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Lucie Rabaud - Juin 2008 1
UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE PHARMACIE

Anne 2008 N : 24

THESE pour le
DIPLOME dETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE

prsente et soutenue publiquement
par Lucie RABAUD
le 23 Juin 2008

Application de lICH Q9 Quality Risk Management au risque de
contamination croise des articles de conditionnement imprims sur un
site de faonnage pharmaceutique : conception et mise en place dun
systme de rconciliation des articles de conditionnement imprims

Prsident :
M. Alain Truchaud, Professeur de Technologie Biomdicale
Membres du Jury :
Mme Hlne Gautier, Matre de Confrences de Pharmacie Galnique
M. Laurent Rigaudeau, Pharmacien de Production - FAMAR Lyon


Introduction............................................................................................................. 14

Partie I : The International Conference for Harmonisation - ICH - ............... 16
I. Introduction .................................................................................................. 17
II. Historique ..................................................................................................... 18
III. Membres ..................................................................................................... 20
III.1. Membres fondateurs ................................................................................................... 20
III.2. Observateurs et IFPMA............................................................................................. 22
IV. Organisation ............................................................................................... 23
IV.1. ICH Steering Committee ........................................................................................... 23
IV.2. ICH Coordinators ....................................................................................................... 23
IV.3. ICH Secretariat ............................................................................................................ 24
IV.4. Confrences et Ateliers .............................................................................................. 24
V. ICH Terms of Reference ............................................................................ 25
VI. Missions ...................................................................................................... 26
VII. Processus pour lharmonisation ............................................................. 27
VII.1. Etape 1 : Adoption du consensus ........................................................................... 29
VII.2. Etape 2 : Confirmation du consensus des six membres ...................................... 29
VII.3. Etape 3 : Consultation rglementaire ..................................................................... 30
VII.3.a. Consultation rglementaire rgionale ............................................................... 30
VII.3.b. Discussion des commentaires issus des consultations rgionales ............... 30
VII.4. Etape 4 : Adoption dun guideline harmonis ...................................................... 30
VII.5. Etape 5 : Mise en application ................................................................................... 31

PartieII : Le management du risque Qualit dfini selon lICH Q9 ................. 33
I. Introduction .................................................................................................. 34
II. Notions de risque et de qualit .................................................................. 36
III. Dfinition et processus du Quality Risk Management ..................... 38
III.1. Prsentation du processus gnral ........................................................................... 38

III.2. Responsabilits ............................................................................................................ 40
III.3. Initiation dun processus de management du risque Qualit ............................... 40
III.4. Etude de risque ........................................................................................................... 40
III.4.a. Identification du risque ........................................................................................ 40
III.4.b. Analyse du risque.................................................................................................. 41
III.4.c. Evaluation du risque ............................................................................................. 41
III.5. Contrle du risque ...................................................................................................... 42
III.6. Communication sur le risque .................................................................................... 43
III.7. Revue du risque ........................................................................................................... 43
IV. Intgration du Quality Risk Management dans les oprations
industrielles et rglementaires ......................................................................... 44
IV.1. Management Qualit .................................................................................................. 44
IV.2. Activits rglementaires ............................................................................................. 46
IV.3. Dveloppement ........................................................................................................... 46
IV.4. Btiments, quipements, utilits ............................................................................... 47
IV.5. Matires ........................................................................................................................ 47
IV.6. Production ................................................................................................................... 48
IV.7. Laboratoire de contrle et tudes de stabilit ......................................................... 49
IV.8. Conditionnement et tiquetage ................................................................................. 49

Partie III : Les outils de management du risque Qualit ................................... 51
I. Introduction .................................................................................................. 52
II. Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) ......................... 54
II.1. Principes ........................................................................................................................ 54
II.2. Assembler une quipe HACCP .................................................................................. 57
II.3. Dcrire le produit et le procd .................................................................................. 57
II.4. Identifier lusage escompt .......................................................................................... 57
II.5. Construire le diagramme des flux .............................................................................. 57
II.6. Confirmer sur place le diagramme des flux .............................................................. 58
II.7. Conduire une analyse de risque (principe 1) ............................................................. 58
II.8. Dterminer les points critiques de contrle (Principe 2) ........................................ 59
II.9. Etablir les limites critiques pour chaque CCP (Principe 3) .................................... 60
II.10. Etablir un systme de suivi pour chaque point critique de contrle (Principe 4)
................................................................................................................................................. 61
II.11. Etablir les actions correctives (Principe 5) ............................................................. 61
II.12. Etablir les procdures de vrification (Principe 6) ................................................ 62
II.13. Etablir la documentation (Principe 7) ..................................................................... 62

III. Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs Effets, et de leur Criticit
(AMDEC) .......................................................................................................... 63
III.1. Initialisation ................................................................................................................. 64
III.2. Analyse fonctionnelle ................................................................................................. 65
III.3. Analyse des dfaillances ............................................................................................. 65
III.4. Cotation des dfaillances ........................................................................................... 65
III.5. Actions correctives menes ....................................................................................... 68
III.6. Applications ................................................................................................................. 68
IV. Hazard Operability Analysis (HAZOP) .................................................. 69
IV.1. Principe ......................................................................................................................... 69
IV.2. Le droulement ........................................................................................................... 69
IV.3. Dfinition des mots-cls ............................................................................................ 70
IV.4. Dfinition des paramtres .......................................................................................... 71
IV.5. Causes et consquences de la drive ........................................................................ 71
IV.6. Moyens de dtection, scurits existantes et propositions .................................... 71
IV.7. Applications ................................................................................................................. 72
V. Analyse Prliminaire des Risques (APR) .................................................. 73
V.1. Principe .......................................................................................................................... 73
V.2. Droulement ................................................................................................................. 74
VI. Mthode de lArbre des Dfaillances (AdD) .......................................... 76
VI.1. Principe ......................................................................................................................... 76
VI.2. Droulement ................................................................................................................ 77
VI.2.a. Dfinition de lvnement redout ..................................................................... 77
VI.2.b. Elaboration de larbre .......................................................................................... 77
VI.2.c. Exploitation de larbre .......................................................................................... 78
VI.3. Applications ................................................................................................................. 79
VII. Autres outils (3) ........................................................................................ 80
VII.1. Mthodes basiques de facilitation du management du risque ............................. 80
VII.2. Classement et filtrage du risque ............................................................................... 80
VII.3. Outils statistiques ...................................................................................................... 81

