Neurobiologa de la depresin

Neurobiology of depression
M. Zandio, M. Ferrn, M.J. Cuesta
Unidad de Psiquiatra. Hospital Virgen del Camino
INTRODUCCIN
Para comprender de forma adecuada la fisiopatologa de los trastornos del humor y no
conformarnos con las interpretaciones reduccionistas previas, debemos tener una visin global
que abarque los distintos niveles fisipatolgicos de la enfermedad. os niveles implicados van
desde las alteraciones moleculares, pasando por la disregulacin de la neurotransmisin
neuroendocrinolgica y neuroinmune, hasta las manifestaciones afectivas, cognitivas y
conductuales de la enfermedad. !stos diferentes niveles neurofisiolgicos interact"an y
conforman un comple#o sistema que permitira e$plicar de una forma integral e$plicar la
fisiopatologa de los %rastornos &fectivos
'
. (e cree que alteraciones en la e$presin g)nica,
todava sin identificar
*
, intervienen en la neurobiologa molecular de los trastornos afectivos. &
este nivel s se est+n empe,ando a describir alteraciones en el funcionamiento de algunas
protenas, que determinan los mecanismos celulares y que producen alteraciones en el
neurotrofismo y la neuroplasticidad de determinadas poblaciones celulares, tanto neuronales
como gliales
-,.
. Con las nuevas t)cnicas de neuroimagen se han locali,ado estas poblaciones,
postul+ndose que la alteracin de los diferentes circuitos neuronales podra causar la
sintomatologa de los trastornos afectivos
/
. !l esquema de la figura ' refle#a de manera gr+fica
uno de los modelos fisiopatolgicos de los trastornos afectivos propuesto por 0an#i y col
'
y
modificado por los autores de este traba#o. 1epresenta los distintos niveles fisiopatolgicos
implicados y nos sirve de esquema para ir desarrollando los diferentes niveles de
disfuncionalidad neurobiolgica presentes en la depresin.
R!"#CION!$ MORFOFUNCION#"!$ D! "# $INTOM#TO"O%&# #F!CTI'#
os sntomas de la enfermedad depresiva son la "ltima e$presin de las alteraciones que se
producen en los distintos niveles fisiopatolgicos causantes de la depresin. !$presan la
alteracin de varias funciones psicolgicas como, la afectividad 2triste,a3, la cognicin
2desesperan,a3, la psicomotricidad 2inhibicin3 y la conducta 2hipoactividad3. 4urante a5os,
neurlogos, psiquiatras y neuropsiclogos se han dedicado a buscar cu+les eran los sustratos
neuroanatmicos de las funciones psicolgicas y dnde se locali,aban las +reas y los centros
que intervenan en la elaboracin de las funciones psicolgicas del hombre. %anto las
descripciones de casos de pacientes con lesiones cerebrales en +reas especficas presentes en la
literatura m)dica desde inicios del siglo 66, como las nuevas t)cnicas de neuroimagen
2%omografa de emisin de positrones, P!%3, que permiten visuali,ar la activacin de
determinadas +reas cerebrales cuando al su#eto se le somete a tareas o estmulos estipulados,
han aportado gran informacin sobre este tema.
!n la figura * se enumeran algunas de las +reas involucradas en la afectividad humana. !ntre
ellas, las relacionadas con los trastornos depresivos son el crte$ prefrontal, el n"cleo estriado,
la amgdala y el hipot+lamo. (e cree que el neocrte$ y el hipocampo est+n involucrados en los
aspectos cognitivos de la depresin, es decir, en las ideas o sentimientos de culpa, de falta de
autoestima, de desesperan,a y autolticas, y en las alteraciones de memoria. o cual se
relaciona con el aumento significativo del riesgo de depresiones en pacientes con antecedentes
de lesiones tumorales o vasculares a nivel del lbulo frontal. &lgunos autores defienden la
e$istencia de una especificidad regional, argumentando la e$istencia de un mayor riesgo de
depresin en aquellos pacientes con infartos corticales peque5os y7o locali,ados en la regin
frontal i,quierda
8
. !n los "ltimos a5os, como se puntuali,ar+ m+s adelante, se han reali,ado
grandes esfuer,os para demostrar la posible relacin etiolgica entre la depresin de inicio
tardo y la patologa vascular cerebral, denomin+ndose a este posible subtipo de depresin
9depresin vascular:
;
. (e define como aquella depresin que es debida a m"ltiples infartos
cerebrales, con frecuencia 9silentes:
<
, es decir sin sntomas neurolgicos. Parece ser que este
nuevo concepto tiene implicaciones etiolgicas
=
, clnicas 2criterios diagnsticos de (teffens y
col
'>
3, terap)uticas 2tratamiento de los factores de riesgo vascular3 y pronsticas 2curso crnico
y recurrente3 que difieren del resto de depresiones.
4entro del crte$ prefrontal se encuentra en el cngulo anterior el +rea subgenual. os pacientes
con lesiones en este +rea cerebral presentan alteraciones en la respuesta autonmica a estmulos
emocionales, adem+s de incapacidad para e$presar emocin ante situaciones normalmente
emotivas e imposibilidad para utili,ar informacin sobre la probabilidad de castigo o
recompensa como gua en el comportamiento social
''
. Halla,gos similares se obtuvieron del
estudio de ratas con lesiones bilaterales o derechas en +reas prelmbicas. (e ob#etivaba una
atenuacin de la respuesta autonmica, de la respuesta corticoesteroidea y de la respuesta
g+strica a estresantes
'*?'.
. !n cambio, las lesiones en el lado i,quierdo producan lo contrario.
&nte estos halla,gos se postul la hiptesis de que la regin subgenual derecha facilitaba la
e$presin de la respuesta visceral al estr)s, y en cambio la regin i,quierda modulaba esta
respuesta. &poyan esta hiptesis las numerosas cone$iones recprocas del +rea subgenual con
otras estructuras, como el crte$ orbital, el +rea tegmental ventral, la sustancia negra, los
n"cleos del rafe, el locus coeruleus, la sustancia gris periacueductal y el n"cleo del tracto
solitario
'/,'8
. %ambi)n en ratas se ha estudiado la posible intervencin de este +rea en el
comportamiento condicionado por las percepciones emotivas
';
.
