionan ms
ntimamente con los herpes virus beta. Los herpes virus gamma infectan y se
vuelven latentes en las clulas linfoides. Existe una correlacin antignica de
los miembros del grupo del herpes virus. Solo herpes virus simple 1 y herpes
virus simple 2 comparten un nmero importante de antgenos comunes. Los
herpes virus humanos de tipo 6 y 7 muestran pocos epitopos de reaccin
cruzada.



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Subfamilia
herpesvirinae
Ciclo de
crecimiento y
citopatologia
Infecciones
latentes
Genero
virus
Nombre
original
herpes
virus
humano

Nombre
comn
Alfa




Beta






Gamma
Corto, citolitico




Largo,
citomegalico;
largo
linfoproliferativo



Variable,
linfoproliferativo
Neuronas




Glndulas,
riones,
tejido
linfoide





Tejido
linfoide
Simple

Varicela


Citomegalo
Roseolo






Lymphocrypto
Rhadino
1
2
3


5
6
7



4
8
Virus del
herpes simple
tipo 1
Virus del
herpes simple
tipo 2
Virus de
varicela zoster


Citomegalovirus
Herpes virus
humano 6
Herpes virus
humano 7



Virus de
Epstein-Barr
Herpes virus
relacionado con
el sarcoma de
kaposi


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Se conocen ocho tipos de virus de la familia herpesviridae que producen
enfermedades en humanos. Todos los que afectan a seres humanos
comienzan con VHH (virus del herpes humano) seguido de un nmero arbigo
como:
VHH-1: Es el virus del herpes simple tipo 1, que es el principal causante
de la gingivoestomatitis herptica, el herpes labial, que es el conocido y
casi universal grano de fiebre o de calentura en el labio. Tambin
responsable de la queratoconjuntivitis herptica.
VHH-2: Es el virus del herpes simple tipo 2, que produce herpes genital,
el cual causa vesculas y luego lceras genitales.
VHH-3: Es el virus de la varicela-zster (VZV), que produce el herpes
zoster (culebrilla o culebrina) y la varicela, una enfermedad muy
contagiosa, sobre todo en los nios, que cursa tambin con vesculas
que se transforman en costras.
VHH-4: Es el Virus de Epstein-Barr (VEB), que provoca la
mononucleosis infecciosa, el linfoma de Burkitt y el carcinoma
nasofarngeo.
VHH-5: Es el citomegalovirus (CMV), que tambin provoca
mononucleosis, retinitis, hepatitis y otras enfermedades infecciosas
sobre todo en inmunodeprimidos.
VHH-6: Es el virus de la roseola infantum, exantema sbito de la
infancia.
VHH-7: Parecido al VHH-6, pues provoca los mismos sntomas.
VHH-8: Virus del sarcoma de Kaposi, es un Rhadinovirus.
14

1.3 Herpes simple tipos 1 y 2.

Son los patgenos ms importantes de esta familia. El VHS-1 fue el primer
virus de herpes que primero aislado. Ambos virus comparten homologa del
DNA, determinantes antignicos y sintomatologa. La respuesta inmune es
permanente pero no es protectora.
Los genes se clasifican en pre-tempranos, tempranos y tardos. La trascripcin
del genoma y la sntesis de protenas virales se hacen en forma secuencial en
tres fases reguladas en gran parte por protenas virales. En la primera fase se
expresan los genes pre-tempranos (a), la funcin de las protenas pre-
tempranas es unirse al DNA para regular la transcripcin del resto del genoma.
En la segunda fase se expresan los genes tempranos () que codifican por
protenas virales involucradas en la sntesis del DNA, entre ellas est la
polimerasa viral y por factores de trascripcin. Finalmente en la tercera fase se
sintetizan las protenas tardas, que son principalmente estructurales.
La transcripcin del genoma viral la hacen las transcriptasas celulares, pero se
regula por factores de transcripcin codificados por el virus y por la clula. La
respuesta ltica o latente est regulada por los factores de transcripcin y genes
15

celulares. En la respuesta latente se transcriben nicamente los genes pre-
tempranos, en cambio, para tener una respuesta ltica se requiere la expresin
de genes de las tres diferentes fases. El genoma de los virus de herpes tiene
capacidad para codificar de 40 a 80 protenas, aunque algunas de ellas no se
expresan en cultivos celulares y estn involucradas en el transporte del virus en
el organismo.













16

1.4 ENFERMEDAD HERPETICA

1.4.1 HISTORIA DE LA ENFERMEDAD
Una de las infecciones que ms comnmente afectan al hombre desde la
antigedad. Ya Hipcrates describi el Herpes labiales. La primera descripcin
del herpes genital, realizada en 1736, se atribuye a Astruc, mdico del rey de
Francia. Entre 1910 y 1920 se demostr la naturaleza infecciosa de las
lesiones herpticas al producir lesiones en las crneas de ratones con material
de queratitis herptica y de Herpes labialis80 170. Los diversos estudios
realizados en los ltimos aos han ayudado a entender la biologa molecular
del VHS, sus mecanismos de latencia y recurrencia, as como a lograrlos
primeros frmacos tiles en determinadas infecciones por VHS. El virus herpes
simplex (Herpes virus hominis). Los antiguos griegos inventaron la palabra
"herpes" que significa "rastrero" o "sigiloso". Los trabajos de Hipcrates citan
esto. Aparecen descripciones del Ebers Papyrus (1500 aC) de lo que parece
ser el virus del herpes. El emperador romano Tiberio intent curar un brote
pblico de herpes prohibiendo los besos en ceremonias pblicas. La primera
publicacin moderna del vnculo entre los rganos genitales y el herpes fue
publicado en 1736 por John Astruc, doctor de Luis XIV de Francia. Haba
recolectado sus datos con la observacin de prostitutas francesas. En 1883, el
herpes fue descrito por el Dr P.G. Unna, un dermatlogo alemn. Trece aos
ms tarde, el Dr. Alfred Fournier, un dermatlogo francs, describi el
diagnstico y el tratamiento del herpes genital. Su consejo fue "prohibir los
excesos del alcohol, el tabaco y sexuales". Jean Baptiste Emile Vidal,
dermatlogo francs, report en 1893 evidencia de que el herpes era
infeccioso. Fue solamente en 1970 que el herpes genital fue reconocido como
infeccin de transmisin sexual. Algunos en la profesin mdica creen que el
conocimiento pblico de la enfermedad solamente se expandi luego de que la
revista Time escribi una historia sobre el herpes en 1982. En la dcada de
1980 estuvo disponible la terapia de drogas antivirales.