Partie IV : Application au risque de contamination croise des articles de
conditionnement imprims .................................................................................... 82
I. Contexte et objectif de ma mission ............................................................ 83
II. Lanalyse de risque propose ..................................................................... 85
II.1. Etape 1 : description du produit et de son utilisation ............................................. 85
II.2. Etape 2 : diagramme des oprations et numration des risques .......................... 86

II.3. Etape 3 : identification des causes potentielles ........................................................ 87
II.4. Etape 4 : laboration dune grille de cotation ........................................................... 87
II.5. Etape 5 : dtermination des points critiques de contrle ....................................... 88
II.6. Etape 6 : choix des mesures correctives.................................................................... 90
III. Mise en place dune action corrective : la rconciliation des articles de
conditionnement imprims ............................................................................. 92
III.1. Principe......................................................................................................................... 92
III.2. Exigences rglementaires ........................................................................................... 94
III.3. Intrts .......................................................................................................................... 95
III.3.a. Diminution du risque de contamination croise .............................................. 95
III.3.b. Traabilit des articles de conditionnement ..................................................... 96
III.3.c. Augmentation de la rigueur ................................................................................. 96
III.3.d. Rvision des modles de conditionnement ...................................................... 97
III.4. Limites .......................................................................................................................... 97
III.5. Conception du systme dans une unit pilote ........................................................ 98
III.5.a. Etat des lieux ......................................................................................................... 98
III.5.b. Choix de lunit pilote .......................................................................................... 99
III.5.c. Dfinition des principes fondamentaux .......................................................... 100
III.5.d. Rassemblement des donnes ncessaires ........................................................ 102
III.6. Co-construction du systme de rconciliation avec le personnel de
conditionnement ................................................................................................................. 104
III.7. Gnralisation des essais aux autres secteurs de conditionnement
pharmaceutique ................................................................................................................... 106
III.7.a. Approche du personnel facilite ....................................................................... 106
III.7.b. Bilan des remaniements ncessaires ................................................................ 107
III.8. Mise en place officielle ............................................................................................. 108
III.8.a. Publication des documents ................................................................................ 109
III.8.b. Enregistrement de la formation du personnel ............................................... 109
IV. Revue de lanalyse du risque et bilan ..................................................... 111
Conclusion ............................................................................................................. 113

Annexes .................................................................................................................. 115

Bibliographie ......................................................................................................... 132


Liste des figures

Figure 1 : Composition et axes de travail de l'ICH .................................................................... 22
Figure 2 : Processus d'harmonisation suivi par l'ICH ............................................................... 28
Figure 3 : Applications du management du risque Qualit tout au long du cycle de vie du
produit .............................................................................................................................................. 38
Figure 4 : Vue d'ensemble du processus de management du risque Qualit ......................... 39
Figure 5 : Mthodologie gnrale d'une analyse de risque ........................................................ 53
Figure 6 : Les douze tapes de conduite dune analyse HACCP ............................................. 56
Figure 7 : Arbre de dtermination des Points Critiques de Contrle dans le cadre dune
HACCP ............................................................................................................................................ 60
Figure 8 : Processus gnral de lAMDEC ................................................................................. 64
Figure 9 : Exemple de grille de cotation de la gravit dans le cas dune AMDEC produit . 67
Figure 10 : Exemple de grille de cotation de la frquence ........................................................ 67
Figure 11 : Exemple de grille de cotation de la dtectabilit .................................................... 67
Figure 12 : Seuil de criticit tolrable ........................................................................................... 68
Figure 13 : Exemples de mots-cls utiliss dans le cas dune alamyse HAZOP ................... 70
Figure 14 : Exemple darbre des dfaillances pour lvnement porte ferme ................ 78
Figure 15 : Diagramme des oprations de production .............................................................. 86
Figure 16 : Diagramme d'Ishikawa sur le risque de contamination croise des articles de
conditionnement ............................................................................................................................. 87
Figure 17 : Grille de cotation du risque de contamination croise des articles de
conditionnement imprims ........................................................................................................... 88
Figure 18 : Dtermination des points critiques de contrle du risque de contamination
croise des articles de conditionnement imprims .................................................................... 89
Figure 19 : Flux des articles de conditionnement imprims au cours des oprations de
conditionnement ............................................................................................................................. 93

Figure 20 : Signification du taux de rconiciliation ..................................................................... 96
Figure 21 : Rvaluation des causes du risque lies aux mthodes ........................................ 111

Liste des abrviations

AdD : Arbre des Dfaillances

AMDEC : Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs Effets, et de leur Criticit

APR : Analyse Prliminaire des Risques

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

CBER : Center for Biologics Evaluation and Research

CCP : Critical Control Point (Points Critiques de Contrle ou points critiques pour la
matrise)

CDER : Center for Drug Evaluation and Research

CHMP : Committee for Human Medicinal Products

EFTA : European Free Trade Association

EFPIA : European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations

EMEA : European Medicine Agency

FDA : Food and Drug Administration

HACCP : Hazard Analysis and Critical Control Point (Analyse des Dangers et des Points de
Contrle Critiques)

HAZOP : HAZard OPerability

ICH : International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use

IFPMA : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations

JPMA : Japan Pharmaceutical Manufacturer Association

PAT : Process Analytical Technology

PhRMA : Pharmaceutical Research and Manufacturer of America, anciennement connue sous le
nom de PMA (US Pharmaceutical Manufacturers Association)