!n el cngulo anterior se encuentra tambi)n el +rea pregenual, que si se estimula con
electricidad produce miedo, p+nico y presentimientos
'<
. !studios reali,ados del corte$ orbital
prefrontal sugieren su relacin con la modulacin del comportamiento, m+s especficamente en
la respuesta cognitiva de defensa al miedo y el comportamiento dirigido a la recompensa. (e ha
observado un aumento del flu#o cerebral en la ,ona posterior del crte$ orbital cuando se induce
a individuos sanos triste,a, pensamiento obsesivo y ansiedad. Pacientes con lesiones en el
crte$ orbital presentan un deterioro en la planificacin de las tareas que requieren informacin
relacionada con la recompensa y el castigo, y muestran dificultades en configurar estrategias
ante circunstancias cambiantes, perseverando en actitudes inadecuadas
'=,*>
. (e cree que en la
depresin este +rea pueda estar relacionada con la respuesta emocional e$cesiva a estresantes y
la ideacin obsesiva.
Con respecto a las +reas dorsomedial y dorsoanterolateral del crte$ prefrontal se postula que
cuando se activan, modulan la e$presin emocional, disminuyendo la ansiedad y la frecuencia
cardaca. 1atas con lesiones en el +rea homloga presentan una respuesta cardaca e$agerada a
un estmulo condicionado negativo.
%ambi)n en los %rastornos &fectivos se hallan lesiones en +reas que no est+n directamente
relacionadas con el procesamiento emocional, ya que debemos tener en cuenta que en la
depresin e$isten sntomas de tipo cognitivo, psicomotor y neurovegetativo. (e ha visto que las
+reas dorsolateral del crte$ prefrontal y el +rea dorsal del cngulo anterior est+n relacionadas
con el lengua#e, la atencin, la memoria, la funcin visoespacial y la memoria.
!l n"cleo estriado, en especial el estriado ventral o n"cleo accumbens, que durante a5os se
haba involucrado en los mecanismos de recompensa del consumo de t$icos, se ha visto que
tiene un papel importante en la regulacin del humor. !n )l se encuentran neuronas
dopamin)rgicas del sistema dopamin)rgico mesolmbico y se ha ob#etivado un aumento de la
transcripcin mediada por C1!@ 2cAMP response element binding protein o protena ligada a
la respuesta &0Pcclica3, en respuesta al estr)s agudo o crnico, que como m+s adelante
veremos es un factor de trascripcin que se ha involucrado en los mecanismos moleculares de
la depresin.
a amgdala condiciona de forma fundamental la respuesta a estmulos temerosos y a estmulos
agradables, es decir elabora la memoria emocional.
Por "ltimo, parece ser que es el hipot+lamo quien media los sntomas neurovegetativos, como
son el sue5o, el apetito, la energa y la lAbido. Una de sus caractersticas fundamentales es su
papel de coordinador de las distintas funciones neuroendocrinas y neurovegetativas que se
alteran en la depresin 2hiperactividad del e#e Hipot+lamo?Hipofiso?&drenal, hipotiroidismo
subclnico, alteraciones en la funcin de la hormona del crecimiento y de la prolactina3
*'
.
#'#NC!$ !N "# N!UROIM#%!N ( !N "# N!URO#N#TOM&# !N "O$
TR#$TORNO$ #F!CTI'O$
&unque se sospechaba que algunas de estas +reas estaban involucradas en la fisiopatologa de la
depresin, hasta hace menos de una d)cada desconocamos si e$ista un sustrato
anatomopatolgico que #ustificase la disfuncin de las distintas +reas cerebrales implicadas en
los trastornos del humor. os avances en el +rea de la neuroimagen han permitido hallar
alteraciones morfolgicas que sugieren ser posibles correlatos neuroanatmicos de algunas
enfermedades mentales como la esqui,ofrenia, el trastorno obsesivo?compulsivo, la depresin,
etc. &dem+s han orientado en los "ltimos a5os los estudios neuroanatmicos hacia la b"squeda
de los sustratos neurohistolgicos en las +reas cerebrales que se mostraban alteradas en las
t)cnicas de neuroimagen. Bundamentalmente dos han sido las t)cnicas implicadas en la
b"squedaC el P!% y la 10B 21esonancia magn)tica funcional3. !l P!% cerebral es una t)cnica
que estudia el flu#o vascular y el metabolismo de la glucosa en las diferentes regiones
cerebrales mediante el marca#e con radioistopos. a 10B permite ob#etivar alteraciones de la
neuromorfologa y neuromorfometra cerebral. Do obstante, la interpretacin de estos halla,gos
es muy comple#a, ya que las alteraciones de los par+metros que miden 2Blu#o Cerebral Vascular
BCV, cambios en la morfologa, etc.3, pueden tener como correlato la afectacin de uno o
varios niveles de la neurofisiologa cerebral. !s decir, cambios en la neurotransmisin 2cambios
en las concentraciones de neurotransmisores, alteraciones en la funcin de los receptores3,
alteraciones a nivel neuropatolgico 2disminucin del n"mero de c)lulas, de sinapsis3 o
alteraciones a nivel vascular
**?*/
.
& diferencia de otras patologas con sustrato neuroanatmico, como son la !nfermedad de
ParEinson o la Corea de Huntington, donde las alteraciones neuroanatmicas se locali,an en
una regin especfica del cerebro, en la depresin se cree que est+n involucradas m"ltiples +reas
que interrelacionan entre s produciendo los sntomas de la enfermedad. &unque en los "ltimos
a5os se han locali,ado varias +reas que pueden estar implicadas en la fisiopatologa de la
depresin, todava desconocemos cmo funcionan y cmo se interrelacionan formando
diferentes circuitos.
as t)cnicas de neuroimagen han se5alado al crte$ cingulado anterior del crte$ prefrontal,
que tiene la capacidad de modular la respuesta emocional, como una de las +reas cerebrales
probablemente alteradas en la depresin, adem+s de la amgdala, el n"cleo estriado y el t+lamo.
os halla,gos m+s representativos en el crte$ prefrontal a nivel del crte$ cingulado, se
locali,an fundamentalmente en cuatro +reasC la regin subgenual del cngulo anterior, el +rea
pregenual, tambi)n situada en el cngulo anterior, las regiones orbital y ventrolateral del crte$
prefrontal, y por "ltimo, las +reas dorsolateral del crte$ prefrontal y dorsal del cngulo anterior.