17

1.4.2 DESCRIPCION DE LA ENFERMEDAD





Diversas enfermedades se relacionan con la infeccin por los herpes virus. La
infeccin primaria y las enfermedades reactivadas por un determinado virus
18

pueden implicar diferentes tipos de clulas y presentar diferentes cuadros
clnicos.
Los herpes virus simples 1 y 2 infectan a clulas epiteliales y establecen
infecciones latentes en neuronas. El tipo 1 por lo general se relaciona con
lesiones bucofarngeas y faciales produciendo ataques recidivantes de herpes
febril. El herpes virus tipo 2 infecta principalmente la mucosa genital y es la
causa y es la causa principal de herpes genital. Los dos virus tambin
producen enfermedad neurolgica. El virus 1 es el principal causante de
encefalitis espordica en Estados Unidos. Tanto el tipo 1 como el tipo 2 pueden
causar infecciones neonatales que a menudo son graves. Los herpes virus
humanos a menudo se reactivan en los pacientes inmunodeprimidos y pueden
causar enfermedad grave como neumona o linfomas.
El HSV se ha aislado de casi todos los sitios en vsceras y zonas
mucocutneas. Las manifestaciones clnicas y la evolucin de la infeccin por
tal virus dependen del sitio anatmico afectado, la edad y el estado inmunitario
del hospedador, y del tipo antignico del virus. Las infecciones primarias por
HSV (es decir las primoinfecciones por HSV-1 o HSV-2 en que el hospedador
no posee anticuerpos contra HSV en su suero de fase activa) se acompaan a
menudo de signos y sntomas sistmicos. Las infecciones primarias abarcan
zonas de la mucosa y fuera de ella; en comparacin con los accesos
recurrentes de la enfermedad, se caracterizan porque los sntomas y el
aislamiento de virus desde las lesiones duran ms tiempo y tambin se observa
un ndice mayor de complicaciones. El perodo de incubacin vara de uno a 26
das (mediana, seis a ocho das). Los dos subtipos virales pueden originar
infecciones genitales y bucofaciales, infecciones que son clnicamente
indistinguibles. Sin embargo, la frecuencia de las futuras reactivaciones de la
infeccin depende del lugar anatmico y del tipo de virus. La infeccin genital
por el HSV-2 tiene dos veces ms probabilidad de reactivarse, y recidiva ocho
a 10 veces ms que la infeccin genital por el HSV-1. Por lo contrario, las
infecciones bucolabiales debidas al HSV-1 recidivan con mayor frecuencia que
las infecciones bucolabiales debidas al virus del herpes simple tipo 2. Las
frecuencias de diseminacin asintomtica siguen el mismo patrn.


19

1.4.3 EPIDEMIOLOGIA Y DISTRIBUCION
Los resultados de estudios seroepidemiolgicos han corroborado la existencia
de infecciones por HSV en todo el mundo. Mtodos serolgicos con preparados
de antgeno del virus entero, como fijacin de complemento, neutralizacin,
inmunofluorescencia indirecta, hemaglutinacin pasiva, radioinmunoanlisis y
enzimoinmunosorbente son tiles para diferenciar entre las personas no
infectadas (seronegativas) y las que tuvieron en lo pasado infecciones por
HSV-1 o HSV-2, pero no permiten distinguir con certeza entre los dos subtipos
vricos.
Se han creado mtodos serolgicos que identifican anticuerpos contra
protenas de superficie con especificidad por un tipo (eptopos) de los dos
subtipos vricos, y permiten diferenciar con certeza entre las respuestas de
anticuerpos humanos a HSV-1 y HSV-2. Los procedimientos ms utilizados son
los que miden los anticuerpos contra la glucoprotena G de HSV-1 (gG1) y
HSV-2 (gG2). Tambin puede utilizarse un mtodo de inmunotransferencia
Western que detecta algunas protenas con especificidad de tipo por virus del
herpes simple.
La infeccin por el HSV-1 se adquiere antes y es ms frecuente que la
infeccin por el HSV-2. Ms de 90% de los adultos tiene anticuerpos frente al
HSV-1 al llegar al quinto decenio de sus vidas. En poblaciones de nivel
socioeconmico precario, la mayora de las personas adquiere la infeccin por
HSV-1 antes del tercer decenio de vida.
Hasta la pubertad no se detectan sistemticamente anticuerpos contra el HSV-
2.
Las tasas de prevalencia de estos anticuerpos muestran una relacin con la
actividad sexual anterior y varan notablemente entre los diferentes grupos de
poblacin. Los estudios serolgicos indican que cerca de 20% de la poblacin
de
Estados Unidos tiene anticuerpos frente al HSV-2. En la mayor parte de las
clnicas obsttricas y de planificacin familiar, 25% de las mujeres tiene
anticuerpos frente al HSV-2, aunque slo 10% refiere un antecedente de
lesiones genitales. Incluso 50% de los adultos heterosexuales que acuden a
20

clnicas para atencin de enfermedades de transmisin sexual muestran
anticuerpos contra
HSV-2. Diversos estudios y encuestas serolgicas han manifestado una
seroprevalencia de HSV-2 similar o incluso mayor en muchas partes de
Europa, Amrica Central y del Sur y frica. Las tasas de prevalencia de
anticuerpos es, en trmino medio, aproximadamente 5% ms alta en las
mujeres que en los varones. Diversos estudios sugieren que gran parte de esta
infeccin "asintomtica" pasa en gran medida inadvertida, como lo demuestra
el hecho de que al mostrar a personas "asintomticas" seropositivas fotografas
de las lesiones genitales, ms de 60% identifica a partir de ese momento los
accesos de reactivacin sintomtica. Lo que es ms importante, estas
personas seropositivas asintomticas con reactivacin eliminan virus en sus
superficies mucosas con la misma frecuencia que los que padecen una
enfermedad sintomtica. Este gran reservorio de portadores no identificados
del HSV-2 y la frecuente reactivacin asintomtica del virus desde la va genital
han favorecido la continua expansin del herpes genital por todo el mundo. Se
ha demostrado que la infeccin por el HSV-2 es un factor de riesgo
independiente para la adquisicin y transmisin del virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) de tipo 1. En las personas coinfectadas pueden eliminarse
viriones VIH-1 de las lesiones herpticas de la regin genital.
Esta eliminacin puede facilitar la diseminacin del VIH por contacto sexual.
Las infecciones por el HSV se producen durante todo el ao. La transmisin se
produce por contacto con lesiones ulcerosas activas o con personas sin
manifestaciones clnicas que liberan el HSV o en las que el virus se replica en
las superficies mucosas. Los estudios mediante reaccin en cadena de la
polimerasa (polymerase chain reaction, PCR) han demostrado que la
reactivacin del HSV en las superficies mucosas es mucho ms frecuente de lo
que se pensaba anteriormente. En adultos inmunocompetentes, el HSV-2
puede aislarle del aparato genital entre 2 y 10% de los das, y el DNA del HSV
puede detectarse entre 20 y 30% de los das mediante PCR. En las
secreciones bucales las cifras correspondientes al HSV-1 son similares. Las
tasas de liberacin son ms altas durante el ao inicial de adquisicin de la
infeccin, y pueden alcanzar 30 a 50% de los das durante este perodo. Los
21

pacientes inmunodeprimidos liberan el HSV en las zonas mucosas con una
frecuencia incluso mayor (20 a 70% de los das).
La administracin diaria de antivricos puede disminuir extraordinariamente los
ndices de propagacin de las partculas, segn se mide por PCR. Los datos en
cuestin indican que es frecuente la exposicin posible a HSV, por contacto
sexual u otra relacin muy cercana (besar, compartir anteojos o cuchillera), y
que estos ndices altos de reactivacin en la mucosa son compatibles con la
propagacin interrumpida y la alta seroprevalencia de infecciones por HSV en
todo el mundo.




