FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA ..................................................... 3
FARMACOCINTICA ............................................... 3
VIA DE ADMINISTRAO .................................... 3
Via parenteral ..................................................... 3
Via Enteral ......................................................... 3
FORMAS FARMACUTICAS ................................ 4
Slidos ............................................................... 4
Semi-slidos ...................................................... 4
Liquidas .............................................................. 4
ABSORO DE MEDICAMENTOS ...................... 5
BIODISPONIBILIDADE ......................................... 5
DOSES .................................................................. 6
Dose de ataque .................................................. 6
Dose de manuteno ......................................... 6
TRANSPORTE DE FRMACOS ATRAVS DA
MEMBRANA .......................................................... 7
METABOLISMO..................................................... 8
Fase I ................................................................. 8
Fase II ................................................................ 9
Efeito de primeira passagem ............................. 9
Tempo de meia vida ( ................................ 9
Protenas plasmticas ..................................... 10
EXCREO ......................................................... 10
Excreo renal ................................................. 10
Excreo biliar ................................................. 10
INTERAES MEDICAMENTOSAS .................. 11
Interaes farmacocinticas ............................ 11
Interaes farmacodinmicas .......................... 11
INIBIO E INDUO ........................................ 12
Inibio ............................................................. 12
Induo ............................................................ 12
INTERAES FRMACO-RECEPTOR ............. 13
Canais inicos disparados por ligantes ........... 13
Receptores acoplados a protenas G .............. 14
Receptores ligados a enzimas ......................... 14
Receptores intracelulares ................................ 15
Agonistas ......................................................... 15
Antagonista ...................................................... 15
DEPURAO ...................................................... 16
FARMACODINMICA ............................................ 17
SISTEMA NERVOSO .............................................. 18
Sistema nervoso perifrico .............................. 18
Sistema nervoso autnomo ............................. 18
Sistema nervoso simptico ................................. 18
Sistema nervoso parassimpticos ...................... 18
COMUNICAO CELULAR ................................ 19
Receptores ps-sinpticos ........................... 19
Receptores ionotrpicos ................................. 19
Receptores metabotrpicos ............................ 19
NEUROTRANSMISSORES ................................. 20
COLINRGICA .................................................... 20
Medicamentos anti-muscarnicos ................... 21
Medicamentos anti-nicotinicos ....................... 21
ADRENRGICA ............................................... 22
Sntese,Armazenamento, Liberao e Ligao ao
receptor ............................................................... 22
Receptores adrenrgicos .................................... 22
Receptores- .................................................. 22
Receptores- .................................................. 22
Epinefrina ............................................................ 23
Norepinefrina ....................................................... 23
Dopamina ............................................................ 23
GABA E GLUTAMATO ......................................... 23
GABA ................................................................... 23
Medicamentos .................................................. 24
Inibidor dos metabolismos GABA ........................ 24
Agonistas e antagonistas ................................ 24
Moduladores dos receptores GABAA .............. 24
Benzodiazepnicos .......................................... 24
Barbitricos ..................................................... 24
GLUTAMATO ....................................................... 24
DOPAMINA .......................................................... 25
Parkinson ......................................................... 25
Medicamentos ..................................................... 25
Esquizofrenia ................................................... 26
Medicamentos ..................................................... 26
Antipsicticos tpicos ....................................... 26
Antipsicticos atpicos ..................................... 26
SEROTONINA E NOREPINEFRINA ................... 26
Doenas ........................................................... 26
Depresso ........................................................... 26
Medicamentos ................................................. 27
NEUROTRANSMISSO ANORMAL ................... 27
Medicamentos .................................................. 28
Fenitona ............................................................. 28
Carbamazepina ................................................... 28
cido valprico .................................................... 28
SISTEMA CIRCULATRIO .................................... 29
RITMO CARDACO .............................................. 29
MEDICAMENTOS ..................................................... 29
Agentes antiarrtmicos ..................................... 29
Classe I ............................................................... 29
Classe II .............................................................. 29
Classe III ............................................................. 29
Classe IV ............................................................. 29
CONTRAO CARDIACA ................................... 30
Doenas ........................................................... 30
Medicamentos .................................................. 30
Glicosidios cardacos........................................... 30
REGULAO DO VOLUME ................................ 30
Reguladores do volume ................................... 30
TROMBOSE......................................................... 31
Vaso constrio................................................ 32
Cascada de coagulao .................................. 32
Regulao da hemstase ................................ 32
ANTI-INFLAMATRIOS ......................................... 33
ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTEROIDES ..... 33
Via de ciclooxigenase ...................................... 33
Via de lipoxigenase .......................................... 33
FARMACOLOGIA ANTIMICROBIANA .................. 35
Antimicrobiano ................................................. 35
1

MECANISMO DE AO ...................................... 35
Parede celular .................................................. 35
Inibio da parede celular ................................... 36
-lactmicos ....................................................... 36
Penicilina ........................................................ 36
Cefalosporina ................................................. 36
Monobactamico (Aztreonam) ......................... 36
Glicopeptdeos ............................................... 36
Bacitracina ..................................................... 36
Sntese das protenas bacterianas .................. 37
Inibidores da topoisomerase ............................... 37
Inibidores da transcrio ..................................... 38
Inibidores da traduo ........................................ 38
Aminoglicosidios (30S) ....................................... 38
Subunidade 50S ................................................. 38
Macroldeos e cetoldios ................................. 38
Clorafenicol .................................................... 38
FARMACOLOGIA ANTIFNGICA ......................... 39
Inibidores da sntese de DNA .......................... 39
Flucitosina .......................................................... 39
Inibidor da mitose dos fungos .......................... 39
Griseofuluina ...................................................... 39
Terbinafrina ........................................................ 39
Inibidores da membrana .................................. 39
Nistatina .............................................................. 39
Anfotericina ......................................................... 39
Inibidores da enzima P450 .............................. 40
Azis ................................................................... 40
FARMACOLOGIA ANTI-HELMNTICA .................. 41
Processos energticos .................................... 41
Benzimidazois .................................................... 41
Mebendazol ........................................................ 41
Tiobendazol ........................................................ 41
Abendazol ........................................................... 42
Praziquantel ........................................................ 42
Piperazina ........................................................... 42
Pirantel ............................................................... 42
Niclosamida ........................................................ 42
Oxamniquina ...................................................... 42
Levamisol ........................................................... 42
Ivermectina ......................................................... 42
FARMACOLOGIA ANTIPROTOZORIA ............... 43
ANTIMALARICOS ..................................................... 43
Artemsia .......................................................... 43
Cloroquina ........................................................ 43
Mefloquina ....................................................... 43
Quinina ............................................................. 43
Halofantina ....................................................... 43
FARMACOLOGIA DO TGI ...................................... 43
LCERA PPTICA .............................................. 44
Inibidores H
2
.................................................... 44
Inibidores da bomba de prtons ...................... 44
Anticidos ........................................................ 44
VMITOS ............................................................ 44
Antagonistas dos receptores H
1
...................... 44
Antagonistas dos receptores muscarinicos ..... 44
Antagonistas dos receptores dopaminrgicos . 44
DIARREIAS .......................................................... 45
Agentes intraluminais ....................................... 45
Colertiramina ....................................................... 45
Bismuto ............................................................... 45
Agentes antiperistlticos e anti-secretores ...... 45
Loperamida ......................................................... 45
FARMACOLOGIA VIRAL ....................................... 46
FARMACOLOGIA CNCERIGENA ....................... 47
Agentes antineoplsicos .................................. 47
AGENTES ALQUILANTES .................................. 47
Ciclofosfamida.................................................. 48
Cisplatina ......................................................... 48
AGENTES CITOTXICOS .................................. 49
Bleomicina ........................................................ 49
Mitocina ............................................................ 49
AGENTES ANTIMETABLICOS ......................... 49
Metotrexato ...................................................... 49
Citorabina ......................................................... 49
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE .................. 49
Camptotecinas ................................................. 49
Anitraciclinas .................................................... 49
Angiognese .................................................... 49
ANTAGONISTA DO RECEPTOR DO EGF..................... 50
Gefitinibe e Erlotinibe ....................................... 50
Ceutimale e Trastuzumabe .............................. 50
FARMACOLOGIA IMUNOSSUPRESSORA .......... 50
IMUNOSSUPRESSO ............................................... 51
Agentes citotxicos .......................................... 51
Antimetablitos .................................................... 51
Azatioprina ...................................................... 51
Metotrexato ..................................................... 51
Inibidores da clula T ....................................... 51
Ciclosporina .................................................... 51
Ciclofosfamida ................................................ 51
Anticorpos ........................................................ 51
Anticorpos monoclonais anti-CD3 ....................... 52
Tacrolimo ........................................................ 52
Sirolimo ........................................................... 52
Esteroides adrenocorticais ............................... 52
Abatacept ........................................................ 52
FARMACOLOGIA HORMONAL ............................. 52
HIPOTLAMO E HIPFISE ................................. 52
Inibio por retroalimentao ........................... 53
Eixo hipotalmico-hipofisrio-prolactina .............. 53
Eixo hipotalmico-hipofisario-supra-renal ............ 54
Eixo hipotalmico-hipofisario-sistema reprodutor 54
ADENO-HIPOFISE .............................................. 54
NEURO-HIPFISE .............................................. 55
Hormnios antidiurticos (ADH) ...................... 55
Ocitocina .......................................................... 55
GLNDULA TIREIDE ........................................ 55
Medicamentos .................................................. 56
Inibidores da captao de iodeto ......................... 56
Tioaminas ............................................................ 56
2

PNCREAS ......................................................... 56
Hormnio ......................................................... 56
Insulina ............................................................... 56
Glucagon ............................................................ 57
Somatotastina ..................................................... 57
Peptdeo glucagon-smile-1 ................................ 57
Medicamento ................................................... 57
Inibidores da -glicosidase ................................. 57
Insulina exgena................................................. 57
Sulfonilurias ...................................................... 57













































































































3

FARMACOLOGIA
Cincia que estuda as drogas em todos os seus
aspectos, suas interaes com os sistemas
biolgicos. Atualmente a farmacologia estudada
em dois aspectos a farmacodinmica e a
farmacocintica.
FARMACOCINTICA
Estuda o caminho percorrido pelo medicamento
no organismo, da administrao at sua
eliminao.Trata-se das etapas que a droga sofre
desde a administrao at a excreo, que so:
administrao, absoro, biotransformao,
biodisponibilidade e excreo. Uma vez que se
introduza a droga no organismo, essas etapas
ocorrem de forma simultnea.

VIA DE ADMINISTRAO
Para alcanar os objetivos teraputicos com
eficincia, segurana e responsabilidade,
devemos averiguar a melhor via de administrao.
As drogas podem ser administradas por vrias
vias a escolha da via depende do tipo da droga e
de fatores relacionados ao paciente.
O mtodo de administrao depende da rapidez
com que se deseja a ao da droga, da natureza e
quantidade da substncia e das condies do
paciente. As vias de administrao podem ser
divididas em dois tipos, a via Parenteral que so
as injees, e a via Enteral que so as drogas
aplicadas por via oral e retal.

Via parenteral
Libera o medicamento direto no liquido tecidual ou
no sangue, sem atravessar a mucosa intestinal.
Nela no ocorre absoro, apenas distribuio, a
ao mais rpida e segura, suas vantagens so
que podem ser usadas em pacientes
inconscientes, no h interferncia de alimento ou
suco gstrico. O remdio no passa pelo fgado.
Suas desvantagens so a preparao precisa ser
esterilizada, a tcnica invasiva e dolorosa.

Via Enteral
Via que passa pelo tubo digestrio, nela temos a
via sublingual, oral e retal. A via sublingual de
resposta rpida, pois uma rea muito irrigada e
ligada aos vasos de bom calibre. Na via oral que
a via pela qual grande parte dos medicamentos
administrada, devemos considerar a motilidade
gastrointestinal, os fluxos sanguneos, o tamanho
das partculas, a formulao e fatores fsico-
qumicos.
Devido s necessidades teraputicas, as
preparaes so formuladas de modo a produzir
as caractersticas de absoro desejadas. Assim,
as cpsulas podem ser elaboradas de modo a
permanecerem intactas horas aps a refeio,
para retardar sua absoro.
Na via retal, os frmacos so os que produzem
efeitos colaterais, ou produz efeitos sistmicos.

Figura 1: medicamentos administrado por via oral (VO) so
absorvidas pelo trato (GI) e, a seguir, liberados no fgado
atravs da veia porta, permitindo ao fgado metabolizar os
medicamentos antes de alcanarem a circulao sistmica,
processo responsvel pelo efeito de primeira passagem. Os
medicamentos administrados por via intravenosa (IV),
penetram diretamente na circulao sistmica e podem
atingir seus rgos-alvo antes de sofrer modificao.
















4

FORMAS FARMACUTICAS
a forma final de como se apresenta o
medicamento que pode ser: comprimidos,
cpsula, injetveis e etc. Essas formas
farmacuticas so as formas fsicas de
apresentao, sendo classificadas em: slidas,
lquidas, semi-solidas e gasosas.Nas formas
slidas podemos citar os comprimidos, as
cpsulas, os supositrios e os ps.Nas formas
semi-slidas so: as pomadas, os cremes, as
loes, as pastas e os gis e nas formas liquidas
so: os xaropes, os injetveis e as solues.

Slidos
Comprimidos: So formas slidas de um p
medicamentoso, preparado por compresso.
Podem ter ou no ranhuras. Todavia, essa diviso
no equilibrada e a dose do frmaco diferente
em cada parte.
Drgea: um comprimido revestido com
sacarose. Na sua produo so aplicados dois
tipos de xaropes um fino e um grosso.
Cpsulas: Tm consistncia slida, e
constituda por um invlucro duro ou mole, de
formas e capacidades variveis, contm uma
quantidade de substncias ativa que usada s
uma vez por via oral.
Supositrios: Destinados insero em orifcios
onde amolecem, se dissolvem e exercem efeitos
sistmicos ou localizados.

Figura 2: (a) Capsulas; (b) Comprimidos; (c)
Comprimidos revestidos com drgea; (d) Supositrio.
Semi-slidos
Pomadas: So preparaes estveis, destinadas
ao uso externo, constitudo por um ou mais
princpios ativos e por excipiente com
caractersticas lipoflicas ou hidroflicas.
Cremes: um leo emulsificador em 60% a 80%
de gua, de modo a formar um lquido espesso ou
um slido mole.
Loes: So emulses, com aspectos mais
fluidos que os cremes, permitem aplicao em
reas mais extensas, formando uma fina camada.
Pasta: Consiste de soluo ou disperso de um
ou mais princpios ativos de baixas propores em
uma base adequada, usualmente no
aquosa.Com caractersticas secantes,
adsorventes e exsudados. So indicados para
enfermidades cutneas que formam vesculas ou
crostas.

Gel: Forma farmacutica semi-slida de um ou
mais princpios ativos que contm um agente
gelificante para fornecer firmeza. Pode conter
partculas suspensas.Com efeito,amolente e
refrescante, seca rapidamente em contato com o
ar e apresenta boa penetrao cutnea.

Figura 3: (a) pomadas; (b) Creme; (c) loes; (d) Pasta; (e)
Gel.
Liquidas
Xarope: Forma farmacutica aquosa, contendo
cerca de dois teros de seu peso em sacarose ou
outros acares. Apresenta duas vantagens:
correo de sabor desagradvel do frmaco e
conservao do mesmo na forma farmacutica de
administrao.
Soluo: Forma farmacutica lquida onde todas
as substncias slidas presentes na formulao
devem estar totalmente dissolvidas em veculo
adequado.
Suspenso: Forma farmacutica de sistema
heterogneo, cuja fase externa ou dispersante
lquida e a fase interna ou dispersa so
constitudas de substncias slidas insolveis no
meio utilizado.
Emulses: So sistemas dispersos constitudos
de duas fases lquidas imiscveis (oleosa e
aquosa), onde a fase dispersa ou interna
finamente dividida e distribuda em outra fase
contnua ou externa.
Elixir: So solues alcolicas medicamentosas e
edulcoradas com sacarina ou glicis. Apresentam-
se claras, edulcoradas e flavorizadas.

Figura 4: (a) Xarope; (b) soluo; (c) ) Emulses; (d) Elixir




5


ABSORO DE MEDICAMENTOS
A absoro a passagem de um medicamento de
seu local de administrao para o plasma
sanguneo. A absoro deve ser considerada para
todas as vias exceto a endovenosa. Algumas
propriedades qumicas do remdio e variaes
fisiolgicas do organismo interferem na sua
absoro.
As drogas so absorvidas em sua forma ntegra,
no ionizada, dessa forma o pH do local onde a
droga desintegra-se e dissolve, determina a frao
da mesma forma no ionizada que pode difundir
atravs da membrana celular.
As substncias tendem a existir na forma ionizada
quando expostas a ambientes que apresentem pH
oposto ao seu. Portanto, as drogas cidas so
ionizadas com o aumento do pH, ou seja em
locais bsico. As drogas bsicas tornam-se
ionizadas com a diminuio do pH, em locais
cidos.

Figura 5: um medicamento com pKa=4 apesar de ser
cido boa parte dele est protonado no estmago. A
forma neutra do medicamento capaz de difundir-se
atravs da barreira mucosa gstrica para o sangue. O
plasma sanguneo tem o pH de 7, e o medicamento est
protonado. A forma do medicamento com carga negativa
perdeu a capacidade de difundir-se atravs das duplas
camadas lipdicas da mucosa gstrica, e o medicamento
est seqestrado no plasma.
BIODISPONIBILIDADE
a quantidade e a velocidade que um princpio
ativo absorvido, tornando-se disponvel para a
sua atuao no stio de ao alvo. Todo
medicamento ingerido deve ser quebrado e
absorvido, para que o princpio ativo possa estar
disponvel para executar a ao farmacolgica
desejada. A biodisponibilidade est relacionada
com o grau de pureza da droga, o tipo de sal
usado, o pH ideal, o veculo usado para a
administrao e etc.Quanto mais rpida for a
absoro de uma substncia mais rpida ser a
sua ao teraputica. Fatores que interferem na
biodisponibilidade da droga so os efeitos de
primeira passagem, a solubilidade da droga, a
instabilidade qumica, a frmula farmacutica e as
caractersticas individuais dos pacientes.

A avaliao da biodisponibilidade realizada com
base em parmetros farmacocinticos calculados
a partir dos perfis de concentrao plasmtica do
medicamento ao longo do tempo.

Figura 6: a durao de ao e concentrao plasmtica
de um medicamento pode ser afetada pela sua
velocidade de absoro. Na figura h trs medicamentos
com taxas de absoro diferentes. O medicamento A
absorvido rapidamente, o medicamento C sofre absoro
lenta, a velocidade de absoro do medicamento B est
entre as dos medicamentos A e C. o medicamento A
alcana a maior concentrao plasmtica mxima. O
medicamento C absorvido lentamente e nunca alcana
uma concentrao plasmtica elevada, ficando mais
tempo no plasma que os medicamentos A e B.





























6

DOSES
A absoro determina a via de administrao e
ajuda definir a dose ideal. Um medicamento sofre
alta absoro necessitando de uma dose baixa,
um medicamento de alta distribuio, necessita de
uma dose mais alta. A taxa de eliminao de um
medicamento influncia a sua meia-vida e,
determina a freqncia de doses necessrias para
manter os nveis plasmticos teraputicas do
medicamento.A dose a quantidade de
medicamentos suficiente para produzir efeito
farmacolgico.
Dose de ataque
Aps a administrao de um medicamento, a
concentrao plasmtica aumenta inicialmente. A
sua distribuio para os tecidos resulta em
diminuio da concentrao desse medicamento.
Freqentementesoadministradas doses iniciais
(Dose de ataque) de um medicamento para
compensar sua distribuio nos tecidos.
Dose de manuteno
Alcanando a concentrao plasmtica do
frmaco no estado de equilbrio dinmico, uma
vez estabelecido um equilbrio entre as
concentraes do medicamento nos tecidos e no
plasma, as doses subseqentes s precisam repor
a quantidade de medicamento perdida atravs do
metabolismo e da excreo.Para administrar um
medicamento necessrio tomar alguns cuidados
para que ele no produza um efeito txico ou at
bito, para saber a quantidade ideal de um
medicamento fazemos vrios testes em animais
com objetivo de determinar quais so as
quantidades ideais para um medicamento. Dessa
forma temos:
Dose efetiva mediana (DE50): a dose
capaz de produzir um efeito farmacolgico
em 50% da populao.
Dose Letal (DL50): a dose capaz de
produzir bito em 50% dos indivduos.
ndice teraputico: uma relao entre a
dose efetiva mediana e a dose efetiva letal.
Por exemplo, um medicamento com o
ndice teraputico de350, e a dose efetiva
mediana de750 qual ser a dose letal?

350=

DL50=350X750
DL50=26, 250
A dose letal deste medicamento 26,250


Figura 7: As primeiras doses de um medicamento so
subteraputicos at atingir um equilbrio do
medicamento na sua concentrao no estado de
equilbrio dinmico. Uma boa dosagem de medicamento
a freqncia entre as doses, resultam em nveis do
medicamento em estado de equilbrio dinmico que so
teraputicos, e as concentraes mximas e mnimas do
medicamento permanecem dentro da janela teraputica.
Figura 8: caso a dose inicial for maior que a dose de
manuteno, o medicamento atinge concentraes
teraputicas mais rpidas.
Figura 9: Doses de manuteno excessivas ou uma maior
freqncia de doses resultam em acmulo de toxicidade
do medicamento.
Figura 10: Doses de manuteno ou freqncia de doses
insuficientes resultam em concentraes
subteraputicos do medicamento no estado de equilbrio
dinmico.


7

TRANSPORTE DE FRMACOS ATRAVS
DA MEMBRANA
A capacidade da droga em atravessar as paredes
capilares, membranas celulares e outras barreiras,
para circular livremente, depende em grande parte
do tamanho e forma moleculares, e de sua
solubilidade em meios aquosos e lipdicos.
Os seguintes mecanismos de transporte atravs
de membranas so relevantes para o transporte
das drogas.
1. Difuso passiva de drogas
hidrossolveis:Depende, em grande parte, do
tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato
de canais aquosos da membrana celular ter
aproximadamente 8 e restringirem a passagem
de qualquer molcula maior do que as que
possuem peso molecular de 150. Esses canais da
membrana celular consistem em vias atravs das
protenas. No o principal mecanismo de
transporte de drogas.
2. Difuso passiva das drogas lipossolveis:
Principal mecanismo de transporte dos frmacos.
A velocidade de difuso depende dos seguintes
fatores:
Concentrao da droga;
Coeficiente de partio leo/gua;
Concentrao de prtons (pH);
rea para difuso da droga;
Outros mecanismos menos envolvidos com as
drogas exgenas.
3. Transporte Ativo: Ocorrem entre membranas
neuronais, clulas tubulares renais e hepatcitos.
As caractersticas do transporte ativo:
Seletividade Inibio competitiva;
Demanda de energia;
Saturabilidade;
Movimento contra uma gradiente
eletroqumico.
4. Pinocitose e Fagocitose: A pinocitose
envolve a invaginao de uma parte da
membrana celular e o encerramento, no
interior da clula, de uma pequena vescula
contendo componentes extracelulares. O
contedo da vescula pode ento ser liberado
na clula ou expulso pelo outro lado desta.
Este mecanismo parece ser importante no
transporte de algumas macromolculas, mas
no h nenhuma evidncia de que contribua
de modo aprecivel para o movimento de
molculas pequenas.
5. Difuso Facilitada: Transporte mediado por
transportadores, no qual no existe demanda
de energia e o movimento da substncia a
favor do gradiente eletroqumico. um
processo passivo e pode haver competio. A
difuso facilitada ocorre principalmente para
substncias endgenas, que tm baixa
velocidade de difuso simples pelas
membranas.

6. Passagem atravs de lacunas
intercelulares: Nos capilares o fluxo macio
atravs dos poros intercelulares o principal
mecanismo de passagem de frmacos, com
exceo do Sistema Nervoso Central.Estas
lacunas intercelulares so suficientemente
grandes para que a difuso atravs da maioria
dos capilares seja limitada pelo fluxo
sanguneo e no pela lipossolubilidade ou pH
(no precisa ocorrer passagem pelas
membranas). Isto um fator importante na
filtrao pelos glomrulos nos rins e na
absoro de drogas administradas por via IM e
SC.

Figura 11: principais meio de transporte de medicamento
atravs da membrana plasmtica.





















8

METABOLISMO
O fgado contm a maior quantidade de enzimas
metablicas, de modo que a maioria dos
medicamentos metabolizada nele. A capacidade
de modificar os medicamentos depende da
quantidade que entra nos hepatcitos. As enzimas
hepticas podem mudar quimicamente uma
variedade grande de substituintes nas molculas
do medicamento, tornando-os inativos ou
facilitando sua eliminao. Essas modificaes em
conjunto so chamadas de Biotransformao. O
P450 importante para o metabolismo de vrias
substncias endgenas e para a biotransformao
de substncias exgenas. O P450 composto de
vrias famlias de isoenzimas contendo heme que
esto na maioria das clulas, mas principalmente
no fgado e no TGI.
As reaes de biotransformaes so
classificadas em dois tipos:
Reaes de oxidao/reduo (fase I)
Reaes de conjugao/hidrlise (fase II).