PMDA : Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

PMSB : Pharmaceutical and Medical Safety Bureau

MHLW : Ministry of Health, Labour and Welfare

NIHS : National Institute of Health Sciences

OMS : Organisation Mondiale de la Sant

SC : Steering Committee

UP : Unit de Production

WHO : World Health Organisation


Au jury,

M. Alain Truchaud, qui ma fait lhonneur daccepter de prsider ce jury, et que je
souhaite remercier de lopportunit quil moffre dchanger avec lui sur ce sujet et de me
faire part son savoir,
Mme Hlne Gautier, qui maccompagne tout au long de ce travail et que je tiens
remercier sincrement pour ses conseils et le temps quelle ma consacr, mais aussi pour
mavoir fait dcouvrir le monde de lindustrie ds les bancs de la facult. Merci Mme
Gautier pour votre implication dans la filire industrie de la facult de pharmacie de
Nantes,
M. Laurent Rigaudeau, linitiative de cette aventure puisquil ma accueillie durant
six mois au sein de lunit de production 2 du site de Saint Genis Laval du groupe FAMAR.
Merci Laurent pour tes prcieux conseils, ta disponibilit, ton oreille toujours attentive, et
tout le temps pass tergiverser pour savoir si lon allait compter les palettes ou les
cartons !

A ma famille,

ma maman, qui ma laisse libre de choisir ma voie et ma toujours encourage. Merci
petite maman chrie pour tout ce que tu as fait pour nous, pour les valeurs que tu nous as
inculques. Sache que je te suis extrmement reconnaissante et que je mesure, maintenant
que ta place pourrait tre la mienne, le courage et la force dont tu as du faire preuve. La
roue doit tourner aujourdhui, tu as fait de nous des adultes responsables aux solides
paules, pense toi maintenant !
mes frres, Benoit et Franois, avec qui je partage des moments de complicit
intenses inoubliables. Merci dtre l dans les grands clats de rire et les batailles de
polochons endiables. Jespre que ce lien fort nous unira longtemps et que nos coudes ne
seront jamais trs loin de se serrer comme ils ont su le faire
Merci

Et vous tous qui ont travers ma vie universitaire ou traversent ma vie
professionnelle,

Marion, Delphine et Sophie, vous avez fait infiniment plus que traverser ma vie
universitaire, vous lavez fige dans une amiti durable (au moins jusquau 35 ans de
Sophie !) Merci pour ces moments dhistoire commune, ces anecdotes qui durent, arroses
de mes larmes de crocodiles chaque retrouvailles ! Ne laissons rien de cette belle
aventure schapper au fil du temps : vite, des sacs poubelles numrots pour tout
conserver !!!!
Pierre, Sophie, Fanny, Ccile, Vanessa, Julien et tous les membres de lANEP au
cot desquels jai pris un immense plaisir mimpliquer trois ans durant dans la vie
tudiante de la facult de pharmacie de Nantes. Jai appris beaucoup vos cts, dcouvert
une autre faon de poursuivre mes tudes : activement un tremplin certain pour une
carrire industrielle !

Mathilde, Grgoire, Jrme, Philippe, Attilio, auprs desquels jai lopportunit de
dbuter ma carrire. Merci de vos conseils aviss, de votre partage dexprience et de votre
disponibilit permanente pour la petite dernire que je suis.
Et enfin, last but not least, Manuel, qui me donne chaque jour loccasion dapprendre
toujours plus ses cts et de dbuter ma carrire dans un environnement absolument
exceptionnel. Merci de ta bienveillance, des enseignements que tu me fais tirer des
situations que nous traversons, et de toute lattention que tu portes mon dveloppement
professionnel. Quel privilge de travailler tous les jours sous la houlette dun manager dont
le seul problme est dtre trop fort !!!


A toi mon Papa,

Jamais trs loin dans mes penses,
tu as sans doute t le soutient le plus invisible
mais le plus infaillible de toutes ces annes et de toutes celles venir.


Tout au long de son histoire, pour sa survie et son dveloppement, lhomme a du
affronter les risques naturels ainsi que ceux rsultants de ses activits. Toute action, toute
initiative comporte une part de risque et dincertitude.
Ainsi, linstar de toute activit industrielle, la production de mdicaments comporte
ncessairement des risques. Ceux-ci suscitent, tant de la part des patients que des acteurs de
lentreprise, mais aussi du corps rglementaire, des interrogations, des attentes, des
exigences. Il est alors de la responsabilit de lindustriel dapporter des rponses aux
interrogations ainsi exprimes.

Dans cette optique, la dmarche de management du risque permet de montrer que,
dans le cadre des connaissances et des techniques du moment, les risques associs lusage
du produit ont t correctement identifis, et que les dispositions pour en assurer la
matrise ont t dfinies et mises en oeuvre.
Aujourdhui, les principes du management du risque sont utiliss dans de nombreux
domaines tels que la finance, les assurances, la scurit professionnelle, la sant publique
Sans tre en reste face la matrise des risques inhrents ses produits et ses procds,
lindustrie pharmaceutique nest cependant pas la plus avance dans la mise en place dun
vrai processus de management du risque.

Pourtant, tout au long du cycle de vie du mdicament, la protection du patient reste
pour tous la finalit primordiale. Le risque susceptible datteindre la qualit du produit est
donc une des proccupations principales des industriels, et plus largement des acteurs de la
chane de sant publique.
Face un tel enjeu, le management du risque, et en particulier du risque Qualit, doit
se prsenter comme un outil privilgi pour les industriels, et particulirement pour le
pharmacien responsable. En effet, pleinement intgr au management global de la Qualit,
la dmarche de management du risque Qualit constitue un systme Qualit, facilitant la
prise de dcisions rationnelles en ce qui concerne la matrise des processus de production,
contrle et libration des mdicaments.
Introduction

En parallle, les autorits rglementaires montrent un intrt grandissant pour
lapplication du management du risque, tentant ainsi de motiver le secteur mettre en place
de nouvelles initiatives.

Afin de dmocratiser la pratique, lICH a adopt en Novembre 2005 un guideline,
l ICH Q9 : Quality Risk Management , pour lapplication du management du risque Qualit
au sein de lindustrie pharmaceutique. Sans chercher faire des industriels des experts du
management du risque, ce document prsente les grands principes du processus et propose
des outils pour la conduite dune analyse de risque, ainsi que des exemples dapplications.