(e ha descrito una disminucin significativa del tama5o de la regin subgenual sg*. del cngulo
anterior en pacientes con %rastorno 4epresivo Bamiliar 2%4B3 con respecto a los controles
*8,*;
.
%ambi)n se ha demostrado en unipolares y bipolares una disminucin del flu#o vascular y del
metabolismo de la glucosa en esta misma +rea y en el +rea pregenual de pacientes
diagnosticados de %rastorno 4epresivo 0ayor 2%403
*<
. (e pens que este "ltimo par+metro
podra ser un factor predictivo de respuesta al tratamiento
*=,->
, pero los halla,gos han sido
contradictorios.
!n cuanto a las regiones orbital y ventrolateral del crte$ prefrontal se ob#etiv un aumento del
metabolismo y del flu#o sanguneo cerebral en pacientes no medicados con %rastorno &fectivo
Primario 2%&P3
-'?-/
. (e ha demostrado que este aumento es reversible con tratamiento
antidepresivo efica,
*<,*=,-.,-8,-;
.
& pesar de que el +rea dorsolateral del crte$ prefrontal y el +rea dorsal del cngulo anterior son
+reas que no se han implicado en el procesamiento emocional, presentan una disminucin de
metabolismo y de flu#o vascular reversible en los pacientes con trastornos del humor
*<,-8,-<
.
Parece ser que esta disminucin de actividad pueda estar relacionado con en el d)ficit de
atencin, deterioro de la memoria y de la funcin visuoespacial en los pacientes con trastornos
del +nimo
-<
.
Ftra +rea de gran inter)s en la patofisiologa de la emocin es la amgdala, donde se ha
ob#etivado un incremento anormal del flu#o sanguneo vascular y del metabolismo de la glucosa
en pacientes diagnosticados de %4B y de %rastornos @ipolares 2%@3 tipo G y tipo GG sin sntomas
psicticos
-.,-=,.>
. Con el tratamiento con antidepresivos el metabolismo de la amgdala
disminuye a niveles normales
*<
. Por todo ello se postula que la actividad anmala de la
amgdala pueda correlacionarse con la severidad de los !pisodios 4epresivos 0ayores 2!403
y con una susceptibilidad hacia la recurrencia del trastorno
-.,-=,.'
.
1especto a las alteraciones morfom)tricas del hipot+lamo los resultados son contradictorios, ya
que la disminucin de volumen que se ob#etiv en el %40 en los primeros estudios, no se ha
corroborado posteriormente
*-,*<
.
Price y col
'<
describieron la e$istencia de un gran n"mero de cone$iones de la amgdala y las
+reas orbital, ventrolateral y subgenual del crte$ prefrontal con el n"cleo mediodorsal del
t+lamo y el n"cleo ventral del estriado. 0ediante el P!% se ha ob#etivado en el n"cleo
mediodorsal de t+lamo y en el n"cleo ventral del estriado un incremento anormal del flu#o
sanguneo cerebral y del metabolismo en individuos diagnosticados de %40 y %@
-.,-=
. !n
cambio, se ha observado una disminucin de los dos par+metros en el caudado de pacientes con
%40
-'
. %anto el caudado como el estriado ventral se encuentran disminuidos de volumen tanto
en los estudios con 10B como en los estudios post?mortem de pacientes con %40
.*,.-
.
Por "ltimo, uno de los halla,gos de las t)cnicas de neuroimagen que m+s ha aportado al
conocimiento de los mecanismos fisiopatolgicos de la depresin, ha sido el estudio de las
alteraciones neurofisiolgicas de los pacientes con 4epresin 0ayor de inicio tarda 2primer
episodio despu)s de los // a5os3. (e han descrito con la 10B un mayor n"mero y un mayor
tama5o de se5ales focales hiperintensas en %* en la sustancia blanca periventricular, lacunar y
profunda del crte$ y en el n"cleo estriado
.-
. &dem+s en estudios anatomopatolgicos post?
mortem se han encontrado alteraciones propias de una isquemia en las mismas +reas
**,..
y de
una disminucin del flu#o en el P!%
*.,..
. %odo esto sugiere que este subgrupo de trastorno
afectivos, como se ha se5alado anteriormente, pueda ser secundario a la enfermedad
cerebrovascular
./
. &lgunos autores postulan que el notable enlentecimiento cognitivo que se
observa en su#etos depresivos ancianos pueda ser consecuencia de la interrupcin de las
cone$iones a$onales fronto?temporales
.8,.;
. &dem+s con 10B se ha ob#etivado una estrecha
relacin entre trastornos del humor familiares y el n"mero y severidad de se5ales focales
hiperintensas en %* en la sustancia blanca profunda
.<,.=
, es decir lesiones similares, en cuanto a
locali,acin y morfologa a las descritas en depresiones tardas. a diferencia es la naturale,a
no vascular de estas lesiones en los trastornos afectivos de inicio temprano. (e cree que la
presencia de estos halla,gos puede conferir una vulnerabilidad para los trastornos de tipo
afectivo.
os halla,gos proporcionados por las t)cnicas de neuroimagen en los trastornos afectivos han
impulsado de forma notable la reali,acin de investigaciones en el +mbito de la neuroanatoma
con el fin de encontrar los correlatos histolgicos de las alteraciones neurorradiolgicas de las
diferentes +reas cerebrales afectadas.
!n la tabla ' se resumen los halla,gos neurohistolgicos de los estudios m+s relevantes que se
han llevado a cabo en el +mbito de la neuroanatoma en los "ltimos a5os
/>
. & diferencia que en
las enfermedades neurodegenerativas en las que se observa el fenmeno de la gliosis
2proliferacin e hipertorfia de la gla3, en los trastornos del humor no se produce un proceso
degenerativo convencional, sino una disminucin de la gla, en especial de los astrocitos, y una
disminucin del tama5o y7o n"mero de algunas poblaciones neuronales. (e conoce que los
astrocitos est+n implicados en la migracin neuronal, en la sinaptog)nesis, en la
neurotransmisin, en la plasticidad sin+ptica y en el mantenimiento de la estructura neuronal
/'?