Herpes virus simple tiene una distribucin mundial. No hay reservorios
animales o vectores relacionados con los virus humanos. La transmisin es por
contacto con secreciones infectadas. Son diferentes las caractersticas
epidemiolgicas de herpes virus simple 1 y 2.
Es probable que herpes virus simple 1 este presente con mayor frecuencia en
seres humanos que cualquier otro virus. La infeccin primaria ocurre en las
primeras etapas de la vida y suele ser asintomtica; a veces produce
afectacin bucofarngea. Aparecen anticuerpos pero el virus no se elimina del
organismo; se establece un estado de portador que persiste de por vida y que
se interrumpe por ataques recidivantes y transitorios de herpes.
La incidencia ms alta de la infeccin por herpes virus simple 1 ocurre en los
nios de seis meses a tres aos de edad. Hacia la edad adulta, el 70-90% de
22

las personas tienen anticuerpos para el tipo 1. Los individuos de clases media
de pases desarrollados adquieren los anticuerpos en una edad ms avanzada
que aquellos de poblaciones socio econmico ms bajas. Al parecer esto
refleja las condiciones de hacinamiento y la higiene ms deficiente en los
ltimos. El virus se disemina por el contacto directo con la saliva infectada, o a
travs de utensilios contaminados con la saliva de una persona que disemina el
virus. La fuente de infeccin en los nios suele ser un adulto con una lesin
herptica asintomtica o con diseminacin asintomtica del virus en la saliva.
La frecuencia de las infecciones recidivantes por herpes virus simple 1 vara
entre los individuos. En un determinado momento, 1-5 % de los adultos
normales excreta el virus a menudo sin presentar sntomas.

1.4.4 RESERVORIO
Los seres humanos


1.4.5 PERIODO DE INCUBACION
De 2 a 12 das





23

1.4.6 PERIODO DE TRANSMISIBILIDAD
El virus herpes simple puede aislarse mediante cultivo durante una media de
dos semanas, y puede continuar hasta por siete semanas, despus de la
estomatitis primaria o de las lesiones genitales primarias. Tanto las infecciones
primarias como las recidivantes pueden ser asintomticas. Despus de unas u
otras, el individuo puede excretar virus herpes simple intermitentemente por las
mucosas durante aos y tal vez toda la vida, y puede presentar o no
manifestaciones clnicas. Puede haber transmisin de los virus herpes simple
durante el periodo asintomtico. En las lesiones recidivantes, la infectividad es
ms breve que despus de la infeccin primaria, y la duracin promedio de la
excrecin del virus desde la aparicin de las lesiones es de cuatro das.




1.4.7 SUSCEPTIBILIDAD
Es probable que la susceptibilidad de los seres humanos sea universal.




24

1.4.8 PATOGENIA

La exposicin de las superficies mucosas o zonas de excoriacin cutnea al
VHS permite su penetracin y el comienzo de su multiplicacin en clulas de la
epidermis y la dermis. Por lo comn, las infecciones por dicho virus se
contagian a nivel subclnico. Tanto la forma clnica como la subclnica se
vinculan con una replicacin viral suficiente como para infectar las
terminaciones nerviosas sensoriales o autnomas. Al penetrar en la neurona, el
virus (o lo que es ms probable, la nucleocapside) es transportado
intraxonalmente hasta los cuerpos de las neuronas ganglionares. En el ser
humano, se desconoce el tiempo que transcurre entre la inoculacin del virus
en los tejidos perifricos y su propagacin hasta los ganglios y el tejido
nerviosos vecino. Luego, los virus se diseminan por otras superficies
mucocutaneas gracias a la emigracin centrifuga de vibriones infecciosos a lo
largo de los nervios sensoriales perifricos. Esta forma de diseminacin del
virus contribuye a explicar la extensa superficie afectada, la gran frecuencia de
nuevas lesiones alejadas del brote inicial de vesculas caractersticas de los
enfermos con herpes genital o bucolabial primario y el aislamiento del virus en
el tejido nervioso alejado de las neuronas que inervan el lugar de inoculacin.
Tambin puede haber diseminacin por contigidad de los virus inoculadores
localmente, lo que permite la extensin posterior de la enfermedad en las
mucosas.
En anlisis del ADN de cepas de VHS aisladas en forma seriada o de
microorganismos obtenidos de mltiples ganglios infectados en cualquier
25

persona, ha indicado perfiles de secuencias de ADN o de endonucleasa
restrictiva similares y quizs idnticos en casi todas las personas. A veces (con
mayor frecuencias en personas inmunodeficientes), en una sola persona se
detectan mltiples cepas del mismo subtipo vrico. La exposicin a virus que se
desprenden de la mucosa es relativamente frecuente en la vida de un individuo,
razn por la cual los datos mencionados sugieren que es posible la infeccin
exgena con diferentes cepas del mismo subtipo, aunque muy ocasional.
1.5 CUADRO CLINICO
1.5.1 ESPECTRO CLINICO
El VHS se ha aislado de casi todos los sitios en viseras y zonas
mucocutanesas. Las manifestaciones clnicas y la evolucin de la infeccin por
tal virus dependen del sitio anatmico afectado, la edad y el estado inmunitario
del hospedador, y del tipo antignico del virus. Las infecciones primarias por
VHS (es decir las primoinfecciones por VHS-1 o VHS-2 en que el hospedador
no posee anticuerpos contras VHS en su suero de fase efectiva) se acompaan
a menudo de signos y sntomas sistmicos. Las infecciones primarias abarcan
zonas de las mucosas y fuera de ella: en comparacin con los accesos
recurrentes de la enfermedad, se caracterizan porque los sntomas y el
aislamiento de virus desde las lesiones duran ms tiempo y tambin se observa
un ndice mayor de complicaciones. El periodo de incubacin vara de uno a 26
das (mediana, seis a ocho das). Los dos subtipos virales pueden originar
infecciones genitales y bucofaciales, infecciones que son clnicamente
indistinguibles. Sin embargo, la frecuencia de las futuras reactivaciones de la
infeccin depende del lugar anatmico y del tipo de virus. La infeccin genital
por el VHS-2 tiene dos veces ms probabilidad de reactivarse, y recidiva ocho
a 10 veces ms que la infeccin genital por VHS-1. Por lo contrario, las
infecciones bucolabiales debidas al VHS-1 recidiva con mayor frecuencia que
las infecciones bucolabiales debidas al VHS-2. Las frecuencias de
diseminacin asintomtica siguen el mismo patrn.