Cette thse a alors pour objet de prsenter concrtement dans quelle mesure lICH
Q9 peut sappliquer la matrise dun risque dfini sur un site sous-traitance
pharmaceutique.
Aprs avoir prsent dans un premier temps lICH, son organisation et sa mission,
les grands principes du management du risque Qualit tels que dfinis dans lICH Q9 sont
explicits.
Les outils de management du risque Qualit cits dans lICH Q9, inductifs (HACCP,
AMDEC, HAZOP, APR) puis dductifs (Arbre des Dfaillances), sont ensuite dtaills.
Enfin, inspir des principes de management du risque Qualit tels que dcrits dans
lICH Q9 et des caractristiques pratiques de chaque outil, nous verrons dans quelle mesure
une telle dmarche a pu tre adapte la gestion du risque de contamination croise des
articles de conditionnement imprims au cours des oprations de conditionnement sur le
site de Saint Genis Laval du groupe FAMAR.


Partie I

The International
Conference for
Harmonisation
- ICH -


Initiative commune de lEurope, du Japon et des Etats-Unis, la Confrence
Internationale sur lHarmonisation des exigences techniques relatives l'homologation des
mdicaments usage humain (ICH - International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) a pour but damliorer lefficacit
du processus de dveloppement et denregistrement des mdicaments, afin de rduire le
dlai de disponibilit pour les patients. (1)
Runissant la fois les autorits rglementaires denregistrement et des experts
industriels, cette organisation internationale met des recommandations tendant
harmoniser linterprtation et lapplication des directives techniques et des exigences en
matire denregistrement, dans le but de limiter les expriences multiplies inutilement
durant les phases de recherche et dveloppement des nouveaux mdicaments.
Les acteurs rglementaires et industriels apparaissent alors comme des partenaires
dans les discussions des aspects techniques et scientifiques de lenregistrement et des
procdures dessais ncessaires lvaluation et la garantie de la scurit, de la qualit et
de lefficacit des mdicaments.
Lintrt dune telle harmonisation rside tout autant dans les conomies faites en
matire de ressources humaines, animales et matrielles, que dans la rduction des retards
tout au long du processus de dveloppement et de mise disposition des nouveaux
mdicaments, sans compromettre les garanties de scurit , qualit et efficacit.

LICH se focalise principalement sur les exigences techniques lies lenregistrement
des mdicaments nouveaux. La grande majorit de ceux-ci tant dvelopps en Europe de
lOuest, au Japon et aux Etats-Unis, il a t tabli, au moment de la cration de lICH en
1990, que le champ daction de lorganisation serait restreint lenregistrement dans ces
trois rgions.

I. Introduction


Limportance dune valuation indpendante des produits de sant avant leur
autorisation de mise sur le march sest faite progressivement dans les diffrentes rgions
productrices.
Aux Etats-Unis, une erreur tragique dans la formulation dun sirop pour enfant au
cours des annes 30 a t le dclic conduisant la mise en place dun systme dautorisation
des produits de sant dpendant de la FDA. Au Japon, les rglementations
gouvernementales imposant un enregistrement des produits pour la vente ont commenc
dans les annes 50. Dans de nombreux pays europens, la tragdie du thalidomide dans les
annes 60 a dclench cette prise de conscience : les nouvelles gnrations de mdicaments
de synthse, qui rvolutionnaient lpoque la mdicine, avaient autant le pouvoir de nuire
que de gurir.

Pour la plupart des pays, quils aient dj initi ou non des contrles en matire
denregistrement des produits, les annes 60 et 70 ont vu un accroissement rapide des lois,
rglementations et conduites suivre en matire de communication et dvaluation des
donnes de scurit, qualit et efficacit des nouveaux produits mdicaux.
Au mme moment, lindustrie souvre sur linternational et se met en qute de
nouveaux marchs, mais lenregistrement des mdicaments reste lui une responsabilit de
chaque pays. Lindustrie se voit donc dans lobligation, pour commercialiser ses nouveaux
produits linternational, de multiplier les procdures de tests longues et coteuses.
Lurgente ncessit de rationaliser et harmoniser les rglementations a alors t
confirme par lescalade des cots de recherche et dveloppement, et le besoin de satisfaire
les attentes des patients exigeant un dlai minimum de mise au point de nouveaux
mdicaments srs, efficaces et disponibles.

Lharmonisation des exigences rglementaires a t aborde par la Communaut
Europenne ds les annes 80, puisquelle cherchait dvelopper un march unique pour
les produits pharmaceutiques. Au mme moment, se tenaient des discussions entre
lEurope, le Japon et les Etat Unis sur les possibilits dharmonisation. Ce fut en 1989
Paris, au cours de la Confrence de lOMS sur les Autorits Rglementaires des
Mdicaments, que des plans dactions ont commenc se matrialiser. Puis les autorits
II. Historique

entrrent en contact avec lIFPMA (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers &
Associations) pour envisager une initiative commune rglementaire / industrielle sur
lharmonisation internationale.
LICH est ne en Avril 1990, au cours dune runion de lEFPIA (European Federation
of Pharmaceutical Industries and Associations) Bruxelles.


LICH est compose de six membres fondateurs ainsi que de trois observateurs et de
lIFPMA (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations).

Les membres fondateurs reprsentent le corps rglementaire et lindustrie
pharmaceutique des pays de lUnion Europenne, du Japon et des Etats-Unis. Ce sont pour
la plupart des agences gouvernementales de sant :

- la Commission Europenne : reprsentant les 27 membres de lUnion
Europenne, la Commission Europenne travaille lharmonisation de la lgislation et des
exigences techniques, afin de construire un march unique des produits pharmaceutiques
favorisant le libre change au sein de lUnion. LEMEA (European Medicine Agency), base
Londres, a t cre par la Commission Europenne, et constitue un des supports
techniques et scientifiques de lICH, par lintermdiaire du Committee for Medicinal Products for
Human Use.