/;
. Por otra parte, los astrocitos contribuyen de forma importante en la se5al del P!% y la 10B
/<
y poseen tambi)n receptores y transportadores en su membrana
/=,8>
. o anteriormente e$puesto
nos puede hacer pensar como postularon 1a#EoHsEa y col
8'
que el d)ficit de gla sea el evento
patolgico central de la enfermedad, causante de las alteraciones neuronales, sin+pticas y
dendrticas, pero como Cotter y col
8*
posteriormente e$pusieron pueden e$istir otras posibles
e$plicaciones y secuencias de eventos. %anto la gla como la morfologa y el n"mero de
neuronas est+n influenciadas por factores ambientales y por la e$presin g)nica, pero hasta la
fecha desconocemos si las alteraciones neuroanatmicas descritas son un epifenmeno de la
enfermedad o son causantes de la enfermedad. %ampoco se han establecido alteraciones
neuroanatmicas comunes y7o diferenciadoras entre el %40 y el %@, y por "ltimo se desconoce
la evolucin en el tiempo de las alteraciones histolgicas descritas, si son estables, reversibles o
progresivas.
Cabe se5alar que una de las necesidades importantes en el estudio de la neurobiologa de la
depresin es conocer me#or los circuitos cerebrales que regulan el humor y sus intercone$iones.
4os circuitos se han involucrado, el lmbico?tal+mico?cortical, que comprende la amgdala, el
t+lamo medial y las +reas orbital y medial del crte$ prefrontal, y el sistema lbico?cortical?
estriatal?p+lido?tal+mico, que comprende +reas del circuito lmbico?tal+mico?cortical que se
interrelacionan con el n"cleo estriado y el pallidum.
#"T!R#CION!$ !)TR#C!"U"#R!$ D! "O$ TR#$TORNO$ #F!CTI'O$
os avances tecnolgicos y en la metodologa de investigacin han permitido estudiar con m+s
precisin los supuestos modelos fisiopatolgicos y descubrir de forma simult+nea multitud de
nuevos mecanismos tambi)n relacionados con la enfermedad. (e han dedicado importantes
esfuer,os en dilucidar si los diferentes mecanismos descritos podan ser factores causantes de la
enfermedad, pero en los "ltimos a5os, como proponen 0an#i y col
'
, se ha desarrollado una
nueva manera de orientar las investigaciones que consiste en identificar la contribucin de estos
halla,gos en el comple#o sistema que conforma la neurobiologa de los %rastornos &fectivos.
!sta nueva tendencia implica una ardua tarea de estudiar y delimitar las relaciones entre los
diferentes sistemas y niveles que conforme un sistema capa, de e$plicar la fisiopatologa de los
%rastornos &fectivos.
!n las d)cadas de los 8> y ;> se dedic un gran esfuer,o al estudio de los aspectos
e$tracelulares de la transmisin sin+ptica, ya que se crea que )ste era el sustrato principal de la
fisiopatologa de los %rastornos &fectivos. (e describieron alteraciones en los sistemas de
neurotransmisin, principalmente de noradrenalina 2D&3, serotonina 2/H%3 y dopamina 24&3, a
la par que se desarrollaban agentes terap)uticos que incidan a este nivel. Pero en estos "ltimos
a5os se ha visto que la causa "ltima de los %rastornos &fectivos es mucho m+s comple#a que el
simple hecho de una alteracin en la actividad de los sistemas de neurotransmisin. (e propuso
que las monoaminas no tenan un efecto directo sobre la regulacin del humor, sino que tenan
un papel fundamental en la modulacin de otros sistemas neurobiolgicos implicados en la
recuperacin de la depresin.
(e cree que la disregulacin del sistema noradren)rgico media algunos de los sntomas
fundamentales de la depresin, como d)ficit atencional, dificultades de concentracin y de
memoria, aislamiento social y estados de e$citacin. (u funcin es coordinar la respuesta
central y perif)rica preco, al estr)s
8-
. (e han relacionado con la disfuncin del sistema
noradren)rgico tanto un aumento de la frecuencia de descarga como una disminucin de la
descarga noradren)rgica. !sto produce una alteracin en la sensibilidad de los receptores y en
las interacciones con otros sistemas moduladores, resultando una modulacin noradren)rgica
postsin+ptica inefectiva
8.
. !n la modulacin del sistema noradren)rgico est+n involucrados otras
+reas cerebrales adem+s del locus coeruleus 2crte$, t+lamo, n"cleo del rafe, hipocampo3 y
otras sistemas como el I&@&)rgico, glutamat)rgico, de las encefalinas, neuropeptdicos, etc.
!st+ descrita una relacin recproca entre el sistema serotonin)rgico y noradren)rgico
8/,88
y su
relacin con el e#e HH&, como mediadores de la respuesta sist)mica al estr)s
8;
.
(e han descrito que predisponen a padecer una 4epresin 0ayor alteraciones de la actividad
presin+ptica serotonin)rgica y alteraciones en los receptores postsin+pticos /?H%* y /?H%'&, y
tambi)n se ha ob#etivado una relacin recproca entre las alteraciones del sistema
serotonin)rgico y el e#e HH&
8<
. !$isten multitud de halla,gos que apoyan la influencia del
sistema serotonin)rgico en la fisiopatologa de la depresin, como por e#emplo, la posibilidad
de inducir sintomatologa depresiva con t)cnicas que depleccionan el ?triptfano, el precursor
de /?H%
8=,;>
, las ba#as concentraciones de ?triptfano, /?H% y un metabolito de la /?H%, /?
HG&& halladas en estudios histolgicos post?mortem de pacientes suicidas y el aumento de la
concentracin de ?triptfano con tratamiento antidepresivo. &dem+s en la 4epresin 0ayor se
ob#etiva un incremento del n"mero y de la afinidad de los receptores postsin+pticos /?H%*
;',;*
y
una regulacin a la ba#a y desensibili,acin de los receptores /?H%'& postsin+pticos. !n cuanto
a la relacin con el e#e HH&, se ha demostrado que la /?H% estimula este e#e a trav)s de la
activacin de los receptores /?H%'& y /?H%* que act"an sobre la C1H 2Corticotropin
Releasing Hormone3.