26

1.5.2 INFECCIONES BUCOFACIALES


Las manifestaciones clnicas ms frecuentes del primer acceso de infecciones
por VHS-1 son la gingivoestomatitis y la faringitis, mientras que las
manifestaciones clnicas ms frecuentes de la reactivacin de la infeccin por
el VHS es el herpes labial recidivante. La faringitis y la gingivoestomatitis
causadas por VHS suelen ser consecuencia de la infeccin primaria, y se
observa con mayor frecuencia en nios y jvenes adultos. Los sntomas y los
signos clnicos consisten en fiebre, malestar, mialgias, incapacidad para comer,
irritabilidad y adenopata cervical, cuya duracin oscila entre tres y 14 das. Las
lesiones pueden afectar al paladar duro y blando, las encas, la lengua, los
labios y la regin facial. La infeccin farngea por el VHS-1 o el VHS-2 suele
provocar lesiones ulcerosas o exudativas en la pared posterior de la faringe, en
los pilares amigdalinos o en ambos sitios. Ms adelante, y en una tercera parte
de los casos, pueden aparecer lesiones en la lengua, la mucosa bucal o en las
encas. Son frecuentes fiebre, que dura dos a siete das, y la adenopata
cervical. Puede ser difcil distinguir clnicamente la faringitis por VHS de la
faringitis bacteriana, las infecciones por Mycobacterium pneumoniae y las
causas no infecciosas de ulceraciones farngeas. No hay ninguna prueba firme
que indique que la reactivacin de la infeccin bucolabial por el VHS se
acompaa de faringitis recidivante sintomtica.
La reactivacin del HVS situado en los ganglios del trigmino puede asociarse
a la liberacin asintomtica del virus en la saliva, aparicin de ulceraciones
mucosas dentro de la boca, o de ulceraciones herpticas en el borde rojo de
27

los labios o la piel de la cara. Entre 50 y 70% de los enfermos seropositivos
sometidos a descomprensin de la raz del trigmino y 10 a 15% de los que
sufren de una extraccin dental contraen una infeccin bucolabial por HVR,
trascurridos tres das de estas intervenciones.
En los pacientes inmunodeprimidos la infeccin puede extenderse a la mucosa
y a las capas profundas de la piel, lo que puede provocar friabilidad, necrosis,
hemorragia, dolor intenso e incapacidad para comer y beber. Las lesiones de la
mucositis por el HVS son similares, desde el punto de vista clnico, a las
lesiones mucosas originadas por frmacos citotoxicos, traumatismos o
infecciones bacterianas o micoticas. Las infecciones ulcerosas persistentes
causadas por VHS son una de las infecciones ms frecuentes en los enfermos
de SIDA. A menudo se producen de forma simultanea las infecciones por el
VHS y cndida. En enfermos inmunodeprimidos, el tratamiento antiviral por va
general apremia la curacin y alivia el dolor de las infecciones de las mucosas
debidas a VHS. La frecuencia de la reactiva del VHS durante las primeras
fases de la quimioterapia de induccin o trasplante es alta (50 a 90%), y para
reducir las tasas de reactivacin se utilizan antivirales profilcticos sistmicos
como el Aciclovir o el penciclovir por va intravenosa. Los enfermos con
eccema atpico tambin pueden sufrir graves infecciones bucofaciales a causa
del VHS, que puede afectar pronto a zonas cutneas extensas y en ocasiones,
diseminarse a rganos viscerales. Se ha logrado la resolucin inmediata del
eccema herptico extenso administrando Aciclovir por va intravenosa. Las
infecciones causadas por VHS tambin pueden asociarse al eritema
multiforme. Se ha demostrado la presencia del antgeno del VHS tanto en los
inmunocomplejos circulantes como en las lesiones cutneas biopsiadas en
estos pacientes. En los enfermos con eritema multiforme grave vinculado al
VHS est indicado un tratamiento supresor crnica por va oral con un antiviral.
Se ha dicho que el VHS-1 y el virus de varicela-zoster intervienen en el origen
de la parlisis de Bell (parlisis flcida de la rama maxilar inferior del nervio
facial).


28

1.5.3 INFECCIONES GENITALES

El primer acceso del herpes genital primario se caracteriza por fiebre, cefalgia,
malestar y mialgias. Los sntomas locales predominantes son: dolor, prurito,
disuria, secrecin vaginal y uretral y adenopata inguinal dolorosa. De forma
caracterstica se encuentran lesiones bilaterales muy separadas en los
genitales externos. Pueden detectarse lesiones en distintas etapas, entre ellas
vesculas, pstulas y ulceras eritematosas dolorosas.

Cuello uterino en herpes genital
El cuello del tero y la uretra se afectan en ms de 80% de las mujeres con un
primer acceso de infeccin. El primer acceso de herpes genital en los enfermos
que han obtenido una infeccin anterior debido al VHS-1 se vincula con
sntomas generales menos frecuentes y a una curacin rpida que el herpes
genital primario. La evolucin clnica del primer acceso agudo de herpes genital
en los enfermos con infecciones por VHS-1 y el VHS-2 es similar, pero el
nmero de recidivas difiere: la tasa de recidiva a los 12 meses entre los
29

pacientes con un primer acceso de infeccin por el VHS-2 y el VHS-1 son
cercanas a 90 y 55% respectivamente. La tasa de recidivas en las infecciones
genitales por el VHS-2 vara mucho segn el individuo y con el tiempo en el
mismo sujeto.se ha aislado VHS en la uretra y la orina de varones y mujeres
sin lesiones genitales externas. En la uretritis sintomtica causada por el VHS
son caractersticas la disuria y una secrecin mucoide transparente. Se ha
aislado el VHS en la uretra de 5% de las mujeres con sndrome de disuria
polaquiuria. En ocasiones puede aparecer una afeccin genital causada por
VHS que se manifiesta por endometritis y salpingitis en la mujer y por prostatitis
en el varn. Cerca de 15% de los casos de adquisicin del VHS-2 se asocian
con estos sndromes clnicos sin lesin, como meningitis asptica, cervicitis o
uretritis.
Tanto el VHS-1 como el VHS-2 pueden producir infecciones rectales o
perianales sintomticas o asintomticas. La proctitis causada por VHS suele
asociarse al coito anal. Sin embargo, se detecta eliminacin perianal subclnica
del VHS en varones y en mujeres heterosexuales que comunicaron no haber
mantenido relaciones sexuales de este tipo. Este fenmeno se debe a la
aparicin de latencia en el dermatoma sacro a partir de una infeccin previa del
aparato genital, con la subsiguiente reactivacin de las clulas epiteliales de la
regin perianal. Estas reactivaciones suelen ser subclnicas. Los sntomas de la
proctitis por el VHS consiste en dolor, secreciones anorrectales, tenemos y
estreimiento. La sigmoidoscopia descubre lesiones ulcerosas en 10 cm
distales de la mucosa rectal. Las biopsias rectales ponen de manifiesto
ulceraciones y necrosis de la mucosa, infiltracin de la lmina propia por
polimorfonucleados y linfocitos y, a veces, clulas multinucleadas con
inclusiones intranucleares. Tambin se observan lesiones perianales herpticas
en los enfermos inmunodeprimidos que reciben tratamiento citotoxico. En los
pacientes con infeccin por el VIH son frecuentes lesiones perianales extensas,
la proctitis debida al VHS, o ambos casos.



