INMUNIDAD INNATA

Adalucy Alvarez Aldana. Bacteriloga, MSc, PhD(c)

FAGOCITOSIS
GENERALIDADES
Proceso por el cual las clulas especializadas buscan, localizan,
identifican e introducen a su citoplasma partculas, M.O o
clulas extraas para destruirlos y extraer de ellos los Ags que
se deben presentar a los Ls. Esta fx es ejercida por la clulas
fagociticas profesionales PMN, M y DC; as cmo las fijas que
integran el SER (sistema reticulo endotelial).

FAGOCITOSIS
PMN
Durante el proceso de maduracin
adquieren la capacidad de adherirse,
deformarse, desplazarse, fagocitar,
destruir M.O y secretar mediadores de
la inflamacin.
Vida media una vez activado de 6 a 8
horas. Muere por lisis al cumplir su
funcin o apoptosis si no ha encontrado
que fagocitar en cuatro das.

FAGOCITOSIS
PMN: Son clulas esfricas con ncleo segmentado y
citoplasma rico en grnulos.
1. Grnulos primarios o azurfilos
2. Grnulos secundarios o especficos
3. Grnulos terciarios
4. Grnulos que contienen receptores
5. Grnulos de glucgeno


FAGOCITOSIS
30 mm/min
120 mm/min
PMN: Son las primeras clulas del S.I en llegar al sitio de la
agresin. Dos tipos de movimiento:







Los PMN circulan en la sangre y pasan rpidamente a todos los
tejidos con excepcin del SNC cuando as se requiere por la
presencia de algo extrao.

FAGOCITOSIS
PMN: Las molculas quimiotcticas se originan en:
- Productos del catabolismo de los M.O
- Quimioquinas producidas por otras clulas: factor
atrayente y activador de PMN (NAP-1) IL-8 y el
leucotrieno B4.
- Molculas del complemento C5a.
- Molculas derivadas del sistema de las kinasas y de la
fibrinlisis.

Para frenar su migracin producen lipoxinas , que se unen a los
receptores de las quimioquinas .


FAGOCITOSIS
PMN: La funcin principal es la fagocitosis, pero participan
activamente en inflamacin.

Recientemente se descubri que producen TNF e IL-12.





Otro mecanismo bactericida es la
emisin de redes de ADN que se
extiende por el espacio
extracelular y atrapan bacilos y
cocos que destruyen por medio
de elastasas.
FAGOCITOSIS
PMN: Para cumplir sus funciones estn dotados de
1.
Expresin de integrinas LFA-
1 y selectina L.
2. Opsonizacin
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y
Sistema retculo endotelial: Los Mo
forman poblaciones celulares
heterogneas, distribuidas en diferentes
tejidos y rganos, responsables de
procesos de defensa inmunolgica,
metablica e inflamatoria.

Se origina en la m.o a partir de la clula
pluripotencial por efecto de citoquinas
secretadas por Ls u otras clulas.
La separacin de M de la sangre y su
identificacin en los tejidos se puede
hacer con Acs monoclonales al CD-14.






FAGOCITOSIS
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial: Hay dos subpoblaciones de Mo:
CX3CR-1 normalmente pasan de circulacin a los tejidos a
patrullar, vida media 60 das y mueren por apoptosis. Pueden






FAGOCITOSIS
convertirse en clulas fijas
fagociticas en los tejidos
Mon-1 .
CCR-2, Mo inflamatorios o
Mon-2 solo pasan a tejidos
cuando son llamados por
molculas quimiotacticas
(fMLP, PAF, LcTB4) e
induccin endotelio CAM
por IL-1 y TNF.
fMLP
Sistema
retculo
endotelial
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial: Cuando un Mo encuentra un patgeno se
transforma en M, quien fagocita el M.O o clula extraa.






FAGOCITOSIS
Los M tienen la capacidad
de regresar desde los tejidos
hacia el torrente circulatorio
o canales linfticos, para
viajar hasta el bazo y los
ganglios regionales a llevar la
informacin de lo capturado
y presentrselo a los Ls T
para inducir el desarrollo de
la inmunidad adquirida.

Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial: La unin de quimioquinas, M.O o factores del
complemento a los receptores de membrana desencadenan
efectos como:





FAGOCITOSIS
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial: Los M pueden participar en:





FAGOCITOSIS
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial: Los M tienen la capacidad de responder bajo el
influjo de citoquinas:




Y de aprender tambin por el influjo de citoquinas para adquirir
mayor capacidad bactericida. Ej: La primo-infeccin tuberculosa, el
M fagocita el bacilo pero no solo no lo destruye sino que all el
bacilo se replica, protegindolo de los mecanismos de defensa
inmune innata. Se necesita de la intervencin de los Ls que
producen INF-g que ensea al M a producir oxido ntrico, para
destruir la bacteria.





FAGOCITOSIS
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial:





FAGOCITOSIS
Monocitos (Mo), Macrfagos (M) y Sistema retculo
endotelial:

- Los M no mueren al cumplir su funcin fagocitaria a
diferencia de los PMN. Pueden reconstruir parte de su arsenal
enzimtico y armarse para un nuevo ataque de fagocitosis.
- Conservan la capacidad de reproducirse en los tejidos y
pueden fusionarse o tener un proceso de segmentacin
parcial del ncleo para formar las clulas gigantes, propias de
procesos inflamatorios crnicos .




FAGOCITOSIS

- La fagocitosis es un mecanismo en el cual participan
receptores que reconocen lo extrao, vas de sealizacin que
activan el citoesqueleto y varios genes en el ncleo. El proceso
que es similar para PMN y M se cumple en los siguientes
pasos:
1. PASO DEL TORRENTE CIRCULATORIO A LOS TEJIDOS: Se
inicia con la atraccin y adherencia del fagocito al endotelio
vascular, controlado por las diferentes quimioquinas .
PMN:CXCL8 (factor atrayente y activador de PMN, NAP-1 o IL-8)
Mo-1 (patrullaje): CXCL14
Mo-2 (Inflamatorios): CCL2, CCL1 y CCL3.
Y la expresin en el endotelio de CAM por la accin de
citoquinas y leucotrienos producidas en los tejidos por My Ls.




PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

2. BUSQUEDA DE M.O: Los fagocitos una vez en el sitio donde
se encuentra el M.O a destruir, se arrastran adhirindose a
membranas o estructuras celulares. En ausencia de seales
quimiotcticas, los movimientos de los M son de patrullaje.

3. RESPUESTA QUIMIOTACTICA: La interaccin con factores
quimiotcticos no solo genera migracin (reareglos en el
citoesqueleto) sino que induce la movilizacin de enzimas y la
generacin de metabolitos del oxigeno.

4. RECONOCIMIENTO DEL M.O: Una vez que la clula fagocitica
llega al mayor sitio de concentracin de factores quimiotcticos,
debe identificar la partcula extraa. La fagocitosis se acelera
(1000 veces) si el M.O esta opsonizado (Acs y factores del C).

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

5. ADHERENCIA E INGESTIN: Los fagocitos se adhieren a
los M.O por los RPR, receptores para factores del C,
receptores de la fraccin cristalizable (Fc) de los Acs...

PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

5. ADHERENCIA E INGESTIN:
estos eventos llevan a un proceso
progresivo, en forma de cremallera
que encierra el M.O o clula a
fagocitar en una vacuola generada
por la membrana plasmtica de la
clula fagocitica (fagosoma).


PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

6. DEGRANULACIN: Una
vez se inicia la formacin del
fagosoma hay una activacin
de los movimientos dentro
de la clula que facilita que
el lisosoma se aproxime a la
membrana del fagosoma y se
fusionen para verter todo el
contenido enzimtico y
destruir lo fagocitado.


PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

6. DEGRANULACIN: Como la composicin enzimtica es
diferente en las clulas fagociticas, por ejemplo los PMN
contienen mieloperoxidasas pero los M no, hay M.O que
pueden ser destruidos en unas clulas pero en otras no. Ej:
Yersinia es destruida en PMN pero vive cmodamente en los
M.

7. MUERTE Y DESTRUCCIN DEL M.O: Los procesos qumicos
que llevan a la muerte del germen, una vez se ha producido la
degranulacin interna, se dividen en dos grandes grupos:
Oxigeno-independientes y Oxigeno-dependientes.


PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

7. MUERTE Y DESTRUCCIN DEL M.O: Aunque, los M.O
tambin han desarrollado mecanismos para defenderse, bien
sea evitando ser fagocitados, bloqueando la fusin
fagolisosoma, bloqueando vas oxigeno dependientes o
desactivando enzimas bactericidas.