Fase I
Reaes de oxidao/reduo: ela modifica a
estrutura qumica de um medicamento atravs de
oxidao ou reduo. Algumas enzimas do fgado
facilitam essa reao, a via mais comum o
sistema do citocromo P450, que medeia grande
nmero de reaes oxidativas. Uma reao de
oxidao envolve a adio de um grupo hidroxila
ao medicamento. Alguns medicamentos so
administrados em sua forma inativa (pr-
frmacos), de modo que so metabolicamente
alterados para a forma ativa (frmaco) por
reaes de oxidao no fgado. Essas reaes
envolvem enzimas associadas membrana
expressas no reticulo endoplasmtico dos
hepatcitos. Essas enzimas so oxidases do
citocromo P450, elas tambm so conhecidas
como oxidases de funo mista
microssmicas.

O medicamento liga-se ao citocromo P450
oxidado, formando um complexo que ser
reduzido atravs de duas etapas de
oxidao/reduo. O NADPH o doador dos
eltrons nas duas etapas. Na primeira etapa, o
eltron doado reduz o complexo citocromo P450-
frmaco. Na segunda etapa, o eltron reduz o
oxignio molecular, formando um complexo
oxignio ativado-citocromo-P450-frmaco. O
complexo vai se tornando mais ativo atravs de
rearranjos, resultando na formao do produto
oxidado do frmaco, com reciclagem do citocromo
P450 oxidado no processo.




As reaes de oxidao transformam os
medicamentos em metablitos mais hidroflicos
pela adio ou exposio de grupos funcionais
polares, como grupos hidroxilas (-OH) tiol (-SH)
ou amina. Freqentemente, esses metablicos
so farmacologicamente inativos e podem ser
secretados sem qualquer modificao adicional.
Entretanto, alguns produtos de reaes de
oxidao e de reduo necessitam de
modificaes adicionais antes de serem
excretados.




Figura 12: a frao da enzima P450 que contm ferro atua
como transportadora de eltrons para transferir eltrons
do NADHP para o oxignio reduzido. A adio do grupo
OH resulta em aumento da hidrofilicidade do
medicamento e taxa aumentada de sua excreo.
9


Figura 13: Essa reao dividida em 6 etapas: (1) o
medicamento forma um complexo com o citocromo P450
oxidado; (2) o NADPH doa eltrons flavoprotena
redutase, que reduz o complexo P450-frmaco; (3 e 4) o
oxignio une-se ao complexo oxignio ativado-P450-
substrato; (5) o ferro oxidado, com perda de gua; (6)
ocorre formao do produto oxidado do frmaco.

Fase II
Reaes de conjugao/hidrlise: ela hidrolisa
um frmaco ou conjuga-o com uma molcula
grande e polar para inativ-la ou para aumentar a
sua solubilidade e excreo na urina ou bile. Em
algumas ocasies pode resultar em ativao
metablica de pr-frmacos. Os grupos mais
adicionados so glicuronato, sulfato, glutationa e
acetato. Essas reaes modificam os compostos
para a sua excreo, suas enzimas esto no
citosol e no reticulo endoplasmtico dos
hepatcitos. Muitas vezes a conjugao torna o
medicamento mais polar. Todos os produtos
conjugados so farmacologicamente inativos.

Figura 14: Nessas reaes, um frmaco (D) ou metablitos
desse frmaco (D-OH e D-NH2) soconjugados a um
componente endgeno. O cido glicurnico, um acar, o
grupo mais comum que conjugado a frmacos. A adio de
um desses componentes torna o metablito do frmaco mais
hidroflico e, com freqncia, aumenta a excreo do
frmaco. (A metilao uma exceo importante, visto que
no aumenta a hidrofilicidade dos frmacos.)


Efeito de primeira passagem
Ocorre quandoh biotransformao do
medicamento antes que este atinja o local de
ao. Pode ocorrer na parede do intestino, no
sangue mesentrico e, principalmente, no fgado.

Tempo de meia vida (

o intervalo do tempo no qual a concentrao
plasmtica do medicamento se reduz a metade.Por
exemplo, um medicamento tem

= 8h, a
concentrao plasmtica cai metade a cada
8horas:

100%

50%

25%

12,5%

etc...

Algum tempo depois da absoro de um
medicamento, sua concentrao no sangue atinge
um valor mximo que, a seguir, decresce
gradualmente. Dois fatores contribuem para isto: a
excreo e a metabolizao. A dosagem
apropriado de um medicamento a intervalos
regulares sob prescrio mdica conduz,
manuteno de concentrao sangunea numa
determinada faixa.





















10

Protenas plasmticas
A albumina a mais abundante, e responsvel
pela ligao dos medicamentos. Alguns
medicamentos ligam-se com baixa afinidade
albumina por foras hidrofbicas e eletrostticas.
A ligao s protenas plasmticas tende a reduzir
a disponibilidade de um medicamento para a
difuso ou transporte no rgo-alvo desse
medicamento, apenas a forma livre ou no ligada
do medicamento capaz de difundir-se atravs
das membranas.A administrao de dois ou mais
medicamentos, em que todos se ligam s
protenas plasmticas, pode resultar numa
concentrao plasmtica da forma livre de um ou
ambos os medicamentos mais alto do que o
esperado. Isso porque os medicamentos co-
administrados competem pelos mesmos stios de
ligao nas protenas plasmticas, a concentrao
alta de medicamento livre pode ter efeitos
teraputicos ou txicos.

Figura 15: medicamentos no ligados a protenas plasmticas
sofrem difuso rapidamente, resultando em alto nvel de ligao
ao local de ao farmacolgica e numa taxa de eliminao. Os
medicamentos com altos nveis de ligao s protenas
plasmticaso necessriosuma concentrao plasmtica total
mais elevada do medicamento para assegura uma concentrao
adequada do medicamento livre na circulao.
EXCREO
As reaes de fase I e II aumentam a
hidrofobicidade de um medicamento hidrofbico e
sais metablicos, permitindo sua excreo.Em sua
maioria os medicamentos soeliminados atravs
da excreo renal e biliar.

Excreo renal
baseada na natureza hidroflica de um
medicamento e dependente de um equilbrio das
taxas de filtrao, secreo e reabsoro do
mesmo.No glomrulo o medicamento livre e no
livres so inseridos pela arterola aferente. A taxa
renal de eliminao dos medicamentos atravs
dos rins dependendo do equilbrio das taxas de
filtrao, secreo e reabsoro de um
medicamento. Apenas, a forma livre do frmaco
filtrada no tbulo renal. O fluxo sanguneo renal, a
taxa de filtrao glomerular e a ligao do
medicamento s protenas plasmticas afetam a
quantidade que penetra nos tbulos no nvel do
glomrulo.
A concentrao urinria do medicamento aumenta
no tbulo proximal, devido difuso passiva das
molculas sem carga eltrica, a difuso facilitada
de molculas com cargas ou sem cargas e
secreo ativa de molculas aninicas e
catinicas do sangue para o espao urinrio. A
concentrao urinria de um medicamento pode
declinar com a sua reabsoro nos tbulos
proximais e distais ela limitada atravs de
seqestro pelo pH.

Figura 16: os medicamentos podem ser: (1) filtrados no
glomrulo renal, (2) secretados no tbulo proximal; (3)
reabsorvidos a partir da luz tubular e transportado de
volta ao sangue, e (4) excretados na urina. Medicamentos
como a penicilina, so secretados ativamente no tbulo
proximal.
Areabsoro de medicamento no tbulo pode ser
intensificada ouinibida por um ajuste qumico do
pH urinrio. Por exemplo, a aspirina um cido
fraco, que excretado pelos rins. A overdose de
aspirina tratada pelaadministrao de
bicarbonato de sdio para alcalinizar a urina(e,
seqestrar a aspirina no tbulo) e pelo aumento
dofluxo urinrio (diluindo, a concentrao tubular
do medicamento).

Excreo biliar
Alguns medicamentos so secretados pelo fgado
na bile, por membros da famlia de
transportadores de conjunto de ligao do ATP,
que inclui sete famlias de protenas como a
famlia de resistncia a mltiplos frmacos. O
ducto biliar desemboca no trato gastrointestinal,
no duodeno os medicamentos devem passar por
todo o intestino delgado e grosso, antes de serem
eliminados. Algumas vezes os medicamentos
sofrem circulao ntero-heptica, em que so
reabsorvidos nos intestino delgado e
subseqentemente retidas na circulao e retidas
na circulao porta e, a seguir, na circulao
sistmica.









11

INTERAES MEDICAMENTOSAS
quando os efeitos de um medicamento so
alterados pela presena de outro, alimento ou
bebida. Quando dois medicamentos so
administrados, em um paciente, eles podem agir
de forma independente ou interagirem entre si,
aumentando ou diminuindo os efeitos teraputicos
ou txicos de um ou de outro.
A interao medicamentosa pode ser perigosa
quando promove aumento da toxidade de um
medicamento. Por exemplo, pacientes que usam
Varfarina podem ter sangramentos se usarem um
antiinflamatrio sem reduzir a dose do
anticoagulante. Algumas vezes a interao
medicamentosa pode reduzir a eficcia de um
medicamento. Por exemplo, a Tetraciclina sofre
quelao por anticidos e alimentos lcteos,
sendo excretados nas fezes, sem produzir efeito
antimicrobiano desejado.

Interaes farmacocinticas
So quando um medicamento altera a velocidade,
a extenso de absoro, distribuio,
biotransformao ou excreo de outro frmaco,
alterando a concentrao do medicamento ativo
no organismo.
Quando dois medicamentos so metabolizados
pela mesma enzima P450, a inibio competitiva
ou irreversvel dessa enzima P450 por um
medicamento pode levar a um aumento na
concentrao plasmtica do segundo
medicamento. Por outro lado, a induo de uma
enzima P450 especifica por um medicamento
pode levar a uma reduo na concentrao
plasmtica dos outros medicamentos que so
metabolizadas pela mesma enzima. Alm de
alterar a atividade das enzimas P450, os
medicamentos podem afetar o transporte de
outros medicamentos para dentro e para fora dos
tecidos. Um medicamento que se liga s protenas
plasmticas, como a albumina, pode deslocar um
segundo medicamento da mesma protena,
aumentando sua concentrao plasmtica livre e,
conseqentemente, a sua biodisponibilidade para
tecidos-alvos e no-alvos. Elas podem ocorrer
pelos mecanismos:
De absoro, Alteraes no pH intestinal,
adsoro, quelao, alterao na
motilidade gastrointestinal, na distribuio,
competio na ligao a protena
plasmticas, hemodiluio com diminuio
de protenas plasmticas, na
biotransformao, induo enzimtica
(barbitricos, glutetimida e fenitoina),
inibio enzimtica (alopurinol,
cloranfenical e cimotidina).
Na excreo: alteraes no pH urinrio,
alteraes na excreo ativa tubular renal.

Interaes farmacodinmicas
Ocorrem nos stios de ao dos frmacos,
envolvendo os mecanismos pelas quais os efeitos
desejados se processam, os efeitos resultam da
ao dos medicamentos envolvidos no mesmo
receptor ou enzima.Podem ocorrer interaes
txicas quando dois medicamentos ativam vias
complementares. Resultando, em efeitos
biolgicos exagerados. Um exemplo a co-
administrao de Sildenafil e Nitroglicerina. O
sildenafil inibe a fosfodiesterase tipo 5 e, prolonga
a ao do GMP cclico, enquanto a nitroglicerina
estimula a quanil-ciclase, para aumentar os nveis
do GMP cclico no msculo liso vascular.
Interao de efeito: ocorrem quando dois ou
mais medicamentos em uso concomitante tm
aes farmacolgicas similares a portas,
podem produzir sinergias ou antagonismos de
ao dos medicamentos farmacocinticos ou
mecanismos de ao dos medicamentos
envolvidos. Por exemplo, lcool refora o
efeito sedativo de hipnticos e anti-
histamnicos.
Interaes farmacuticas: Chamadas de
incompatibilidade medicamentosa ocorrem
in vidro, antes da administrao dos frmacos
no organismo, quando se misturam dois ou
mais deles numa mesma seringa, equipo de
soro ou outro recipiente.



























12

INIBIO E INDUO
Inibio
Pode ocorrer com todos os sistemas enzimticos,
a competio entre muitos substratos
metabolizados pelas enzimas pode levar a sua
inibio.Suasconseqnciasso a menor
velocidade de biotransformao, aumento dos
nveis do xenbitico no organismo, aumento dos
efeitos farmacolgicos e maior incidncia de
toxicidade da droga.
Induo
um fenmeno das enzimas microssomais, h
dois tipos de induo, uma pertence ao fenorbital,
em que o aumento do fluxo sanguneo e biliar de
outras protenas hepticas. A outra, pertence ao
hidrocarboneto policclico aromticos, por
exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre
aumento da sntese de protenas, ao passo que o
aumento no metabolismo de drogas limita-se a
poucos substratos, no resulta em aumento na
concentrao dos citocromo-P450-redutases, e
associa-se ao aparecimento de uma oxidase
terminal qualitativamente diferente.
Em primeiro lugar o mecanismo de
induo das enzimas P450 consiste em
aumento da expresso da enzima atravs
de um aumento da transio e traduo ou
diminuio de sua degradao. A induo
das enzimas P450 tem vrias
conseqncias primeiramente, o
medicamento pode aumentar o seu prprio
metabolismo. Por exemplo, a
Carbamazepina, um agente antiepiltico
no apenas induz a 3A4 do P450, mas
tambm metabolizada por essa enzima.
Conseqentemente, a carbamazepina
acelera o seu prprio metabolismo atravs
da induo de 3A4 do P450.
Em segundo lugar: um medicamento
pode aumentar o metabolismo de outro
frmaco co-administrador. Por exemplo, a
3A4 do P-450 responsvel pelo
metabolismo de mais de 50% de todos os
medicamentos prescritos.
Em terceiro lugar, a induo das enzimas
do P450 ou de algumas das outras
enzimas de biotransformao pode resultar
na produo de nveis txicos dos
metablitos reativos dos medicamentos
resultando em leso tecidual ou outros
efeitos colaterais.
A inibio enzimtica pode ser obtida de vrias
maneiras diferentes, por exemplo, o cetoconazol,
um agente antifngico muito usado, apresenta um
nitrognio que se liga ao ferro hmico no stio
ativo das enzimas P450; essa ligao impede o
metabolismo de medicamento co-administrados
por inibio competitiva. Um exemplo de inibio
irreversvel o cecobarbital, que alquila e inativa
o complexo P450.

Figura 17: Os medicamentos podem induzir ou inibir a
atividade das enzimas P450. Alguns medicamentos
podem induzir a sntese da enzima P450. O medicamento
(A)ativa o receptor de pregnamo X, que sofre
heteromerizao com o receptor de retinide e forma um
complexo com co-ativadores, dando incio transcrio
da enzima P450. Pode ocorrer induo atravs do
receptor de androstano constitutivamente ativo ou do
receptor de aril hidrocarboneto. O medicamento D
penetra na clula e hidroxilado por uma enzima P450. A
enzima P450 pode ser inibida por um segundo
medicamento que atua como inibidor competitivo (C), ou
como inibidor irreversvel (I).































13

INTERAES FRMACO-RECEPTOR
Os medicamentos exercem efeitos, desejados ou
indesejados, interagindo com receptores,
presentes na superfcie ou no interior das
clulas.Os receptores ligam medicamentos e
intermedeiam suas aes farmacolgicas. A
formao do complexo frmaco-receptor (FR) leva
resposta e proporcional ao nmero de
complexo FR.Os receptores farmacolgicos
podem ser divididos em quatro famlias:
1. Canais inicos disparados por ligantes;
2. Receptores acoplados protena G;
3. Receptores ligados a enzimas;
4. Receptores intracelulares.
A facilidade de uma interao frmaco-receptor
designada como afinidade do medicamento pelo
stio de ligao no receptor. As principais foras
que contribuem para a afinidade frmaco-receptor
so:
Foras de Van Der Waals;
Ligao de hidrognio;
Interaes inicas;
Ligao covalente.
A estrutura molecular de um medicamento que
determina as propriedades fsicas e qumicas que
contribuem para sua ligao especfica ao
receptor.
Canais inicos disparados por ligantes
Esses canais so responsveis pela regulao do
fluxo de ons atravs das membranas celulares. A
atividade desses canais regulada pela ligao
de um ligante ao canal. O receptor nicotnico e o
receptor do cido -aminobutrico (GABA) so
exemplos de receptores acionados por ligantes. A
estimulao do receptor nicotnico pelo Ach
resulta em um influxo de sdio e na ativao de
contrao no msculo esqueltico.

Figura 18: O medicamento pode ligar-se a canais inicos que
se estendem pela membrana plasmtica, produzindo uma
alterao na condutncia do canal.
A passagem de ons e de outras molculas
hidroflicas atravs da membrana plasmtica
regulada por canais transmembranares
especializados. Os canais inicos tm vrias
funes na neurotransmisso, na conduo, na
contrao muscular e na secreo.
So utilizados trs mecanismos principais na
regulao da atividade dos canais inicos
transmembrana. Alguns canais so controlados
pela ligao do ligante ao canal. Outros canais
so regulados por mudanas de voltagem atravs
da membrana plasmtica, e em outros canais
ainda, a condutncia controlada pela ligao do
ligante ha receptores de membrana plasmtica
que esto de algum modo fixado ao canal.
O primeiro grupo de canais conhecido como
regulado por ligante, o segundo grupo, como
regulado por voltagem, e o terceiro, como
regulado por segundo mensageiro. Os canais so
altamente seletivos para os ons que eles
conduzem. Por exemplo, a propagao do
potencial de ao nos neurnio do sistema
nervoso central e sistema nervoso perifrico
ocorrem em conseqncia da estimulao
sincrnica de canais inicas reguladas por
voltagem, que permite a passagem seletiva de
ons Na+ para o interior da clula.
A maioria dos canais partilha semelhanas
estruturais, independentemente de sua
seletividade para ons, ou mecanismos de
ativao ou inativao. O domnio de ligao do
ligante pode ser extracelular, localizada dentro de
canal, ou intracelular, enquanto o domnio que
interage com outros receptores ou modulares ,
com mais freqncia intracelular.
O receptor nicotnico de acetilcolina (ACh) tem
uma estrutura, com cinco subunidade, e cada uma
delas atravessa a membrana. Essas subunidades
so designadas em: 2, , ,e . Essas
subunidades possuem um nico sitio de ligao
extracelular.

Figura 26: (1) o receptor de acetilcolina (ACh) da
membrana plasmtica composto de cinco subunidade,
duas , uma , uma e uma . (2) subunidade foi
removida para mostrar a estrutura interna do receptor,
demonstrando que ele forma um canal transmembrana.
Na ausncia de ACh, a comporta do receptor est
fechada, e os ctions so incapazes de atravessar as
subunidades , (3) o canal abre-se, e o stio pode seguir
ao longo de seu gradiente de concentrao para dentro
da clula.

Alguns canais inicos tornam-se refratrio ou
inativado, alterando a permeabilidade do canal por
um tempo, conhecido como perodo refratrio de
canal. Durante o perodo de inativao, o canal
no pode ser reativado durante algum tempo.
Alguns medicamentos ligam-se com diferentes
afinidades a estados diferentes do mesmo canal
inico. Essa ligao depende do estado, e
importante no mecanismo de ao de alguns
anestsicos locais. Os anestsicos locais
bloqueiam a condutncia dos ons sdio atravs
dos canais regulados por voltagem nos neurnios
que transmitem a informao da dor da periferia
para o SNC, impedindo, a propagao do
potencial de ao e, conseqentemente, a
percepo de dor.

14

Receptores acoplados a protenas G
Constitudos de um peptdeo com sete regies
que se estendem atravs da membrana, eles
esto ligados a protenas G com trs subunidades,
uma que ligada trifosfato de guanosina (GTP) e
as subunidades . A fixao do ligante a regio
extracelular do receptor ativa a protena G de
forma que o GTP substituiu o difosfato de
guanosina (GDP) na subunidade , ocorrendo a
dissociao da protena G, e ambas as
subunidades -GTP e subseqentemente
interagem com outros efetuadores celulares.
Efetuadores conhecidos como segundos
mensageiros, por serem responsveis por aes
adicionais no interior da clula.

Os receptores acoplados a protenas G so a
classe mais abundante de receptores do nosso
corpo, esto expostos na superfcie extracelular
da membrana celular, atravessam a membrana e
tm regies intracelulares que ativam uma classe
de molculas de sinalizao, chamadas de
protena G.
O mecanismo de sinalizao acoplada protena
G estenvolvido em vrios processos incluindo
viso, olfato e neurotransmisso.Cadaregio do
receptor tem uma nica hlice , que esto
dispostas em um modelo estrutural
caractersticoos domnios extracelulares contem a
regio de ligao do ligante, em estado de
repouso, o domnio citoplasmtico est ligado de
forma no covalente a uma protena G, constituda
por subunidade efetua a troca GDP por GTP.
Depois a subunidade -GTP dissocia-se , e a
subunidade a difunde-se ao longo do folheto
interno da membrana plasmtica para interagir
com efetores diferentes, alguns so adenilil
ciclase, a fosfolipases C, e vrios canais inicos e
outras protenas.
A principal funo da protena G ativar a
produo dos segundos mensageiros. A via mais
associada s protenas G a ativao de ciclases,
como a adenilil ciclase, que catalisa a produo do
segundo mensageiro.
As protenas G podem ativar a enzima fosforilase
C (PLC) que desempenha um papel essencial no
processo de regulao da concentrao de clcio
intracelular.

Figura 25: ativao da protena G por receptor e
interaes resultante com efetores: (A) em repouso, as
subunidades e da protena G esto associadas entre
si, e o GDP est ligado a subunidade . (B) a ligao de
um ligante extracelular ao receptor acoplado a protena G
determina a troca do GDP por GTP na subunidade; (C) a
subunidade dissocia-se da subunidade , que se
difunde para interagir com protenas efetoras.

Receptores ligados a enzimas
Esses receptores tmatividades enzimticas
citoslicas como um componente integral da sua
estrutura ou funo. A unio de um ligante a um
domnio extracelular ativa ou inibe a atividade
dessa enzima citoslicas. A unio do ligante a dois
desses receptores ativa a cinase, resultando em
fosforilao de resduos de tirosina de protenas
especficas.

Muitos receptores de medicamentos so enzimas
cujos stios ativos esto localizados fora da
membrana plasmtica. O ambiente exterior da
clula constitudo por um meio de protenas e
molculas de sinalizao, por muitas dessas
protenas desempenham um papel estrutural,
outras so utilizadas na comunicao da
informao entre clulas. As enzimas que
modificam as molculas que medeiam esses
sinais importantes podem influenciar processos
fisiolgicos, como a vasoconstrio e a
neurotransmisso.




15

Receptores intracelulares
Nesses receptores, o ligante precisa difundir para
o interior da clula para interagir. Com ele, o
ligante precisa ser lipossolvel para mover-se
atravs da membrana celular.

Figura 19: fosforilao de protena e alterao da expresso
gnica.
A maioria dos receptores pode ser classificada em
dois estados de conformao, estes estados de
conformao so chamados de estado ativo
einativo. As propriedades de um medicamento
baseiam-se, em seus efeitos sobre o estudo de
seus receptores cognatos. Um medicamento que,
atravs de sua ligao o seu receptor, favorece a
conformao ativa deste receptor chamado
agonista, outro medicamento que impede a
ativao do receptor pelo agonista designado
como antagonista.

Agonistas
uma molcula que se liga a um receptor e o
estabiliza numa conformao determinada,
quando ligado por um agonista, um receptor tpico
tem mais tendncia a encontrar-se na sua
conformao ativa do que sua conformao
inativa equao.


Onde D e R so as concentraes do
medicamento e dos receptores no-ligantes,
respectivamente, DR a concentrao do
complexo agonista-receptor, e (

indica a
conformao ativa do receptor.

Agonistas parciais e integrais: Agonistas
parciais so molculas que se ligam a um receptor
em seu stio ativo, mas produz uma resposta
parcial, mesmo quando todos os receptores esto
ocupados (ligados) pelo agonistas. Os agonistas
integrais ligam-se ao mesmo stio no receptor.

Figura 20: curva de dose-resposta: h casos em que
medicamentos atuam no stio agonista do mesmo
receptor produzindo diferentes efeitos mximos. Os
derivados Butil e Hexil trimetilamnio so agonistas
parciais, como os derivados Heptila e Octila, so
chamados agonistas parciais. A curva de dose-resposta
dos agonistas parciais forma um plat em valores abaixo
dos agonistas.
Agonistas inversos: Sua ao pode ser
compreendida se considerarmos a equao:

Os receptores podem apresentar uma estabilidade
inerente no estado R
*
os agonistas inversos atuam
de modo a abolir essa atividade intrnseca do
receptor livre, eles podem atuar atravs de sua
ligao ao receptor na forma DR (inativo e de sua
estabilizao). Isso tem o efeito de desativar os
receptores que se encontram na forma R
*
na
ausncia do medicamento.

Antagonista
uma molcula que inibe a ao de um agonista,
mas que no exerce nenhum efeito na ausncia
do agonista. Os antagonistas podem ser divididos
em antagonistas de receptores e antagonista
sem receptores.
Os antagonistas de receptores ligam-se ao stio
ativo e impedem a ligao do agonista ao
receptor, enquanto a ligao do antagonista a um
stio alostrico altera a k
d
para a ligao do
antagonista ou impede a mudana de
conformao necessria para a ativao do
receptor. Os antagonistas de receptores tambm
podem ser divididos em antagonistas reversveis
eirreversveis.

Antagonistas competitivos dos receptores:
Ligam-se reversivelmente ao stio de um receptor,
ao contrrio do agonista, que tambm se liga ao
stio ativo do receptor, o antagonista competitivo
no estabiliza a conformao necessria para a
ativao do receptor, ele bloqueia a ligao do
agonista o seu receptor, enquanto mantm o
receptor em sua conformao inativa.