30

1.5.4 PANADIZO HERPETICO
El panadizo herptico, una
infeccin digital causada por el
VHS, puede aparecer como
complicacin del herpes primario,
bucal o genital, por inoculacin del
virus atreves de una solucin de
continuidad de la epidermis, o por
penetracin directa del virus en la
mano durante la exposicin laboral o de otro tipo. Los sntomas y los signos
clnicos consisten en la aparicin sbita de edema, eritema y dolor local en el
dedo infectado. Hay lesiones vesiculosas o pustulosas en la punta del dedo,
indistinguibles de que originan la infeccin bacteriana pigena. Son frecuentes
la fiebre, la linfadenitis y las adenopatas epitroclear y axilar. Pueden
producirse recidivas. Es fundamental realizar un diagnstico rpido para evitar
la transmisin y un tratamiento quirrgico innecesario que podra exacerbar el
proceso. Suele estar recomendado el tratamiento antiviral (para apremiar la
curacin).
1.5.5 HERPES GLADIATORUM

El VHS puede infectar prcticamente cualquier regin de la piel. Entre los
luchadores se han descrito infecciones mucocutanes por el VHS del trax, los
odos, la cara y las manos. La transmisin de estas infecciones se ve
favorecida por el traumatismo de la piel durante los combates. Algunos brotes
de esta infeccin han destacado la importancia del diagnstico y el tratamiento
inmediatos, para frenar la propagacin de la infeccin.
31

1.5.6 INFECCIONES OCULARES

La infeccin ocular por el VHS es la causa ms frecuente por ceguera corneal
en Estados Unidos. La queratitis causada por el VHS se manifiesta por el dolor
de comienzo brusco, visin borrosa, quemosis, conjuntivitis y lesiones
dendrticas caractersticas de la crnea. El empleo de corticoesteroides tpicos
puede agravar los sntomas y provocar afeccin de las estructuras profundas
del ojo.
La curacin se favorece con
desbridamiento y tratamiento antiviral
tpico de interfern. Sin embargo, son
frecuentes las recidivas y las estructuras
profundas del ojo pueden sufren una
lesin inmunopatologica. La queratitis
del estroma causada por VHS parece
estar relacionada con la destruccin del
tejido corneal profundo dependiente de
las clulas T. Se ha propuesto que un
factor importante en esta infeccin es un epitopo del VHS-1 que es
autorreactivo con los antgenos corneales para linfocitos T. En recin nacidos o
en pacientes con infecciones por el VIH puede aparecer coriorretinitis, por lo
general como manifestacin de una infeccin por el VHS diseminado. Una
32

manifestacin infrecuente pero grave de la infeccin por VHS y VHV es la rinitis
necrosaste aguda.
1.5.7 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO


La encefalitis por VHS es responsable del 10 a 20% de todos los casos de
encefalitis viral aguda espordica en Estados Unidos. La incidencia se calcula
en casi 2.3 casos por milln de personas por ao. Sobreviene igual durante
todo el ao y su distribucin por edades parece ser bifsica, con un mximo
entre cinco y 30 aos y otro despus de ms de 50. Ms de 95% de los casos
se deben al subtipo del virus herpes simple tipo 1.
La patogenia de la encefalitis por virus herpes simple es variada. En nios y
adultos jvenes la infeccin primaria por VHS puede desembocar en una
encefalitis; se supone que el virus procedente del exterior llega al SNC por
diseminacin neurotrpica desde la periferia a travs del bulbo olfatorio. Sin
embargo, la mayora de los adultos con encefalitis causada por VHS presentan
datos clnicos o serolgicos de infeccin mucocutaneas por el VHS-1 anterior al
comienzo de los sntomas del SNC. En cerca de 25% de los casos estudiados,
las cepas del VHS-2 procedentes de la bucofaringe y del tejido cerebral del
mismo enfermo son distintas; por tanto algunos casos pueden obedecer a
reinfeccin por otra cepa de VHS-1 que alcanzo el SNC. Se han propuesto dos
teoras para explicar el desarrollo del VHS con replicacin activa en zonas
delimitadas del SNC en personas en las que los virus aislados en ganglios y en
el SNC son similares. La reactivacin de la infeccin latente por el VHS-1 en
las races nerviosas autonmicas o del trigmino pueden extender el virus
33

hasta el SNC siguiendo los nervios que inervan la fosa craneal media. Por
hibridacin de ADN se ha demostrado la existencia de ADN del VHS en el
tejido cerebral humano obtenido en necropsias, incluso en sujetos sanos. Por
tanto, la reactivacin de una infeccin del SNC de latencia prolongada podra
ser otro posible mecanismo del desarrollo de la encefalitis debida al virus del
herpes simple.
Los signos clnicos definitorios de la encefalitis por VHS han sido la fiebre y los
signos y sntomas neurolgicos focales, ambos de comienzo agudo,
particularmente los provenientes del lbulo temporal. Resulta difcil diferenciar
la encefalitis por el VHS de otras encefalitis virales, as como de otras
infecciones focales o procesos no infecciosos. El mtodo no invasivo ms
sensible para establecer el diagnostico precoz de encefalitis causada por VHS
es la demostracin de ADN del VHS en el lquido cefalorraqudeo mediante
PCR. Aunque la mayor parte de los casos de encefalitis causado por VHS hay
un aumento en el suero y el LCR de los ttulos de anticuerpos frente al VHS, es
tato que este aumento se produzca antes de los 10 primeros das de la
enfermedad. Por tanto, resultan tiles retrospectivamente, pero no suelen
ayudar a establecer un diagnostico precoz. La demostracin del antgeno o del
ADN del VHS o de su replicacin en el tejido cerebral obtenido mediante
biopsia tiene una gran sensibilidad y una baja tasa de complicaciones; el
examen de este tejido proporciona adems la mejor oportunidad para identificar
otras causas potencialmente tratables de encefalitis. La quimioterapia antiviral
disminuye la mortalidad de la encefalitis del VHS, y el Aciclovir por va
intravenosa es ms eficaz que la vidarabina. Sin embargo, incluso con
tratamiento son frecuentes las secuelas neurolgicas, en particular en los
sujetos mayores de 50 aos de edad. La mayora de los expertos recomienda
administrar Aciclovir por va intravenosa a los pacientes con presunta
encefalitis por VHS hasta que se confirme el diagnostico o se establezca otro
diferente. En enfermos con encefalitis por VHS probada suele recomendarse el
tratamiento intravenoso hasta que los niveles de ADN del VHS en lquido
cefalorraqudeo muestran disminuciones notables o son casi indetectables.
Se ha aislado ADN del VHS en el LCR de 3 a 15% de enfermos que acuden al
hospital con meningitis asptica. La meningitis debida a VHS, que suele
34

presentarse en combinacin con una infeccin genital primaria tambin por
VHS, es una enfermedad aguda de evolucin limitada que se manifiesta por
cefalgia, fiebre y fotofobia leve de dos a siete das de duracin. Es
caracterstico hallar una pleocitosis linfoctica en el LCR. Las secuelas
neurolgicas son raras. El VHS es el agente causal con mayor frecuencia en la
meningitis linfoctica recurrente (meningitis de Mollaret). La demostracin de
anticuerpos frente al VHS en el LCR o la persistencia de ADN del VHS en el
LCR establece el diagnostico. En individuos que presentan recidivas frecuentes
de meningitis por VHS, los antirretroviricos han resultado eficaces para
disminuir su frecuencia.
Se ha descrito un trastorno funcional del sistema nervioso autnomo, en
particular de la regin sacra, tanto en las infecciones causadas por el VHS
como en las causadas por el virus de la varicela-zoster. Pueden aparecer
entumecimientos y hormigueo en las nalgas y la regin perineal, retencin
urinaria, estreimiento, pleocitosis del LCR e impotencia (en los varones),
sntomas que parecen resolverse lentamente en un plazo de das o semanas.
En alguna ocasin, la hipoestesia y la debilidad de las extremidades inferiores
pueden persistir por muchos meses. Hay casos excepcionales en los que tras
la infeccin por el VHS aplace una mielitis transversa que se manifiesta por
parlisis simtrica de rpido avance de las extremidades inferiores o por un
sndrome de Guillain-Barre. De igual forma, la reactivacin de la infeccin por el
VHS-1 puede acompaarse de afeccin del sistema nerviosos perifrico
(parlisis de Bell) o de una polineuritis craneal. La hipoestesia transitoria en la
regin cutnea inervada por el trigmino y la disfuncin del sistema vestibular
determinado por electronistagmografia son los signos predominantes de esta
enfermedad. No se han realizado estudios para precisar si la quimioterpia
antiviral puede eliminar estos signos o aliviar su frecuencia o intensidad.




