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La D

re
Jolene Fisher
fait des tudes
post-doctorales
sur les maladies
pulmonaires
interstitielles
(MPI) et une matrise s sciences
en pidmiologie clinique,
lUniversit de Toronto. Elle
sintresse surtout lvaluation de
lissue clinique des MPI laide de
bases de donnes administratives.
Elle a termin sa formation en
pneumologie en 2013 lUniversit
de Toronto.
Numros prcdents :
Optimisation du diagnostic de
la FPI : algorithmes et prise de
dcisions multidisciplinaire, par
le D
r
Gerard Cox, MB, FRCPCI,
FRCPC
Fibrose pulmonaire idiopathique :
comprendre lvolution naturelle
et lpidmiologie de cette maladie
mortelle, par la D
re
Charlene D.
Fell, MSc, FRCPC, FCCP
Fibrose pulmonaire idiopathique :
Comment les ECR rcents ont jet
un clairage nouveau sur le
traitement mdicamenteux de la
FPI ou la recherche clinique en
montagnes russes! par Charles
K.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP,
FACP
venir :
Les prochains articles dcouleront
de communications prsentes
au sommet 2013 From Bench
to Bedside de la Pulmonary
Fibrosis Foundation (PFF) et la
Confrence internationale 2014 de
lAmerican Thoracic Society (ATS).
Pour recevoir la prsente publication
par courriel, vous abonner ou vous
dsabonner, ou pour toute question :
Anna Liachenko, MSc
514-435-7860
anna@z-zinc.com
Gntique et FPI : rpercussions sur lissue clinique et
la prise en charge du patient
par Jolene Fisher, MD, FRCPC
Dorigine inconnue, la fbrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)
fbrosante et chronique
1
dont la mdiane de survie est de seulement 2,5 3,5 ans aprs le diagnostic
2
.
Selon de rcentes donnes, son incidence et sa prvalence augmenteraient indpendamment des facteurs
dmographiques
3
. Le tabagisme, le sexe masculin et lexposition des facteurs environnementaux sont des
facteurs de risque connus, mais la physiopathologie demeure mal comprise
1
. Dans dautres maladies pulmonaires,
tels le cancer du poumon et la fbrose kystique, ltude de la gntique nous a clairs sur le comportement de
la maladie et a permis de remarquables avances thrapeutiques. Selon les recherches en cours, divers facteurs
gntiques contribueraient troitement lapparition des formes sporadiques ou familiales (2 membres de la
mme famille) de FPI. La dcouverte dassociations gntiques dans la FPI pourrait nous aider comprendre la
pathogense de la FPI, cerner les cibles dun traitement effcace et amliorer ltablissement du pronostic
de chaque cas. Cet article dcoule en partie de linformation prsente par Christine Kim Garcia, MD, PhD, au
sommet 2013 From Bench to Bedside de la FPP.
Mutations du gne codant pour la protine C du surfactant
Lune des mutations de SP-C, le gne codant pour la protine C du surfactant, lorigine de la fbrose pulmonaire
(FP) a t dcrite pour la premire fois en 2001 chez une mre et sa flle, qui avaient toutes deux dvelopp une MPI
desquamative chez la mre et non spcifque chez la flle. Cette mutation tait htrozygote dans les deux cas
4
. On
a ensuite test ce gne en tant que gne candidat dans un vaste groupe de 14 individus apparents atteints de FPI (sur
6 gnrations). Une mutation de SP-C a t repre chez tous les individus malades, mais pas chez 4 individus sains
de la famille ni chez 88 tmoins
5
. En outre, la coloration anormale du tissu pulmonaire chez les individus malades a
soulev la possibilit que latteinte des pneumocytes de type II soit un mcanisme pathologique (Figure 1).
Mutations du gne codant pour la protine A du surfactant
Wang et al. ont eu recours des tudes de liaison pangnomiques pour identifer deux mutations rares de SP-A2
le gne codant pour la protine A2 du surfactant associes la fbrose pulmonaire familiale (FPF) et au cancer du
poumon dans deux groupes dindividus apparents
6
. La pathogense de ces mutations ferait intervenir un stress accru
au niveau du rticulum endoplasmique des cellules pithliales des pneumocytes de type II
7
.