Nesta equao algumas molculas livres do
receptor (R) incapaz de formar um complexo
frmacos (agonista)-receptor (DR
*
), visto que a
ligao do receptor ao antagonista resulta na
formao de um complexo AR estabelece uma
segunda reao de equilbrio, que compete com o
equilbrio da ligao agonista-receptor.

Figura 21: um antagonista competitivo diminui a potncia
de um agonista, sem afetar sua eficcia.
16

Antagonista no-competitivo dos receptores:
podem ligar-se ao stio ativo ou a um stio
alostrico de um receptor. O antagonista no-
competitivo que se liga stio ativo de um receptor
pode fazer de modo covalente ou com afinidade
alta; nos dois casos a ligao irreversvel. Um
antagonista alostrico no-competitivo atua ao
impedir a ativao do receptor, mesmo quando o
agonista est ligado ao stio ativo. A Aspirina
um antagonista no-competitivo, ele acetila
irreversivelmente a ciclo-oxigenase enzima
responsvel pela produo de tromboxamo A
2
nas
plaquetas, na sua ausncia h a inibio da
agregao plaquetria.

Figura 22: um antagonista no-competitivo reduz a
eficcia de um agonista. A maioria dos antagonistas no-
competitivos alostricos no afeta a potncia do
agonista.

Figura 23: (A) o receptor inativo no liga; (B) o receptor
ativado pelo agonista a mudana de conformao
induzida no receptor pela ligao agonista. Por exemplo,
a abertura do canal inico transmembrana; (C) os
antagonistas no stio agonista ligam-se ao stio agonista
do receptor, mas, no ativam o receptor, esses agentes
bloqueiam a ligao do agonista ao receptor; (D) os
antagonistas impedem a ativao do receptor alostrica,
por conseguinte, impedem a ativao do receptor,
mesmo se estiver ligado ao receptor.
Os antagonistas sem receptores no se ligam
ao receptor do agonista inibindo a capacidade do
agonista de iniciar uma resposta, em nvel,
molecular localizada distalmente na via de
ativao, ou atravs da ativao de uma via que
se ape ao agonista. Os antagonistas sem
receptores podem ser classificados em:

Antagonistas qumicosinativam o agonistas
antes de ele ter a oportunidade de atuar,o
agonista especfico ao modific-lo ou seqestr-lo,
de modo que o agonista no mais capaz de
ligar-se ao receptor e de ativ-lo. A Protamina
um exemplo de antagonista qumico, essa
protena liga-se estequiometricamente classe de
anticoagulante da heparina, inativando esses
agentes.
Antagonistas fisiolgicos produzem efeitos
fisiolgicos oposto daquele induzido pelo
agonista.Ativa ou bloqueia um receptor que
medeia uma resposta fisiologicamente oposta
aquele do receptor do agonista. Por exemplo, no
tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas -
adrenrgicos so utilizados como antagonistas
fisiolgicos para reverter o efeito da taquicardia do
hormnio tireoidiano endgeno.

Figura 24: os antagonistas so classificados de acordo
com sua ligao a um stio do receptor para o agonista
ou interrupo da sinalizao do complexo agonista
receptor por outros meios.


DEPURAO (clearance)
A depurao de um medicamento o parmetro
farmacocintico que limita mais o tempo de ao
do frmaco em seus alvos moleculares, celulares
e orgnicos. Ela pode ser classificada de duas
maneiras complementares. Em primeiro lugar,
definida como a taxa de eliminao de um
medicamento do corpo em relao concentrao
plasmtica do medicamento. A depurao
expressa em unidades de volume/tempo, da
seguinte maneira:

Depurao=

[]


Onde o metabolismo e a excreo so expressos
na forma de taxas (quantidade/tempo). Apesar de
o metabolismo e a excreo serem processos
fisiolgicos distintos, o parmetro farmacolgico
final equivalente, uma reduo dos nveis
circulantes do medicamento ativo. O metabolismo
e a excreo so chamados em seu conjunto de
depurao.


17

FARMACODINMICA
Descreve os efeitos de um medicamento no corpo.
Esses efeitos so descritos em termos
quantitativos. Trata da integrao das aes
moleculares em um efeito exercido sobreo
organismo como um todo. baseado no conceito
frmaco-receptor, estuda a inter-relao da
concentrao de uma droga e a estrutura alvo,
bem como o respectivo mecanismo de ao. Os
medicamentos podem ser agrupados em dois
grupos:
Estruturas inespecficas, cuja atividade
resulta da interao com pequenas
molculas ou ons encontrados no
organismo. Suas aes dependem, de
suas propriedades fsico-qumicas, como a
solubilidade, o pKa, o poder oxi-redutor e a
capacidade de absoro.
Estruturalmente especficos: suas
atividades resultam da interao com stios
bem definidos apresentam, um alto grau de
seletividade.





















































































.
18

SISTEMA NERVOSO
Sistema nervoso perifrico
Com mais de 10 bilhes de neurnios,
totalmente diferente de qualquer outro sistema
orgnico. O sistema nervoso autnomo regula as
respostas involuntrias do msculo liso e do tecido
glandular. dividido em sistema nervoso
simptico, responsvel pelas respostas de luta ou
fuga e em sistema nervoso parassimptico,
responsvel pelas respostas de repouso e
digesto. O sistema nervoso perifrico sensitivo e
somtico transporta sinais sensitivos da periferia
para o SNC os sinais motores do SNC para o
msculo estriado; esses sinais regulam o
movimento voluntrio.

Sistema nervoso autnomo
O SNA, junto com o sistema endcrino coordena a
regulao e a integrao das funes corporais. O
SNA envia sinais aos tecidos-alvos variando os
nveis de hormnio na corrente.
As fibras nervosas autnomas interagem com
seus rgos atravs de uma via de dois
neurnios. O primeiro origina-se no tronco
enceflico ou na medula espinal e denominado
neurnio pr-ganglionar. O neurnio pr-
glanglionar faz sinapse fora da medula espinal
com um neurnio ps-ganglionar, que inerva o
rgo-alvo. Ele tambm mantm a homeostasia
atravs da ao combinada de seus ramos
simpticos e parassimpticos.

Sistema nervoso simptico
Originam-se da regio torcica e lombar da
medula espinhal. Os neurnios pr-ganglionares
so curtos. O SNS estimula a freqncia cardaca
e a presso arterial, mobilizando reservas de
energia do organismo e aumenta o fluxo
sanguneo para os msculos e o corao
desviando-o da pele e dos rgos internos.
Suas fibras pr-ganglionares originam-se do
primeiro segmento torcico ao segundo ou terceiro
segmento lombar da medula espinal. Numerosos
agentes farmacolgicos modulam a atividade do
sistema nervoso simptico, alguns agonista
simpticos, como o salbutamol, dilatam
seletivamente os bronquolos, enquanto
antagonista simptico como o metoprolol, pode
diminuir seletivamente a freqncia e a
contratilidade cardaca. O sistema simptico
prevalece em condies de estresse, produzindo
resposta de luta ou fuga.




Sistema nervoso parassimpticos
Os gnglios parassimpticos esto nos rgos
que inervam ou em suas proximidades, suas fibras
originadas no tronco enceflico ou nos segmentos
sacrais da medula espinal (craniossacral). Suas
atividades so modeladas por vrios agentes
farmacolgicos. Por exemplo, o betanecal um
parassimpaticomimtico que promove a motilidade
do tratoGI do trato urinrio. Os antagonistas da
atividade parassimptica incluem a atropina um
medicamento utilizado para dilatar as pupilas ou
sistemicamente para aumentar a freqncia
cardaca, e o respiratrio, utilizado para dilatar os
bronquolos.

Figura 25: O sistema nervoso central dividido em sete
regies principais: os hemisfrios cerebrais, o diencfalo
(tlamo), o cerebelo, o mesencfalo, a ponte, a medula
oblonga e a medula espinal. Os hemisfrios cerebrais incluem
o crtex cerebral, a substncia branca subjacente e os
ncleos da base. O mesencfalo, a ponte e a medula oblonga,
juntos, formam o tronco enceflico. A medula espinal ainda
dividida em partes cervical, torcica, lombar e sacral.

Figura 26: So necessrios apenas dois neurotransmissores
para mediar a neurotransmisso do SNP. A acetilcolina
liberada por neurnios pr-ganglionares simpticos e
parassimpticos, neurnios ps-ganglionares
parassimpticos, neurniosmotores somticos e neurnios
ps-ganglionares simpticos que inervam as glndulas
sudorparas. Todos os outros neurnios ps-ganglionares
simpticosliberam norepinefrina. A acetilcolina estimula os
receptores nicotnicos de acetilcolina nos neurnios ps-
ganglionares simpticos e parassimpticos e na
junoneuromuscular. A acetilcolina estimula os receptores
muscarnicos de acetilcolina nas glndulas sudorparas e
tecidos inervados por neurnios ps-
ganglionaresparassimpticos. A norepinefrina estimula os
receptores e -adrenrgicos nos tecidos inervados por
neurnios ps-ganglionaressimpticos.

19

COMUNICAO CELULAR
Os neurnios se comunicam uns com os outros,
atravs da liberao de pequenos peptdeos,
chamados neurotransmissores,que podem atuar
em rgos distantes ou difundi-se por uma curta
distncia, atuando sobre as clulas-alvo
justaposta, numa conexo chamada sinapse,
essa transmisso integra sinais eltricos e
qumicos:
1. Os neurotransmissores so sintetizados e
armazenados no neurnio, que so especializados
na liberao de um tipo de neurotransmissor.
Aps sua produo os neurotransmissores so
transportados do citoplasma para o interior de
vesculas, atingindo altas concentraes. As
vesculas sofrem um processo iniciador fixando-se
sobre a zona ativa da membrana plasmtica da
terminao pr-sinptica.
2. Ao atingir a voltagem limiar no neurnio, um PA
iniciado e propagado ao longo da membrana
axnica at a terminao nervosa pr-sinptica.
3. A despolarizao da membrana provoca abertura
dos canais de Ca
2+
dependente de voltagem e o
influxo de Ca
2+
atravs desses canais abertos
para a terminao nervosa pr-sinptica.
4. Na terminao nervosa pr-sinptica, a rpida
elevao da concentrao de Ca
2+
provoca a
fuso das vesculas cheias de neurotransmissores
com as protenas na membrana plasmtica pr-
sinptica. Aps a fuso da vescula, ocorre
liberao do neurotransmissor na fenda sinptica.
5. Os neurotransmissores difundem-se atravs da
fenda sinptica, ligando-se a duas classes de
receptores sobre a membrana ps-sinptica.
a. Ligao nos receptores inotrpicos
regulados por ligantes abre canais que
permitem o fluxo de ons atravs da
membrana ps-sinptica.
b. Ligao aos receptores metabotrpicos,
produz ativao das cascatas de
sinalizao de segundos mensageiros
intracelulares.
6. Os potenciais ps-sinpticos excitatrios
(PPSE) e os potenciais ps-sinpticos (PPSI)
propagam-se ao longo da membrana da clula
ps-sinptica.
7. A estimulao da clula ps-sinptica termina
com a remoo do neurotransmissor,
dessensibilizaro do receptor ps-sinptico ou
uma combinao de ambos. Essa degradao
ocorre de duas maneiras:
a. Degradao do neurotransmissor por
enzimas na fenda sinptica.
b. Captao por transportadores na
terminao sinptica, que termina na ao
sinptica e permite a reciclagem do
neurotransmissor em vesculas sinpticas.


Receptores ps-sinpticos
Essas protenas so divididas em duas classes; os
receptores ionotrpicos e os metabotrpicos.

Receptores ionotrpicos
So receptores como os nicotnicos de acetilcolina
e os de GABA do tipo A, compostos de quatro a
cinco subunidades formando um canal regulado
por ligantes. A ligao de uma molcula de ligante
ao receptor leva a uma alterao conformacional
alostrica, que abre o poro do canal.

Receptores metabotrpicos
So receptores acoplados protena G, os
domnios extracelulares e citoplasmticos desses
receptores diferem muito, essas diferenas
permitem o desenvolvimento de agonista que
ativam ou inibem subtipos especficos de
receptores metabotrpicos.











20

NEUROTRANSMISSORES
O Sistema nervoso perifrico usa Acetilcolina e a
Norepinefrina;O Sistema nervoso central usa a
acetilcolina e a neuroepinefrina e numerosos
peptdeos neuroativos.
A transmisso por pequenos neurotransmissores
desempenham papel neuromodelador. Os
neurotransmissores so organizados em vrias
categorias, com base na sua estrutura e funo. A
primeira categoria de neurotransmissores de
aminocidos inclui o:
Glutamato: principal neurotransmissor
excitatrio, atuando sobre receptor
ionotrpicosquanto metabotrpicos
Aspartato;
GABA:. O GABA um neurotransmissor
inibitrio no SNC. Vrios medicamentos
ligam-se receptores de GABA, como os
barbitricos e os benzodiazepnicos,
potencializando o efeito do GABA endgeno.
Glicina.
Os neurotransmissores de aminas biognicos
derivam de aminocidos descarboxilases, incluemas:
Norepinefrina: liberada por neurnios
simpticos produzindo resposta simptica,
modulando funes como estadas de alerta e
conscincia.
Dopamina: transportada em vesculas
sinpticas, algumas vezes a dopamina
convertida em norepinefrina no interior das
vesculas sinpticas pela enzima dopamina-
hidroxilase.
Epinefrina; liberada, em resposta a
estresse.
Serotonina;
Histamina.
As purinas adenosina e trifosfato de
adenosina (ATP) tambm so utilizados na
neurotransmisso central.
COLINRGICA
Principal neurotransmissor na juno
neuromuscular, deflagrando a contrao muscular.
No SNC o ACh modula o sono, estado de viglia,
aprendizagem e memria; supresso da dor ao
nvel da medula espinal. A ACh sintetizado em
uma nica etapa a partir da colina e da acetil
coenzima A pela enzima colina acetiltransferase
(ChTA); a ACh transportada em vesculas
sinpticas e fornecida por uma ATPase, que
bombeia prtons para dentro da vescula. Uma
vez liberada na fenda sinptica, a ACh liga-se a
uma de duas classes de receptores.
Tm um importante papel no despertar e na
ateno, uma vez liberada na fenda sinptica, a
ACh liga-se da membrana sinptica, os efeitos da
ACh em sinapses colinrgicas so determinadas,
pelo tipo de receptor de ACh presente nessa
sinapse. Os receptores colinrgicos so divididos
em duas grandes classes:
Receptores muscarnicos: receptores acoplados
protena G com domnio transmembranares,
essa transmisso ocorre em gnglios autnomo,
em rgos terminais inervado pela diviso
parassimptica do SNA e no SNC. A ativao da
protena G pela ligao do agonista aos
receptores muscarnicos tem efeitos sobre a
clula, que consiste em inibio da adenilil ciclase
e estimulao da fosfolipases. Influenciando os
canais inicos atravs de molculas de segundo
mensageiros. Nas clulas, foram isolados e
detectados cinco DNAs distintos para os
receptores muscarnicos, denominados M
1
-M
5
.
Eles formam dois grupos, os receptores M
1,
M
3
e
M
5
que esto acoplados a protenas G
responsveis pela estimulao da fosfolipases C.
os receptores M
2
e M
4
esto acoplados a protenas
G responsveis pela inibio da adenilil ciclase e
ativao dos canais de K
+
os receptores M
1

expresso em neurnios corticais e gnglios
autnomos; os receptores M
2
no msculo
cardaco.

Figura 27: A colina transportada at a terminao
nervosacolinrgica pr-sinptica por um co-transportadorde
Na+colina de alta afinidade. A enzima colinaacetiltransferase
catalisa a formao da ACh a partir da acetil coenzima A (AcCoA)
ecolina. A ACh recm-sintetizada acondicionadaem vesculas. O
transporte da ACh navescula mediado por um
contratransportador deH+ACh. As vesculascontendo ACh fundem-
se com a membrana plasmtica quando os nveis intracelulares de
clcio aumentam em resposta a um potencial deao pr-sinptico,
liberando o neurotransmissorna fenda sinptica. A acetilcolina
difunde-sena fenda sinptica e liga-se a receptores ps-sinpticose
pr-sinpticos. Os receptoresmuscarnicos so receptores
acoplados protenaG, que alteram vias de sinalizao da
clula,incluindo ativao da fosfolipase C (PLC) e aberturados
canais de K+. os receptores muscarnicos M2e M4 ps-sinpticos
so inibitrios. Os receptores muscarnicos M2 e M4 pr-
sinpticosinibem a entrada de Ca2+ no neurnio pr-
sinptico,diminuindo, assim, a fuso das vesculas e a liberaode
ACh. A acetilcolina na fenda sinptica degradada pela
acetilcolinesterase (AChE) ligada membrana em colina e acetato.
21


Medicamentos anti-muscarnicos
Os medicamentos mais teis bloqueiam
seletivamente as sinapses muscarnicos dos
nervos parassimpticos. Os efeitos da inervao
parassimptica so interrompidos, as
estimulaes simpticas ficam sem oposio. A
atropina bloqueia os receptores muscarnicos,
causando inibio de todas as funes
muscarnicos.

A atropina bloqueia a atividade colinrgica no olho
resultando dilatao da pupila. No TGI usado
como anti-espasmtico para reduzir a atividade do
TGI. No sistema urinrio, empregada para
produzir a hipermotilidade da bexiga, no sistema
cardiovascular o efeito da atropina depende da
dose, em doses baixas, os efeitos predominantes
a diminuio da freqnciacardaca em doses
altas, ela bloqueia os receptores M
2
no ndulo
sinoatrial, e a freqncia cardaca.A atropina
bloqueia as glndulas salivares, produzindo um
efeito secante, nas membranas mucosas orais.

Receptores nicotnicos: as transmisses
colinrgicasso resultado da ligao da Ach ao
nAchR que deflagra uma alterao na
conformao do receptor que, cria um poro
relativo para ctions monovalentes atravs da
membrana celular, que so tambm permeveis a
ons K
+
e Na
+
. Quando aberto, esses canais
produzem uma corrente efetiva de entrada de Na
+
,
que despolariza a clula. O receptor nicotnico de
acetilcolina constitudo de cinco subunidades,
que so designados em , , , e .

Medicamentos anti-nicotinicos
Eles bloqueiam a transmisso colinrgica entre o
terminal nervoso motor e o receptor nicotnico na
placa motora neuromuscular do msculo
esqueltico. Esses bloqueadores atuam como
antagonistas nos receptores da placa motora da
juno neuromuscular. Esses bloqueadores so
teis durante cirurgias por produzirem
relaxamento muscular completo. O diazepam, liga-
se aos receptores -aminobutrico (GABA).


Figura 28: Na juno neuromuscular, os neurnios motores
inervam um grupo de fibras musculares. A rea das fibras
musculares inervadas por um neurnio motor individual
conhecida como regio da placa terminal. Mltiplas
terminaes pr-sinpticas estendem-se a partir do axnio do
neurnio motor. Quando o neurnio motor despolarizado,
suas vesculas sinpticas fundem-se com a membrana pr-
sinptica, liberando ACh na fenda sinptica. Os receptores de
ACh da juno neuromuscular so exclusivamente
nicotnicos, e a estimulao desses receptores resulta em
despolarizao da membrana da clula muscular e em
gerao de um potencial de placa terminal.





















22

ADRENRGICA
Medicamentos adrenrgicos afetam os
receptores,que so estimulados pela norepinefrina
e epinefrina.Esses medicamentos so
denominado de simpaticomimticos.
A farmacologia dessa via envolve o estudo de
agentes que atuam sobre vias mediadas pelas
catecolaminas endgenas (norepinefrina,
dopamina e a epinefrina). Eles modulam funes
vitais, como a freqncia e a fora da contrao
cardaca, a resistncia dos vasos sanguneos e
bronquolos, a liberao de insulina e a
degradao da gordura. Os medicamentos que
atuam sobre a sntese, o armazenamento, a
liberao e a captao de norepinefrina e
epinefrina e cujos alvos consistem nos receptores
ps-sinpticos desses transmissores so usados
no tratamento da hipertenso, da depresso, do
choque da asma, da angina e de outros distrbios.
A sntese da epinefrina predomina nas clulas da
medula suprarrenal, enquanto os neurnios
adrenrgicos produzem norepinefrina.

Sntese,Armazenamento, Liberao e Ligao
ao receptor
A tirosina transportada por um transportador
ligado NA
+
para o axoplasma, onde e hidroxilado
a DOPA pela tirosina-hidroxilase. A DOPA
descarboxilada em dopamina.
A dopamina transportada para dentro de uma
vescula. A dopamina hidroxilada formando a
norepinefrina pela enzima dopamina--hidroxilase.
Com a chegada do potencial de ao na juno
neuromuscular, iniciando a entrada de ons clcio
do lquido extracelular para o axoplasma.
A norepinefrina liberada no espao sinpticosliga-
se aos receptores ps-sinpticos no rgo efetor
ou receptores pr-sinptico na terminao
nervosa. O reconhecimento da norepinefrina pelos
receptores inicia uma cascata de eventos no
interior da clula, formando os segundos
mensageiros.

Figura 29: A. Quando administrado de modo agudo, um
simpaticomimtico direto, como a guanetidina (G), desloca a
NE armazenada nas vesculas sinpticas dos neurnios
adrenrgicos. Resultando em efluxo macio de NE atravs do
transportador de NE que atua de modo reverso; o
transbordamento resultante de NE na sinapse provoca
acentuada estimulao simptica. B. Quando administrado de
modo crnico, um simpaticomimtico indireto, como a
guanetidina (G), concentra-se nas vesculas sinpticas e
substitui a norepinefrina. Alm disso, a monoamina oxidase
(MAO) degrada o pequeno reservatrio de NE que permanece
no citoplasma. Ambos os efeitos contribuem para a
diminuio da estimulao simptica.


Receptores adrenrgicos
So seletivos para a norepinefrina e a epinefrina.
Esses receptores so divididos em duas classes,
denominadas e , acoplados a protenas de
suporte citoplasmticas, acoplados a cascatas de
sinalizao distais.

Receptores-
Os receptores -adrenrgicos so divididos em

os receptores

efetua a sinalizao
atravs de vias mediadas por

, que geram IP
3,
Que mobiliza as reservas intracelulares de Ca
2+
, e
DAG, que ativa aproteino-cinase C.
Os receptores

- adrenrgicosso expressos
no msculo liso vascular, no msculo liso do trato
geniturinrio, no msculo liso intestinal, no
corao e no fgado.
Os receptores

-adrenrgico ativam a Gi, uma

protena G inibitria. Ele exerce vrias aes de
sinalizao, incluindo inibio da adenilil ciclase,
ativando dos canais de K
+
retificadores
internamente dirigidos acoplados protena G
inibio dos canais de Ca
2+
neuronais.

Receptores-
Receptores -adrenrgicos so divididos em
trs classes, denominadas

todas elas
ativam uma protena G estimuladoras, G
s.
A G
s

ativa a adenilil ciclase, elevando os nveis de
AMPc intracelular que ativa a proteino-cinase, que
fosforilam protenas celulares, incluindo canais
inicos.
Os receptores

-adrenrgico localizam-se no
corao e nos rins, onde so encontradas nas
clulas justa glomerulares renais, onde induz a
liberao de renina. No corao a estimulao dos
receptores P
1
cardaco provoca aumento no
inotropismo (fora de contrao), mediado pela
23

fosforilao dos canais de Ca
2+,
quanto no
cronotropismo (freqncia diminuda
cardaca)que resultado da taxa de
despolarizao da fase 4 das clulas marca-passo
do n-sinoatrial.
Os receptores

adrenrgicos so expressos
no msculo liso, no fgado e no msculo
esqueltico, no msculo liso, no fgado e no
msculo esqueltico. No msculo liso a ativao
dos receptores estimula a G
s
, a adenilil ciclase, o
AMPc e a proteino-cinase A. que fosforila
protenas contrteis resultando em relaxamento do
aparelho contrtil. Nos hepatcitos, a ativao da
cascata de sinalizao do G
s
doincio a uma srie
de eventos de fosforilao intracelulares, que
resultam em ativao da glicognio-fosforilase e
catabolismo do glicognio. No msculo
esqueltico e ativao dessas mesmas vias de
sinalizao estimula a glicogenlise e promove a
captao de K
+
.
Os receptores

adrenrgicos so expressos
no tecido adiposo, sua estimulao determina um
aumento de liplise.

Epinefrina
um agonista nos receptores e adrenrgicos,
nos receptores

, aumentam a fora de contrao

cardaca e o dbito cardaco, com conseqente
aumento no consumo de oxignio do corao e na
expresso arterial sistlica. A estimulao do

aumenta o fluxo sanguneo para o msculo
esqueltico, relaxa o msculo liso brnquico e
aumenta a concentrao de glicose e de cidos
graxos livres no sangue. A epinefrina usada no
tratamento da asma e em anestsicos locais.

Norepinefrina
um agonista nos receptores

sua
adiminstrao sistmica aumenta a presso
arterial sistlica, diastlica e a resistncia
perifrica total. A norepinefrina aumenta a
freqncia cardaca, aumenta o volume sistlico,
mantendo o dbito cardaco inalterado. A
norepinefrina usada em emergncias do choque
distributivo.
Dopamina
Ativa alguns subtipos de receptores de
catecolaminas nos tecidos perifricos e o efeito
predominante depende da concentrao local do
composto. A dopamina usada no tratamento de
choque causados por baixo dbito cardaco e
acompanhado de comprometimento da funo
renal, resultando em oligria.