!$isten evidencias de que alteraciones en los mecanismos de adaptacin al estr)s est+n
involucrados en el desarrollo, tratamiento y prevencin de los trastornos del humor. !l e#e
Hipot+lamo?Hipofiso?&drenal 2e#e HH&3 es el sistema endocrino fundamental en la respuesta
al estr)s. Por una parte, se ha ob#etivado en estudios epidemiolgicos recientes que la mayora
de los cuadros afectivos se asocian a un evento estresante vital y por otra, est+ bien establecido
que en pacientes con 4epresin 0ayor, especialmente aquellos con caractersticas
melanclicas, presentan alteraciones significativas en el e#e HH&
;-
. !stos pacientes e$hiben un
incremento de la actividad del e#e HH&, un aumento del n"mero de pulsos secretores de
hormona adronocortico?trpica y un aumento de la magnitud de los pulsos de cortisol. (e
conoce que el efecto de los glucocorticoides consiste en la regulacin del metabolismo general
y del comportamiento afectivo por medio de su accin directa en numerosas regiones
cerebrales. a actividad del e#e HH& est+ controlada por determinados circuitos cerebrales, que
incluyen el hipocampo 2que e#erce una influencia inhibitoria sobre la sntesis de C1B, el factor
estimulador corticoideo, en el n"cleo paraventricular del hipot+lamo3 y la amgdala. os
glucocorticoides mediante su efecto directo en el hipocampo e hipot+lamo reali,an una
retroalimentacin negativa en el e#e HH&. (e ha demostrado que las concentraciones elevadas
de corticoides mantenidas en el tiempo pueden da5ar las neuronas del hipocampo, en particular
las neuronas piramidales C&-, produciendo una reduccin de la arbori,acin dendrtica
;.,;/
y
una disminucin de la proliferacin de neuronas granulares en el giro dentado, como se
e$plicar+ de forma m+s detallada posteriormente. !ste da5o a nivel del hipocampo conlleva una
reduccin de la retroalimentacin negativa sobre el e#e HH&, manteniendo la elevada actividad
glucocorticoidea y causando un mayor da5o hipocampal. (e cree que este deterioro a nivel del
hipocampo contribuye a las alteraciones cognitivas de la depresin. a hiperactividad del e#e
HH& no slo contribuye a la depresin por medio de la hipercortisolemia, sino que tambi)n
influye el aumento de la transmisin C1B. Pero todava se desconoce si la alteracin del e#e
HH& es una causa primaria de la depresin, o por el contrario es secundaria a otra causa
inicial
;8
. %ambi)n otros sistemas hormonales como el tiroideo y el somatotrpico se han
involucrado en la fisiopatologa de la depresin.
#"T!R#CION!$ C!"U"#R!$ ( MO"!CU"#R!$ !N "O$ TR#$TORNO$
#F!CTI'O$
!n los "ltimos a5os se ha reali,ado un estudio e$haustivo de los mecanismos de transduccin
de la se5al implicados en la respuesta neuronal. !n el (DC los mecanismos de transduccin de
se5al intracelular son los responsables de coordinar la informacin y la respuesta celular, de tal
manera que dichas alteraciones moleculares pueden conducir a un desequilibrio en m"ltiples
mecanismos neurotransmisores
;;
. !sto podra e$plicar la variedad clnica observada en los
trastornos depresivos, as como el tiempo que los f+rmacos necesitan para e#ercer su accin
antidepresiva.
os procesos de transmisin sin+ptica implican mecanismos comple#os de activacin celular,
los cuales se han intentado representar en la figura -. os neurotransmisores se unen a una
mol)cula de receptor transmembrana, que interact"a con protenas I de membrana. !stas
protenas est+n compuestas por subunidades , y . a activacin del receptor induce un
cambio conformacional en el receptor asociado a la protena I, como resultado de un
intercambio de I4P 2guanidindifosfato3 por I%P 2guanidintrifosfato3 en la subunidad . a
subunidad a su ve, conduce a la activacin de canales inicos o a la produccin de segundos
mensa#eros
;<
. os niveles del subtipo estimulador de la subunidad 2IJ3 parecen tener
relevancia en los trastornos afectivos. Varios estudios reali,ados en c)lulas sanguneas han
encontrado una relacin entre los niveles y las alteraciones funcionales de protenas I con la
presentacin de sntomas depresivos
;=,<>
. a comple#idad generada por las interacciones de los
receptores acoplados a protenas I puede ser un mecanismo mediante el cual las neuronas
adquieren la capacidad de generar la amplia gama de respuestas que se observan en el sistema
nervioso. 4e esta manera, las vas de transduccin neuronal acopladas a protenas I de
membrana estaran implicadas en la regulacin de funciones como el apetito, la debilidad o el
estado de +nimo en las +reas cerebrales correspondientes
<'
.
a se5al e$tracelular es posteriormente integrada, amplificada y transmitida a en,imas
intracelulares especficas, llamadas efectoras. os subtipos estimulador e inhibidor de la
protena I se asocian a la en,ima &denilato Ciclasa, la cual catali,a la formacin de
&0Pcclico, uno de los segundos mensa#eros m+s importantes, desde una mol)cula de &%P. a
produccin de &0P cclico es regulada por fosfodiesterasas de diversos tipos. !l &0Pc regula
funciones celulares, como el metabolismo y la transcripcin g)nica. a principal diana del
&0Pc es otra en,ima, llamada proteinEinasa & 2PK&3, formada por dos subunidades. a unin
al dominio regulador 213 induce la disociacin del dominio cataltico 2C3. !sta en,ima es
crucial para asociar los distintos cambios de se5ali,acin en neurotransmisores con los cambios
neurobiolgicos que se suceden
<*
. a actividad de esta en,ima parece estar alterada en el crte$
temporal de pacientes con trastornos afectivos
<-,<.
.
Ftros neurotransmisores se asocian a mecanismos de se5ali,acin que implican la
fosfatidilinositol?fosfolipasa 2PC3, activadas mediante la unin especfica a isoformas Iq.
a subunidad Iq disocia y activa la PC, que catali,a la hidrlisis del
fosfatidilinositolbifosfato 2PGP23 a dos mensa#erosC diacilglicerol 24&I3 e inositoltrifosfato
2GP33. !l GP3 libera calcio al citosol desde el retculo endoplasm+tico. Por otro lado, la mol)cula
de 4&I es capa, de activar la proteinEinasa C 2PKC3. as mol)culas de inositol atraviesan con
dificultad la barrera hematoencef+lica, por lo que las c)lulas deben mantener una cantidad
suficiente de mio?inositol para resinteti,ar el PGP2. Lste se obtiene de la desfosforilacin de
inositol fosfatos, donde la en,ima inositolmonofosfatasa 2G0Pasa3 #uega un importante papel.