- la Fdration Europenne des Industries et Associations Pharmaceutiques
(EFPIA - European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) : regroupant
Bruxelles 29 associations nationales de lindustrie pharmaceutique et 45 des firmes
pharmaceutiques europennes, la grande partie des activits de cette fdration consiste
suivre les activits de la Commission Europenne et de lEMEA. Un large rseau dexperts
et de coordinateurs nationaux a t labor grce aux membres des associations, afin de
garantir que les opinions de lEFPIA exprims au sein de lICH soient reprsentatifs de
lindustrie pharmaceutique europenne.

- le ministre japonais de la sant, du travail et du bien tre (MHLW - Ministry
of Health, Labour and Welfare) : responsable de lapprobation des mdicaments, dispositifs
mdicaux et cosmtiques, le ministre japonais constitue un support technique et
III. Membres
III.1. Membres fondateurs

scientifique aux activits de lICH travers ses experts acadmiques, mais aussi une agence
gouvernementale (PMDA - Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) et un comit cr en
2004 pour assurer un examen scientifique des demandes dapprobation de mdicaments
(NIHS - National Institute of Health Sciences).

- lAssociation des Fabricants Pharmaceutiques Japonais (JPMA - Japan
Pharmaceutical Manufacturer Association) : reprsentant 75 membres (parmi lesquels 20 filiales
de groupes trangers) et 14 comits, dont les plus influents du pays, cette association
regroupe des experts industriels en comits spcialiss amens travailler avec lICH, ou
intgrer des Expert Working Groups en charge du dveloppement des guidelines. Un des
objectifs de la JPMA est de dvelopper une industrie pharmaceutique japonaise comptitive
consciente des questions et enjeux internationaux. Elle encourage alors ses entreprises
membres adopter les standards internationaux.

- lAdministration Amricaine des Aliments et des Mdicaments (FDA - US
Food and Drug Administration) : responsable de lapprobation la fois des mdicaments, des
produits biologiques, des dispositifs mdicaux, des cosmtiques et des produits
radiologiques utiliss aux Etats-Unis, la FDA runit des comptences administratives,
scientifiques et rglementaires, organises en ple selon les produits. LICH est en contact
avec deux dentre eux, les centres de recherche dvaluation des mdicaments (CDER -
Center for Drug Evaluation and Research) et des produits biologiques (CBER - Center for Biologics
Evaluation and Research).

- lassociation de la Recherche et des Fabricants Pharmaceutiques
dAmrique (PhRMA - Pharmaceutical Research and Manufacturer of America, anciennement
connue sous le nom de PMA - US Pharmaceutical Manufacturers Association) : runissant 67
membres impliqus dans la dcouverte, le dveloppement, la production ou la prescription
de mdicaments, ainsi que 24 filiales de recherche, la PhRMA apporte sa contribution aux
sujets traits par lICH grce son ple Scientific and Regulatory Section, et aux comits
dexperts des entreprises membres.


La figure 1 reprsente les diffrents intervenants au sein des groupes de travail de
lICH et les domaines concerns par lharmonisation.

Figure 1 : Composition et axes de travail de l'ICH (2)

Au-del de la prsence de ces six membres fondateurs, lICH compte aussi, depuis sa
cration en 1990, des observateurs, non votants, en charge dentretenir un lien entre
lorganisation et les pays et rgions non membres. Ce sont actuellement :
- lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS ou WHO - World Health Organisation)
- lAssociation Europenne de Libre Echange (EFTA - European Free Trade
Association), reprsente lICH par Swissmedic Switzerland
- le dpartement fdral de la sant canadien, Health Canada.

Enfin, la Fdration Internationale des Associations et Fabricants Pharmaceutiques
(IFPMA - International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations) est galement
en troite relation avec lICH, dont elle abrite le secrtariat, depuis ses dbuts, afin dassurer
un contact avec les industries en dehors des rgions membres. Cette organisation, non
gouvernementale et but non lucratif, regroupe la fois des entreprises et associations
pharmaceutiques et biotechnologiques de pays dvelopps et non dvelopps.
III.2. Observateurs et IFPMA


LICH est administre par le ICH Steering Committee, soutenu par les ICH Coordinators
et lICH Secretariat.

LICH Steering Committee, cr en Avril 1990, au moment du lancement de lICH,
travaille selon les Terms of Reference de lICH (dvelopps dans le paragraphe V), la
dtermination des politiques et procdures de lICH, la slection des sujets traiter et au
suivi de lavancement des initiatives dharmonisation.
Depuis lorigine, chacun des six membres fondateurs dtient deux siges au Steering
Committee qui se runit au moins deux fois par an. LIFPMA participe elle en tant que
membre non votant, tandis que les observateurs nomment eux des participants non votants
pour assister aux runions.

Indispensable au bon fonctionnement de lorganisation, la dsignation dun ICH
Coordinator par chacun des six membres fondateurs permet dtablir un contact privilgi
avec lICH Secretariat et dassurer que les documents soient achemins jusquaux personnes
concernes dans la rgion dont le coordinateur est responsable.

Chaque partie a par ailleurs tabli un rseau de contacts et dexperts au sein de sa
propre organisation ou rgion, afin de garantir que les politiques et opinions de ses
membres soient reprsentes au sein des discussions.

IV. Organisation
IV.1. ICH Steering Committee
IV.2. ICH Coordinators

LICH Secrtariat, oprant depuis les bureaux de lIFPMA (International Federation of
Pharmaceutical Manufacturers & Associations) Genve, est principalement en charge de la
prparation et de la documentation des runions du Steering Committee, ainsi que de la
coordination des runions des groupes de travail et de discussion.
Au moment des confrences de lICH, le secrtariat est galement responsable de la
documentation technique et de la collaboration entre les diffrents intervenants. Les
aspects organisationnels des confrences sont eux pris en charge par les instances
industrielles et rglementaires du pays o la confrence a lieu.