GABA E GLUTAMATO
Neurotransmissores inibitrios e excitatrios
regulam vrios processos do comportamento,
incluindo sono, aprendizagem, memria e
sensao da dor. Tambm est envolvida, em
patologias como a epilepsia e na neurotoxicidade.
O cido -aminobutrico (GABA) um
aminocido inibitrio, o Glutamato um
aminocido excitatrio. Eles produzem respostas
inibitrias ou excitatrias atravs de uma alterao
na condutncia de um ou mais canais inicos
seletivos. Os neurotransmissores excitatrio
podem abrir um canal especifico de ctions, como
o canal de sdio, causando, um influxo de ons
sdio que despolariza a membrana. Os
neurotransmissores inibitrios deflagram um
corrente de sada seletiva.

Figura 30: A. Os neurotransmissores inibitrios
hiperpolarizamas membranas ao induzir uma corrente de sada
efetiva, ao promover uminfluxo de nions (por exemplo, abertura
de um canal de Cl) ou um efluxo dections (por exemplo,
abertura de um canal de K+). A abertura dos canais decloreto ou
de potssio tambm diminui a resistncia da membrana. A
diminuio da resistncia da membrana resulta em menor
responsividade. B. Os neurotransmissores excitatrios
despolarizam as membranas ao induziruma corrente de entrada
efetiva, ao aumentar a corrente de entrada (porexemplo, abertura
de um canal de Na+) ou ao reduzir a corrente de sada(por
exemplo, fechamento de um canal de K+). O fechamento dos
canais de
Potssio tambm aumenta a resistncia da membrana em
repouso e torna aclula mais responsiva a correntes ps-
sinpticas excitatrias.
GABA
Atua como neurotransmissor inibitrio no SNC
dos mamferos. As maiorias das clulas possuem
receptores de GABA em sua membrana que
diminuem a excitabilidade neuronal atravs de
vrios mecanismos. Medicamentos que modulam
os receptores de GABA afetam a reatividade e a
ateno, a formao da memria, a ansiedade o
sono e o tnus muscular.



24

Medicamentos
Os medicamentos que atuam sobre a
neurotransmisso GABArgica afetam o
metabolismo do GABA ou a atividade de seu
receptor. Os medicamentos que ativam os
receptores GABA
A
so usados para a sedao,
ansiolise, hipnose, neuroproteo aps acidente
vascular cerebral.

Inibidor dos metabolismos GABA
A Tiagabina um inibidor competitivo dos
transportadores de GABA nos neurnios e na glia;
sua principal indicao para o tratamento da
epilepsia e ao inibir a receptao de GABA, ela
aumenta as concentraes de GABA.

Agonistas e antagonistas
Agonistas como o Muscimol e a Gaboxadol
ativam o receptor GABA
A
. O Mucinol, derivada de
cogumelo alucingeno, um antagonista em
muitos receptores GABA
A.
O Gaboxadol um
agonista parcial nos receptores GABA
A
sinpticos;
o Gaboxadol inicialmente foi usado para o
tratamento da epilepsiada ansiedade.
A Bicuculina e a gabazuna so antagonistas
competitivos que se ligam aos stios do gaba nos
receptores GABA
A
. a picrotoxina derivada de uma
planta venenosa, em um inibidor no-competitivo
dos receptores GABA
A


Moduladores dos receptores GABA
A

Benzodiazepnicos e os Barbitricos so
moduladores dos receptores GABA
A
, aumentando
a neurotransmisso GABArgica.
Os benzodiazepnicos possuem efeitos sedativos,
hipnticos, amnsicos e ansiolticos. Os
barbitricos so usados no controle da epilepsia,
como agentes indutores de anestesia geral e para
o controle da hipertenso intracraniana.

Benzodiazepnicos
Benzodiazepnicos como o Diazepam e o
Alprazolam, so usados para aliviar a ansiedade,
depresso e esquizofrenia. Pelo possvel
desenvolvimento de tolerncia. O uso dos
benzodiazepnicos deve ser intermitente.
Para o tratamento da insnia usado
benzodiazepnicos como Estazolam, o
Flurazepam, o Quazepam, o Temazepam, o
triazolam, e o zolpidem. Eles facilitam o inicio do
sono e aumentam a durao global do sono.O
flurazepam de durao longa, que facilitam o
inicio e a manuteno do sono aumenta sua
durao.O triazolam de inicio rpido, que diminui
o tempo necessrio para o sono.
O Clonazepam usado para efeito antiepiltico,
porque o efeito anticonvusivalntes no
acompanhado de comprometimento psicomotor.
O uso crnico de benzodiazepnicos induz o
desenvolvimento de tolerncia, que se manifesta
na forma de uma produo na eficcia dos
benzodiazepnicos.

Barbitricos
Os barbitricos afetam vrias reas do SNC,
incluindo a medula espinal o tronco enceflico e o
crebro. Eles reduzem a excitabilidade neural ao
aumentar a inibio mediada pelo GABA atravs
dos receptores GABA
A
. A transmisso
GABArgica intensificada pelos barbitricos no
tronco enceflico suprime o sistema de ativao
reticular, causando sedao, amnsia e perda da
conscincia. Nos msculos relax-os e suprime os
reflexos.Os barbitricos anestsicos Tipental
Pentobarbital e Metoevital atuam como agonistas
nos receptores ao GABA. Os barbitricos
receptores GABA
A
nativos.Antigamente os
barbitricos eram usados no tratamento da insnia
ou da ansiedade.

GLUTAMATO
A ligao do glutamato ao seu receptores
desencadeia eventos moleculares e celulares
associados a numerosas vias fisiolgicas e
fisiopatolgicas, incluindo a sensao da dor,
neurotoxicidade cerebral e alteraes sinpticas
envolvidas na memria.
A ativao excessiva dos receptores de glutamato
pode contribuir para algumas doenas
neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral
aminotrfica(ELA) a demncia e a doena de
Parkinson. Na ELA, ocorre degenerao dos
neurnios motores como ventral da medula
espinal, no tronco enceflico e no crtex motor
resultando em fraqueza e atrofia dos msculos
esquelticos pacientes com ela apresentam
comprometimento dos transportadores de
glutamato na media espinal e no crtex motor. Os
transportadores de glutamato na fenda sinptica,
levando morte dos neurnios motores por excito-
toxicidade. O Tiluzol bloqueador dos canais de
sdio regulados por voltagem, que prolonga
sobrevidae diminui a evoluo da doena no
ELA.A Mematina um antagonista no-
competitivo dos receptores, usado no tratamento
da doena de Alzheimer. No acidente vascular
cerebral isqumico, a interrupo do fluxo
sanguneo para o crebro responsvel pelas
anormalidades iniciais no suprimento de oxignio,
e metabolismo de glicose que desencadeia a
excito-toxicidade. No acidente vascular cerebral
hemorrgica so encontradas altas concentraes
de glutamato no sangue que extravasa para o
crebro.
A epilepsia pode ser resultado de uma
estimulao excessiva das vias glutamatrgicas,
comeando com uma ativao excessiva dos
25

receptores e progredindo para uma hiperativao
dos receptores AMPA.Impede o inicio das
convulses, enquanto os antagonistas NMDA
diminuem a intensidade e a durao dessas
convulses.

DOPAMINA
um neurotransmissor catecolaminico que serve
como alvo teraputico para alguns dos distrbios
do SNC, incluindo a doena de Parkinson e a
esquizofrenia. A dopamina um precursor da
neuroepinefrina e da epinefrina.
O aminocido tirosina precursor de todas
catecolaminas. A sntese da dopamina inicia-se
com a converso da tirosina convertida em L-
DOPA por oxidao do benzeno reao catalisada
pela tirosina hidroxilase. A ultima etapa a
converso da L-DOPA em dopamina pela enzima
aminocido aromtica descarboxilase.A dopamina
sintetizada da tirosina no citoplasma do neurnio
e, transportado no interior da vescula secretada
para armazenamento e liberao.
Os receptores da dopamina so da famlia de
protenas acopladas protena G.Os ncleos
basais tm uma funo importante na regulao
do movimento voluntrio sendo o local da
patologia na doena de Parkinson. Sua funo
auxiliar a aprendizagem dos padres coordenado
de movimento e facilitar a execuo dos padres
motores aprendidos. A dopamina desempenha um
papel central na operao desse sistema ao
sinalizar quando movimentos desejados so
executados com sucesso e impulsionando
processos de aprendizagem.
O tratamento da doena de Parkinson e da
Esquizofrenia modula a neurotransmisso
dopaminrgica no SNC. A doena de Parkinson
que resulta da degenerao dos neurnios
dopaminrgicos provoca tremor em repouso e
bradicinesia. Nesta doena, a via direta que
possibilita o movimento no est estimulando
suficiente, enquanto a via direta, que inibe o
movimento, encontra-se desinibida.


Parkinson
Na doena de Parkinson, ocorre uma perda
seletiva de neurnios dopaminrgicos. A extenso
da perda profunda, com destruio de pelo
menos 70% dos neurnios quando aparecem pela
primeira vez os sintomas, observa-se uma perda
de 95% do neurnio na necropsia.A destruio
desses neurnios resulta em lentido anormal dos
movimentos passivos dos membros;
comprometimentos do equilbrio, com pr-
disposio a queda e tremor.

Medicamentos
O tratamento do Parkinson depende de agentes
capazes de aumentar ncleo caudado e putmen,
ajuda a restaurar o equilbrio entre as vias diretas
ou indiretas;Todos os tratamentos
atuaisdisponveis so sintomticos, elas apenas
tratam o sintoma, mas no alteram o processo
degenerativo. As intervenes atualmente usadas
visam, restaurao dos nveis de dopamina no
crebro. Essa medicao pode ser dividida em
precursores da dopamina, agonistas dos
receptores de dopamina e inibidores da
degradao.
A Levodopa transportada atravs da barreira
hematoenceflica, uma vez no SNC, a L-DOPA
(Levodopa) convertida em dopamina. A
Levodopa quase sempre administrada junto com
a carbidopa, um inibidor do aminocido aromtico
descarboxilase. A carbidopa impede a converso
da Levodopa em dopamina na periferia. Outra
estratgia usar como alvo o receptor de
dopamina. A bromocriptina e a pergolida, e os
pramipexole e o ropinirol, foram usados como
adjuvantes no tratamento com a Levodopa.
Inibir a degradao da dopamina tambm uma
estratgia, um inibidor usado a selegilina.

26

Esquizofrenia
um transtorno do processo mental caracterizado
por um ou mais episdios de psicose. Com
sintomas transtorno da percepo, pensamentos,
fala emoo ou atividade fsica. Os sintomas da
esquizofrenia so divididos em positivos, que
envolvem delrios, alucinaes, fala
desorganizada e comportamento catatnico. Os
sintomas negativos envolvem a reduo ou perda
das funes normais diminuio na expresso
emocional, diminuio da fluncia da fala. A teoria
mais aceita para a causa da esquizofrenia a
hiptese da dopamina, segundo a qual a doena
causada por nveis elevados ou desregulados de
neurotransmisso de dopamina no crebro.

Medicamentos
A esquizofrenia tratada pela inibio dos
receptores de dopamina, em diversos locais no
sistema lmbico.Os medicamentos utilizados no
tratamento da psicose so chamados
neuroepilticos ou antipsicticosantipsicticos
podem ser divididos em antipsicticos tpicos com
ao no receptor D2, e antipsicticos atpicos,
medicamentos antagonistas D2 menos
proeminentes.

Antipsicticos tpicos
Medicamentos com mais afinidades pelos
receptores D2 conforme, tendem a exigir doses
menores para controlar os sintomas psicticos e
aliviar a esquizofrenia. Aparentemente seu
mecanismo de ao envolve o antagonismo dos
receptores D2 mesolmbicos e, mesocorticais. Os
agentes antipsicticos tpicos so menos efetivos
no controle dos sintomas negativosda
esquizofrenia. Alguns antipsicoticos tpicos so as
fenotiazinas e as butirofenonas. A clorpromazina
o prottipo das fenotiazinas, enquanto o
haloperidol a butirofenonas mais usada.

Antipsicticos atpicos
Os principais agentes so a clonazina, a
olanzapina, a olanzapina, a quetiapina, a
ziprosidona e a risperidona. So mais efetivos do
que os antipsicoticos tpicos no tratamento dos
sintomas negativos da esquizofrenia.










SEROTONINA E NOREPINEFRINA
um lavo de muitos medicamentos usados no
tratamento da depresso. Algumas medicaes
antidepressivas tambm afetam a
neurotransmisso da norepinefrina. Ambas as vias
de neurotransmisso so essenciais para a
modulao do humor, no ciclo de sono-vigilia, na
motivao, na percepo da dor, regulao
visceral e controle motor. As projees para o pro-
encfalo na modulao do humor, na cognio e
na funo endcrina.
O sistema noradrengica modula a vigilncia, as
respostas ao estresse, a funo neuroendcrina, o
controle da dor e a atividade do sistema nervosa
simptica.A serotonina sintetizada a partir do
aminocido triptofano pela enzima triptofano
hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em
5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminocido
aromtico descarboxilase converte o 5-
hidroxitriptofano em serotonina.O ciclo metablico
da serotonina envolve a suasntese, captao em
vesculas sinpticas, exocitose, recaptaono
citoplasma e, a seguir, captao em vesculas ou
degradao.

Doenas
Transtorno depressivo e o transtorno afetivo
bipolar caracterizam-se por uma desregulao do
humo. O transtorno depressivo caracterizado por
episdios recorrente de depresso, e o transtorno
bipolar definido pela presena de mania ou
hipomania.

Depresso
caracterizada por episdios recorrentes de
humor deprimido, juntamente com aumento do
isolamento social e sintomas somticos
caracterizados, por diminuio da energia,
alteraes do apetite e do sono, dor muscular e
reduo dos movimentos com latncia da fala.
27

H trs subtipos de depresso: a depresso tpica,
a depresso atpica e a depresso melanclica.
A depresso tpica caracterizada por acordar
cedo e no conseguir dormir novamente,
diminuio do apetite com perda de peso e
sentimento pronunciado de rompimento social.Se
no ocorrer uma melhora significativa de 2 a 3
semanas, indica-se um sonfero, como um
benzodiazepnicos, para aliviar os sintomas.
A depresso atpica caracterizada por sinais
neuro-vegetativo, que so o inverso dos da
depresso tpica. O paciente tem mais apetite,
particularmente para os mais gordurosos.
Os indivduos so mais sensveis a criticas, eles
podem passar por breves perodos de prazeres e
buscam o prazer. Os medicamentos mais efetivos
para essa classe de depresso atuam sobre
monoaminas. Esses medicamentos incluem a
buropiona, a venlafaxina e estimulantes como
metilfenidato.
A depresso melanclica o subtipo menos
comum de depresso, porem o mais severo e
incapacitante, o indivduo no possui qualquer
interesse pelo seu entorno, e se mostra indiferente
a qualquer crtica ou preocupao, sendo
incapazes de sentir prazer. Freqentemente o
indivduo internado. A Mirtazopina considerada
agente de primeira linha para esse subtipo de
depresso.
Medicamentos
Os alvos de ao dos medicamentos consistem no
armazenamento, degradao e captao de
neurotransmisso e receptores
neurotransmissores, um inibidor do
armazenamento da serotonina, como a
anfetamina interfere na capacidade das vesculas
de armazenar monoaminas, como a serotonina.
Os inibidores da degradao da serotonina que
mediada pela monoamina (MAO), e depois pelos
inibidores da monoamina oxidase, possuem
efeitos significativos sobre a neurotransmisso
serotoninrgica.Os IMAO bloqueiam a
desaminao das monoaminas atravs de sua
ligao flavina funcional da MAO, inibindo-a. ao
inibir a degradao das monoaminas, os IMAO
aumentam a serotonina e a norepinefrina
disponveis no citoplasma dos neurniospr-
sinpticos. Esse aumento leva um aumento na
captao e no armazenamento na captao
dessas monoaminas e um extravasamento das
monoaminas na fenda sinpticas.
A inibio da recaptao da serotonina aumenta a
quantidade de serotonina no espao extracelular.
Esses medicamentos aliviam os sintomas de
transtorno obsessivos compulsivos. So usados
trs inibidores da recaptao. Os
antidepressivostricclicos no-seletivos, os
inibidores seletivos da recaptao de serotonina e
os inibidores da recaptao de serotonina-
norepinefrina.
Antidepressivostricclicos
Seu prottipo a imipramina, e outros membros
dessa classe so a amitriptilino, a desepramina, a
nortriptilina e aclomipramina. Os antidepressivos
tricclicos inibem a recaptao da serotonina e a
norepinefrina da fenda sinptica atravs do
bloqueio dos transportadores de recaptao da
serotonina e norepinefrina.
Estabilizadores do humor
O termo estabilizador do humor usado para
referir-se ao ltio e ao cido valprico. O ltio e a
lamotrigina so teis para a depresso bipolar. O
cido valprico considerado de maior utilidade
para a irritabilidade e a impulsividade.O
olanzapina, a risperidona e o aripiprazol so
indicados para o transtorno bipolar, embora no
considerados como estabilizadores do humor.

Ltio
administrado na forma de carbonato de ltio, em
concentraes teraputicas, o ltio penetra nas
clulas atravs dos canais de Na
+
. O ltio
apresenta uma janela teraputica estreita e vrios
efeitos adversos, levando os pacientes, a
preocupar-se com as reaes adversas. A
intoxicao aguda pelo ltio caracterizada por
nuseas, vmitos, diarria, insuficincia renal,
tremor confuso, delrio e convulso.
A administrao de antiinflamatrios no-
esterides pode levar a uma reabsoro
aumentada de ltio no tbulo proximal e elevao
das concentraes plasmticas de ltio para nveis
txicos.

NEUROTRANSMISSO ANORMAL
O crebro requer um alto nvel de regulao.
Essa regulao realizada inicialmente ao nvel
dos canais inicos e mantido atravs dos
efeitos desses canais inicos sobre a atividade
de redes neuronais altamente organizados.
Alguma anormalidade na funo desses canais
inicos e das redes neurais pode resultar em
rpida propagao sincrnica e descontrolada
da atividade eltrica, que constitui a base da
convulso. Os distrbios convulsivos no SNC, o
paciente tem uma variedade de sintomas
incluem perda da conscincia, e uma variedade
de alteraes na sensao, olfato, viso,
emoo, memria, linguagem e discernimento.
Alteraes agudas na disponibilidade de
neurotransmissores excitatrios ou alteraes
no efeito dos neurotransmissores inibitrios
podem resultar em atividades convulsivas no
crebro sadio.
28

No SNC, dois elementos envolvidos no controle
preciso da sinalizao neuronal funcionam para
impedir a descarga repetitiva e sincrnica
caracterstica de uma convulso. Em nvel
celular, o nvel refratrio, induzido pela
inativao dos canais de Na
+
e pela
hiperpolarizao mediada pelos canais de K
+

impede a descarga repetitiva anormal nas
clulas neuronais. As redes neurais asseguram
a especificidade da sinalizao neuronal ao
restringir os efeitos de determinado potencial de
ao a uma rea definida.
As convulses so classificadas com base nas
suas manifestaes clinicas. As convulses que
comeam focalmente (parciais) so diferentes
das que comeam de modo geral e envolvem
ambos os hemisfrios (generalizadas). Todas as
convulses partilham uma caracterstica em
comum de descarga sincrnica anormal.

Medicamentos
A abordagem para o tipo de tratamento da
epilepsia depende do tipo de convulso
apresentada. Pacientes com convulses parciais
recebem tratamento com agentes antiepilticos.
Esses agentes tambm so usados no tratamento
para pacientes com convulses generalizadas,
sua eficcia deve-se manipulao da atividade
dos canais inicos. Os antiepilticos so
classificados em quatro categorias:
Aumentam a inibio mediada pelos canais de
Na
+
;
Inibem os canais de clcio;
Aumentam a inibio mediada pelo GABA;
Inibem os receptores de glutamato.

Fenitona
Ela atua sobre os canais de Na
+
, diminuindo a
velocidade de recuperao do canal de seu
estado inativado para o estado fechado. Ao
diminuir a velocidade de recuperao do estado
inativado para o estado fechado. A Fenitona
aumenta o limiar dos potenciais de ao e impede
a descarga repetitiva. O efeito resultante a
estabilizao do foco da convulso ao impedir o
desvio despolarizante paraxistico que inicia a
convulso parcial.

Carbamazepina
Exerce atividade anticonvulsivante semelhante
Fenitona. Ela um bloqueador dos canis de
Na
+
que diminui a velocidade de recuperao dos
canais do estado inativado para o estado fechado.
O efeito consiste em suprimir o foco da convulso
e impedir a propagao rpida da atividade a
partir do foco convulsivo. freqentemente usada
no tratamento das convulses parciais, devido a
sua dupla ao na supresso dos focos
convulsivos e preveno da propagao da
atividade.

cido valprico
Diminui a velocidade de recuperao dos canais
de Na
+
do estado inativado. Ele tambm aumenta
atividade do cido glutmico descarboxilase, a
enzima responsvel pela sntese GABA, enquanto
inibe a atividade das enzimas que degradam o
GABA.

















































29

SISTEMA CIRCULATRIO
RITMO CARDACO
O corao um rgo mecnico e eltrico. O
componente mecnico bombeia o sangue, e o
componente eltrico controla o ritmo da bomba.
Quando o componente mecnico falha pode
ocorrer insuficincia cardaca e quando
ocomponente eltrico, falha os micitos cardacos
no conseguem se contrair de modo sincrnico e
ocorre comprometimento do bombeamento
efetivo. O mau funcionamento do componente
eltrico pode fazer com que os micitos cardacos
no consigam se contrair de modo sincrnico e
ocorre comprometimento do bombeamento
efetivo. As alteraes no potencial de membranas
das clulas cardacas afetam o ritmo cardaco, ao
modular a atividade dos canais inicos na
membrana plasmtica.
A atividade eltrica determina a contrao
cardaca rtmica. Uma vez iniciado, o potencial de
ao cardaca um evento espontneo que
prossegue do acerto com as respostas dos canais
inicos a mudanas na voltagem da membrana.
Ao concluir um ciclo. A despolarizao
espontnea das clulas marca-passo assegura a
repetio continua do processo, sem interrupo.
A disfuno eltrica pode ser dividida em defeitos
na formao de impulsos e defeito na conduo
do impulso.

Medicamentos
usadomedicamento antiarrtmico para restaurar
o ritmo cardaco normal atravs de sua ao sobre
regies pr-arrtmicas do corao. Esses
medicamentos afetam o ritmo cardaco atuam ao
alterar; o potencial diastlico mximo nas clulas
marca-passos; a freqncia de despolarizao da
fase 4; o potencial limiar; a durao do potencial
de ao.
Agentes antiarrtmicos
So organizados em quatro classes, com base no
seu mecanismo de ao. Os agentes de classe I
so bloqueadores dos canais de Na
+
; os de classe
II so os bloqueadores dos receptores -
adrenrgicos; os de classe III so bloqueadores
dos canais de K
+
; e os antiarrtmicos de classes VI
so bloqueadores dos canais de Ca
+
.

Classe I
Em conseqncia do bloqueio de Na
+
, h um
menor nmero de canais disponveis para
abertura em resposta despolarizao da
membrana elevando, assim, o limiar para o
disparo do potencial de ao e lentificando a taxa
de despolarizao. Ambos os efeitos estendem
durao da fase IV e, diminuem a freqncia
cardaca. (quinidina, procainamida, disopiramida,
lindocana e Fenitona).

Classe II
So os antagonistas -adrenrgicos, eles atuam
atravs da inibio dos influxos simpticos para as
regies de regulao do ritmo do corao. A
estimulao simptica libera norepinefrina, que se
liga aos receptores -adrenrgicos nos tecidos
nodais. Essa ativao desencadeiam um aumento
na corrente marca-passo que aumenta a
freqncia de despolarizao da fase 4 e, leva a
um disparo mais freqente do n.

Classe III
Bloqueiam os canais de K
+
. dois tipos de correntes
determinam a durao da fase do plat do
potencial de ao cardaco: as correntes de Ca
2+

despolarizantes para dentro da clula e as
correntes de K
+
hiperpolarizantes para fora da
clula. Durante um potencial de ao normal, as
correntes de K
+
hiperpolarizantes diminuem a
durao do plat, com retorno mais rpido do
potencial de membrana a seu valor em repouso,
enquanto as correntes de K
+
hiperpolarizantes
menores aumentam a durao do plat e retardam
o retorno do potencial de membrana para o seu
valor de repouso.

Classe IV
Atuam nos tecidos nodais AS e AV, pois eles
dependem das correntes de Ca
2+
para a fase de
despolarizao do potencial de ao. A principal
ao teraputica dessa classe lentificar a
ascenso do potencial de ao nas clulas do n
AV, resultando em diminuio da velocidade de
conduo atravs do n AV. (verapamil e
diltiazem).




















30

CONTRAO CARDIACA
O corao recebe o sangue desoxigenado e
reenvia atravs da circulao pulmonar para
distribuir sangue oxigenado nos tecidos perifricos.
Para isso, o ventrculo esquerdo precisa
desenvolver uma tenso para superar a
impedncia ejeo que reside na circulao
perifrica.
O msculo cardaco contrai-se quando os
potenciais de ao despolarizam as membranas
plasmticas das clulas musculares cardacas.
O processo de acoplamento excitao-contrao,
em que os processos mecnicos intracelulares
traduzem um sinal eletroqumico em fora dos
canais de clcio regulados por voltagem, aumento
do clcio intracelular, a ativao das protenas
contrateis por interao actina-miosina.
Doenas
Vrios fatores podem levar disfuno ou morte
dos micitos, com substituio do miocrdio por
tecido fibroso e comprometimento da
contratilidade.
Uma disfuno em nvel celular, as alteraes
associadas diminuio da contratilidade
cardaca consistem em desregulao da
homeostasia do clcio, alterao na regulao e
no padro de expresso das protenas contrate e
alteraes nas vias de transduo de sinais dos
receptores -adrenrgicos. A homeostasia
alterada do clcio resulta em prolongamento do
potencial de ao e do Ca
2+
transitrio associado
a cada contrao nos micitos cardacos em
falncia.
Medicamentos
Os glicosdios cardacos elevam a concentrao
intracelular de Ca
2+
atravs da inibio da Na
+
/K
+

ATPase do sarcolema, enquanto os agonistas e
os inibidores da fosfodiesterase aumentam os
nveis intracelulares de AMPc. Os agentes
sensibilizadores do clcio.