Mutations des gnes codant pour la tlomrase
La tlomrase est une transcriptase inverse assurant le maintien de la longueur des tlomres
8
. Des mutations des
gnes codant pour la tlomrase donnant lieu des tlomres courts ont t dcrites dans plusieurs maladies, dont
la FP
7
. Le lien entre dysfonctionnement de la tlomrase et FP a dabord t observ chez des individus apparents
soufrant de dyskratose congnitale et porteurs dune mutation du gne TERT (telomerase reverse transcriptase) et de
tlomres courts
9
. Quatre des 7 individus apparents malades ont aussi reu un diagnostic de FP. La thorie voulant
que la FP soit cause par des tlomres courts a t teste au sein dune cohorte distincte de patients atteints de FPF chez
qui on a tent didentifer des mutations des gnes de la tlomerase
10
. Il en est ressorti que 6 des 73 individus apparents
(8 %) taient porteurs de mutations lorigine de tlomres courts (Tableau 1). Cinq dentre elles touchaient le gne
TERT, et lautre touchait le gne TERC (telomerase RNA component). Dautres squenages des gnes TERT et TERC
chez une centaine dindividus non apparents atteints de FPF ont rvl que 18 % taient porteurs dune mutation de
TERT et un peu moins de 1 %, dune mutation de TERC
11
. Fait intressant, des mutations de TERT ont t dcrites
en labsence dantcdents familiaux de maladie pulmonaire chez des individus soufrant dune MPI sporadique
12
.
Des tlomres courts semblent associs la FP, mme en labsence de mutations de TERT et de TERC. Lorsquon
ne tient pas compte des individus porteurs de ces deux mutations, plus de 20 % des individus apparents atteints
dune FP familiale et des individus non apparents atteints dune FP sporadique ont toujours des tlomres de
longueur infrieure au 10
e
percentile
12
.
Objectifs dapprentissage :
1. Analyser les donnes actuelles sur les associations gntiques dans la FPI
2. Examiner lapport ventuel de la gntique ltablissement du diagnostic
et du pronostic de la FPI de mme qu la prise en charge dun patient
atteint de FPI
3. Discuter du rle de la gntique dans ltude de la pathogense de la FPI
Ralis grce une subvention lducation sans restriction dInterMune.
En page 3 : Biomarqueurs protiques dans la FPI : donnes
actuelles et orientation future par Deborah Assayag, MDCM.
Une collaboration rticulaire
Programme de formation continue proposant une srie darticles signs par des
pneumologues du Canada connus pour leur expertise sur les maladies fbrosantes.
LA PAROLE AUX EXPERTS DE LA FPI
Polymorphisme frquent du promoteur de MUC5B
Les mutations de SP-C, de SP-A2, de TERT et de TERC sont
troitement lies lapparition dune FP, mais elles sont plutt rares. Grce
des tudes de liaisons gntiques et la cartographie fne, Seibold et al.
ont pu identifer un polymorphisme frquent du promoteur du gne de la
mucine 5B (MUC5B) associ la FPI
13
. Lallle mineur du polymorphisme
nuclotidique (SNP) rs35705950, situ 3 kb en amont de MUC5B, tait
prsent chez 38 % des 492 sujets atteints de FPI et 9 % des 322 tmoins.