35

1.5.8 INFECCIONES VISCERALES
La infeccin visceral causada por VHS suele ser consecuencia de la viremia, y
es frecuente que se vean afectados muchos rganos. Sin embargo, en
ocasiones solo participan el esfago, el pulmn o el hgado.

La esofagitis causada por el VHS puede deberse a una extensin directa de la
infeccin bucofaringe por el VHS al esfago, o bien, puede aparecer por
primera vez por reactivacin del virus y su
diseminacin en la mucosa esofgica a
travs del nervio vago. Los sntomas
principales de esofagitis por VHS son
odinofagia, disfagia, dolor subesternal y
prdida de peso. Hay mltiples ulceraciones
ovaladas de base eritematosa con o sin
placas seudomembranosas blancas. La
porcin distal del esfago se afecta con
mayor frecuencia y, si el proceso es extenso,
puede haber friabilidad difusa en todo el esfago. Ni la endoscopia ni el
examen con bario pueden diferenciar la esofagitis por el VHS de la causada por
Cndida o de las ulceraciones esofgicas producidas por radiacin o por
lesiones trmicas o corrosivas. Las secreciones esofgicas obtenidas por
endoscopia para examen citolgico y cultivo son el material ms til para
establecer el diagnostico. La quimioterapia antiviral por va general por lo
comn reduce los sntomas y cicatriza las ulceras esofgica.

36

La neumonitis provocada por
el VHS es poco frecuente,
excepto en enfermos
gravemente inmunodeprimidos,
y puede ser consecutiva a la
propagacin de una
traqueobronquitis herptica al
parnquima pulmonar. El
resultado suele ser una
neumonitis necrosaste focal.
Tambin puede producirse una diseminacin hematgena del virus desde las
lesiones mucocutaneas bucales o genitales, con la consiguiente neumonitis
intersticial bilateral. En la neumonitis por VHS es frecuente hallar
simultneamente patgenos bacterianos, micoticos y parasitarios. La
mortalidad de la neumona por VHS es alta (>80%) en los pacientes
inmunodeprimidos. En los sujetos con sndrome apneico del adulto tambin se
ha aislado el VHS en las vas respiratorias inferiores, pero se desconoce la
relacin entre el aislamiento de este virus y a la patogenia del sndrome.
El VHS es una causa poco frecuente de hepatitis en los enfermos
inmunocompententes. La infeccin del hgado por el VHS conlleva fiebre,
sbita elevacin de la bilirrubina y las aminotransferasas sricas, y leucopenia
(<4000 leucocitos/microlitro). Tambin puede aparecer coagulacin
intravascular diseminada.
Otras complicaciones aisladas descritas en la infeccin por el VHS son artritis
monoarticular, necrosis suprarrenal, trombocitopenia ideopatica y
glomerulonefritis. La infeccin diseminada por el VHS en los enfermos
inmunocompetentes es poco frecuente. En los enfermos quemados,
desnutridos o inmunodeprimidos puede producirse en algunas ocasiones una
diseminacin del VHS hacia otros rganos viscerales, como las suprarrenales,
el pncreas, el intestino delgado y grueso y la medula sea. Excepcionalmente,
la infeccin primaria por el VHS en el embarazo se disemina y ocasiona la
muerte de la madre y el feto. Este hecho infrecuente suele asociarse a la
adquisicin de la infeccin primaria en el tercer trimestre.
37

1.5.9 INFECCION POR VHS EN NEONATOS

Entre todas las poblaciones infectadas por VHS, la mayor frecuencia de
infeccin visceral o del SNC se observa en los neonatos (los menores de seis
semanas de vida). La tasa de mortalidad global del herpes neonatal no tratado
es de 65%, y menos del 10% de los recin nacidos con infeccin del SNC
tendr un desarrollo normal. Aunque las lesiones cutneas son
manifestaciones ms caractersticas de la enfermedad, muchos lactantes no
las sufren hasta bien avanzada la enfermedad. La infeccin suele adquirirse
perinatalmente por contacto con secreciones genitales infectadas en el
momento del parto. Se ha descrito infecciones congnitas de lactantes. En la
mayora de las series, 30% de las infecciones neonatales ocasionadas por el
VHS se debe al VHS-1, y 70% al VHS-2. El riesgo de contraer una infeccin
neonatal por el VHS es 10 veces mayor para el lactante nacido de una madre
que ha adquirido recientemente una infeccin por el VHS que para otros
lactantes. Las infecciones neonatales debidas al VHS-1 tambin pueden
adquirirse a travs del contacto posnatal con familiares prximos que padecen
una infeccin bucolabial por el VHS-1 sintomtica o asintomtica, o mediante
transmisin en el hospital. Todo neonato en quien se suponga la existencia de
herpes (neonatal) debe recibir por va intravenosa Aciclovir. La quimioterapia
antiviral ha disminuido la mortalidad del herpes neonatal a 25%, pero la
morbilidad, en particular la de los lactantes con afeccin del SNC debida al
VHS-2, sigue siendo muy alta.

38

1.6 DIAGNOSTICO

Para establecer el diagnostico de las infecciones por el Virus del Herpes Simple
son tiles tanto los criterios clnicos como los de laboratorio. El diagnstico
clnico puede realizarse con seguridad si hay mltiples lesiones vesiculosas
tpicas sobre un fondo eritematoso. Sin embargo, se est comprobando con
una frecuencia creciente que las ulceraciones herpticas pueden asemejarse
desde el punto de vista clnico a ulceraciones cutneas originadas por otras
causas. Las infecciones de las mucosas causadas por el VHS tambin pueden
manifestarse por uretritis o faringitis sin lesiones cutneas. Por tanto, se
recomienda realizar estudios de laboratorio con el fin de confirmar el
diagnstico y orientar al tratamiento apropiado. Un mtodo muy bien descrito
es la tincin de material obtenido por raspado de la base de las lesiones, con
coloracin de Wright, Giemsa o Papanicolaou, para la deteccin de clulas
gigantes o inclusiones intranucleares de infeccin por virus herptico; no
obstante, pocos clnicos tienen capacidad para aplicar estas tcnicas. Por lo
dems, los mtodos citolgicos mencionados no permiten diferenciar entre las
infecciones causadas por VHS y las causadas por el virus de la varicela-zoster.
La confirmacin diagnstica de la infeccin por el VHS se efecta en un
laboratorio, mediante aislamiento del virus en cultivos histicos o mediante la
demostracin de antgenos o de ADN del VHS en el raspado de las lesiones. El
VHS produce un efecto citopatico evidente en diversos sistemas de cultivos
celulares, que en la mayor parte de las muestras pueden identificarse 48 a 96
horas despus de la inoculacin. El cultivo con centrifugacin acelerada y
tincin subsiguiente del antgeno del VHS ha reducido el tiempo necesario para
identificarse VHS a menos de 24 horas. Con frecuencia creciente se ha
39