Glicosidios cardacos
Incluem a figoxina e a figitoxina e a ouabana. A
digoxina o glicosidio cardaco usado com maior
freqncia e tambm o agente ionotrpicomais
usados. A digoxina um inibidor seletivo da
bomba de sdio da membrana plasmtica. Os
micitos cardacos expostos digoxina expulsam
uma menor quantidade de sdio, resultando em
elevao intracelular de sdio, resultando em
elevao da concentrao intracelular de sdio. O
aumento intracelular de sdio altera o equilbrio da
troca de sdio0clcio: o influxo de clcio diminui,
devido diminuio do gradiente para a entrada
de sdio, enquanto o influxo de clcio aumenta,
devido ai aumento no gradiente de influxo de
sdio,
REGULAO DO VOLUME
A regulao adequada da homeostasia do
volume e do tnus vascular mantm a perfuso
tecidual adequada em resposta a estmulos
ambientais variveis a desregulao da
homeostasia do volume pode resultar em
formao de edema, acmulo patolgico de
lquido no espao extravascular. A modulao
farmacolgica visa reduzir o excesso de volume,
essa abortagem um tratamento efetivo para a
hipertenso e a insuficincia cardaca. H duas
classes de agentes farmacolgicas usadas para
modificar o estado do volume consistem em
moduladores dos reguladores neuro-hormonais
em diurticos, que aumentama excreo renal
de Na
+
.
As alteraes ocorridas no plasma so
percebidas, sinalizadas e modulados por um
conjunto de mecanismo. Existem sensores de
volume em toda a rvore vascular, inclusive nos
trios e nos rins. Muitos reguladores de volume
ativados por esses sensores so hormnios
sistmicos e autcrinos, enquanto outros
envolvem circuitos neurais. O resultado
integrado mecanismo de sinalizao consiste
em alterar o tnus vascular e regular a
reabsoro e excreo renais de Na
+
.


Reguladores do volume
A resposta neuro-hormonal a determinada
alterao no volume controlada por quatro
sistema: o sistema renina-angiotensina-
aldosterona, os peptdeos natriurticos, os
hormnios antiurticos e os nervos simpticos
renais.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona
A renina produzida e excretada pelo aparelho
justaglomerular. O resultado da excreo de
renina vasoconstrio e reteno de Na
+
,
duas aes que mantm a perfuso tecidual e
que aumentam o volume de lquido extracelular.

Peptdeosnatriurticos
So hormnios liberados pelos trios, pelos
ventrculos e pelo endotlio vascular em
resposta a uma sobrecarga de volume. H trs
tipos de peptdeos os A, B e C. o tipo A
liberados pelos ventrculos, e o tipo C liberado
pelas clulas endoteliais vasculares. O tipo A
aumenta a permeabilidade do endotlio capilar,
esse efeito reduz a presso arterial ao favorecer
a filtrao de lquido do plasma para interstcio.





31

Hormnios antidiurticos
um hormnio secretado pelo neuro-hipfise
em resposta ao aumento da osmolaridade
plasmtica. Ele provoca vasoconstrio da
vasculatura perifrica e promove a reabsoro
de gua no ducto coletor renal.

Nervos simpticos renais
Enervem as arterolas eferentes e aferentes. Em
resposta a uma regulao de volume
intravascular, os nervos simpticos renais
diminuem a taxa de volume intravascular, os
nervos simpticos renais diminuem a taxa de
filtrao glomerular ao estimular a constrio da
arterola aferente em maior grau do que a da
arterola eferente.

Controle renal da excreo de Na
+

Em 24 horas, os rins filtram perda de 180L de
lquido, para aumentar ou diminuir o volume do
lquido corporal, os rins devem aumentar ou
diminuir a reabsoro renal de Na
+
de volume
dirio filtrado. O glomrulo renal produz um
ultrafiltrado de plasma que segue o seu fluxo e
que processado pelo nfrons.
Quatro segmento de nfrons so importantes
para a farmacologia da regulao do volume
corporal. Eles so o tbulo proximal, a ala de
Henle, segmentos tubulares, uma inter-relao,
de transportadores ou canais inicos
especficos de cada segmento colabora na
reabsoro de NaCl essencial para a reteno
de gua.
O tbulo proximal o primeiro local de
reabsoro de cidos orgnicos fracos e bases
acoplado ao simporte ou contratransporte de
sdio ou prtons, ou mecanismos de troca de
nios.
O ramo ascendente da ala de Henle, o lquido
que emerge dele hipertnico e apresenta
elevada concentrao de NaCl. Ele reabsorve
NaCl sem gua, diluindo o lquido tubular. Junto
com a reabsoro de uria, a reabsoro para o
mecanismo de concentrao de uria, a
reabsoro para o mecanismo de concentrao
em contracorrente, que gera e mantm o
gradiente osmtico corticomedular do rim.
O tbulo contorcido distal, reabsorve cerca de 2
a 10% da carga filtrada de NaCl, enquanto
permanece impermevel gua luminal. Ele
tambm medeia a reabsoro transeptelial de
ons clcio e magnsio luminais por intermdio
de canais de clcio.
O ducto colector dividida em segmentos
cortical, medular externo e medular interno do
ducto colector. As pores mais prximas do
ducto coletor so de dois tipos de clulas: as
clulas principais e as clulas intercaladas. As
clulas principais reabsorvem entre 1 e 5% da
carga filtrada de sdio, dependendo dos nveis
plasmticas de aldosterona.

Edema
o acmulo de lquido no espao intersticial,
ele pode ser exsutativo (muita protena) ou
exsutativo (com pouca protena). O edema
exsutativo resultado da resposta inflamatria
aguda. O edema transutativo, pode resultar da
redeno renal patolgica de Na
+
. H trs
situaes clinicas que resultam em formao de
edema so a insuficincia cardaca, a cirrose e
a sndrome nefrtica. Todas essas doenas
apresentam uns comprometimentos da
reabsoro de Na
+
causado por alteraes
patolgicas na regulao do volume.

TROMBOSE
um estado patolgico que ocorre ativao
inapropriada dos processos hemostticos
normais. A formao de trombose pode ser em
conseqncia de leso vascular, ocluindo parte
da rvore vascular. A leso de um vaso
sanguneo induz a formao de um cogulo
sangneo para impedir a perda de sangue e
permitir a cicatrizao. A formao de um
cogulo na rea da leso vascular ocorre em
quatro estgio. A primeira, ocorre vaso
constrio localizada como resposta a um
mecanismo neurognico e secreo de
vasoconstritores derivados de neurognico,
como a endotelina. A segunda, ocorre a
hemostasia primria, as plaquetas so ativadas
e aderem matriz subendotelial expostas.
As substncias secretadas dos grnulos
recrutam outras plaquetas, causando a adeso
de maior nmero de plaquetas matriz
subendotelial e agregao entre as plaquetas
no local de leso vascular resulta, na formao
de um tampo hemosttico primrio.
Na hemostasia secundria, conhecida de
cascada da coagulao, o endotlio ativado e
outras clulas adjacentes expressam um fator
pro-coagulante ligado membrana, denominado
fator tecidual, que forma complexo com o fator
da coagulao VII, dando inicio cascada de
coagulao. O resultado desta cascata a
ativao da trombina, que desempenha duas
funes; uma converter o fibrinognio solvel
em polmero de fibrina insolvel, que forma a
matriz do cogulo, e a segunda funo induzir
o recrutamento e ativao de mais plaquetas.
A agregao plaquetria e a polimerizao da
fibrina levam a formao de um tampo. E
mecanismo antitrombliticos restringe o tampo
ao local da leso assegurando, que o tampo
no se locomova para lugares imprprios,
obstruindo a rvore vascular.

32

Vaso constrio
Ocorre aps a leso vascular. Sendo. Mediada
por um mecanismo neurognico reflexo; a
secreo endotelial de endotelina, um
vasoconstritor, potencializa a vaso constrio.

Hemostasia primria
Seu objetivo a formao de tampo
plaquetrio que estabiliza a leso vascular. As
plaquetas so fragmentos dos megacaricitos
na medula ssea. Os receptores das plaquetas
so os mediadores primrios por onde a
plaqueta so ativadas. Essa hemstase primaria
transforma as plaquetas em um tampo atravs
de trs reaes:
1. Aderncia;
2. Liberao de grnulos;
3. Agregao e consolidao.
Aderncia: as plaquetas aderem-se ao endotlio
que fica expostos aps a leso vascular.
Liberao de grnulos: as plaquetas aderidas,
sofrem um processo de ativao. Essa reao
ativadas pela ligao do agonista a receptores
de superfcie celular. Ativando a cascada,
causando a liberao do contedo dos grnulos.
Agregao: a tromboxano A
2
promove a ligao
plaquetria atravs da estimulao de receptor
de TXA
2
ligadas protenas G na membrana
plaquetria. A ativao da fosfolipase A
2
leva a
expresso de GPIII e III
a
funcional, a integrina
que medeia a agregao plaquetria,

Cascada de coagulao
Forma um coagulo de fibrina no local de leso
vascular. A cascada de coagulao uma
seqncia de reao enzimticas. As reaes
de ativao da cascata ocorrem onde houve
formao de um complexo protena-protena
baseada em fosfolipdio. Esses complexo
composto de uma superfcie de membrana, uma
enzima, um substrato e um cofator. A seriana
fundamental para a montagem do complexo. O
clcio necessrio para que a enzima, o
substrato e o cofator adotema a sua
conformao prpria para a clivagem
proteolitoca de uma proenzima de fator de
coagulao sua forma ativada.
A coagulao dividida em duas vias a
intrnseca e a extrnseca. A via intrnseca
ativada pelo fator XII e a via extrnseca
iniciada pelo fator tecidual, lipoprotenas
expressas pelo leuccitos ativados pelas clulas
endoteliais ativadas, pelas clulas musculares
lisas e pelos fibroblastos presentes no local de
leso vascular. Essas duas vias e
interconvergncia no ponto de ativao do fator
X. A via extrnseca considerada via primria
para iniciar a coagulao.
As vias extrnsecas e intrnsecas da coagulao
levam ativao do fator X ativado cliva a
protrombina (fator I) em trombina (fator IIa). A
trombina uma enzima que atua na cascata de
coagulao de quatro maneiras:
1. Converte a protena plasmtica solvel
fibrinognia em fibrina que, forma longas
fibras polimricas insolveis.
2. Ativa o fator XIII, que se liga aos
polmeros de fibrinas, produzindo uma
rede ou cogulo estvel;
3. Amplifica a cascata da coagulao ao
catalisar a ativao dos fatores VIII e V
por retroalimentao,
4. Causando liberao dos grnulos,
agregao plaquetria e agregao de
microparticulas derivadas das plaquetas.

Regulao da hemstase
regulada por duas razes. Primeiro a
hemostasia precisa limitar-se ao local especifico
da leso vascular. Segundo tamanho dos
tampes hemostticos primrios e secundrios
deve ser restritos de modo que a luz vascular
permanece desobstruda. O endotlio ativado
tem uma sria de fatores pro coagulante, que
promovem a hemostasia no local de leso,
fatores anticoagulantes que restringem a
propagao do coagulo alm do local de leso.
Os fatores procoagulantes, esses fatores
proporcionam uma superfcie para que a
cascata da coagulao possa prosseguir.
Fatores anticoagulantes so secretados pelo
endotlio e so solveis no sangue.
Aps a leso vascular, o endotlio que circunda
a rea ligada atua em cinco mecanismos
diferentes que limitam a iniciao e a
propagao do processo hemosttico
vizinhana imediata da leso. Esses
mecanismos so:
a. Prostacidina (PGI
2
);
b. Antitrombina III;
c. Protenas C e S;
d. Inibidor da via do fator tecidual (TFPI);
e. Ativador do plasminognio (t-PA).
A prostaciclina (PGI
2
) sintetizada e secretada
pelo endotlio, ele aumenta os nveis de AMPc
no interior das plaquetas e, inibe a agregao
plaquetria e a liberao do contedo dos
grnulos das plaquetas. Tambm possuem
efeitos vasodilatadores, ele induz o relaxamento
do msculo liso vascular atravs do aumento
dos nveis do AMPc no interior das clulas do
msculo liso vascular.
O PGI
2
impede a aderncia das plaquetas ao
endotlio intacto que circunda o local de leso
vascular em torno do local da adeso.
Antitrombina III
33

Inativa a trombina e outros fatores da
coagulao. Essas interaes so
potencializadas por molculas parecidas com a
heparinas.

Protenas C e a protenas S
So protenas que dependem de vitaminas K e
que diminuem a velocidade da cascata da
coagulao atravs da inativao dos fatores da
coagulao V
a
e VIII
a
ativao da protena C
impedi a ocluso vascular pelo coagulo de
fibrina em crescimento.













































ANTI-INFLAMATRIOS
A inflamao uma resposta de proteo s
leses causadas por trauma fsico, agentes
qumicos ou biolgicos. A inflamao
desencadeada pela liberao de mediadores
qumicos a partir dos tecidos lesados e de clulas
migratrias. Os mediadores qumicos so, as
aminas, como a histamina e a 5-hidroxitriptamina,
lipdeos, como as prostaglandinas.

ANTI-INFLAMATRIOS NO
ESTEROIDES
Todos os anti-inflamatrios no-esteroides inibem
a sntese das prostaglandinas. As prostaglandinas
so derivadas de cidos graxos insaturados, todos
os tecidos produzem uma pequena quantidade de
prostaglatina. o cido araquidnico, est presente
como componente dos fosfolipideos da
membranas celulares. As atividades das
prostaglandinas so mediadas por ligao a
receptores da membrana que operam por meio de
protena G, que ativa ou inibe a adenilil ciclase.
O cido aractnicos, o principal precursor das
prostaglandinas. H duas vias para a sntese, a de
eicosanoide a parti do cido araquidnico.

Via de ciclooxigenase
As prostaglandinas, os tromboxanos e a
prostaciclinas. So sintetizados pela via da
cicloxogenase. A ciclooxigenase 1 (COX1)
responsvel pela produo de prostanide, o
COX2 provoca a produo elevada de prostanide
que ocorre em locais de doena e inflamao.
A COX 1 a enzima que regula os processo
celulares, como a citoproteo gstrica, a
homeostase vascular, a agregao plaquetria e a
funo renal.
A COX 2 expressa em alguns tecidos, como
crebro, rins e ossos.

Via de lipoxigenase
Muitos lipoxigenase agem sobre o cido
araquidnico formando 5-HPETE, 12-HPETE e
15-HPETE. Os medicamentos antileucotrienos,
como zileutona, o zafiriu castle e o montelucaste,
so uteis no tratamento da asma alrgica
moderada e intensa.











34

ANESTSICOS LOCAIS
Vm do grego AN=sem e AISTHESIS=sensao.
Os anestsicos locais (AL) so um conjunto de
substncia qumicas aplicadas localmente, com
estruturas moleculares parecidas, capazes de
inibir as sensaes e prevenir o movimento. A
cocana um anestsico local, vindo das folhas do
arbusto da coca (Erythroxylon coca). A procana
foi um substituto da cocana.
Os anestsicos locais exercem efeito atravs do
bloqueio dos canais de sdio regulados por
voltagem, inibindo, a propagao dos potenciais
de ao ao longo dos neurnio a partir desse
bloqueio AL inibi, a transmisso da informao
para o sistema nervoso central.

Analgsico e Anestsico
Os analgsicos so inibidores especficos das vias
de dor, e os anestsicos locais so inibidores
inespecficos das vias sensoriais perifricas,
motoras e autnomas.

































































































35

FARMACOLOGIA ANTIMICROBIANA

Antimicrobiano
uma substncia que mata ou inibe o
desenvolvimento de microrganismos, como
bactrias, fungos, vrus ou protozorios,
indicado para o tratamento de infeces
microbianas.A terapia antimicrobiana baseia-seem
quatro objetivos:
1. Identificao e caracterizao do patgeno
e seleo de uma droga baseada nos
locais de infeces e nas leses.
2. Obteno de concentraes efetiva do
agente antimicrobiano indicado por um
perodo suficiente no local da infeco;
3. Seleo de uma frequncia e de uma
proporo de dosagem e da via de
administrao do agente antimicrobiano,
bem como da durao da terapia;
4. Fornecimentos de terapia de suporte
especifica, bem como apropriado para
aumentar a capacidade do animal superar
a infeco e as alteraes patolgicas
associadas.
Eles interferem nos microrganismos, mantendo-os
ou inibindo seu metabolismo ou sua reproduo,
permitindo que o sistema imunolgico destrua o
microrganismo. So produzidos por vrias
espcies de microrganismos que suprimem o
crescimento de outros microrganismos. Os
antibiticos so classificados de acordo com a
suapotncia. Os antibiticos bactericidas
destroem as bactrias,enquanto os antibiticos
bacteriostticos evitam apenas queaquelas se
multipliquem e permitem que o organismo elimine
asbactrias resistentes. Para a maioria das
infeces, ambos ostipos de antibiticos parecem
igualmente eficazes; porm, se osistema imune
est enfraquecido ou a pessoa tem uma
infecograve, como uma endocardite bacteriana
ou uma meningite, umantibitico bactericida
costuma ser mais eficaz.
Quimioterapia o mtodo que uso o composto
qumico, no tratamento de doenas causadas por
agentes biolgicos quando aplicada ao cncer
chamada de quimioterapia antineoplsica ou
quimioterapia antiblsica.







MECANISMO DE AO
O objetivo da terapia farmacolgica antimicrobiana
a toxicidade seletiva, que a inibio e a
replicao de patgenos em concentrao do
frmaco abaixo da necessria para afetar as vias
do hospedeiro. Os quatro mecanismos bsicos de
ao dos antibiticos so:
Ruptura da parede celular: por inibio da
sntese de peptdeoglicanos (penicilina,
cefasporinas, glicoprotena, monobactano e
carbapenens);
Inibio da sntese das protenas
bacterianas: aminoglicosdeos, macroldeos,
tetraciclinas, clorafenicol, oxizolidinonas,
estreptograminas e rifampicina.
Interferncia no metabolismo normal:
sulfonamidas e trimetoprima.
Interrupo da sntese do cido nucleico
(fluoroquinolona, cido malidixico);

Parede celular
A parede celular bacteriana uma rede
tridimensional de polmeros de aucares, com
ligao cruzada peptdica, que circunda a clula
no lado externo de sua membrana citoplasmtica.
A parede celular conhecida como
peptidoglicano.A parede celular possui uma
resistncia atrao, que permite que as clulas
mantenham a sua presso osmtica intracelular
em ambientes de tonicidade varivel. A maior
classe e a mais usada de inibidores da sntese
bacteriana da parede celular, os antibiticos
beta-lactmicos, que atuam atravs da inibio
das enzimas transpeptidases, medeiam
ligao cruzadas peptdica. Os lipopolissacaridios
no folheto externo da membrana externa das
bactrias gram-negativas protegem as bactrias
da ruptura por molculas hidroflicas do
hospedeiro, como sais biliares, e so importantes
para a aderncia das bactrias s clulas do
hospedeiro e sua vazo da resposta imune do
hospedeiro.

Figura 31: (A) bactria gram-positiva; (B) bactria gram-
negativa; (C) Micobactria.



36

Inibio da parede celular
O mais importante mecanismo da atividade dos
antibiticos a interferncia com a sntese da
parede celular e classificados como antibiticos -
lactmicos, so assim chamados porque
compartilham uma estrutura de anel -lactmico.
Outros antibiticos podem interferir com a
construo da parede celular bacteriana, incluindo
a vancomicina, doplomicina e a bacitracina.

Figura 32: Sntese de cido miclico e ao dos agentes
antimicobacterianos.Os cidos miclicos so produzidos pela
ligao cruzada de cadeias de cidosgraxos derivadas da
acetil coenzima A (Acetil Coa). Cada uma das setas nesta
Representao simplificada indica mltiplas etapas de
sntese; o enfoque sobre os cidos graxos sintetases (FAS1
e FAS2) em virtude de sua importnciacomo alvos de
frmacos. Especificamente, a FAS1 inibida pela
pirazinamida,enquanto a FAS2 inibida pela isoniazida.

-lactmicos
Inibe a sntese da parede celular das bactrias,
eles inibem a ligao cruzadas dos polmeros de
murena. O elemento chave desse mecanismo de
ao consiste na presena de um anel -lactmico
de quatro membros os -lactmicos so divididos
em quatro famlias.
Penicilina;
Cefalosporina;
Monobactmicos;
Carpenemos.

Figura 33: (A)Os membros da famlia dos -lactmicos
diferem uns dos outros na sua estrutura de arcabouo; cada
um dos frmacos dessas subclasses tambm difere nos seus
grupos R. Observe que o anel -lactmico de quatro
membros comum a todas as quatro famlias; este anel que
confere aos agentes a sua capacidade de bloquear a reao
de transpeptidao. (B)As bactrias que expressam -
lactamases so capazes de clivar a ligao -lactmica, que
necessria para a ao do antibitico. Os inibidores da -
lactamase, o cido clavulnico e o sulbactam atuam como
chamariz atravs de sua ligao s enzimas -lactamases.

Penicilina
Foi o primeiro antibitico descoberto, atua atravs
da sntese da parede celular bacteriana. As
caractersticas nicas das paredes bacterianas
fizeram dela um alvo atraente da quimioterapia
antibacteriana. Seu mecanismo de ao; a
interferncia na sntese do peptidoglicano da
parede celular bacteriana, aps se ligarem a
protena de ligao da penicilina.

Cefalosporina
So estruturalmente diferentes das penicilinas
pela presena de um anel acessrio. As
Cefalosporina da primeira gerao so ativas
contra espcie gram-negativas bem como contra
os bacilos gram-negativos como Proteus mirabilis
e E. Coli, que causam infeco no trato urinrio.
Esses agentes so sensveis a muitas -
lactamases. Seu mecanismo de ao, idntico
ao da penicilina, interferem na sntese de
peptidioglicanos bacterianos aps as ligaes s
protenas de ligao de -lactmicos.

Monobactamico (Aztreonam)
So ativos contra a maioria das bactrias gram-
negativas, porm carece de atividade contra
microrganismos gram-positivos. A Aztreonam
usada para pacientes alrgicos penicilina.

Glicopeptdeos
A vacomicina e a teicoplanina so glicopeptidios
com atividades bactericidas contra bacilos e coco
gram-negativa. Eles interrompem a sntese da
parede celular. A vancomicina age de modo
sinrgico com aminoglicosidios deve ser
administrada por via oral para combater o
clostridium dificile, uma vez que no absorvida
pelo TGI.

Bacitracina
um antibitico que interfere na desfosforilao
do pirofosfato do bactoprenol. Ele dirigido contra
a parede celular, pois seu alvo um lipdio. A
bacitracina inibe a desfosforilao atravs da
formao de um complexo com o pirofosfato de
bactoprenol.










37

Sntese das protenas bacterianas
Existem diferencias na bioqumica dos processos
do dogma central procariota em comparao com
dos eucariotas, trs delas so usadas como alvo
pelos agentes antibacterianos:
As topoisomerases, que regulam o
enrolamento do DNA medeiam segregao
das fitas replicadas de DNA;
Os RNApolimerase, que transferem o DNA
em RNA;
Os ribossomos, que traduzem o
RNAmensageiro em protena.

Transcrio bacteriana
Envolve a sntese de RNA de fita simples a partir
de um molde de DNA. A transcrio catalisada
pela enzima RNApolimerase. O processo de
transcrio ocorre em trs estgios:
Iniciao;
Alongamento;
Trmino.
Na iniciao, a haloenzima, a RNApolimerase,
separa as fitas de um segmento curto do DNA de
dupla hlice aps o reconhecimento de um stio
normal. Uma vez desenrolada a dupla hlice para
formar um molde de fita simples, a
RNApolimerase inicia a sntese de RNA em um
ponto de iniciao no DNA. A fita de RNA emerge
da enzima at atingir uma sequncia de termino. A
enzima RNApolimerase difere entre bactrias e
seres humanos e, pode servir de alvo seletivo
para a ao de agentes antibacterianos.

Sntese de protenas
Existem vrias diferenas nos detalhes dos
mecanismos que podem ser usadas para fins
farmacolgicos. O nmero e a composio de
molculas de RNA diferem entre os ribossomos
bacterianos e humanos.O ribossomo de uma
bactria como a Escherichia Coli possui um
coeficiente de sedimentao de 70S e
constituda de uma subunidade de 30S e uma
subunidade 50S. O ribossomo 70S contm dois
stios que se ligam ao RNA, durante a traduo; o
stio P ou peptil, que contm a cadeia peptdica e
crescimento, e o stio A ou aminoacil que se liga
s molculas de RNAt que chegam, transportando
os diversos aminocidos.

Figura 34: Ribossomo bacteriano as letras A e B so os locais
de ao dos antibiticos: (A)Macroldios, Cloranfenicol,
Lincosamidas, Estreptograminas,Oxazolidinonas; (B)
Aminoglicosdios, Espectinomicina, Tetraciclinas.