8. SELECCIN Y PRESENTACIN DE MOLCULAS
ANTIGNICAS: Los MO y DC, no as los PMN, cumplen la
funcin adicional de presentar a los Ls T las molculas con
capacidad de inducir la inmunidad adquirida.


PROCESO DE LA FAGOCITOSIS

La muerte del M.O fagocitado por un PMN se debe en
gran parte a la accin de las enzimas presentes en los
grnulos. En el caso de los MS esta en parte
condicionada por la accin del INFg, una citoquina que
activa en ellos la produccin del TNFa el cual puede
ocasionar la muerte del M.O por la generacin de
radicales del sistema del oxido ntrico o los dependientes
del oxigeno.

MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Sistema del oxido ntrico (NO): En el M el NO se produce
por accin de molculas inductoras, como INFg, TNFa e IL-1,
que activan factores de transcripcin para la expresin de la
enzima oxido ntrico sintetasa inducible (iNOS).

MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Sistema del oxido ntrico (NO):





Se ha demostrado su capacidad para destruir hongos (C.
neoformans, P. brasiliensis, H. capsulatum), parsitos
(Leishmania major y T. gondi), bacterias (M. tuberculosis) y
clulas malignas.
MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
BASES BIOQUMICAS DE LA CITOTOXICIDAD MEDIADA POR NO
UNIN A ATOMOS DE Fe DE ENZIMAS DEL METABOLISMO DEL M.O
REACCIONA CON EL ANION SUPEROXIDO Y FORMA PEROXINITRITO UN
POTENTE OXIDANTE (LIPIDOS, ACIDOS NUCLEICOS, RESIDUOS METILADOS)
A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:

Protena bactericida incrementadora de la permeabilidad:
Protena de 58 Kda presente en los grnulos azurfilos con
un efecto especial sobre BG-. La permeabilidad que genera
sobre la membrana de BG- lleva a una mayor susceptibilidad
a otras enzimas capaces de degradar peptidoglicanos y
lpidos de membrana.

Cambio de pH: El metabolismo anaerobio dentro del
fagosoma lleva a la rpida produccin de acido lctico y
carbnico, con lo cual el pH disminuye hasta valores de 4 a 6.
Este pH destruye M.O y detiene el crecimiento de otros.

MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
A. MECANISMOS OXIGENO INDEPENDIENTES:
Liberacin de enzimas hidrolticas: En el citoplasma de PMN
hay grnulos que contienen proteasas, enzimas hidrolticas,
lisozima, entre otras que destruyen biomolculas del M.O.

Lactoferrina: Protena que liga vidamente el Fe, privando a
las bacterias de este micro-elemento necesario para su
crecimiento y metabolismo.

Defensinas: Llamadas tambin protenas antibiticas o
peptidos antimicrobianos.

Otros: captesina G (Granulo azurfilo), Azurocidina
(bactericida), Colectinas (activa C/ opsonizacin).

MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
B. MECANISMOS OXIGENO DEPENDIENTES:
Una vez formado el fagosoma, el metabolismo de la clula
se incrementa dando lugar a un evento conocido como
estallido respiratorio, que se caracteriza por un rpido
aumento del consumo de oxigeno y la activacin de
nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH), un
donante de electrones, que inicia la generacin de
radicales conocidas como especies reactivas de oxigeno
(ROS) como:

MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
B. MECANISMOS OXIGENO DEPENDIENTES:
Singletes de oxigeno: (gran actividad sobre compuestos
con doble enlace).

Superxido: (bactericida/superoxido dismutasa).

Peroxido de hidrogeno: (bactericida /catalasa).

Radicales hidroxilo: bactericida

Halogenos activados: bactericida


MECANISMOS BACTERICIDAS Y
CITOLITICOS
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
LIBROS:

Abbas, A K, et al. Celular and Molecular Immunology. 7 ElSeiver Saunders, 545 pages.

Rojas, W et al. Inmunologa, 16. edicin, Ed. Corporacin para Investigaciones
Biolgicas, 2012,

Kindt TJ. et al. Inmunologa de Kuby. 6 Ed. Interamericana- McGraw Hill. Espaa.2008.
665 Pags.