utilizado la PCR para la deteccin de ADN de VHS, y algunos estudios sealan
que tal cuantificacin es ms sensible que el cultivo para detectar VHS en LCR
y en sitios de la mucosa. La sensibilidad del aislamiento del virus vara segn la
fase de las lesiones (mayor en las lesiones vesiculosas que en las ulcerosas),
segn se trate de un primer brote o de un acceso recidivante de la enfermedad
(mayor en el primer acceso) y segn proceda la muestra de un enfermo
inmunodeprimido o inmunocompetente. La confirmacin de laboratorio permite
establecer el subtipo de virus implicado; esta informacin puede ser til para
pronosticar la frecuencia de la reactivacin tras el primer acceso de infeccin
bucolabial o genital debida al virus herpes simple.
En la fase aguda y de convalecencia el suero del enfermo puede resultar til
para demostrar la seroconversin durante la infeccin primaria por el VHS-q o
VHS-2. Sin embargo, solo un 5% de los pacientes con infecciones
mucocutaneas recidivantes causadas por el VHS muestran una elevacin al
cudruplo o mayor del ttulo de anticuerpos anti-VHS en el intervalo
transcurrido entre la recogida del suero de la fase aguda y el de la fase aguda y
el de la fase de convalecencia. Los anlisis serolgicos, en particular los
anlisis especficos de tipo, deben utilizarse para identificar a los portadores
asintomticos de una infeccin por VHS-1 o el virus del herpes simple tipo 2.
Diversos estudios han demostrado que las personas que presentan
seropositividad para el VHS-2 y que han recibido explicaciones acerca de las
manifestaciones clnicas del VHS son capaces de identificar las reactivaciones
sintomticas. Los sujetos con seropositividad para el VHS-2 deben recibir
informacin acerca de la alta frecuencia de las reactivaciones subclnicas en
las superficies mucosas que no son visibles (por ejemplo, cuello del tero,
uretra, piel perianal) o en ulceraciones microscpicas que pueden no producir
sntomas clnicos. Las personas con seropositividad para VHS-2 debe recibir
informacin relativa a la alta probabilidad de que eliminen virus de forma
subclnica, as como sobre la utilidad de los preservativos en la reduccin de la
transmisin. La administracin de antivricos como valaciclovir ha disminuido la
transmisin de VHS-2 entre parejas sexuales.

40

1.7 TRATAMIENTO
Son mltiples los aspectos de las infecciones mucocutaneas y viscerales
causadas por el VHS que pueden tratarse con quimioterapia antiviral. El
Aciclovir y sus congneres famciclovir y valaciclovir han constituido los pilares
para el tratamiento de las infecciones mucocutaneas. Existen diversos
antivirales de uso tpico para las infecciones oculares debidas al VHS:
idoxuridina, triflurotimidina, vidarabina tpica y cidofovor. En la encefalitis por el
VHS y en el herpes neonatal el tratamiento preferente es el Aciclovir por va
intravenosa.
Todos los antivirales aprobados oficialmente para su uso en el tratamiento de la
infeccin por el VHS actan mediante la inhibicin de la ADN-polimerasa del
VHS. Un tipo de frmaco, representado por el Aciclovir, est constituido por
sustratos para la enzima del VHS timidincinasa. El Aciclovir, el ganciclovir, el
famciclovir y el valaciclovir se fosforilan selectivamente a la forma monofosfato
del frmaco en la forma de trifosfato, que entonces se incorpora a la cadena de
ADN viral.
El Aciclovir es el frmaco de uso ms extendido en el tratamiento de las
infecciones por VHS y existe en formulacin intravenosa, oral y tpica. El
valaciclovir es el ester valilico del Aciclovir y posee mayor biodisponibilidad que
este. El famciclovir, el preparado oral del penciclovir, muestra eficacia clnica en
el tratamiento de diversas infecciones causadas por el VHS-1 y el VHS-2. El
ganciclovir tiene actividad frente al VHS-1 y al VHS-2, sin embargo, dado que
presenta una mayor toxicidad que el Aciclovir, el valaciclovil y el famciclovil, no
suele estar recomendado para el tratamiento de las infecciones provocadas por
el herpes simple.
Se ha comprobado la eficacia del Aciclovir, el valaciclovir y el famciclovir para
acortar la duracin de los sntomas y las lesiones de las infecciones
monocutaneas causadas por el VHS en enfermos inmunodeprimidios e
inmunocompetentes. Los preparados orales o intravenosos previenen la
reactivacin del VHS en los pacientes inmunodeprimidos seropositivos que son
sometidos a quimioterapia de induccin o en el periodo inmediatamente
posterior al trasplante de medula sea o de rgano slido.
41

1.7.1 QUIMIOTERAPIA CON ANTIVIRICOS CONTRA INFECCION POR VHS
Infecciones mucocutaneas por VHS










A. Infecciones en pacientes
inmunodeprimidos.

Primer acceso sintomtico agudo o
recurrente: administracin IV de
Aciclovir (5mg/kg/8h) o las
presentaciones orales de Aciclovir
(400mg cuatro veces al da),
famciclovir (500mg tres veces al da)
o valaciclovir (500 mg dos veces al
da). El tratamiento puede durar de 7
a 14 das.
Supresin de enfermedad
reactivada: la administracin IV de
Aciclovir (5 mg/kg/c/8h) o la
administracin oral de valaciclovir
(500 gr dos veces al da) o Aciclovir
(400-800 mg 3-5 veces al da), evita
recidivas en un lapso de 30 das
inmediatamente despus de un
trasplante. La supresin de VHS por
mayor tiempo suele utilizarse en
personas sometidas a
inmunodepresin ininterrumpida. En
el caso de personas que han recibido
medula sea y riones en trasplante,
la ingesta de 2 g de valaciclovir/da
tambin es eficaz para evitar la
infeccin de citomegalovirus. El
valaciclovir en dosis oral de 4g/di aja
originado purpura trombocitopenica
despus del empleo extenso en
sujetos VIH positivos, y en ellos el
famciclovir (500 gr dos veces al da)
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resulta eficaz, para disminuir la
reactivacin clnica y subclnica del
VHS-1 y VHS-2.











B. Herpes Genital

Primeros accesos: son eficaces las
formas orales de Aciclovir (200 mg 5
veces al da o 400 mg tres veces al
da), valaciclovir (1 gramo dos veces
al da) o famciclovir (250 mg dos
veces al da) durante 10 a 14 das. En
caso de enfermedad grave o de
complicacin neurolgica con la
meningitis asptica se administra por
va IV Aciclovir (5 mg/kg/c/8h durante
5 das).
Herpes sintomtico y recurrente en
genitales: son eficaces para acortar
la duracin de las lesiones las formas
orales de Aciclovir (200 mg 5 veces al
da durante 5 das, 800 mg tres veces
al da durante dos das), valaciclovir
(500 mg dos veces al da 3-5 das) o
famciclovir (125 mg dos veces al da
durante 5 das).
Supresin de herpes recurrente
genital: la administracin oral de
Aciclovir (capsulas de 200 mg tres
veces al da o cuatro veces al da, 400
mg dos veces al da o 800 mg/da),
famciclovir (250 mg dos veces al da)
o valaciclovir (500 mg o 1g/da o 500
mg dos veces al da) evita la
reactivacin sintomtica. Las
personas con reactivacin frecuente
43

pero que presentan menos de nueve
accesos al ao pueden recibir
valaciclovir (500 mg diariamente),
quienes tienen ms de esa cifra por
ao deben ingerir 1 g diariamente o
500 mg dos veces al da.