Figura 35: (A) complexo de iniciao ribossomos 70S; (B)
ligao do RNAt; (C) decodificao; (D) formao da ligao
peptdica; (E) ligao do RNAt; (F) translocao e movimento
de peptidio.
Inibidores da topoisomerase
Atua atravs da inibio das topoisomerases, a
quinolona inibem a DNA girase nos microrganismo
gram-negativos e tambm inibem a topoisomerase
IV nos microrganismo gram-positivos, como
Staphylococcus aureus. As quinolonas, presentes
em baixas concentraes inibem reversivelmente
as topoisomerases tipo II, sendo a sua ao
bacteriosttica.

Figura 36: (A)As enzimas topoisomerases tipo II contm
domnios A, B e de ATPase.Os domnios A e B envolvem
um segmento da dupla hlice do DNA (segmento G). (B)A
interao com o segmento G induz uma alterao na
conformaoda topoisomerase tipo II, induzindo o seu
fechamento ao redor do segmento G do DNA. (C)O ATP
liga-se aos domnios de ATPase da topoisomerase e
umsegundo segmento da dupla hlice de DNA (segmento T)
entra e fechado nos domnios B. (D)Quando a enzima
est envolvida com ambos os segmentosde DNA, a
topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA.
(E)Esse corte de fita dupla no segmento G permite a
passagem do segmento T atravsdo segmento G para o lado
oposto da topoisomerase. (F)O segmento T liberado da
topoisomerase, e o corte do segmento G religado. O ATP
hidrolisadoa ADP, este se dissocia da topoisomerase, e o
ciclo recomea. Os antibiticos da quinolona inibem a
passagem do segmento T e areligao do segmento G
quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em
concentraes teraputicas, as quinolonas promovem a
dissociaodas subunidades da topoisomerase, resultando
em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactria.

38


Figura 37: a topoisomerase tipo I liga-se s fitas opostas da
dupla-hlice de DNA. A seguir, a topoisomerase rompe uma
fita e permanece ligada a uma das extremidades rompidas. A
extremidade no ligada da fita rompida pode desenrolar-se
em uma ou mais voltas e, a seguir, unir-se (religar-se) fita
parental. No modelo depassagem da fita, a ligao da
topoisomerase tipo I dupla-hlice do DNA resulta em fuso
(separao)das duas fitas de DNA. A seguir, a topoisomerase
ligadaao DNA introduz uma ruptura em uma fita,
enquantopermanece ligada a cada extremidade da fita de
RNArompida (crculos azuis cheios). A seguir, a fita
rompidapassa atravs da hlice e unida (religada),
resultandono desenrolamento efetivo do DNA. As
camptotecinas,que so utilizadas na quimioterapia do cncer,
inibem a juno da fita quebrada do DNA aps apassagem da
fita.

Inibidores da transcrio
efetiva contra bactrias que resistem em
fagossomos, visto que bactericida para bactrias
tanto intracelulares quanto extracelulares. A
rifampicina aumenta a atividade in vitro da
isoniazida, usado no tratamento da tuberculose. A
rifampicina exerce sua atividade atravs da
formao de um complexo estvel com a
RNApolimerase DNAdependente bacteriana,
inibindo a sntese de RNA. O frmaco permite o
inicio da transcrio mais bloqueia o alongamento
quando o RNA nascente atinge um comprimento
de 2 a 3 nucleotdeos a rifampicina administrada
em associao com outros frmacos
antituberculoses.

Inibidores da traduo
O alvo dos inibidores da traduo a subunidade
30S ou 50S do ribossomo bacteriano, alm dos
efeitos inibitrios sobre os ribossomos
bacterianos, os inibidores da sntese proteica
podem afetar os ribossomos mitocndrias de
mamferos ou ambos. A inibio completa da
sntese proteica no suficiente para matar uma
bactria.

Aminoglicosidios (30S)
So usadas no tratamento de infeces causadas
por bactrias gram-negativas devem ser
administrada por via parenteral. Os
aminoglicosidios incluem a estreptomicina, a
neomicina, a netilmicina, a kanamicina, a
tobramicina,a gentamicina e a amicacina.
Os aminoglicosidios ligam-se ao RNA, 16S da
subunidade 30S e produzem efeitos sobre a
sntese proteica que dependem da concentrao
de frmaco. Os aminoglicosidios interferem na
funo da subunidade 30S de decodificao do
RNAm em altas concentraes os
aminoglicosidios so bactericidas ele atua de
forma sinrgica com outros agentes, como os -
lactamicos, que inibem a sntese da parede
celular. A explicao sugerida para esse
sinergismo que a inibio da sntese da parede
celular aumenta a entrada de aminoglicosidios nas
bactrias.

Subunidade 50S
Os agentes antimicrobianos dirigidos contra as
subunidades ribossmicas 50S mais usadas so
os macrolidios, o cloranfenicol e as linsosimidas,
ligam-se a uma pequena regio do RNAr 23S
prximos ao contra ativo da peptdeo transferase.

Macroldeos e cetoldios
So importantes no tratamento de infeces
pulmonares, incluindo a doena do legionrio. Os
macroldeos so antibiticos bacteriosttico que
bloqueiam a etapa de translocao da sntese
proteica ao atuar sobre o alvo do RNAr 23 da
subunidade 50S. Os macroldeos ligam-se a um
segmento especfico RNAr 23S e bloqueiam o
tnel de sada a partir do qual emerge os
peptdeos nascentes.

Clorafenicol
um antibitico bacteriosttico, ativo contra
microrganismos gram-positivos e gram-negativos,
aerbicos e anaerbicos. O clorafenicol liga-se ao
RNAr 23S e inibe a formao das ligaes
peptdicas.








39

FARMACOLOGIA ANTIFNGICA
As infeces fngicas so chamadas de micoses,
podem ser dividida em infeces superficiais e
sistmicas. As infeces fngicas superficiais
podem ser classificadas em dermatomicoses e
candidase. As dermatomicoses so infeces da
pele, dos cabelos e das unhas causadas por
dermatfitos.O agente antifngico deve possuir
quatro caractersticas:
Amplo espectro de ao contra uma variedade
de fungos patgenos;
Baixa toxicidade farmacolgica;
Mltiplas vias de administrao;
Excelente penetrao no lquido cefalorraquidiano.
Os principais alvos moleculares da
terapiaantifngica consistem em enzimas e outras
molculas envolvidas na sntese de DNA, na
mitose, na sntese de membrana plasmtica e na
sntese das paredes celular dos fungos.

Figura 38: Os frmacos antifngicosatualmente disponveis
atuam sobre alvos moleculares distintos. A flucitosinainibe a
sntese de DNA do fungo. A griseofulvina inibe a mitose dos
fungosatravs da ruptura do fuso mittico. As alilaminas, as
benzilaminas, osimidazlicos e os triazlicos inibem a via de
sntese do ergosterol no retculoendoplasmtico. Os polienos
ligam-se ao ergosterol na membrana fngica e,portanto,
rompem a integridade da membrana plasmtica. A
anfotericina B um polieno representativo. As
equinocandinas inibem a sntese da paredecelular dos
fungos.

Inibidores da sntese de DNA
Flucitosina
administrada por via oral, ativa contra
infeces fngica sistmicas, sendo eficaz
naquelas causadas por leveduras. Flucitosina o
nome da pirimidina fluorada, a 5-fluorocitosina que
captada seletivamente pelas clulas expressas
nas membranas dos fungos.
No interior da clula fngica, a enzima citosina
desaminase converte a Flucitosina em 5-
flurodesoxiuridilico, que inibidor da timidilato
sintase. A inibio da timidilato sintase resulta em
inibio da sntese de DNA.
A flucitosina usada em associao com a
anfotericina-B no tratamento de micoses
sistmicas. A vantagem farmacocintica desse
agente reside no seu grande volume de
distribuio, com excelente penetrao no SNC,
no olho e trato urinrio.

Inibidor da mitose dos fungos
Griseofuluina
Derivada da Penillium Griseofuluum inibe a mitose
dos fungos atravs de sua ligao tubulina e a
uma protena associada aos microtubulos,
rompendo, a organizao do fuso mittico. Ela
tambm inibe a sntese de RNA e de DNA pelo
fungos. O frmaco no efetivo contra leveduras
e contra fungos dimrficos. A Griseofuluina induz
as enzimas hepticas do citocromo P450, pode
aumentar o metabolismo da Varfarina e reduzir a
eficcia dos contraceptivos orais com baixo teor
de estrognio.

Terbinafrina
de uso oral e tpico. O frmaco sofre
metabolismo de primeira passagem no fgado. Em
virtude de seu metabolismo de primeira
passagem, a biodisponibilidade oral da terbinafrina
de 40%. Sua meia-vida de eliminao do
frmaco extremamente longa, de cerca de 300
horas devido a seu acmulo extenso na pele, nas
unhas e na gordura.

Inibidores da membrana
Nistatina
um antibitico macroldeo polinico de estrutura
semelhante da anfotericina e com o mesmo
mecanismo de ao. Seu uso limita-se a infeces
fngicas da pele e do trato gastrintestinal. No
sofre absoro sistmica a partir da pele da
vagina ou do trato gastrintestinal.

Anfotericina
um antibitico de estrutura complexa,
caracterizada por um anel de tomo de carbono
com mltiplos membros. Ela liga-se s
membranas celulares e interfere na
permeabilidade e nas funes de transporte.
Forma um poro na membrana, criando com a
parte central hidroflica da molcula um canal
inico transmembrana. A anfotericina ativa
contra a maioria dos fungos e leveduras. Quando
administrada por via oral, a anfotericina pouco
absorvida, razo pela qual s administrada por
esta via para infeces fngicas do trato
gastrintestinal.

40

Inibidores da enzima P450
Azis
Constituem um grupo de agentes fungistticos
sintticos, com amplo espectro de atividade. Eles
inibem as enzimas P450 fngicas responsveis
pela sntese do ergosterol, o principal esterol
encontrado na membrana das clulas fngicas. A
depleo de ergosterol altera a fluidez da
membrana, interferindo na ao das enzimas
associadas membrana. O efeito global consiste
em inibio da replicao.
Cetoconazol: foi o primeiro azol a ser
administrado por via oral no tratamento das
infeces fngicas sistmicas. bem
absorvido pelo trato gastrointestinal, seu
principal risco a sua alta toxicidade.
Fluconazol: administrado por via oral ou
por intravenosa. Pode tornar o frmaco de
primeira escolha na maioria dos tipos de
meningite fngica.
Itraconazol: administrado por via oral e,
aps absoro, sofre extenso metabolismo
heptico. No penetram no lquido
cefalorraquidiano.






























































































41

FARMACOLOGIA ANTI-HELMNTICA
Os seres humanos constituem os hospedeiros
primrios na maioria das infeces helmnticas.
H dois tipos importantes de infeces por
helmintos:infecesem que o verme estabelece
residncia em outros tecidos de hospedeiros. As
drogas modernas apresentam larga margem de
segurana, uma atividade considervel contra os
estgios imaturos ou larvais dos parasitas e um
amplo espectro de atividade. O uso de
qualqueranti-helmntico limita-se eficcia
inerente prpria droga, seu mecanismo de ao,
suas propriedades farmacocinticas,
caractersticas relativas ao animal hospedeiro ou
s caractersticas relacionadas ao parasita.
Os anti-helmnticos ideais devem ter, um amplo
espectro de atividade contra os parasitas adultos e
imaturos,ser fcil de administrar a um grande
nmero de animais; ter larga margem de
segurana e ser compatvel com outros
compostos, no exigir grandes perodos de
retiradas devido a resduos e ser econmicos.

MECANISMO DE AO
Os anti-helmnticos precisam ser seletivamente
txicos ao parasita. Isso alcanado por
propriedades farmacocinticas inerentes ao
composto, que fazem com que o parasita fique
exposto a concentraes mais altas do anti-
helmntico que as clulas do hospedeiro, ou
inibio dos processos de ao fisiolgico primrio
dos anti-helmnticos.
As bases farmacolgicas do tratamento contra
helmintos geralmente envolvem a interferncia em
um ou ambos dos processos energticos, o que
causa inanio de parasita, ou na coordenao
neuromuscular, o que leva paralisia e a
subsequente expulso do parasita.
Um frmacopara ter ao contra helminto precisa,
penetrar na cutcula dos vermes ou ter acessoa
seu trato alimentar. Os anti-helmnticos podem
atuar ao produzir paralisia ao verme ou lesar a sua
cutcula, resultando em digesto parcial ourejeio
do verme por mecanismos imunolgicos. Os
agentes anti-helmnticos podem tambm interferir
no metabolismo do verme, e como as
necessidades metablicas desses parasitas
variam de uma espcie para outra, as drogas que
se mostram altamente eficazes contra
determinado tipos de vermes podem ser
ineficazes contra outros tipos.
Muitos agentes anti-helmnticos modulam a
atividade neuromuscular dos parasitas atravs do
aumento da sinalizao inibitrio, do antagonismo
da sinalizao excitatria, ou da estimulao
tnica da sinalizao excitatria.

Processos energticos
Vrios anti-helmnticos afetam direta ou
indiretamente os processos energticos.
Inibidores da polimerizao tubulnica:
benzimidazis e pr-benzimidazis.
Desacopladores da fosforilao oxidativa:
salicilanilidas e fenis substitudos.
Inibidores das enzimas da via glicoltica:
clorsulona.
Os benzimidazois inibem a polimerizao
tubulinica, e inibio do transporte e do
metabolismo energtico consequncia de
insuficincia da funo microtubular. Esses
compostos tem largo espectro de atividade e so
contra os adultos, larvas e ovos.
Coordenao neuromuscular: pode ocorrer uma
interferncia nesse processo devido a inibio do
esgotamento ou mimetizao dos
neurotransmissores excitados, e resulta na
paralisia esptica pela ao peristltica normal do
hospedeiro.
Inibidores colinestersicos:
organofosfonados, cumafos, crugomato,
didorvos.
Agonistas colinrgicos: imidazotiazois,
levamisol e tetramisol, pirimidinas.


Benzimidazois
Neles incluem o mebendazol, tiabendazol e o
zilbendazol. So agentes de amplo espectro, que
formam um dos principais grupos de anti-
helmnticos usados na clnica.

Mecanismo de ao
Ele liga-se beta-tubulina livre inibindo a sua
polimerizao e, assim, interferem na captao de
glicose dependente de microtubulo. Exercem ao
inibitria seletiva sobre a funo microtubular dos
helmintos.

Mebendazol
administrado em dose nica para os oxiros e
duas vezes ao dia durante trs dias para as
infeces por ancilstomos e nematdeos. Seus
efeitos indesejveis so poucos.

Tiobendazol
Administrado duas vezes ao dia, durante trs dias,
para infeces por Dracunulus e por
estrongiloides, e por um perodo de at cinco dias
para a triquinase e para a larva migrans cutnea.
Seus efeitos colaterais so mais frequentes do
que os do mebendazol.



42

Abendazol
o mais recente frmaco disponvel, um anti-
helmntico de amplo espectro. administrada por
via oral. Sua concentrao plasmtica 100 vezes
maior do que a do mebendazol, seus efeitos
indesejveis, so distrbios gastrintestinais, no
so comuns, e no exigem a interrupo do
frmaco.

Praziquantel
um anti-helmntico de amplo espectro, trata-se
da droga de escolha para o tratamento de todas
as espcies de esquistossomo, sendo eficaz na
cisticercose.
Mecanismo de ao
Ele altera a homeostasia do clcio nas clulas do
verme. Provocando contrao da musculatura e,
por fim, resulta em paralisia e morte do helminto,
seus efeitos indesejveis consistem em distrbios
gastrintestinais, tonteira, dor muscular e articular,
erupo cutneas e febre baixa.

Piperazina
Pode ser usado no tratamento de infeces pela
lombriga e pelo oxirios.
Mecanismo de ao
A piperazina inibe reversivelmente a transmisso
neuromuscular no verme, provavelmente ao atuar
como o GABA, o neurotransmissor inibitrio sobre
os canais do cloreto operado por GABA no
msculo do nematdeo. Os vermes so expelidos
ainda vivos.

Pirantel
Atua ao despolarizar a juno neuromuscular dos
helmintos, causando espasmos e paralisia, estes
frmacos so geralmente considerado droga
segura. Os efeitos indesejveis so leves e
consistem principalmente distrbios
gastrintestinais.

Niclosamida
Era a droga de escolha para o tratamento da
tenase, foi substitudo pelo praziguantel.
Mecanismo de ao
Lesa irreversivelmente o esclexe o segmento
proximal. O verme separa-se da parede intestinal
e expelido. Para a T. solium a droga
administrada em dose nica aps a refeio.







Oxamniquina
ativo contra S. masoni, afetando as formas
maduras e imaturas. Seu mecanismo de ao
pode envolver a intercalao no DNA, e sua ao
seletiva pode estar relacionada com a capacidade
do parasita de concentrar a droga.
Seus efeitos colaterais consistem em tonteira e
cefaleia transitria, cuja ocorrncia relatada em
30 a 95% dos pacientes.

Levamisol
eficaz nas infeces por lombriga, exerce ao
semelhante nicotina, estimulando e, bloqueando
as junes neuromusculares. Os vermes
paralisados so, ento, eliminados nas fezes eos
ovos so destrudos. O levamisol atravessa a
barreira hematoenceflica, seus efeitos
indesejveis so poucos.

Ivermectina
um agente semissinttico derivado de um grupo
de substncias naturais, obtidos de um
actnomiceto. Esse frmaco possui potente
atividade anti-helmntica contra microfilrias no
homem, constituindo a droga de escolha no
tratamento da oncocorose, que causa a cegueira
dos rios. O frmaco usado para prevenir a leso
ocular mediada pelas microfilrias e diminuir a
transmisso entre seres humanos e vetores, no
tem a capacidade de curar o hospedeiro humano
com infestao por Onchorca volvulos.
Mecanismo de ao
A droga paralisa o verme ao abrir os canais de
cloreto mediado pelo GABA e ao aumentar a
condutncia do cloreto regulada pelo glutamato. O
resultado consiste em bloqueio da transmisso
neuromuscular e paralisia do verme.



















43

FARMACOLOGIA
ANTIPROTOZORIA

Antimalaricos
So classificados pelo estgio do parasita no qual
agem e pelas indicaes clinicas de seu uso.
Frmacos usados para profilaxia causal, so os
que agem nas formas tissulares primrias dos
plasmdios no fgado. A invaso dos eritrcitos a
ulterior transmisso da infeco so assim
evitadas. O proguanil o prottipo dos
medicamentos dessa classe, muito usado para a
profilaxia da malaria falciparum. Mas, pelo uso
indiscriminado no faz mais efeito. Frmacos
usados para evitar reincidias so os compostos
que agem nas formas hepticas primarias para a
circulao. Os frmacos usados contra essas
formas so para a profilaxia terminal e para a cura
radical das infeces malricas.
Frmacos usados para curas clinicas e
supressora, agem nos estgios eritrocticos e
desse modo a interromper a
esquizognicaeritroctica e desse modo cessar as
crises. Esses frmacos tambm produzem a cura
supressora, que elimina todos parasitas do corpo
pelo tratamento continuado.
Gametcidas agem contra as formas eritrocticas
sexuadas dos plasmdios, prevenindo a
transmisso da malria para o mosquito. A
cloroquina e a quinina possuem ao
gametocitica contra P. vivax, P.ovale e P. malarie.
Esporonticidas: so frmacos que fazem a
ablao da transmisso da malria mediante a
preveno ou a inibio a formao de oocisto e
esporozotos malricos nos mosquitos infectados.

Artemsia
uma lacona sesquiterpenide com endoperxido
derivada da semente qing hao (artemis annua). Os
chineses a usavam como planta medicinal h mais
de 2000 anos. A molcula de endoperxido
necessrio para atividade antimalrica dos
compostos de artemisina, enquanto as
substituies d grupo carbonil da lactona
aumentam sua potncia.
Esses compostos agem nos estgios eritrcitos
assexuados do P. vivax e das cepas de P.
falciparum sensveis cloroquina.
Os compostos de artemisinina so os frmacos
com ao mais rpida, eficaz e segura para o
tratamento da malria grave.
Foram descritos bloquear cardacos transitrios,
reduz reversivelmente da contagem de
reticulcitos e de neutrfilos aminotransferase
srica.




Cloroquina
um agente esquizondicida sanguneo, eficaz
contra as formas eritrocticas de todas as quatro
espcies de plasmdios, mas que no exerce
efeitos sobre os esporozoitas, hipnozoitas ou
gametcitos. Pelo parasita e, reduz o suprimento
de aminocidos necessrios viabilidade do
parasita. Os plasmdios possuem capacidade
limitante de sntese de aminocidos de novo, por
isso, dependem dos aminocidos liberados pela
digesto das molculas de hemoglobina do
hospedeiro. A degradao da hemoglobina libera
os aminocidos bsicos e um metabolito do heme
txico aos plasmdios, a ferriprotoporfirina. A
cloroquina tambm inibe a heme polimerase uma
base fraca que penetra no vacolo digestivo do
plasmdio, sendo protonada rapidamente
impedindo sua sada do vacolo digestivo. Em
consequncia, a cloroquina se acumula em
grande quantidade e s liga a ferriprotopofirina e
inibe a metabolizao desse metablito de heme,
e normalmente realizado pele heme-polimerase.

Mefloquina
um composto esquizondicida sanguneo ativo
contra O. falciparum e P. vivax. Mas no exerce
efeito nenhum sobre as formas hepticas do
parasitas, rao pela qual o tratamento das
infeces por P. vivax deve ser acompanhado de
um curso de primaquina para erradicar os
hipnozoitas. A ao parasitria est associada
inibio da heme-polimerase.

Quinina
um alcaloide derivado da casca da chinchona,
um agente esquizonticida sanguneo, eficaz contra
as formas eritrocticas de todas as quatro espcies
de plasmdios, mas que carece de efeitos sobre
os gametcitos de P. falciparum, seu mecanismo
de ao est associado inibio de heme
polimerase do parasita. Ela tambm pode se ligar
ao DNA do plasmdio, com consequente
separao das fitas atravs do rompimento das
pontes de hidrognio, impedimento da transao
desse DNA.

Halofantina
um agente esquizonticida sanguneo, o frmaco
ativo contra cepas de P. falciparum resistentes a
cloroquina, a pirimietamina e quinina eficaz
contra a forma eritroctica de P. vivax, mas no
contra hipnozotas.

FARMACOLOGIA DO TGI
As principais condies patolgicas nas quais
til reduzir a secreo cida so a ulcerao
pptica, e a esofagite de refluxo. A ulcerapptica
uma perda da integridade da mucosa do
44

estmago ou duodeno. As clulas parietais
secretam cidos no estmago, essas clulas
encontram-se nas glndulas oxnticas do fundo e
do corpo gstrico. Elas transportam H
+
por suas
membranas apicais pelas H
+
/K
+
-ATPases,
responsveis pela troca do H
+
intracelular pelo K
+

extracelular. Esse processo regulado pela
histamina, gastrina e acetilcolina.
Os fatores que protegem a mucosa gstrica
incluem o muco gstrico, o bicarbonato gstrico e
duodenal, as prostaglandinas, o processo de
reparo e o fluxo sanguneo. As clulas epiteliais do
estmago secretam muco, que lubrifica e protege
as clulas mucosas de escoriaes. O bicarbonato
protege o epitlio gstrico ao neutralizar o cido
gstrico.

LCERA PPTICA
A terapia antissecretria da lcera pptica e da
esofagite de refluxo, envolve a diminuio da
secreo de cido com antagonistas dos
receptores H
2
ou inibidores da bomba de prtons
ou neutralizao do cido secretado com
anticidos. O tratamento da ulcera pptica deve
incluir a erradicao do H. pylori com uso de
antimicrobianos, como a amoxicilina e
metronidazol. A bactria H. pylori produz a enzima
urase, que converte a ureia em amnia e CO
2

que posteriormente convertido em bicarbonato.

Inibidores H
2

Os antagonistas dos receptores H
2
inibem
competitivamente as aes da histamina em todos
os receptores H
2
, porem sua aplicao clinica
consiste na sua atuao como inibidores da
secreo de cido gstrico. Esses agentes
reduzem a secreo cida basal estimulada por
alimentos, alm de promoverem a cicatrizao das
lceras duodenais.

Inibidores da bomba de prtons
Agem atravs da inibio irreversvel do H
+
/K
+

ATPase, que constitu a etapa final na via de
secreo cida. Uma dose diria nica afeta a
secreo cido durante 2 a 3 dias, devido ao seu
acmulo nos canalculos.

Anticidos
Atuam ao neutralizar o cido gstrico, elevando, o
oH gstrico para inibir a atividade pptica, que
cessa com um valor de pH de 5. Os anticidos
comum consistem de sais de magnsio e de
alumnio. Os sais de magnsio causam diarreia,
enquanto os sais de alumnio provocam
constipao.

VMITOS
A nusea a sensao de urgncia de vomitar,
ocorrendo a perda de tnus e peristalse gstrica, a
contrao do duodeno e refluxos de contedo
intestinal para o estmago. Os vmitos repetidos
em jatos podem indicar a astenose pilrica ou
refluxo gastresofgico. A obstruo do intestino
delgado alto por aderncia duodenais causa o
vmitos bilioso. A estrutura anatmica integradora
o centro bulbar do vmito, localizado na
formao reticular lateral. Esse centro
estimulado por duas vias.
A ocorrncia do vmito no precisa de terapia,
pois pode ser autolimitada e at resolvida sozinha.
Por outro lado o vmito requer controle porque,
alm do desconforto, pode causar complicaes
sistmicas, como desidratao e pneumonia
aspirativa.