!$isten suficientes evidencias acerca de la alteracin de Iq y PC, tanto en te#idos perif)ricos
como en estudios post?mortem del crte$ occipital en pacientes con alteraciones afectivas
</,<8
.
%ambi)n la alteracin de la PKC se ha visto implicada en estos procesos.
!l calcio #uega un papel tambi)n principal en la mediacin de distintos eventos intracelulares,
que incluyen la plasticidad neuronal, la supervivencia celular y la muerte celular
<;,<<
. (e ha
observado cmo mecanismos que implican cambios en los niveles de calcio intracelular
conllevan diferentes cambios bioqumicos. !l aumento de calcio procede tanto del e$terior de la
c)lula como de su retculo endoplasm+tico, y es nuevamente regulado a la ba#a gracias a la
hidrlisis del GP-. !l gradiente de calcio se mantiene gracias a bombas de Ca7&%Pasa o
intercambiadoras de Da7Ca situadas en la membrana celular. !l calcio se une a la calmodulina,
y el comple#o regula otras en,imas 2como las proteinEinasas dependientes de calmodulina, o
Ca0Ks3. !studios que se refieren a las concentraciones de calcio en plaquetas o linfocitos de
pacientes depresivos sugieren una estrecha relacin de )stos tanto con la clnica, como con los
niveles de otras en,imas 2por e#emplo, la PKC y los receptores IJ3. 4e esta manera, se ha
sugerido que son los niveles alterados de calcio los que secundariamente alteran los niveles de
otras en,imas. %ambi)n se han encontrado en glbulos ro#os de pacientes deprimidos un
aumento en la actividad de la Ca7&%Pasa y un descenso de actividad en la bomba
Da7K7&%Pasa, que regula el intercambio de Da7Ca
<=
.
a consecuencia final de la activacin las distintas vas antes descritas es la regulacin de
factores de transcripcin. Uno de los factores m+s estudiados es el factor C1!@. a activacin
de este factor se da mediante la fosforilacin de un amino+cido 2(er?'--3 por medio de distintas
Einasas 2PK&, PKC, Ca0K y elementos de la cascada 0&PK3. !l factor fosforilado 2pC1!@3
se une a un sitio especfico de la regin promotora llamada C1! 2cAMP-response element3, que
conduce a la e$presin de 1D& mensa#ero que regula la produccin de la consiguiente
protena
<=
. as fluctuaciones r+pidas en los niveles de neurotransmisor y receptor asociadas a la
alteracin en la e$presin de protenas pueden alterar permanentemente la funcin o estructura
de determinadas regiones cerebrales.
a glicgeno sintasa Einasa - 2I(K-3 es otra protena moduladora del factor C1!@, cuya
funcin es crucial en la regulacin de los acontecimientos que se suceden en el n"cleo. &dem+s
de producir un a#uste fino de este factor, est+ implicada en la regulacin de microt"bulos,
microfilamentos, protena b+sica de la mielina, factor de crecimiento nervioso y proteina tau en
el cerebro. (e han encontrado alteraciones en los niveles de esta en,ima, as como de la protena
tau con relacin a pacientes control.
!n la regulacin del factor C1!@ intervienen distintas neurotrofinas locali,adas en la regin
del hipocampo. Una de las m+s investigadas es el denominado @4DB 2brain-derived
neurotrophic factor o factor neurotrfico cerebral3. !l @4DB #uega un papel principal en
mecanismos de aprendi,a#e y memoria. !s transportado desde las neuronas granulares de la
circunvolucin dentada a las neuronas piramidales C&-. !n ausencia de este factor, las c)lulas
entran en procesos de muerte celular programada, o apoptosis. as protenas necesarias para la
muerte celular son las caspasas, una familia de cisten?proteasas que se activa durante el
proceso proteoltico. Por el contrario, otros factores como las protenas @cl?* inhiben la
activacin de las caspasas, aumentando por tanto la supervivencia celular. Binalmente el factor
@&4 bloquea la accin del @cl?*, conduciendo a la muerte celular.
Una de las vas intramoleculares activadas por el @4DB es la cascada de la 0&P?Einasa,
gracias a la cual se fosforila y bloquea el factor pro?apopttico @&4 2Big. .3. !l producto final
de esta va es la activacin la protena C1!@, encargada en la e$presin del factor
antiapopttico @cl?*. (e cree que la e$presin de este factor puede conducir a la diferenciacin
neuronal, dependiendo de si las c)lulas e$presan los receptores de D& o /H% apropiados. 4e
esta manera, la p)rdida neuronal observada en la depresin puede deberse a alteraciones de los
factores que controlan la muerte celular programada 2por e#emplo, un descenso de @cl?* o un
aumento de factor @&43. !s en la regulacin del C1!@ y @cl?* donde se est+n centrando
actualmente ciertas lneas de investigacin de nuevos tratamientos
=>
.
*INF"U(! "# +"#$TICID#D N!URON#" !N "# +#TOFI$IO"O%&# D! "O$
TR#$TORNO$ #F!CTI'O$,
(e est+n reali,ando importantes esfuer,os para dilucidar los mecanismos implicados en la
remodelacin de la citoarquitectura cerebral en la depresin. Por lo que gran parte de las
hiptesis actuales de la depresin se basan en lo que denominan Mplasticidad neuronalM, que
representara la capacidad que tienen las c)lulas cerebrales para adaptarse a las distintas
situaciones. 4e esta manera, la plasticidad no slo quedara determinada en el momento del
nacimiento, sino que persistira necesariamente en el cerebro del adulto, refle#ando la
interaccin del su#eto con el medio ambiente como fenmenos de g)nesis y muerte neuronal.