C. Infecciones por VHS de
cavidad bucal/labios

Primer acceso: se administra 200 mg
de Aciclovir oral 4-5 veces al da. Se
han usado en seres humanos
famciclovir (250 mg dos veces al da)
o valciclovir (1 g dos veces al da)
orales.
Accesos recurrentes: el valciclovir
oral (1 g dos veces al da durante un
da o 500 mg dos veces al da, 3 das)
resulta eficaz para aplacar el dolor y
apremiar la curacin. La
autoaplicacion de penciclovir en
crema seis veces al da es eficaz para
apremiar la curacin de VHS de boca
o labio. Tambin se ha demostrado
que la crema tpica de Aciclovir
adelanta la curacin.
Supresin de la reactivacin de
VHS de boca o labios: la
administracin de 400 mg de Aciclovir
dos veces al da, si se comienza
antes de la exposicin y continua
durante todo el tiempo que dure (5-10
das), evitara la reactivacin de la
infeccin recurrente por VHS de boca
o labios, que surge con la exposicin
intensa de los rayos solares.
44


D. Panadizo Herptico:
Se administraran 200 mg de Aciclovir
oral 5 veces al da, 7-10 das.


E. Proctitis por VHS:

Son tiles 400 mg de Aciclovir oral
cinco veces al da, para acortar le
evolucin de la infeccin. En sujetos
inmunodeprimidos o individuos con
infeccin grave resulta til 5 mg de
Aciclovir por va IV cada 8 horas.


F. Infecciones herpticas de los
ojos:

en la queratitis aguda se obtienen
beneficios con la aplicacin de
trifluorotimidina, vidarabina,
idoxiurindina, Aciclovir, penciclovir e
interfern. A veces se necesita el
desbridamiento: los corticoesteroides
tpicos pueden empeorar el trastorno.
Infecciones del SNC por VHS
A. Encefalitis por VHS:

Administrar por va IV Aciclovir (10
mg/kg/c/8h; 30 mg/kg/da) durante 10
das como mnimo.
B. Meningitis asptica por VHS:

No se han publicado estudios de la
quimioterapia sistmica con
antivricos. Si se emprende dicha
teraputica habr que utilizar por va
IV Aciclovir (15 a 30 mg/kg/da).
C. Radiculopatia del sistema
autnomo:

No se han publicado estudios.
Muchas recomiendan un lapso de
prueba con Aciclovir IV.


Infecciones viscerales por VHS

A. Esofagitis por VHS:

Aciclovir (15 mg/kg/da). En algunas
personas con formas menos graves
de inmunodepresin, resulta eficaz el
tratamiento oral con valaciclovir o
famciclovir.
B. Neumonitis por VHS:

No se han publicado estudios
comparativos. Cabe pensar en la
administracin IV de Aciclovir (15
mg/Kg/da).


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Infecciones neonatales por VHS

Se ingiere Aciclovir 50 mg/kg/da, en tres dosis fraccionadas. La duracin
recomendada del tratamiento es de 21 das. Hay que vigilar con frecuencia al
enfermo en busca de recidivas y algunas autoridades recomiendan la supresin
ininterrumpida con una suspensin oral de Aciclovir, durante 3-4 meses.

Infecciones por VHS diseminadas

No se han publicado estudios comparativos. Sin embargo, habr que probar el
Aciclovir IV.

VHS que surge en casos de eritema multiforme

Observaciones ocasionales sugieren que con la ingestin de 400 mg de
Aciclovir dos veces al da o tres veces al da o de valaciclovir (500 mg dos
veces al da) se suprimir el eritema multiforme.

Profilaxis quirrgica
Algunas tcnicas operatorias se han acompaado de reactivacin de VHS. Es
eficaz la administracin intravenosa u oral de Aciclovir (800 mg dos veces al
da) o de las formas orales de valaciclovir (500 mg dos veces al da) o
famciclovir (250 mg dos veces al da) para disminuir la reactivacin. La
administracin de los antivricos se emprender 48 horas antes de la operacin
y se continuara durante 3-7 das.


Infecciones por VHS resistentes al Aciclovir
Conviene administrar por va IV foscarnet (40 mg/kg/c/8h) hasta que cicatricen
las lesiones. No se ha precisado la duracin ptima del tratamiento y la utilidad
de continuarlo hasta suprimir las lesiones. Algunos pacientes se benefician de
la aplicacin cutnea de trifluorotimidina o gel de cidofovir al 5%.


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1.8 MEDIDAS PREVENTIVAS
1. Educacin en materia de salud e higiene personal, dirigida a reducir al
mnimo la transferencia de material infectante.
2. Evitar la contaminacin de la piel de los enfermos eccematosos con
material infectante.
3. El personal de salud debe usar guantes cuando este en contacto directo
con lesiones potencialmente infectantes.
4. Cuando se presentan infecciones genitales primarias por herpes hacia el
final del embarazo, a menudo se aconseja practicar cesrea antes de que
se rompan las membranas, dado el riesgo de infeccin mortal del recin
nacido (de 30% a 50%). Sin embargo, algunos especialistas recomiendan
el empleo de medicamentos antivricos en lugar de la cesrea o
conjuntamente con ella. El riesgo de infeccin del recin nacido de una
mujer con historia de infeccin recidivante por herpes genital es inferior a
1%, y la cesrea solo se recomienda si hay lesiones activas o sntomas
prodrmicos presentes al momento del parto. El comienzo de la terapia
supresora antivrica a las 36 semanas de embarazo puede reducir la
necesidad de practicar una cesrea en las mujeres con herpes genital
recidivante.
5. Las personas con herpes genital deben evitar la actividad sexual con
compaeros no infectados cuando haya lesiones o sntomas prodrmicos.
El uso diario de valaciclovir por las personas con herpes genital puede
disminuir el riesgo de trasmisin sexual del VHS-2 a un compaero no
infectado. El empleo correcto y consistente de condn de goma durante el
acto sexual puede aminorar el riesgo de infeccin.




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2.0 BIBLIOGRAFA
Fuentes bibliogrficas primarias:
Brooks, Geo F., Carroll, Karen C., Butel, Janet S., Morse, Stephen A.,
Microbiologa mdica de Jawetz, Melnick y Adelberg, editorial El Manual
Moderno, 19 edicin, 2005.
Heymann, David L., El control de las enfermedades transmisibles,
Organizacin Panamericana de la Salud, 19 edicin, 2011.
Dennis L. Kasper, Eugene Braunwald, Anthony S. Fauci, Stephen L.
Hauser, Dan L. Longo, J. Larry Jameson, y Kurt J. Isselbacher, Principios
de medicina interna de Harrison, 16 edicin, 2005.