Lorsque lICH a t cre, un des objectifs tait dorganiser une confrence
internationale sur lharmonisation, do le nom donn lorganisation. Six confrences ont
t organises jusque l.
Le nom de lICH est aujourdhui sans doute plus associ au processus mme
dharmonisation, plutt quaux confrences, bien quelles soient extrmement importantes,
puisquelles permettent de garantir que le processus dharmonisation est men dans une
totale transparence et quun forum libre au sein duquel prsenter et discuter les
recommandations de lICH est organis.
Des ateliers rgionaux sur la mise en uvre et lutilisation des guidelines de lICH
sont par ailleurs occasionnellement organiss par les membres de lICH, au mme moment
quune runion du Steering Committee dans la rgion, bnficiant ainsi de la prsence des
membres de Steering Committee et des experts de lICH. Ces ateliers sont alors de vritables
opportunits dinteraction avec tous les utilisateurs des guidelines.
IV.3. ICH Secretariat
IV.4. Confrences et Ateliers


LICH Steering Committee sengage choisir les sujets sur lesquels travailler et suivre le
processus dharmonisation en suivant des rgles (Terms of Reference) nonces par lICH et
rvises en 1997.
Tout au long de lavancement du processus dharmonisation, les membres de
lorganisation se doivent donc de garder lesprit ces quelques principes caractrisant leur
mission :

Maintenir un forum permettant un dialogue constructif entre les autorits
rglementaires et lindustrie pharmaceutique sur les diffrences relles et perues
concernant les exigences techniques ncessaires lenregistrement des produits dans
lUnion Europenne, au Japon et aux Etats-Unis, dans le but de garantir une introduction
plus opportune des nouveaux produits et leur disponibilit pour les patients.
Contribuer la protection de la sant publique, dun point de vue international.
Suivre et mettre jour les exigences techniques harmonises menant une
meilleure reconnaissance mutuelle des donnes de recherche et dveloppement.
Eviter de futures exigences divergentes, grce lharmonisation de sujets
slectionns selon les besoins des avances thrapeutiques et le dveloppement des
nouvelles technologies pour la production de mdicaments.
Faciliter ladoption de nouvelles approches de recherche et dveloppement, qui
actualisent ou remplacent les pratiques actuelles, et permettent une conomie plus grande
en terme de ressources humaines, animales, et matrielles, sans compromettre la scurit, la
qualit et lefficacit du produit.
Faciliter la dissmination et la communication de linformation et des guidelines
harmoniss et de leur usage, afin dencourager la mise en place et lintgration des
standards communs.
V. ICH Terms of Reference


Les sujets abords par lICH sont diviss en quatre catgories majeures, et des ICH
Topic Codes sont affects dans chaque catgorie :

Q : sujets Qualit se rfrant lAssurance Qualit chimique et pharmaceutique.
Q1 = Etudes de stabilit
Q2 = Validation analytique
Q3 = Etudes dimpurets
Q4 = Pharmacopes
Q5 = Qualit des produits biotechnologiques
Q6 = Spcifications
Q7 = Bonnes Pratiques de Fabrication
Q8 = Dveloppement pharmaceutique
Q9 = Gestion du risque Qualit (sujet dvelopp par la suite)
Q10 = Systme Qualit pharmaceutique

S : sujets Scurit relatifs aux tudes pr-cliniques in vitro et in vivo.
Exemples : S1 = Tests de carcinognicit
S2 = Tests de gnotoxicit

E : sujets Efficacit traitant des tudes cliniques chez le sujet humain.
Exemples : E4 = Etudes de rponse dose/effet
E6 = Bonne Pratiques Cliniques

M : sujets Multidisciplinaires ne correspondant pas une unique catgorie cite
ci-dessus.
Exemples : M1 = Terminologie mdicale
M2 = Standards lectroniques pour la transmission des informations
rglementaires
M3 = The Common Technical Document

VI. Missions

Les tapes indiques dans la figure 2 dcrivent le processus initial dharmonisation de
lICH.

VII. Processus pour lharmonisation


Figure 2 : Processus d'harmonisation suivi par l'ICH

Formation dun groupe de travail
Consensus trouv sur une
version provisoire du guideline ?

Step 2 Experts Document sign par le
groupe de travail et soumis au SC
OUI
NON
Concept Paper
adopt par le Steering Committee (SC)
Dcision du SC :
dlai
supplmentaire ou
abandon
Consensus reconnu par le SC
Consultation rglementaire dans les
trois rgions membres
Consensus non modifi et
adopt ?

Step 4 Experts Document sign par le
groupe de travail et soumis au SC
OUI
NON
Dcision du SC :
dlai
supplmentaire,
reprise ltape 1
ou abandon
Consensus adopt par le SC
Groupe de travail reform
Mise en application dans les trois
rgions membres
Etape 1

Etape 2

Etape 3

Etape 4

Etape 5

Le processus dlaboration du consensus est lanc une fois que le Steering Committee
adopte un Concept Paper. Ce dernier dcrit le problme tel quil est peru et les points
rsoudre. Il est le dclenchement de toutes les activits de lICH et peut tre soumis au
Steering Committee par un membre de lICH ou un observateur.
Conformment la demande faite dans le Concept Paper, un groupe de travail,
constitu dexperts reprsentant les six membres, est cr. En consultation avec celui-ci, le
rapporteur prpare une premire version du guideline. Cette version provisoire puis les
successives sont mises en circulation pour commentaires au sein du groupe de travail.
Si un consensus est trouv entre les membres du groupe de travail dans le temps
imparti, le Step 2 Experts Document, sign par le groupe de travail, est soumis au Steering
Committee pour adoption ltape 2 du processus dharmonisation.
Dans le cas o aucun consensus na t trouv temps, un rapport est fait au Steering
Committee, indiquant jusqu quel point un accord a t trouv et soulignant les points de
dsaccord entre les parties. Les experts des parties reprsentes dans le groupe de travail
ont alors la possibilit dexpliquer leur position au Steering Committee qui dcide ensuite :
daccorder une extension du planning, si le groupe de travail lui assure quun
consensus peut tre trouv en peu de temps,
de suspendre ou dabandonner le projet dharmonisation.