Antagonistas dos receptores H
1

Exercem os vmitos produzidos por substancia
que atuam sobre o ZGQ, porm so eficazes na
cinetose e contra vmitos causados por
substancias que atuam no estmago. Como
exemplo temos a anarizina, a ciclstica,
dimenidrinato e a prometazina.

Antagonistas dos receptores muscarinicos
A serotonina, atua como neurotransmissor do
vmito. Antagonista seletivo dos receptores da
serotonina por exemplo a ondansetrona, a
granisetrona e a tropsetrona, so usadas na
preveno e no tratamento dos vmitos causados
por agentes citotxicos.

Antagonistas dos receptores
dopaminrgicos
A metoclopra antagonista dos receptores
dopaminrgicos, que atuam na ZGQ. Ela tambm
possuem aes perifricas, aumentando a
motilidade do estmago e do intestino, sem
estimulao concomitante da secreo gstrica, o
que contribui para seu efeito antiemtico, podendo
ser usada na terapia de distrbios gastrintestinais.












45

DIARREIAS
A maioria dos casos de diarreia resulta de
distrbios do transporte intestinal de gua e
eletrlitos. A diarreia pode ser provocada por
aumento da carga osmticas no interior do
intestino; separao excessiva de eletrlitos e
gua na luz intestinal; exsudao de protenas e
lquidos a partir da mucosa; alteraes da
motilidade intestinal.
Muitos pacientes com diarreia de incio sbito
apresenta doena benigna, autolimitada, que no
requer tratamento ou avaliao. Nos casos
graves, os maiores riscos so a desidratao e o
desequilbrioeletroltico, em particular para bebs,
crianas e idosos.
A reidratao , o fundamento do tratamento de
pacientes com doena aguda e diarreia.

Agentes intraluminais
Agentes formadores de bolo fecal e hidroscpicos.
Os coloideshidroflicos absorvem gua e
aumentam o bolo fecal. Costumam ser usados
para o tratamento da priso de ventre, porm
algumas vezes so teis na diarreia crnicas leves
nos pacientes com sndrome do clon irritvel.

Colertiramina
um resina de troca aninica que se liga com
eficcia aos cidos biliares e algumas toxinas
bacterianas. til no tratamento da diarreia
induzida por sais biliares.

Bismuto
um medicamento que no precisa de prescrio
mdica. um complexo de cristal consistindo em
bismuto trivalente e salicilado suspenso numa
mistura de argila de silicato de magnsio e
alumnio.Acredita-se que o bismuto tenha efeito
antissecretrio, anti-inflamatrio e antimicrobiano;
pode aliviar nuseas e clicas abdominais.

Agentes antiperistlticos e anti-secretores
Opiceos so muito usados no tratamento da
diarreia e podem agir por vrios mecanismos
diferentes, mediados pelos receptores opiceos
e so preferidos a outros agentes devido sua
capacidade limitada de penetrar no SNC.

Loperamida
Um derivado butiramidico piperidinico, um
antidiarreico de ao oral. Aumenta o tempo de
transito entre a boca e o ceco. A loperamida
tambm aumenta o tnus do esfncter anal, efeito
que pode ter uso teraputico para alguns
pacientes com incontinncia anal.
Tambm possui a atividade antissecretria contra
a toxina da clera e algumas outras formas de
toxinas de E.coli. A loperamida eficaz contra a
diarreia do viajante, usada sozinha ou isolada a
antimicrobianos.

Difenoxilato e difenoxina
So derivados piperidinicos estruturalmente
relacionados com a meperidina. A difenoxina
o metabolito ativo do difenorria. Como
antidiarreicos, o difenoxilato e a difenocina so
pouco mais potentes que a morfina.

Agonista dos receptores
2
-adrenrgicos
Podem estimular a absoro e inibir a secreo
de lquidos e eletrlitos, e aumentar o tempo de
trnsito intestinal pela interao com
receptoresespecficos em vrios locais, como
nos neurnios entricos e nos entercitos.

Octreotdio
eficaz na inibio da diarreiasecretora grave
causada por tumores secretores de hormnios
do pncreas e do trato gastrintestinal, seu
mecanismo de ao envolve a inibio da
separao do hormnio, em vez de um efeito de
favorecimento de sua absoro.

PRISO DE VENTRE (constipao)
So vrios os sintomas que caracterizados no
nmero de deposies fecais. Ao usarmos
laxantes devemos administrar a menor dose
eficaz e pelo perodo mais curto para evitar
excessos. Os laxantes podem manter as fezes
amolecidas. O mecanismo de ao dos laxantes
ocorre dos seguintes modos:
Reteno de lquidos intraluminal, por
mecanismo hidroflicos ou osmticos;
Diminuio da absoro total de lquidos, pelo
transporte de lquidos e eletrlitos no intestino
delgado grosso;
Efeitos sobre a motilidade por inibir as
contraes segmentares.

















46

FARMACOLOGIA VIRAL
Os vrus precisam replicar-se incorporando os
mecanismos metablicos da clula hospedeira.
Todos os vrus codificam protenas que diferem
das protenas correspondentes dos humanos.
Os vrus ocorrem na forma de pequenas
partculas, chamadas vrions. Os vrions
consistem em genoma de cido nucleico
acondicionado dentro de uma camada de
protena codificada pelo vrus, chamado
capsidio. Em alguns vrus, o capsidio
circundado por um envelope, uma membrana
com dupla camada lipdica e circundada por um
envelope, uma membrana com dupla camada
lipdica que contem protena do envelope
codificador pelo vrus. Os genes virais podem
ser DNA ou RNA e podem ser de fita simples ou
de fita dupla.

Ciclo de vida dos vrus
Quase todos os vrus apresentam o mesmo
ciclo de vida geral para a sua replicao. No
incio da infeco do vrus, ele fixa-se clula
hospedeira. Essa infeco mediada por
protenas da superfcie do vrus, que se ligam
especificamente a determinado componente da
membrana do hospedeiro.
Ex.:o envelope viral do HIV contem a
glicoprotena gp120 uma protena
transmembrana que medeia a ligao e a
fixao do vrus s clulas transmembrana que
medeia a ligao e a fixao do vrus s clulas
hospedeira que expressam os receptores CD4 e
de quimiocinas.
A seguir o vrion perde grande parte de suas
protenas de capsdios, o estgio conhecido
como desnudamento de modo que o cido
nucleico torna-se disponvel para transcrio em
RNAm, a seguir, sofre traduo em ribossomos
celulares.
Ex.: no HIV o processo de entrada depende da
gp41, uma protena do envelope viral que efetua
a fuso da membrana do HIV com a clula-alvo.
a prxima etapa do ciclo a replicao do
genoma. As protenas virais sintetizadas no
interior da clula organizam-se com os genomas
virais dentro da clula do hospedeiro, num
processo chamado montagem.
Em resumo, quase tos os vrus sofrem
replicao atravs das seguintes etapas:
fixao, entrada, desnutao, transcrio,
traduo, replicao do genoma, montagem e
sada.

Agentes farmacolgicos
Inibio da fixao
A inibio desta etapa proporciona uma medida
preventiva contra a infeco e, assim, limitar a
disseminao do vrus pelo organismo.

Enfuvirtida
Um perodo anti-HF, atua ao inibir a entrada do
vrus. Ele assemelha-se estrutura de um
segmento da gp41, a proteinase medeia a fuso
da membrana pelo gp41. A protena gp41 nativa
retida no vrion em uma conformao que
impede a sua capacidade de fundir-se a
membrana ou de ligar-se enfuvirtida. A
enfuvirtida deve ser administrada por via
parenteral, duas vezes ao dia.

Inibio do desnudamento
A amantadina e a rimantadina so inibidores do
desnudamento viral, com a atividade exclusiva
contra o vrus influenza A. elas inibem o influxo
de prtons atravs do M2. Esses frmacos
assemelham-se aos bloqueadores dos canais
inicos celulares podem simplesmente tampar o
canal.

Inibio da replicao do genoma viral
Os frmacos que inibem a replicao do
genoma viral atua atravs da inibio de uma
polimerase. Alvos vrus usam DNA polimerase
celulares; para esses vrus, os frmacos
dirigidos contra as polimerases. Entretanto, os
vrus codificam, suas prprias polimerase,
tornando essa etapa um excelente alvo para o
frmaco antiviral. Esses frmacos so os
chamados anlogos nucleosdicos alguns deles
so inibidores no-nucleosdios da DNA
polimerase ou transpeptase reversa os
anlogos nucleosdicos inibem as polimerases
ao competir com o substrato trifosfato natural,
esses anlogos so incorporados na cadeia de
DNA em crescimento, onde interrompem o
processo de alongamento. A inibio enzimtica
e incorporao no DNA podem ser importantes
para a sua atividade antiviral.



















47






















FARMACOLOGIA CNCERIGENA
O cncer caracterizado pela multiplicao e
propagao descontrolada no corpo de formas
anormais das prprias clulas corporais. H trs
abordagens no tratamento do cncer: exciso
cirrgica, irradiao e quimioterapia. As clulas
cancerosas apresentam quatro caractersticas que
distinguem das clulas normais:
Proliferao;
Perda da funo;
Poder de invaso;
Metstase.
Outra caracterstica das clulas cancerosas a
perda da capacidade de diferenciao,
ocasionando a perda da sua funo. Elas tambm
tm o poder de invadir outros tecidos sem
sofrerem a ao dos fatores apoptticos.
A terapia do cncer baseada no princpio de
que as clulas tumorais encontram-se no ciclo
celular, sendo, mais sensvel do que as clulas
normais interferncia na sntese de DNA e
mitose. Os antimetablicos, uma classe de
agentes que so anlogos do folato, das purinas e
das pirimidinas endgenas e que inibem as
enzimas de sntese dos nucleotdeos. No final da
dcada de 1949, as mostardas nitrogenadas,
que, aps exposies acidentais durante a guerra,
haviam causado supresso da medula ssea,
foram testadas em pacientes com linfoma e
leucemia, induzindo remisses. A janela
teraputica desses frmacos estreita, visto que
as clulas normais em tecidos como o trato
gastrointestinal e a medula ssea sofrem diviso
celular e tambm so suscetveis aos efeitos
desses agentes. Para compreender como atuam
os agentes antineoplsico atuais, importante
considerarmos as caractersticas especiais das
clulas cancerosas. Nas clulas cancerosas,
ocorre perda do controle do ciclo celular em
consequncia de:
Anormalidades na funo dos fatores de
crescimento;
Funo anormal de DNA em decorrncia da
atividade dos oncognes;
Diminuio anormal das foras reguladoras
negativas, devido ocorrncia de mutaes
dos genes supressores tumorais.
O sistema de classificao TNM classifica o
cncer em estgios usando trs componentes
tumorais:
T- indica a extenso do tumor primrio;
Tx- o tumor no pode ser avaliado
corretamente;
T
0
- sem evidencia de tumor primrio;
Tis- carcinoma in sito
T1-4 - aumento progressivo em tamanho
ou evoluo do tumor;
N- indica o envolvimento dos lifonodos;
Nx- linfonodos no podem ser avaliados
corretamente;
No- sem evidncias de metstases;
N1- 3 linfonodos regionais;
M- indica metstase;
Mx- no avaliado corretamente;
M1-presena de metstases distantes;
Os agentes antineoplsicos, antiproliferativos
danificam o DNA e, desencadeiam o processo de
apoptose. Eles agem somente no processo da
diviso celular.

Agentes antineoplsicos
Os agentes antineoplsicos so antiproliferativos,
danificam o DNA e, desencadeiam o processo de
apoptose. Eles agem apenas no processo de
diviso celular. Como o efeito principal dos
agentes antineoplsicos citotxico exercido
sobre a diviso celular, eles iro afetar todos os
tecidos normais que dividem rapidamente,
podendo produzir, os seguintes efeitos:
Toxicidade da medula ssea, com reduo
de leuccitos;
Cicatrizao deficiente;
Queda de cabelo (alopecia);
Leso do tecido epitelial gastrintestinal;
Nuseas e vmitos.

AGENTES ALQUILANTES
Ligam-se ao DNA causando a ruptura da cadeia,
ou a sua replicao defeituosa, o que deflagra a
apoptose, atuam durante todas as fases do ciclo
celular. Agentes alquilantes altamente reativos
eram capazes de induzir remisses em neoplasia
maligna at ento intratveis. Os agentes
alquilantes, como a ciclofosfamida a
mecloretamina, a melfala, a clorambucila e a
48

tiotepa, so molculas eletroflicas que so
atacadas, por stios nucleoflicos no DNA,
resultando em fixao covalente de um grupo
alquila ao stio nucleoflico. Dependendo do
agente especfico, a alquilao pode ocorrer no
tomo de nitrognio ou de oxignio da base, na
estrutura de fosfato ou em uma protena
associada ao DNA. Os agentes alquilantes tm
propriedades de se tornarem eletrfilos fortes pela
formao de intermedirios de ons carbnicos ou
de complexos de transio com as molculas-
alvos. Os efeitos quimioterpicos e citotxicos
esto relacionados com a alquilao do DNA. O
tomo de nitrognio-7 da guanina suscetvel
formao de uma ligao covalente com os
agentes alquilantes e pode representar o alvo-
chave que determina efeitos biolgicos desses
agentes. As respostas celulares especficas
incluem parada do ciclo celular, reparo do DNA e
apoptose. O produto gnico p53 identifica a leso
do DNA e inicia o processo de apoptose em
resposta alquilao do DNA. Os efeitos
adversos incluem milossupresso, esterilidade e
risco de leucemia no linfoctica.

Figura 39: mecanismo de ao dos agentes alquilantes.
(A)ativao, uma cadeia lateral c-cloroetila sofre ciclizao
intramolecular, com liberao de Cl
-
e formao de um
intermedirio etilenimio reativo. ; (B) ataque nucleoflico ao
anel aziridina instvel por doador de eltrons (-SH da protena
-N- de protena ou de base do DNA, =O de base do DNA ou
fosfato. A amina terciria convertida num composto de
amnio quartenrio instvel, que pode reagir, pela formao
de um intermedirio de on carbnico ou de complexo de
transio, com uma variedade de locais que exibem alta
densidade de eltrons. Essa reao prossegue como
substituio nucleofilica.


Ciclofosfamida
bem absorvida por via oral, e tambm por via
intravenosa. ativada pelo citocromo-P450
heptico, sendo inicialmente convertida em 4-
hidroxiciclo fosfamida, que est em equilbrio
dinmico com o tautmero acclico, aldofosfamida.
Nas clulas tumorais, a aldotostamida sofre
clivagem espontnea, com produo de
quantidades estequiomtricas de mostarda de
fosforamida e acrolina. Seus efeitos adversos
comuns so ocorrncia de nuseas, vmitos,
milossupresso com preservao de plaquetas e
alopecia. Tambm pode causar ulcerao da
mucosa e fibrose pulmonar intersticial.


Figura 40: metabolismo da ciclofosfomida (A) ciclofosfamida;
(B) sistema heptico do citocromo P450; (C) 4-hidroxicido
fosfamida; (D) aldofosfamida; (e) enzimtica; (f) aldendo
desidrogenase; (g) carboxifosfamida; (h) 4-
cetociclofosfamida; (i) mostarda de fosfamida; (j) acrolena; (l)
metablito inativos; (M) metablitos intaivos; (N) metablitos
txicos.

Cisplatina
O uso de cisplatina para uso clinico na dcada de
70 transformou tumores previamente intratveis,
como os cnceres testiculares, em tumores
passiveis de cura. As propriedades
antineoplsicas da cisplatina foram descoberta por
uma observao casual. Durante o estudo dos
efeitos da eletricidade sobre a bactria, foi
constatado que um produto do eletrodo de platina
estava inibindo a sntese de DNA nos
microtubulos. Esse achado clinico da cisplatina,
que hoje o frmaco mais ativo usado no
tratamento do cncer testicular. A conformao cis
da cisplatina permite ao frmaco estabelecer
ligaes cruzadas interfitas entre resduos de
guanina adjacentes, resultando em leso do DNA.
O ismero trans exibe pouca atividade antitumoral.
As clulas tumorais podem desenvolver
resistncia cisplatina atravs do frmaco ou
potencializao da inativao do frmaco atravs
da sntese supra-regulador de nucleoflico, como a
glutatina. A cisplatina pode ser administrada por
via intravenosa, mas tambm pode ser efetiva
quando exposta diretamente s clulas tumorais.
A toxicidade que limita a dose do frmaco consiste
em nefrotoxicidade. Os sintomas gastrintestinais,
como nuseas e vmitos, tambm so comuns.









49

AGENTES CITOTXICOS
Inibem a sntese de DNA ao intervirem nas
enzimas envolvidas no processo (DNA-girase,
RNA polimerase) ou atravs da formao de um
agente alquilante.

Bleomicina
Uma famlia de glicopeptdios naturais sintetizados
por uma espcie de Streptomycer. Exibe atividade
citotxica. Usa-se clinicamente uma mistura de
vrios desses glicopeptdios, que diferem apenas
nas cadeias laterais. A ableomicina liga-se ao
DNA e quela o ferro (II), resultando na formao
de radicais livres que provocam quebra de fitas
simples e de fita dupla do DNA.
A bleomicina causa menos toxicidade
milossupressiva. Devido sua reatividade como
oxignio, a bleomicina pode causar fibrose
pulmonar, que constitui a toxicidade mais
problemtica do frmaco, que limita a sua dose.
Seus efeitos adversos so febre, alergia, reaes
mucocutneas, fibrose pulmonar.

Mitocina
Foi isolado do Streptococcus caespitosus. Ela
torna-se aps a reduo enzimtica um agente
alquilante, ele inibe a sntese de DNA e
estabelece ligaes cruzadas no DNA. Ela
tambm provoca ruptura de filamento nico do
DNA e quebras cromossmicas. absorvida por
via intravenosa.
usada no tratamento dos carcinomas de colo do
tero, estmago, mama, bexiga, cabea, pescoo
e pulmes. Seus efeitos adversos so leucopenia,
nuseas, vmitos diarreia, estomatite, dermatite,
febre e mal-estar.

AGENTES ANTIMETABLICOS
Bloqueiam a sntese de DNA ao bloquear as
enzimas necessrias a esse processo, ou
fraudarem seus substratos. Agem na fase S do
ciclo celular.
Antagonistas do folato: O folato essencial para
a sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato,
os quais por sua vez so indispensveis para a
sntese de DNA e a diviso celular.

Metotrexato
Inibe o diidrofolato redutase, impedindo a
produo de tetraidrofolato. absorvido pelo
gastrintestinal em doses inferiores a 25mg/m
2
, tem
sido usado no tratamento da psorase
incapacitante grave e tambm til no tratamento
da leucemia linfoblstica aguda em crianas.
Eles tm como efeito adverso a capacidade de
afetar a medula ssea e o epitlio intestinal,
causam alopecia, pneumonia intersticial,
nefrotoxidade, oncongenese ou espermatognese
defeituosa, aborto e teratogenese.

Citorabina
o mais importante antimetablito usado na
terapia milocitica aguda. o agente mais eficaz
de uso nico para induo de remisso nessa
doena. capaz de produzir efeitos adversos
como leucopenia, trombocitopenia, anemia grave,
com notveis alteraes megaloblsticas,
distrbios, gastrintestinais, estomatite, conjuntivite,
disfuno heptica e reversvel, febre e dermatite.


INIBIDORES DA TOPOISOMERASE
Vrios agentes quimioterpicos causam leso do
DNA ao explorar a funo natural da nuclease
ligando-se das topoisomerase: as camptotecinas,
as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a
ansacrina antineoplsica atuam dessa maneira.

Camptotecinas
Seu alvo a topoisomerase I, causando leso da
fita de DNA. A topoisomerase I modula as
superespirais atravs da formao de complexos
com DNA e quebra de uma de suas duas fitas. As
camptotecinas atuam ao estabilizar esse
complexo de DNA fragmentado, impedindo a
religao da quebra da fita pela topoisomerase I.
A seguir outras enzimas da replicao ligam-se ao
complexo da caimptotecina-DNA-topoisomerase,
convertendo a leso de DNA de fita simples em
uma quebra de fita dupla.
Dois derivados das camptotecinas, a irinotecana e
atopotecana, tem utilidade clinica. A irinotecana foi
inicialmente introduzidas para o tratamento do
cncer de clon avanado. A irinotocana causa
grave toxicidade gastrintestinal, produzindo
diarreia potencialmente fatal.
A topotecana usada no tratamento do cncer
ovariano metasttico, no cncer de pulmo de
clulas pequenas e em outras neoplasias.

Anitraciclinas
So antibiticos antitumorais naturais, esto entre
os agentes quimioterpicos citotxicos de maior
uso clnico contra o cncer. Ela interfere na ao
da topoisomerase II, resultando em leses do
DNA, como ciso das fitas, e por fim em morte
celular. As antraciclinas provocam
mielossupresso e alopecia. Elas so excretadas
na bile, e a sua dose precisa ser reduzida em
pacientes com disfuno heptica.

Angiognese
Os tumores slidos precisam desenvolver uma
novasculatura para sustentar o seu crescimento
e sobreviver as condies de hipoxia. A
angiogenese um processo complexo envolvendo
50

diversos fatores pr-angiognicos e
antiangiognico distinto. A famlia do fator de
crescimento endotelial vascular de protenas e
receptores emergiu como regulador chave desse
processo.
Antagonista dos receptores de fatores de
crescimento e de transduo de sinais
A identificao das vias especficas que sofrem
desregulao em certos tumores propicia o uso
potencial de componentes-chaves dessas vias
como alvos, de uma maneira mais seletiva.

Antagonista do receptor do EGF
Gefitinibe e Erlotinibe
A expresso do EGFR nas clulas epiteliais e a
sua amplificao ou ativao numa proporo
significativa de cnceres pulmonares de clulas
no pequenas levaram ao desenvolvimento de
pequenas molculas de inibidores do EGFR e
sua avaliao em pacientes com cnceres
pulmonares de clulas no pequenas avanando.
O primeiro desses agentes testados foi o
Gefitinibe, um frmaco biodisponvel por via oral
que compete com a ligao de ATP ao domnio de
tirocinase o erlotinibe uma molcula inibidora da
EGFR ativa por via oral, possui efeitos adversos
como exantema cutneo e diarreia.

Ceutimale e Trastuzumabe
A estratgia para o uso da sinalizao por
membros da famlia da EGFR como alvo tambm
incluram o desenvolvimento de anticorpos
monoclonais que se ligam com alta afinidade ao
domnio extracelular de ligao de ligante do
receptor. Um exemplo desses anticorpos o
cetuximabe, um anticorpo monoclonal que se liga
ao EGFR com alta especificidade e com maior
afinidade do que os ligantes fisiolgicos.
Seus principais efeitos adversos incluem
exantema cutneo e diarreia. O trastuzumabe,
outro anticorpo monoclonal IgG dirigido contra o
ErbBz (HerR-2). O HER-2 amplifica o sinal gerado
por outros membros da famlia do ErbB atravs da
formao de hetrodmeros, o trastuzumabe possui
atividade signicativa em tumores mamrios com
nveis elevador de amplificao de HER-2.































































FARMACOLOGIA
IMUNOSSUPRESSORA
Os pacientes com doenas auto-imunes so
aqueles que receberam transplantes de tecidos ou
de rgos, eles necessitam de tratamento com
agentes imunossupressores. A supresso do
sistema imune usa oito abordagens mecanisticas:
Inibio da expresso gnica, para modular
respostas inflamatrias;
51

Depleo das populaes de linfcitos em
expanso com agentes citotxicos;
Inibio da sinalizao dos linfcitos para
bloquear a ativao e a expanso dos
linfcitos;
Neutralizao das citocinas essenciais para
mediar resposta imune;
Depleo de clulas imunes especficas,
habitualmente atravs de anticorpos
especficos contra clulas;
Bloqueio da co-estimulao para induzir
anergia;
Bloqueio da adeso celular para impedir a
migrao e o estabelecimento das clulas
inflamatrias;
Inibio da imunidade inata, incluindo ativao
do complemento.

Imunossupresso
So usados para arrefecer a resposta imune no
transplante de rgos e doenas auto-imunes.
Esses frmacos tm conseguido sucesso no
tratamento de distrbios como a rejeio imune
aguda de rgos transplantados e doenas auto-
imunes graves.

Agentes citotxicos
So usados para imunossupresso e para a
quimioterapia antineoplsica. Duas classes de
agentes citotxicos so usadas, os antimetablitos
e os agentes alquilantes, so usados como
imunossupressores.

Antimetablitos
Os antimetabolitos mais antigos, como a
azatioprina e o metotrexato, afetam todas as
clulas que sofrem rpida diviso e podem
exercer efeitos lesivos. Sobre a mucosa
gastrintestinal e a medula ssea bem como sobre
seus alvos imunes.




Azatioprina
Foi o primeiro frmaco usado na supresso do
sistema imune, aps transplantes. um pr-
frmaco anlogo da purina, a 6-mencaptopurina
reage de forma no enzimtica com compostos
sulfidriticos, como a glutationa.
Esse frmaco menos eficaz do que a
micofenolato mofetil para melhorar a sobrevida em
longo prazo de aloenxertos renais.

Metotrexato
um anlogo do folato usado no tratamento de
neoplasias malignas o Metotrexato usado na
preveno da doena enxerto versos hospedeiro.