Constituye un mecanismo necesario para la supervivencia neuronal e incluye mecanismos de
adaptacin de se5ales intracelulares as como la e$presin de determinados genes
='
.
a posibilidad de que los fallos en la plasticidad neuronal puedan contribuir a enfermedades
neurodegenerativas es un planteamiento relativamente reciente. as ,onas cerebrales que se han
implicado y coinciden con las detectadas mediante t)cnicas de imagen seran las estructuras
lmbicas, y m+s especficamente el hipocampo, en la circunvolucin dentada 2neuronas
piramidales C&-3
;8
. 0ediante mecanismos intramoleculares, diversas situaciones 2o sustancias
actuando como no$as3, originaran una p)rdida de plasticidad neuronal, y secundariamente un
descenso en las funciones neurotrficas. !sto a su ve, producira un descenso en la
supervivencia neuronal, que conducira nuevamente a la alteracin de la plasticidad neuronal.
4e esta manera el crculo iniciado por una no$a tendera a perpetuarse dentro de un crculo
vicioso, en el que el resultado final sera la p)rdida celular en la ,ona del hipocampo, neuronas
piramidales C&- y neuronas granulares
='
.
!n estos mecanismos parecen estar implicadas distintas sustancias. as m+s estudiadas han sido
los glucocorticoides, como se ha e$puesto anteriormente, y los amino+cidos e$citadores,
liberados ante situaciones de estr)s vital. %ambi)n se han implicado otras sustancias como la
serotonina y los receptores I&@&. !stas sustancias seran las responsables de modular la
e$citabilidad de las neuronas del hipocampo. Por e#emplo, diversos autores proponen que seran
capaces de originar una inhibicin de la neurog)nesis
=*,=-
. Ftro mecanismo que se plantea sera
una interrupcin de cone$iones entre la circunvolucin y la amgdala 2alterando de esta manera
procesos cognitivos como el aprendi,a#e y la memoria3. %ambi)n podran ser los responsables
de producir una Mremodelacin dendrticaM de las neuronas de esta ,ona, que consiste en un
descenso en la longitud y arbori,acin de las dendritas
=.,=/
, o de una p)rdida de neuronas en el
hipocampo en la depresin prolongada
;/
. !n la vida adulta, las neuronas granulares van siendo
reempla,adas, reguladas de manera continua por mecanismos de neurog)nesis y apoptosis
celular.
os amino+cidos e$citadores 2&&!3 act"an a trav)s del receptor D04& 2D?metil?4?aspartato3
inhibiendo la neurog)nesis en la circunvolucin dentada. !ntre estos &&!, el m+s potente
descrito es el glutamato, y est+ implicado entre otros, en los fenmenos de aprendi,a#e. 4e
manera fisiolgica, el glutamato se unira al receptor D04& para producir su activacin. &
trav)s de este receptor entrara calcio en la c)lula, que tambi)n se liberara de los org+nulos
intracelulares. !sta movili,acin de calcio citoslico sera responsable de los cambios en la
e$citabilidad sin+ptica, cambios que probablemente conforman la Mmemoria de aprendi,a#eM.
(in embargo, un e$ceso de glutamato origina que en la sinapsis )ste se comporte de manera
e$citot$ica, de tal manera que se originara una MhiperactivacinM de las en,imas dependientes
de calcio. !sto conducira a una degradacin del citoesqueleto de las dendritas, a la
malformacin proteica y a la liberacin de radicales libres, con la consecuente muerte neuronal
en esa ,ona. !n los "ltimos a5os se observ que el e$ceso de glutamato era capa, de inducir
apoptosis en determinados grupos neuronales, en condiciones de e$ceso de calcio y radicales
libres
;.?;8
.
!l transporte de glutamato en la sinapsis precisa de un cotransporte activo con sodio, y por lo
tanto de un e$ceso de )ste en el proceso antes descrito. 4e esta manera, fenmenos que alteren
la produccin de energa en esta ,ona 2como la isquemia, hipo$ia, hipoglucemia o epilepsia3
alterar+n a capacidad del transportador Da7K7&%Pasa, y modificar+n las concentraciones de
sodio e$tracelulares. (e ha demostrado que si bien el glutamato es un requisito indispensable
para que se inicien los mecanismos de neuroto$icidad, luego no es necesario para que otros
act"en. !sta conviccin se basa en lo que se denomina como Mfragilidad e$citot$icaM, y se
refiere al periodo durante el cual el equilibrio energ)tico neuronal est+ tan comprometido que
niveles normales de glutamato pueden originar muerte celular por los mecanismos
e$plicados
=8,=;
.
os glucocorticoides intervienen de manera fisiolgica en los mecanismos de concentracin y
memoria. (in embargo, como hemos se5alado anteriormente, el e$ceso de )stos se ha
comprobado neurot$ico para las c)lulas del hipocampo, y alterara estas funciones cognitivas.
Do se conoce e$actamente si la neuroto$icidad vendra dada por la propia accin del cortisol en
s, o smplemente aumenta la capacidad neurot$ica de otras sustancias. (e ha observado una
interaccin recproca con serotonina y con los &&!, en este "ltimo caso mediante m"ltiples
vas 2aumentando la e$presin de D04& en el hipocampo, aumentando la concentracin
e$tracelular de glutamato en hipocampo, prolongando el tiempo de accin de estos3
=-,=<
. !l
cortisol sera capa, de aumentar los niveles de calcio citoslico, bien directamente o
secundariamente al aumento del glutamato. (obre las propias neuronas y c)lulas de la
microgla, el cortisol act"a inhibiendo moderadamente el transporte de glucosa, de tal manera
que ese ligero descenso compromete la supervivencia celular durante los eventos isqu)micos.
&dem+s el e$ceso de glucocorticoides originara un descenso de la actividad de los
antio$idantes, bloqueara la actividad de las protenas neuroprotectoras y limitara la
disponibilidad de D&4PH para responder en los fenmenos de isquemia.
a serotonina tambi)n interaccionara con el glutamato, bien potenciando la unin al receptor
D04&, o bien induciendo la propia actividad de )ste. 0ediante neurotra,adores se ha podido
investigar la funcin de los distintos receptores de serotonina, en concreto los m+s estudiados
han sido el /H%'& y /H%*&. &s mismo, se ha sugerido que una actividad disminuida en el
receptor I&@&?ben,odiacepnico, inhibidor de la sinapsis entre c)lulas piramidales, puede
influir en todo este mecanismo. a gran variabilidad de halla,gos encontrados hasta el
momento indican que e$iste una gran heterogeneidad de accin en lo referente a las bases
fisiolgicas de la depresin.