Ltape 2 est franchie lorsque le Steering Committee reconnat, sur la base du rapport du
groupe de travail, quil y a eu un consensus scientifique suffisant sur les problmes
techniques, dcrit dans la premire version du guideline. Il dcide alors de procder
ltape suivante : la consultation rglementaire.

VII.1. Etape 1 : Adoption du consensus
VII.2. Etape 2 : Confirmation du consensus des six membres

A cette tape, le guideline dcrivant le consensus scientifique quitte le cadre de lICH
et devient le sujet dune large consultation rglementaire dans les trois rgions.
Les instances rglementaires changent sur les commentaires quelles ont reu, dans
le but de publier un guideline unique et harmonis.
Cette tape est aussi loccasion pour les associations industrielles et les autorits
rglementaires des rgions non membres de commenter les documents provisoires,
distribus via lOMS et lIFPMA.
Aprs avoir collect les rsultats des consultations rglementaires, le groupe de travail
est reform, rassemblant les parties rglementaires, industrielles et des observateurs.
Si les experts rglementaires et industriels du groupe de travail reconnaissent que le
consensus atteint ltape 2 nest pas substantiellement altr lissue des consultations, le
Step 4 Experts Document est sign par les experts rglementaires, puis soumis au Steering
Committee pour obtenir ladoption ltape 4 du processus de lICH.
Dans le cas o un consensus na pas t trouv dans le temps imparti, un rapport est
fait au Steering Committee, indiquant ltat davancement et soulignant les points sur lesquels
subsistent des divergences. Les experts de chaque partie ont alors lopportunit dexpliquer
leur position au Steering Committee, qui peut dcider :
dallouer un dlai supplmentaire, si le groupe de travail lui assure quun consensus
peut tre trouv dans un dlai court,
dabandonner le document provisoire et de reprendre les discussions ltape 1,
de suspendre ou dabandonner le projet dharmonisation.

VII.3. Etape 3 : Consultation rglementaire
VII.3.a. Consultation rglementaire rgionale
VII.3.b. Discussion des commentaires issus des consultations rgionales
VII.4. Etape 4 : Adoption dun guideline harmonis

Ltape 4 est atteinte lorsque le Steering Committee reconnat, sur la base du rapport du
rapporteur rglementaire du groupe de travail, quil y a un consensus scientifique suffisant
sur les problmes techniques dcrits dans le Concept Paper, et signe le Step 4 Final Document.
Cette dcision est prise sur la base des signatures des experts rglementaires affirmant
que le guideline est recommand pour adoption par les instances rglementaires des trois
rgions membres.
Dans le cas o lune des parties reprsentant lindustrie soulve des objections
ladoption du guideline, sur le motif que le guideline est substantiellement diffrent du
consensus initial, ou introduit de nouvelles questions, les instances rglementaires peuvent
accepter quun document rvis soit soumis pour consultation ultrieure. Dans ce cas, les
discussions du groupe de travail peuvent tre reprises.

Une fois ltape 4 franchie, le guideline harmonis passe immdiatement ltape
finale du processus : la mise en application rglementaire. Cette tape est mene selon les
mmes procdures nationales et rgionales que celles appliques aux autres exigences et
guidelines dans lUnion Europenne, le Japon et les Etats-Unis.

Au sein de lUnion Europenne, les guidelines de lICH sont soumis au Committee for
Human Medicinal Products (CHMP) de lEMEA.
A ltape 2 (confirmation du consensus), le CHMP publie et distribue les guidelines
pour commentaires. Le CHMP, en consultation avec la Commission Europenne, dcide
alors de la dure de la consultation des parties intresses (jusqu six mois).
A ltape 4 (adoption du guideline harmonis), les guidelines sont approuvs par le
CHMP et un calendrier pour leur mise en application est tabli (habituellement six mois).
Les guidelines sont par la suite publis par la Commission Europenne dans the Rules
Governing Medicinal Products in the European Union.

Au Japon, quand les tapes 2 ou 4 sont atteintes, les textes de lICH sont traduits en
japonais. Ensuite, la notification du Pharmaceutical and Mdical Safety Bureau (PMSB), du
Ministre de la Sant, du Travail et du Bien Etre, pour la promulgation ou la consultation
VII.5. Etape 5 : Mise en application

des guidelines est dlivre, avec une date limite de commentaires dans le cas de
consultations de projets, ou une date de mise en place pour les guidelines finaliss.

Aux Etat Unis, quand les tapes 2 ou 4 sont atteintes, la FDA publie une note avec le
texte complet de la directive dans le Federal Register. Les notes pour les guidelines ltape 2
incluent une date limite pour la rception de commentaires crits, tandis que les guidelines
ltape 4 sont disponibles pour usage le jour de leur publication.


Partie II

Le management du
risque Qualit dfini
selon lICH Q9


Adopt par le Steering Committee le 9 Novembre 2005, le guideline ICH Q9 : Quality
Risk Management (management ou gestion du risque Qualit) est dsormais en phase
dapplication, sans obligation rglementaire, dans les trois rgions membres de lICH. (3)
Ce document a pour objectif de formaliser une approche systmatique du
management du risque Qualit. Il sert de base ou de document ressource, indpendamment
des autres documents Qualit de lICH, et complte les pratiques Qualit, exigences,
normes, et guidelines existants dans lindustrie pharmaceutique et son environnement
rglementaire.
Ce guideline, dont nous reprendrons ici les grandes lignes, prsente les principes et
quelques uns des outils du management du risque Qualit, favorisant des dcisions plus
efficaces et plus cohrentes, la fois par le corps rglementaire et lindustrie, au regard de la
qualit des matires et des mdicaments tout au long du cycle de vie du produit.
Restant gnralistes, les recommandations stipules dans le document recouvrent des
domaines varis, incluant le dveloppement, la fabrication, la distribution, linspection et la
revue des processus tout au long du cycle de vie des matires (dont les matires premires,
les solvants, les excipients, les articles de conditionnement), des mdicaments, des produits
biologiques ou biotechnologiques.