La prsence de lallle mineur de ce SNP confrait un risque relatif (OR)
dtre atteint de FPI de 9,0 pour les porteurs htrozygotes et de 21,8 pour
les porteurs homozygotes. La mutation tait aussi associe une expression
accrue de MUC5B au niveau pulmonaire, tant chez les individus atteints de
FPI que chez les individus indemnes. Cela dit, lexpression de MUC5B au
niveau pulmonaire tait 14 fois plus leve chez les sujets atteints de FPI que
chez les individus indemnes (Figure 2).
tude dassociation pangnomique pour la FP
Des chercheurs ont ralis une tude dassociation pangnomique
cas-tmoin regroupant 1616 patients atteints dune MPI idiopathique et
MUC5B
DSP
TERT
7q22
15q14-15
DPP9
17q21
20
15
10
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1
0
1
1
1
2
1
3
1
4
1
5
1
6
1
7
1
8
1
9
2
0
2
1
2
2
x
Chromosome
-
l
o
g
1
0
(
p
)
FIGURE 3. tude dassociation pangnomique sur 439 828 polymorphismes
nuclotidiques (SNP) chez 1616 patients atteints dune MPI fbrosante et
idiopathique et 4683 tmoins dans un modle additif. Les SNP apparaissant
au-dessus de la ligne rouge taient signifcatifs dans lensemble du gnome
(p < 5 x 10
-8
). Nat Genet 2013;45:613-20.
FIGURE 1. Photomicrographies de coupes de poumon colores au moyen de
techniques immunohistochimiques. (A) Mise en vidence de proSP-C dans le
poumon sain dun adulte. La cellule de type II montre une coloration brune, surtout
focale, du cytoplasme adjacent aux corps lamellaires, qui apparaissent comme
des vsicules transparentes non colores (fches) (x175). (B) Mise en vidence
de proSP-C sur un fragment de poumon affect par la FPF. Deux cellules de
type II cubodes montrent une coloration brune diffuse du cytoplasme. Aucun corps
lamellaire vident nest visible (x175). Am J Respi Crit Care Med 2002;165:1322-8.
A B
FIGURE 2. Coloration immunohistochimique de MUC5B dans du tissu pulmonaire
prlev chez des sujets atteints de FPI et des tmoins. Distribution de MUC5B dans
le cytoplasme de cellules columnaires scrtrices des bronches et des bronchioles
proximales de plus grande taille dans un fragment de tissu pulmonaire prlev
chez un tmoin (A). Au microscope, on observe dans les zones en rayons de miel
une accumulation dense de MUC5B avec coloration dissmine du revtement
pithlial mtaplasique des kystes (B). On observe aussi une accumulation dans les
bouchons mucineux endokystiques (C). N Engl Med 2011; 364(16):1503-12.
B A
C
n.d. : non disponible. N Engl J Med 2007;356:1317-26.
TABLEAU 1. Mutations dans les gnes codant pour la tlomrase et caractristiques cliniques connexes de six proposants
N
o
du
proposant
Symptme
inaugural
Antcdents
de tabagisme
Mutation Sexe ge
CPT CVF
litres (% de la valeur thorique)
DLCO Gl. blancs
par mm
3
Hb
g/dL
Plaq.
par mm
3
Au
dpart
Au moment
de ltude
Fonction pulmonaire
Rsultat de la
biopsie pulm.
Hmogramme
AII.1
BIII.5
CII.7
DIII.2
EII.2
FIII.5
M
M
M
F
F
F
77
58
58
48
68
60
81
67
61
49
76
66
4,45 (68)
3,17 (44)
5,28 (69)
n.d.
3,25 (68)
2,48 (51)
3,02 (68)
2,10 (44)
3,55 (66)
1,31 (43)
1,69 (47)
1,2 (45)
14,2 (76)
12,5 (49)
12,8 (47)
n.d.