(e conoce que la gla tiene la funcin de soporte de las neuronas y de la transmisin sin+ptica
==
,
por lo que se cree que la disminucin de la gla, que se ha ob#etivado en determinadas +reas
cerebrales en los %rastornos &fectivos, conlleva una reduccin de la sinapsis asociada a una
retraccin del neurpilo. !l neurpilo es la red comple#a y ordenada de prolongaciones
dendrticas, a$nicas y gliales, cuya estructura y relaciones est+n adaptadas con el fin de
proporcionar un esqueleto para una actividad organi,ada. (e ha estudiado que su volumen
puede estar influenciado por varias circunstancias, como el aumento de concentracin de
amino+cidos e$citadores y cortisol, y tambi)n por la disminucin de la funcin de las
neurotrofinas, los receptores /H%?'&, los receptores estrog)nicos y otros factores que
mantienen el citoesqueleto
'>>,'>'
. %ambi)n se cree que la neurotransmisin glutama)rgica pueda
influir en la induccin de alteraciones en el neurpilo, ya que en 4epresiones 0ayores e$iste un
aumento de la actividad en la va lmbico?tal+mico?cortical, que est+ formada
predominantemente por proyecciones glutamat)rgicas
-.
. (on los astrocitos quienes recaptan el
glutamato del lquido e$tracelular, por lo que la reduccin de la astrogla descrita en los
trastornos del humor
'>*
, puede producir un deterioro en el transporte de glutamato. &dem+s se
cree que el efecto e$citot$ico de las altas concentraciones de glutamato pueda estar facilitado
por el aumento de cortisol, que tambi)n se ob#etiva en los trastornos del humor. Un halla,go
que apoya este posible mecanismo fisiopatolgico es que algunos agentes anticonvulsionantes
efectivos en el %rastorno @ipolar reducen la transmisin glutamat)rgica.
Con respecto a los receptores / H%?'&, se ha ob#etivado que la administracin de
depleccionantes serotonin)rgicos, antagonistas de los receptores /H%?'& producen una p)rdida
de dendritas, espinas y sinapsis en animales, efecto que se interrumpe con la administracin de
Gnhibidores (electivos de la 1ecaptacin de (erotonina 2G(1(3 y agonistas de los receptores /?
H%?'&
'>>
. (e conoce que el tratamiento crnico con antidepresivos aumenta la transmisin
serotonin)rgica y activa los receptores postsin+pticos /H%?'&. (e postula que mediante este
mecanismo prote#an de la reduccin del neurpilo
-,'>','>-?'>/
.
!l modelo de 9plasticidad neuronal: que se acaba de e$poner, une la va de los factores de
crecimiento y de los segundos mensa#eros con los efectos atrficos de los glucocorticoides y el
estr)s en las neuronas piramidales y sus dendritas
-,;8,'>8
. (e basa en el papel del hipocampo en la
regulacin del e#e hipot+lamo?hipofisario?adrenal, con la hipercolesterolemia y la disfuncin
del e#e HH& que ocurre en los trastornos del humor. %oma como base el estr)s como generador
de patologa psiqui+trica mediante la alteracin de los mecanismos fisiolgicos de respuesta.
Pero en contra de lo esperado no se ha demostrado empricamente a nivel neuropatolgico.
ucassen y col
'>;
reali,aron el primer estudio neuropatolgico sobre la hiptesis del estr)s y la
atrofia hipocampal. !l modelo predeca una neuroto$icidad mediada por la accin de los
glucocorticoides, asociado al estr)s celular. (e utili, una batera de marcadores
inmunocitoqumicos de estos procesos para comparar un grupo de pacientes con trastorno
afectivo, un grupo control normal y un grupo de pacientes tratados con esteroides. !n el grupo
de los trastornos afectivos slo se observ un peque5o aumento del n"mero de c)lulas
apoptticas y los marcadores de estr)s fueron negativos. &dem+s los resultados positivos no se
locali,aban en el hipocampo. Posteriormente otros autores tampoco encontraron halla,gos
significativos al estudiar de forma detallada los mismos cerebros
'><
.
1especto a la vulnerabilidad gen)tica, ya Kraepelin constat la idea de que aquellos individuos
que presentaban predisposin gen)tica para padecer un %rastorno &fectivo y se e$ponan a un
estresante vital, tenan m+s riesgo de desarrollar un %rastorno &fectivo que aquellos que no.
&dem+s postul que una ve, iniciada la enfermedad el proceso era independiente del estresor.
!studios epidemiolgios refle#an que el .>?/>N del riesgo de padecer un trastorno depresivo es
de origen gen)tico, por lo que se debe considerar al %rastorno 4epresivo una enfermedad con
alto componente hereditario. Pero hasta la fecha la b"squeda de los genes especficos que
conforman esta vulnerabilidad ha sido frustrante, debido a varios factores, como la
heterogeneidad clnica de la enfermedad, su comple#idad y la posibilidad de que varios genes
est)n implicados. %ampoco debemos olvidar el papel etiolgico de los factores no?gen)ticos,
como el estr)s, los traumas emocionales o las infecciones virales, entre otros. !st+ bien
evidenciado cmo los episodios depresivos suelen ocurrir habitualmente en el conte$to de un
estresante, pero debemos tener en cuenta que el estr)s per se no es suficiente para causar
depresin
;8
, ya que ante un estr)s de igual intensidad no todo el mundo desarrolla un episodio
depresivo. %odo esto recalca que la depresin es un trastorno causado por la interaccin entre la
predisposicin gen)tica y algunos factores ambientales.
CONC"U$IN
(e ha tratado de reali,ar en esta revisin una integracin de los diferentes mecanismos
patofisiolgicos implicados en los %rastronos &fectivos sin ce5irse e$clusivamente a las
alteraciones de los sistemas monoamin)rgicos. a interrelacin entre los diferentes niveles de
comple#idad est+ por determinar, pero cada nivel permite e$plicar, al menos parcialmente, los
diferentes aspectos de la enfermedad. Binalmente, se describen las hiptesis patofisiolgicas
m+s recientes de los %rastornos &fectivos que se fundamentan en alteraciones relacionadas con
los mecanismos implicados en la plasticidad neuronal.
cfnavarra.es7salud7anales7te$tos7suple*/O-.htm