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DCEM4 2

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session 2013-2014
MODULE OPTIONNEL ECN - Lecture Critique d'Article
Professeur Alain BERNARD - 18 fvrier 2014
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Article - Corrections

Essai de phase III randomis comparant la fotmustine seule ou associe
une irradiation encphalique dans les mtastases crbrales de mlanome

Question 1
Rdigez le rsum (250 mots)

L'objectif de cette tude tait de comparer l'association de la fotmustine et d'une irradiation encphalique totale la
fotmustine seule en termes de rponse crbrale et de dure de survie sans progression crbrale chez des patients atteints
de mtastases crbrales de mlanome.
Dans cet essai multicentrique randomis, 76 patients atteints de mlanome avec mtastases crbrales non oprables, ont
t randomiss pour recevoir, en ouvert, la fotmustine seule (groupe A) ou associe une irradiation encphalique (groupe
B). Les patients ont reu toutes les 3 semaines 100 mg m
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de fotmustine, associe, dans le groupe B, une irradiation
encphalique la dose totale de 37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy et 3 semaines conscutives. Les critres de jugement
principaux taient le taux de rponse crbrale objective J50 (rponses partielles et compltes) et la dure de survie sans
progression crbrale.
Malgr l'existence de facteurs pronostiques plus dfavorables chez les patients traits par la fotmustine seule, aucune
diffrence significative n'a t observe en termes de taux de rponse crbrale objective J50 (groupe A : 7,4 % [IC 95% : 1-
24%], B : 10,0 % [IC 95% : 2-27]), La survie sans progression crbrale tait significativement plus longue dans le groupe B
(mediane 49 j, extrmes : 11-539 j) que dans le groupe A (mediane: 56 j ; extrmes 19-348 j ; p = 0,028).
L'association de la fotmustine et d'une irradiation encphalique a retard la progression crbrale par rapport la
fotmustine seule,

Question 2
Quel est lobjectif de cette tude ? Que pensez-vous de sa formulation ?

- Objectif double : valuer limpact dune irradiation encphalique aprs traitement par la fotmustine chez des patients
atteints de mtastases crbrales de mlanome sur :
sur le taux de rponse crbrale
la survie sans progression crbrale
- Objectif pas suffisamment prcis :
les auteurs auraient d indiquer quils souhaitaient dmontrer la supriorit du bras irradiation encphalique aprs
traitement par la fotmustine sur le bras fotmustine seule
suggre lexistence de 2 critres de jugement principaux, alors quun seul aurait d tre dfini.

Question 3
La description des patients inclus dans lessai vous parat-elle suffisamment prcise ?

- Non
- Nous navons aucune information si les patients porteurs de mtastases extra-crniennes sont inclus ou exclus dans lessai.
- Examen diagnostique des mtastases crbrales laiss au libre choix des investigateurs : LIRM crbrale aurait d tre
exige comme examen de rfrence pour le diagnostic des mtastases crbrales.

Question 4
Dcrivez le type dtude.

Essai thrapeutique
prospectif
contrl
randomis
en ouvert.
multicentrique
de supriorit

Question 5
Que pensez-vous de la description de la mthode de randomisation ?

Mthode de randomisation non dcrite : aucune mention dune stratification sur le centre par exemple ou un autre facteur
de confusion, pas de mention dune randomisation quilibre (blocs par exemple), pas de mention dallocation du traitement
par un centre indpendant.
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Question 6
Commentez les rsultats du tableau 1 ? Comment peut-on les expliquer ?

- Le tableau 1 compare les caractristiques initiales des 2 groupes thrapeutiques
- Les deux groupes thrapeutiques sont significativement diffrents en terme de facteurs pronostiques : tat gnral (moins
bon dans le groupe A), traitement antrieur (plus dimmunochimiothrapie et radiothrapie antrieurs dans groupe A)
- La non comparabilit des 2 groupes peut-tre due :
au hasard, notamment en raison du faible nombre de patients inclus
- La mauvaise qualit de la randomisation. Cet essai comporte vraisemblablement biais de slection dans lattribution du
traitement

Question 7
Le jugement principal est-il suffisamment prcis et sa mthode de mesure vous parat-elle correcte ? (justifiez votre rponse)

- Non, critre imprcis
- Les auteurs utilisent au moins deux critres de jugement principaux : la rponse crbrale et la dure de survie sans
progression crbrale. Au cours dun essai de supriorit, la dmonstration doit reposer sur un seul critre de jugement
principal.
- La mthode de mesure des critres de jugement principaux est peu prcise.
- Les auteurs nindiquent pas si les patients ont eu une IRM ou un scanner crbral.
- Les auteurs nindiquent pas si le mme examen diagnostique a t utilis linclusion et lors de la surveillance.

Question 8
Au cours de lanalyse de lessai, les auteurs ont multipli les tests statistiques pour le critre de jugement, indiquez le risque sur les conclusions ?

Les auteurs ont multipli les tests statistiques au moins trois (tableau 3). La consquence est daugmenter le risque derreurs
(risque nest plus 5%). En dautres termes de conclure tort lefficacit thrapeutique.

Question 9
Les patients ayant eu une radiothrapie de rattrapage dans le groupe A, quelle peut tre la consquence sur les rsultats et comment les auteurs auraient pu y
remdier ?

Le fait de proposer une irradiation de rattrapage aux patients du groupe fotmustine seul,
- diminue la puissance de ltude donc de ne pas pouvoir mettre en vidence une diffrence alors quelle existe
- Les auteurs auraient pu y remdier en prvoyant dinclure plus de patients dans lessai.

Question 10
Comment interprter labsence de diffrence significative concernant le taux de rponse crbrale J50 ?

Cette absence de diffrence (tableau 3) peut sexpliquer par :
- le manque de puissance de lessai, (ou faible nombre de patients inclus) dautant plus que lessai a t arrt
prmaturment,
- lexistence de biais (biais de slection),
- labsence deffet de lirradiation crbrale sur le taux de rponse.

Question 11
Cet essai peut-il tre retenu comme preuve scientifique pour modifier la prise en charge des patients porteurs dun mlanome mtastatique crbral ? Donnez
au moins 4 raisons justifiant votre position.

Non
Cet essai ne possde pas un niveau de preuve suffisant pour pouvoir tre retenu pour modifier la prise en charge des patients
porteurs dun mlanome, pour les raisons suivantes :
- randomisation douteuse,
- non comparabilit initiale des groupes,
- la slection des patients imprcise,
- critres diagnostiques des mtastases crbrales mal dfinis,
- plusieurs critres de jugement principaux,
- comparaisons multiples,
- analyse intermdiaire dcide a posteriori (ou non prvue a priori).