12,5 (54)
7,07 (32)
8800
8800
8800
10 800
9500
6800
14,0
14,1
16,2
13,8
15,5
12,8
206 000
282 000
201 000
235 000
317 000
218 000
Dyspne
Toux
Dyspne
Dyspne
Dyspne
Dyspne
Aucuns
Aucuns
30 paquets-
annes
32 paquets-
annes
Aucuns
Aucuns
PIU
PIU
PIU
PIU
PIU
PIU
hTERT
CTGCAG
Leu55Gln
hTERT
IVS1+1 GA
hTERT
codon 112
dl C
hTERT
IVS9-2 AC
hTERT
ACGATG
Thr1110Met
hTR
98 GA
fbrosante et 4683 tmoins indemnes afn didentifer les loci de susceptibilit
la fbrose pulmonaire
14
. Outre TERT, MUC5B et TERC, sept nouveaux
loci ont t identifs : le gne FAM13A en 4q22, le gne DSP en 6p24, le
gne OBFCI en 10q24, le gne ATP11A en 13q34, le gne DPP9 en 19p13
ainsi que les rgions chromosomiques 7q22 et 15q14-15 (Figure 3). la
lumire de ces donnes, les auteurs estiment que les gnes intervenant dans
les fonctions de dfense de lhte, dadhsion cellulaire et de rparation de
lADN pourraient contribuer au risque de dvelopper une FP.
Conclusions
La gntique de la FP est complexe, mais il ressort dun nombre
croissant de donnes quelle joue un rle important dans la pathogense de
la FPI. Grce une comprhension toujours meilleure de la gntique, nous
avons bon espoir damliorer le diagnostic de la FPI (marqueurs gntiques
et molculaires) et le pronostic individuel ainsi que de mettre au point des
traitements plus efcaces ciblant certains mcanismes de la maladie.
ce jour, les traitements large spectre ciblant les voies infammatoires et
fbrosantes ont t dcevants, car ils ninfchissent pas notablement le cours
de la maladie. Il serait logique quune dmarche personnalise et lapport
de la gntique permettent la mise au point de traitements plus efcaces
de la FPI. En gnral, les tests gntiques et les marqueurs molculaires
sont accessibles seulement pour la recherche. Cependant, au fl des progrs
de ltude de la gntique de la FPI, lapport de la gntique la pratique
clinique sera probablement de plus en plus important.
RFRENCES :
1. Raghu G, et al. An offcial ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary
fbrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care
Med 2011;183(6):788-824.
Biomarqueurs protiques dans la FPI : donnes
actuelles et orientation future
par Deborah Assayag, MDCM
La pathogense de la FPI demeure imparfaitement comprise, mais selon des donnes rcentes, la fbrose
interstitielle tiendrait au dysfonctionnement de lpithlium alvolaire et la prolifration anormale des
fbroblastes
1
. Une meilleure comprhension de la biologie de la maladie pourrait nous aider reprer des
biomarqueurs utiles pour la pratique et la recherche. Ces biomarqueurs critres de substitution mesurables
dune issue clinique signifcative seraient cliniquement utiles sils aidaient tablir le diagnostic et prvoir
la progression de la maladie. Ils pourraient aussi nous aider diagnostiquer une MPI subclinique tt et
reconnatre les sujets vulnrables. Ces biomarqueurs prsents dans le sang priphrique et le liquide de
lavage bronchoalvolaire (LBA) sont diffrentes molcules cibles telles que protines, sous-groupes de
lymphocytes et fbroblastes circulants. Le prsent article dcoule en partie dune communication prsente
par le D
r
Ivan O. Rosas au sommet 2013 From Bench to Bedside de la Pulmonary Fibrosis Foundation (PFP).
La D
re
Deborah
Assayag est
pneumologue.
En 2014, elle
a termin
des tudes
post-doctorales sur les MPI au
dpartement de pneumologie
lUniversit de Californie,
San Francisco, aprs avoir fait
sa rsidence en pneumologie
et en mdecine interne
lUniversit McGill.
La D
re
Assayag a publi
plusieurs articles sur les MPI
dans des revues avec comit
de lecture et a prsent des
communications dans diverses
confrences internationales.
Objectifs dapprentissage :
1. Passer en revue les biomarqueurs protiques les mieux tudis dans la FPI
2. Voir comment ils peuvent nous aider reconnatre les premiers stades de
la maladie, tablir que la maladie progresse et prdire la survie
Des protines du sang priphrique prdictives du
pronostic et de la progression de la FPI?