Inibidores da clula T
Ciclosporina
A ciclosporina um inibidor especfico da
imunidade mediada por clulas T, permitindo
transplantes de rgos integrais. A ciclosporina
um decapeptdeo isolado de um fungo do solo,
Toly pocladium inflatum. A ciclosporina inibe a
produo de IL-2 pelas clulas T ativadas. A IL-2
uma citocina que atua de modo autcrino e
parcrino, causando ativao e proliferao das
clulas T.
A ciclosporina foi aprovada no transplante de
rgos, na psorase e na artrite reumatoide. Seu
uso limitado por causa de seus efeitos adversos
graves, que so nefrotoxicidade, hipertenso,
hiperlipidmia, neurotoxicidade e
hepatotoxicidade.


Ciclofosfamida
altamente txico e alquila o DNA. A
ciclofosfamida exerce um efeito sobre a
proliferao das clulas B, mas pode intensificar a
respostas das clulas T, o uso da ciclofosfamida
em doenas imunes limita-se a distrbios da
imunidade humoral, particularmente o lupus
eritematoso sistmico. Outra aplicao consiste na
supresso da formao de anticorpos contra
xenotransplantes. Seus efeitos adversos so
graves e disseminados, incluindo leucopenia,
cardiotoxicidade, alopcia e risco aumentado de
cncer devido mutagenicidade.






Anticorpos
Os anticorpos monoclonais e policlonais contra
antgenos da superfcie celular dos linfcitos so
usados na profilaxia e no tratamento da rejeio
de rgos transplantados.
A globulina antitimcitos uma gamaglobulina
purificada do soro de coelhos imunizados com
timcitos humanos.
A globulina antitimcitos contm anticorpos
citotxicos, que se ligam aos receptores de varias
clulas CDs e as molculas das classes MHC I e II
na superfcie dos linfcitos T humana. Esses
anticorpos destroem os linfcitos por sua ao
citotxica direta e bloqueiam a funo dessas
clulas ligando-se s molculas da superfcie
celular que esto envolvidas na regulao da
funo dos linfcitos.
A globulina antitimcitos est indicada para induzir
imunossupresso e, em combinao com outros
imunossupressores no tratamento da rejeio
52

aguda dos transplantes renais seus efeitos
adversos so febre e calafrios com possibilidade
ocorrer hipotenso.

Anticorpos monoclonais anti-CD3
Os antgenos dirigidos contra o antgeno CD da
superfcie dos linfcitos T humanos tm sido
usados deste a dcada de 80, nos transplantes
humanos e so considerados imunossupressores
eficazes. O anticorpo monoclonal anti-CD3
conhecido como Muromab-CD3.
O mecanismo de ao do Muromab-CD3 liga-se
ao CD3, que est envolvido no reconhecimento
dos antgenos, na sinalizao celular e na
proliferao dessas clulas. o tratamento com
esses anticorpos induz a interiorizao rpida do
receptor das clulas T e, dessa maneira, impede o
reconhecimento do antgeno.
indicado no tratamento da rejeio aguda de
rgos transplantados. Seu principal efeito
adverso a sndrome da liberao das citocinas.

Tacrolimo
um agente imunossupressor mais potente do
que a ciclosporina, ele atua atravs de um
mecanismo parecido, e atua por sua ligao a
protena de ligao FK, e o complexo tacrolimo-
FKBP, e o complexo Tacrolimo-FKBP inibe a
calcineurina. Ele inibe a produo de IL-3, IL-4,
IFN-y e TFN-a e parece inibir a imunidade
mediada por clulas NK.





Sirolimo
Ele bloqueia a sinalizao do receptor de IL-2
necessria para a proliferao das clulas T. o
complexo sirolimo-FKBP liga-se ao alvo molecular
da rapamicina, inibindo-o seus efeitos adversos
consistem em hiperlipidemia, leucopemia e
trambocitropenia.

Esteroides adrenocorticais
A prednisona, a prednisolona e outros
glicocorticoides so usados isoladamente e em
conjunto com outros imunossupressores no
tratamento da rejeio dos transplantes e das
doenas auto-imunes.
Os esteroides liso e induzem a redistribuio dos
linfcitos, provocando uma reduo rpida e
transitria das contagens dos linfcitos no sangue
perifrico. A ativao dos linfcitos citotxicos
inibida.
Eles so usados junto com outros
imunossupressores para evitar e tratar a rejeio
de transplantes.
O uso amplo desses frmacos tem provocado
efeitos adversos incapacitantes e potencialmente
fatais em muitos pacientes. Esses efeitos so
atrasos do crescimento, necrose ssea avascular,
osteopenia, aumento do risco de infeco,
dificuldade de cicatrizao dos tecidos, cataratas,
e hipertenso.

Abatacept
O abatacept forma um complexo com as
molculas B7 co-estimuladoras sobre a superfcie
das clulas apresentadora de antgenos. Quando
a clula apresentadora de antgeno interage com
uma clula T, ocorre interao MHC-TC (sinal 1)
porm o complexo de B7, como Abatecept impede
a liberao de um sinal co-estimulador (sinal 2), e
as clulas T desenvolvem anergia ou sofrem
apoptose. Os principais efeitos adversos do
Abatacept consistem em exacerbaes da
bronquite em pacientes com doena pulmonar
obstrutiva pr-existente e em aumento da
suscetibilidade a infeco.















FARMACOLOGIA HORMONAL
HIPOTLAMO E HIPFISE
Trabalham de forma cooperativa como
reguladores do sistema endcrino. Os hormnios
secretados por eles controlam funes
homeostticas e metablicas, desde a reproduo
at o controle da fisiologia da tireide. A hipfise
constituda por dois rgos associados. A adeno-
hipfise (hipfise anterior). A neuro-
hipfise(hipfise posterior).
O hipotlamo controla a atividade de ambos os
lobos e atua como tradutor neuroendcrino,
integrando sinais neuronais proveniente do
crebro e convertendo-os em mensagens
qumicas que regulam a secreo dos hormnios
hipofisrios.
O controle hipotlamo de adeno-hipfise ocorre
atravs da secreo hipotalmica de hormnios
no sistema vascular porta-hipotalmica-hipofisario.
O leito capilar constitudo por ramos da artria
hipofisria superior que se distribuem ao redor dos
53

neurnios do hipotlamo. Os neurnios no
hipotlamo sintetizam hormnios, destinados a
armazenamento na neuro-hipfise, nos corpos
celulares dos ncleos supra-pticos e para
ventricular. Esses hormnios so transportados
pelos axnios at a neuro-hipfise, onde so
armazenados em terminaes nervosas at que
ocorra um estimulo de liberao. A adeno-hipfise
uma variedade heterognea de numerosostipos
celulares, tendo, cada um, a capacidade de
responder a estmulos especficos, e conseqente
liberao de hormnios na circulao sistmica.

Figura 41: os suprimentos vasculares separados dos lobos
anteriores e posteriores da hipfise.





Inibio por retroalimentao
A inibio pelo produto final controla a liberao
de hormnios do hipotlamo e da hipfise. Para
cada sistema hipotalmico-hipofisrio-rgo-alvo,
podemos construir um quadro integrado de como
cada conjunto de hormnios afeta o sistema.
Nessas vias h um ou mais fatores hipotalmicos,
seu tipo de clula-alvo da hipfise e a glndulas-
alvo finais, chamada de eixo endcrino. H
cinco eixos endcrinos, cada eixo regula a
homeostasia endcrina e, est sujeita a uma
estreita regulao.A conexo reguladora entre
hormnios e seu alvo cria uma ala que altera a
extenso da liberao hormonal. Dependendo do
hormnio e do rgo-alvo, elas so chamadas
alas longas, alas curtas e ala ultracurtas.
A ala-longa envolve uma regulao por
retro-alimentao de um hormnio
sistmico sobre o hipotlamo ou hipfise.
A ala-curta consiste em hormnios
hipofisario que atua sobre o hipotlamo
para alterar a liberao de fatores
hipotalmicos.
A ala-ultracurta envolve hormnios
hipotalmicos ou hipofisrios que regulam
diretamente as clulas que secretam o
hormnio.

Figura 42: A. Na retroalimentao de ala longa, o rgo-alvo
produz um hormnio, como o cortisol, que, alm de suas
aesFisiolgicas sobre os tecidos-alvo, inibe a liberao de
hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela adeno-hipfise e
a liberao hipotalmica do hormnio de liberao da
corticotropina (CRH). B. Na retroalimentao de ala curta,
um hormnio produzido pela adeno-hipfise, como o ACTH,
inibe a liberao hipotalmica de seu prprio hormnio de
liberao, o CRH. C. Na retroalimentao de ala ultracurta, o
hormnio produzido pelo hipotlamo exerce uma auto-
regulao negativa; por exemplo, o CRH inibe a liberao
adicional de CRH.









Eixo hipotalmico-hipofisrio-prolactina
Os lactrtrofos da adeno-hipfise produzem e
secretam prolactina. Sua atividade diminui em
resposta secreo hipotalmica de dopamina. O
TRH pode aumentar a liberao de prolactina.
Uma doena capaz de interromper o sistema porta
hipotalmico-hipofisrio resulta em diminuio da
secreo da maioria dos hormnios da adeno-
hipfise, porm causa aumento da liberao de
prolactina. A ao da prolactina envolve a
regulao do desenvolvimento da glndula
mamria e a biossntese e secreo das protenas
do leite.A bromocriptina um agonista sinttico
dos receptores de dopamina que inibe o
crescimento das clulas lactotrficas, constituindo
uma terapia clinica estabelecida para pequenos
prolactinomas.

Eixo hipotlamo-hipofisrio-tireide
O hipotlamo secreta TRH, que estimula a
produo e a secreo de TSH pelos tiretrofos. O
TSH promove a biossintese e a secreo de
hormnios tireoidianos pelas glndulas tireides.
O hormnio tireoidiano regula a homeostasia da
energia corporal.
54


Eixo hipotalmico-hipofisario-supra-renal
Os neurnios do ncleo paraventricular do
hipotlamo sintetizam e secretam o hormnio de
liberao da corticotrpica (CRH). Aps ser
transportado pelo sistema porta hipotalmico-
hipofisario, o CRH liga-se receptores de
superfcie celular.A ligao do CRH estimula a
sntese e a liberao do hormnio
adenocorticotrpico (ACTH) pelos
corticotrficos.

Figura 43: A. No eixo hipotalmico-hipofisrio-supra-renal
normal, a secreo hipotalmica do hormnio de liberao da
CRH estimula a liberao do hormnio ACTH. Por sua vez, o
ACTH estimula a sntese e a secreo de cortisol pelo crtex
da supra-renal. Aseguir, o cortisol inibe a liberao adicional
de CRH e de ACTH. B. Um tumor supra-renal primrio produz
cortisol de modo autnomo, independentemente da regulao
pelo ACTH. A administrao de CRH no ir aumentar os
nveis de ACTH e de cortisol, visto que a produo excessiva
de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-
hipfise ao CRH.

Figura 44: C. Um tumor na adeno-hipfise secreta de modo
autnomo nveis excessivos de ACTH, que estimulam a
glndula supra-renal a produzir nveis aumentados de
cortisol. Neste caso, a administrao de CRH ir estimular
uma elevao aguda nos nveis de ACTH e de cortisol. D. Um
tumor secretor de ACTH ectpico tambm estimula a glndula
supra-renal a produzir nveis aumentados de cortisol.
Todavia, neste caso, a produo de ACTH pela hipfise
suprimida pelos nveis elevados de cortisol, e a
administrao de CRH no ir aumentar os nveis de ACTH e
de cortisol.

Eixo hipotalmico-hipofisario-sistema
reprodutor
Os gonadotrficos secretam dois hormnios
glicoproteicos; o LH e FSH eles so hormnios
designados como gonadotropinas.Uma vez
secretados, as gonadotropinas controlam a
produo de hormnios pelas gnadas,
promovendo sntese de andrognios e de
estrognios.

Figura 45: O hormnio de liberao das gonadotropinas
(GnRH) secretado de modo pulstil pelo hipotlamo,
estimulando a secreo do hormnio luteinizante (LH) e do
hormnio folculo-estimulante (FSH) pelas clulas
gonadotrpicas da adeno-hipfise. O LH e o FSH estimulam
os ovrios ou os testculos a produzir os hormnios sexuais
estrognio ou testosterona, respectivamente, que inibem a
liberao adicional de LH e de FSH.







ADENO-HIPOFISE
O eixo hipotalmico-hipofisario-hormonio do
crescimento regula processos que promovem o
crescimento. O hormnio do crescimento
expresso em altas concentraes durante a
puberdade; nessa ocasio, a secreo de
hormnio do crescimento pulstil, e os maiores
pulsos so durante o sono.
A incapacidade de secretar hormnio do
crescimento durante a puberdade resulta em
retardo do crescimento. Casos de retardo do
crescimento dependente de hormnios do
crescimento so tratados com a reposio de
hormnios do crescimento, designados como
genricos de somastatina.
O excesso do hormnio do crescimento resulta de
adenoma somatotrfico. Essa entidade
apresenta duas formas de apresentao da
doena, dependendo da ocorrncia do excesso de
hormnio do crescimento antes ou depois do
fechamento das epfises dos ossos. Ocorre
gigantismo quando o hormnio do crescimento
secretado em nveis altos antes do fechamento
das epfises, visto que o aumento dos nveis de
IGF-1 promove um crescimento longitudinal
excessivo dos ossos. Aps o fechamento das
epfises, os nveis anormalmente altos de
55

hormnios do crescimento provocam
acromegalia, a acromegalia ocorre em
conseqncia do fato que o IGF-1, tem a
capacidade de promover o crescimento dos
rgos profundo e do tecido cartilaginoso.
O tratamento padro consiste na remoo
cirrgica do tumor. A opo clinica so anlogos a
somatostatina, agonista da dopamina e
antagonistas dos receptores de GH.
A somatostatina inibe a secreo de hormnio do
crescimento, ele possui a meia-vida de apenas
alguns minutos.

Figura 46: A. No eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do
crescimento normal, a secreo hipotalmica de hormnio de
liberao do hormnio do crescimento (GHRH) ou grelina
estimula a liberao de hormnio do crescimento (GH),
enquanto a somatostatina a inibe. A seguir, o hormnio do
crescimento secretado estimula o fgado a sintetizar e a
secretar o fator de crescimento semelhante insulina I (IGF-
1), que promove o crescimento sseo. O IGF-1 tambm inibe
a liberao de GH da adeno-hipfise. B. Na insensibilidade ao
hormnio do crescimento, a adeno-hipfise secreta hormnio
do crescimento, porm o fgado no responde estimulao
pelo hormnio do crescimento. Em conseqncia, no ocorre
secreo de IGF-1. A diminuio da inibio da liberao de
GH por retroalimentao resulta em nveis plasmticos mais
elevados de GH.

Figura 47: C.Na deficincia secundria, do crescimento.
Como os nveis de GH esto baixos, o fgado no
estimulado a produzir IGF-1. D. Na deficincia terciria, o
hipotlamo no secreta GHRH. A ausncia de GHRH resulta
na ausncia de estimulao da secreo de GH pela adeno-
hipfise e, portanto, em diminuio da produo de IGF-1.

NEURO-HIPFISE
Secreta apenas dois hormnios; o hormnio
antidiurtico (ADH) e a ocitocina. O ADH regula o
volume e a osmolaridade do plasma, a ocitocina
exerce efeitos fisiolgicos sobre a contrao
uterina e a lactao.
Hormnios antidiurticos (ADH)
produzido por clulas magnucelulares do
hipotlamo. O aumento da osmolaridade estimula
a secreo de ADH das terminaes neuro-
hipfise. O ADH liga-se a dois tipos de receptores,
V
1
e V
2
. Os receptores V
1
que se localizam nas
arterolas, medeiam a vasoconstrio
(vasopressina). Os receptores V
2
dos nfrons,
estimulam a reabsoro de gua no ducto coletor.
Essas duas aes combinam-se para manter o
tnus vascular atravs de elevao da presso
arterial e aumento da reabsoro de gua.

Ocitocina
Hormnio produzido pelas clulas
paraventriculares do hipotlamo. Suas aes
envolvem funes como contrao muscular; dois
desses efeitos consistem na liberao de leite
durante a lactao e nas contraes uterinas.








GLNDULA TIREIDE
Exerce funes variadas na homeostasia
metablica. Seu tecido constitudo por clulas
foliculares, que produz os hormnios como: a
Tiroxina (T4), a Triiodotironina (T3) e a
Triiodotironina reversa (rT3). Esses hormnios
regulam o crescimento, o metabolismo e o gasto
de energia. As doenas mais comuns dessa
glndula envolvem o comprometimento do eixo
hipotlamo-hipfise-tireide. Repor o hormnio
deficiente pode ser uma terapia eficiente para o
hipo-tireoidismo. Os hormnios da tireide so um
arcabouo de duas molculas de tirosina que so
iodatos e unidas por ligao ter.
Uma caracterstica na estrutura dos hormnios da
tireide est na posio dos iodos no arcabouo.
Os hormnios da tireide exercem efeitos em
todas as clulas por difuso passiva e por
transporte ativo, mediado por carreadores. O TR
so protenas com domnio de ligao do DNA e
da dimerizao. O hormnio tireoidiano
importante na lactncia para o crescimento e o
desenvolvimento do SN. No adulto, o hormnio
regula o metabolismo corporal e o consumo de
energia. Muitos efeitos do hormnio tireoidiano
incluem aumento da contratilidade e da freqncia
56

cardaca, excitabilidade, nervosismo e diaforese
(sudorese). Os baixos nveis desse hormnio
resultam em mixedema, um estado
hipometablico caracterizado por letargia,
ressecamento da pele, voz grosseira e intolerncia
ao frio. As doenas da tireide so classificadas
pelas afeces que resultam em aumento
(hipertireoidismo) ou diminuio
(hipotireoidismo) da secreo de hormnio
tireoidiano.A doena de Grave e a Tireoidite de
Hashimoto so doenas comuns da tireide. A
doena de Graves provoca hipertireoidismo, a
doena de Hashimoto causa hipotireoidismo.

Figura 48: A. No eixo normal, o hormnio de liberao TRH
estimula os tiretrofos da adeno-hipfise a liberar o hormnio
TSH. O TSH estimula a sntese e a liberao de hormnio
tireoidiano pela glndula tireide. O hormnio da tireide,
inibe a liberao adicional de TRH e de TSH pelo hipotlamo e
pela adeno-hipfise. B. Na doena de Graves, um auto-
anticorpo estimulador ativa de modo autnomo o receptor de
TSH na glndula tireide, resultando em estimulao
persistente da glndula tireide, aumento dos nveis
plasmticos de hormnio tireoidiano e supresso da
liberao de TRH e deTSH. C. Na tireoidite de Hashimoto, um
auto-anticorpo destrutivo ataca a glndula tireide, causando
insuficincia da tireide e diminuio nasntese e secreo de
hormnio tireoidiano.
Medicamentos
O tratamento das doenas relacionadas com a
glndula tireoide envolve a reposio do hormnio
deficiente,e o uso de um antagonista do hormnio,
quando presente em quantidade excessiva.O
hipotireoidismo pode ser tratado com a reposio
do hormnio tireoidiano que falta. O hormnio
exgeno, produzido quimicamente idntico ao
hormnio tireoidiano endgeno (T4).
O T3 a forma metablica mais ativa, mas a
maior parte do hormnio tireoidiano no organismo
est na forma de T4, mesmo ele tendo uma
atividade mais baixa e seja finalmente
metabolizada a T3. A meia vida do T4 de 6 dias,
e a meia vida da T3 de um dia. A meia vida
prolongada do T4 permite ao paciente tomar uma
plula de reposio por dia. A Levotiroxina o
tratamento de melhor escolha para o
hipotireoidismo. No tratamento do hipertireoidismo
existem medicamentos direcionados para cada
etapa da sntese de hormnios tireoidiano, da
captao de iodeto, a organizao e o
acoplamento, at a converso de T4 em T3.
Dispomos de iodeto radioativo e de tioaminas para
o tratamento. Algumas vezes usamos
antagonistas -adrenrgicos para melhorar alguns
sintomas.

Inibidores da captao de iodeto
O percloraro, o tiocianato e o pertecnetato,
competem com o iodeto pela sua captao na
clula folicular, resultando na diminuio da
quantidade de iodeto para a sntese.

Inibidores da organizao e liberao de
iodeto
So usados dois iodetos que tiram proveito da
captao e da concentrao de iodeto pela
glndula tireide. O primeiro medicamento o I
-131

um istopo radioativo que emite partculas -
txicas para as clulas. Os canais de Na
+
/I
-
so
incapaz de diferenciar o I
-131
do I
-127
(normal).
Conseqentemente, o I
-131
seqestrado no
interior da glndula tireide.O segundo
medicamento o iodeto inorgnico estvel, ele
em altos nveis inibe a sntese e a liberao de
hormnio tireoidiano.

Tioaminas
As tioaminas propiltiouracila e a tiamazol so
inibidores teis na produo do hormnio, eles
competem com a tireoglobulina pelo iodeto
oxidado, num processo catalisado pela enzima
tireide peroxidase uma etapa essencial para a
organizao e o acoplamento dos precursores do
hormnio.
PNCREAS
rgo com tecido exgeno e endcrino, a poro
excrina secreta bicarbonato e enzimas
digestivas. As pores endcrinas so pequenas
ilhas que secretam hormnios no sangue so
pores chamadas de Ilhotas de Langherans,
que possui vrios tipos celulares, que secretam
diferentes hormnios. As clulas- liberam
glucagon; as clulas- liberam insulina; as
clulas- liberam somatostatina e gastrina.

Hormnio
Insulina
Protena com 51 aminocidos, constitudo por
duas cadeias de peptdicos ligados por duas
pontes dissulfeto. Seu nome vem do latim Insula
que significa ilha referindo s ilhotas de
Langherans. Ela sintetizada nas clulas do
pncreas na forma de pr-insulina, depois
processada em insulina. O aumento de glicose
aumenta a relao ATP/ADP intracelular, que
estimula a secreo de insulina.
A glicose difunde-se para o interior da clula-,
pelo transportador GLUT2. Na presena elevada
de nveis plasmticos elevados de glicose, uma
parte da glicose sofre difuso na clula, onde
fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase,
seguindo a via glicoltica. A relao ATP/ADP
modula a atividade de um canal de K
+
sensvel ao
ATP que atravessa a membrana. A insulina liga-se
57

a receptores presentes na superfcie das clulas
alvos. O receptor de insulina uma glicoprotena
constituda por quatro subunidades ligadas
pordissulfeto e duas subunidades extracelulares e
duas subunidades . A insulina aumenta a
atividade da glicocinase, dessa maneira, a
fosforilao e o seqestro da glicose nos
hepatcitos.

Glucagon
Polipeptdio de cadeia simples de 29 aminocidos
um hormnio catablico, secretados pelas
clulas do pncreas, quando os nveis
plasmticos de glicose esto baixos, o glucagon
mobiliza a glicose. Os estmulos para a secreo
do glucagon induzem a atividade do sistema
nervoso simptico, o estresse, o exerccio e a
presena de nveis plasmticos elevados de
aminocidos. O glucagon tambm promove a
liplise no tecido adiposo.

Somatotastina
um peptdeo de 14 aminocidos so produzidos
em vrios locais. Ele exerce vrios efeitos
inibitrios. Diminui a secreo da insulina o
glucagon, e inibe a motilidade do trato GI, inibe a
secreo do hormnio tireoestimulante, do
hormnio do crescimento e de diversos hormnios
do GI.
Peptdeo glucagon-smile-1
Hormnio produzido nas clulas enterendcrinas
da parte distal do intestino delgado. Exerce vrios
efeitos fisiolgicos em vrios tecidos-alvo
diferentes. No pncreas, aumenta a secreo de
insulina e suprime a do glucagon. No estmago,
retarda o esvaziamento gstrico, diminuindo o
apetite atravs de sua ao no hipotlamo.

Medicamento
O objetivo do tratamento da diabete normalizar
os parmetros metablicos, como a glicemia para
pacientes com diabetes tipo I, a estratgia
consiste na administrao de insulina at atingir
nvel normal de glicemia. O tratamento com
insulina tambm reverte a degradao dos
aminocidos no msculo e a cetognese no
fgado.
Na diabetes tipo II, so usados varias estratgias,
entre eles o paciente precisa reduzir seu peso
corporal e praticar exerccios fsico, afim de
melhorar a sensibilidade insulina alguns
pacientes conseguem bons resultados apenas
com mudanas na sua dieta e em seu hbitos de
exerccios fsicos.
O tratamento farmacolgico inclui agentes
disponvel por via oral que retarda a velocidade de
absoro da glicose no intestino (inibidores da -
glicosidase), aumentar a secreo de insulina nos
tecidos-alvo. Esses tratamentos no so eficientes
em pacientes com diabetes tipo I.

Inibidores da -glicosidase
Ligam-se as enzimas -glicosidases da borda em
escova intestinal. As -glicosidase so as
enzimas; maltases, isomaltase, sacarase e
glicoamilase. Ao inibir essa enzima, os inibidores
da -glicosidase aumentam o tempo necessrio
para a absoro de carboidratos.

Insulina exgena
A insulina administrada por via parenteral, com
injeo subcutnea sua velocidade de absoro
depende de vrios fatores. A insulina o nico
tratamento existente para pacientes com diabetes
do tipo I.

Sulfonilurias
Estimula a liberao de insulina das clulas do
pncreas, aumentando, a insulina circulante para
nveis suficiente para superar a resistncia
insulina. As Sulfonilurias, disponveis por via oral,
soa metabolizadas pelo fgado. Esse
medicamento da atividade da insulina no tecido
adiposo, esse frmaco efetivo, seguro e barato,
que constitui um tratamento do diabetes tipo II