Certaines protines du sang priphrique dont le taux est plus lev
chez les patients atteints de FPI que chez les tmoins ont t associes la
prsence de la maladie et un pronostic sombre. La prsence de plusieurs
biomarqueurs un taux lev est corrle avec la progression de la FPI. Le
Tableau 1 rsume les donnes lappui.
CCL18 (CC Chemokine ligand 18)
La chimiokine CCL18, petite protine drive des macrophages
alvolaires, est un marqueur de lactivation des macrophages. Selon diverses
tudes, le taux de CCL18 dans le liquide de LBA est plus lev chez des
sujets atteints de FPI que chez des tmoins sains. De plus, la CCL18 est
inversement corrle avec la svrit des anomalies de la physiologie
2. American Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Consensus Classifcation of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J
Respir Crit Care Med 2002;165:277-304.
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loci for pulmonary fbrosis. Nat Genet 2013;45(6):613-20.
pulmonaire, dont la capacit pulmonaire totale (CPT) et la capacit de
difusion du monoxyde de carbone (DLCO)
2
. Dans une tude longitudinale,
le taux srique initial de CCL18 tait corrl avec une dtrioration de
la CPT et de la capacit vitale force (CVF) 6 mois
3
. Le taux initial de
CC18 tait associ la survie : la survie tait dautant plus longue que le taux
srique tait faible (<150 vs >150 ng/mL). Cela dit, le risque de mortalit
demeurait signifcativement lev dans le groupe <150 ng/mL aprs prise en
compte de lge, du sexe et de la fonction pulmonaire
3
.
MMP1 et MMP7 (mtalloprotinases matricielles 1 et 7)
Les MMP participent la dgradation de la matrice extracellulaire. On a
dcouvert que les gnes codant pour MMP1 et MMP7 taient surexprims
dans le tissu pulmonaire de patients atteints de FPI. De mme, chez les
sujets atteints de FPI comparativement aux tmoins, les taux de MMP1 et
de MMP7 taient signifcativement plus levs dans le liquide de LBA et
le srum
4,5
. Les tmoins soufraient dautres maladies pulmonaires comme
la MPOC, la sarcodose et la pneumopathie dhypersensibilit. Dans cette
tude, le taux srique lev de MMP7 (>1,99 ng/mL) a permis de bien
classer 69 des 74 patients (93 %) dans la catgorie des patients atteints de
FPI. Les chercheurs ont en outre observ une corrlation ngative entre le
taux de MMP7 mais pas de MMP1 et la svrit de la maladie mesure
par la CVF et la DLCO (% de la valeur thorique). Dans le modle,
chaque augmentation de 1 ng/mL du taux srique de MMP7 correspondait
une diminution denviron 4 points de pourcentage de la CVF et de la
DLCO (% des valeurs thoriques). Dans une autre tude, un taux lev de
MMP7 a t associ une diminution de la survie sans transplantation et
un risque 2 fois plus lev de mortalit, mme aprs prise en compte de
lge, du sexe et de la CVF initiale
6
.
SP-A et SP-D (protines A et D du surfactant)
Le surfactant pulmonaire est une lipoprotine synthtise par les
cellules de lpithlium alvolaire. Il diminue la tension de surface dans les
alvoles et facilite ainsi lexpansion pulmonaire. Des chercheurs ont tudi
la valeur diagnostique et pronostique des protines du surfactant A et D
dans la FPI dont les taux sont augments dans le LBA de patients atteints
de FPI
7,8
. Ces protines augmentent aussi en prsence dun syndrome de
dtresse respiratoire aigu. Le taux de SP-A augmente dans le liquide de
LBA chez des patients atteints dune MPI (autre que la FPI)
9
. Dans la mme
tude, la concentration des deux biomarqueurs a aussi t associe une
augmentation du risque relatif de mortalit (HR 1,73 et 2,04 pour SP-A
et SP-D, respectivement). Dans une autre tude, le taux srique de SP-A
mais pas de SP-D tait associ un risque accru de mortalit (3 fois plus
marqu pour chaque augmentation du taux de SP-A de 49 ng/mL)
10
.
KL-6 (Krebs von den lungen-6)
La glycoprotine KL-6 est exprime la surface des cellules pithliales
alvolaires et bronchiques. Elle favoriserait la migration et la prolifration
des fbroblastes. Le taux srique de KL-6 est signifcativement plus lev
chez des sujets atteints de FPI que chez des tmoins sains
8
, mais un taux
lev est associ dautres MPI. Quand il est suprieur 465 U/mL, le taux
de KL-6 ofre de meilleures sensibilit, spcifcit et exactitude diagnostique,
comparativement aux taux de SP-A et de SP-D
8
.
Biomarqueurs protiques mixtes
Des associations de protines sanguines pourraient tre plus prdictives
du pronostic et de la progression de la maladie, comparativement
des biomarqueurs individuels. Dans le diagnostic de la FPI, une
combinaison de 5 protines plasmatiques (MMP1, MMP7, MMP8,
IGFBP1 et TNFRSF1A) sest rvle hautement spcifque et sensible,
comparativement la MMP7 seule
4
. Dans une autre tude, des taux levs
de MMP7, dICAM1, dIL8, de VCAM1 et de S100A12 annonaient
une pitre survie globale des patients atteints de FPI
6
. Combins, les taux
de MMP7 et de SP-A se sont aussi rvls dimportants prdicteurs de la
survie dans une autre tude. Chez des patients dont les deux biomarqueurs
taient prsents des taux levs, la survie tait signifcativement plus courte
et le dclin de la fonction pulmonaire, signifcativement plus marqu,
comparativement des patients chez qui le taux dun seul biomarqueur tait
lev ou chez qui les deux taux taient faibles
11
.
Conclusion
En prsence de FPI, un taux lev, dans le sang priphrique, de
plusieurs protines provenant de lpithlium alvolaire et bronchique
pourrait revtir une importance pronostique. Il est probablement plus utile
de recourir une combinaison de ces protines plutt qu une seule pour
tablir un diagnostic de FPI et prdire la fois la survie dun patient et la
progression de la maladie. Les laboratoires cliniques ne mesurent pas encore
systmatiquement les biomarqueurs protiques, et il nest pas clair encore
comment nous devrions combiner ces dosages et les examens diagnostiques
standard (comme les tests de fonction pulmonaire, la tomodensitomtrie
et les biopsies pulmonaires chirurgicales). La recherche dterminera si ces
biomarqueurs protiques peuvent tre utiles pour le diagnostic dune FPI
prclinique ou asymptomatique chez des patients vulnrables, par exemple
les patients ayant une prdisposition familiale ou les fumeurs.
RFRENCES :
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idiopathic pulmonary fbrosis. Chest 2013;143:1422-9.
TABLEAU 1. Les biomarqueurs et leur rle dans la FPI
Biomarqueur
Utilit titre
de biomarqueur
Corrlats cliniques Compartiment Rfrences
CCL18
MMP1
MMP7
SP-A
SP-D
KL-6
Diagnostique
Pronostique
Diagnostique
Diagnostique
Pronostique
Diagnostique
Pronostique
Diagnostique
Pronostique
Diagnostique
lvation dans le srum et le LBA en prsence de FPI
Corrlation avec une augmentation de la mortalit et la progression de la maladie (CPT, CVF et DLCO)
lvation dans le srum et le LBA en prsence de FPI
lvation dans le plasma et le LBA en prsence de FPI
Corrlation inverse avec la physiologie pulmonaire (CVF, DLCO)
lvation dans le LBA et le srum en prsence de FPI
Association un risque accru de mortalit
lvation dans le LBA et le srum en prsence de FPI
Associ un risque accru de mortalit
Sensibilit et spcifcit leves pour le diagnostic de FPI
[2, 3]
[4]
[4, 5, 11]
[7, 9, 10]
[7, 9]
[8]
LBA
Srum
LBA
Srum
LBA
Srum
LBA
Srum
LBA
Srum