Dun point de vue industriel, la mise en place dune dmarche de management du
risque Qualit peut savrer nettement bnfique si elle est correctement mene. La gestion
du risque Qualit permet de garantir la qualit du mdicament au patient en fournissant un
moyen proactif didentifier et de contrler les potentiels dfauts de qualit durant le
dveloppement et la fabrication. Par ailleurs, lutilisation du management du risque Qualit
peut faciliter la prise de dcision en offrant des informations sur le potentiel impact du
dfaut de qualit constat, et ainsi favoriser des dcisions plus claires. Nanmoins,
lutilisation du management du risque Qualit ne doit pas parer aux obligations de
lindustrie de se conformer aux exigences rglementaires.

Dun autre ct, le guideline sadresse galement aux autorits rglementaires pour
lvaluation des dossiers dautorisation de mise sur le march, les inspections BPF, et le
traitement des dfauts de qualit. La mise en place dune dmarche de management du
I. Introduction

risque Qualit fournit par exemple au corps rglementaire lassurance meilleure de la
capacit dune entreprise traiter les risques potentiels.

Les avantages de limplantation dune telle dmarche ne sont plus dmontrer. Le
travail consiste aujourdhui dterminer le moyen le plus appropri pour implanter en
pratique lICH Q9 dans les systmes rglementaires et industriels.


Il est communment admis que le risque est dfini comme la combinaison de la
probabilit dun dommage et de sa gravit (4). Autrement dit, le risque est la combinaison
de la probabilit doccurrence dun vnement redout (incident ou accident) et la gravit
de ses consquences sur une cible donne.
Dans une approche de management du risque il est donc intressant d'avoir une ide
sur deux paramtres :
la gravit des consquences ou dommages potentiels,
la probabilit de contact avec le phnomne dangereux ou d'tre soumis
l'vnement dangereux.

Notons que la notion de risque nest pas assimiler celle de danger. Un danger est
une situation, condition ou pratique qui comporte en elle-mme un potentiel causer des
dommages aux personnes, aux biens ou l'environnement. Par exemple, une falaise et un
flacon d'acide sulfurique sont des dangers (5). Il sagit des caractristiques propres ou
proprits intrinsques d'un outil, d'un matriel, d'un matriau, d'une substance ou d'une
situation matrielle, crant des risques la sant, la scurit ou l'intgrit physique d'un
individu ou la sret d'une installation.

En ce qui concerne lapplication de lICH Q9 Quality Risk Management , nous
nous intresserons plus particulirement au risque lorsquil touche la qualit dun produit
pharmaceutique. Dans ce contexte, la qualit se dfinit comme lensemble des proprits et
caractristiques dune entit (produit ou service) qui lui confrent laptitude satisfaire des
besoins exprims ou implicites. (6) Dans le cas des produits pharmaceutiques, bien que les
intervenants soient multiples, des patients au personnel mdical, en passant par le
gouvernement et lindustrie, la qualit doit tre synonyme avant tout de protection du
patient. Le patient doit tre constamment considr comme la victime potentielle du risque
Qualit.

II. Notions de risque et de qualit

Avec la prise de conscience de cet impact potentiellement dangereux des produits
pharmaceutiques pour le patient, cest un systme global de gestion de la qualit qui sest
install dans les industries. On parle alors de Management de la Qualit, dfinissant
lensemble des actions pralables et systmatiques, ncessaires pour sassurer que la qualit
est plannifie, obtenue et maintenue (7).
Le Management de la Qualit se traduit par :
des guides, rfrentiels pour mettre en place, maintenir et faire progresser la
Qualit,
des procdures et instructions pertinentes et appliques, impliquant une
matrise du systme documentaire,
une traabilit de tout ce qui a t fait,
des audits pour suivre et optimiser la Qualit de faon mthodique et
rgulire.

Approche systmatique damlioration continue par lidentification, lvaluation et le
contrle des risques Qualit, le management du risque Qualit sintgre donc pleinement
dans un contexte global de Management de la Qualit.


Le management du risque Qualit est un processus didentification, dvaluation, de
contrle, de communication et de revue des risques atteignant la qualit des mdicaments
tout au long de leur cycle de vie (figure 3) . Il est rgi par deux principes essentiels :
lvaluation du risque Qualit doit tre base sur des connaissances scientifiques et
doit avoir pour finalit la protection du patient,
le niveau deffort, de formalisation et de documentation du processus de
management du risque Qualit doit tre proportionnel au niveau de risque.

Figure 3 : Applications du management du risque Qualit tout au long du cycle de vie du produit (8)

Le schma suivant (figure 4) prsente le modle de management du risque Qualit
dfini dans lICH Q9. Dautres modles peuvent tre utiliss et il nest pas toujours
appropri ni ncessaire dutiliser un processus officiel de management du risque (outils ou
procdures reconnus). Lusage dun processus informel de management du risque (outils et
procdures internes, empiriques) est tout autant acceptable.
III. Dfinition et processus du Quality Risk Management
III.1. Prsentation du processus gnral
Process
Materials
Design
Manufacturing
Distribution
Patient
Facilities
Opportunities to impact risk
using quality risk
management

De plus, selon la nature du risque, laccent mis sur chaque composante de la structure
peut diffrer, mais un processus robuste doit prendre en considration tous les lments,
des niveaux de dtails proportionnels au risque spcifique.
Les noeuds de dcision ne sont pas indiqus dans le schma ci-dessous, puisque les
dcisions peuvent tre prises tout point du processus. Il peut tre dcid de retourner
ltape prcdente et chercher des informations supplmentaires, dajuster les modles de
risque, ou de terminer le processus de management du risque, si les informations vont dans
ce sens.

Figure 4 : Vue d'ensemble du processus de management du risque Qualit (2)

Remarque : unacceptable ne se rfre pas seulement des exigences lgales ou
rglementaires, mais aussi au besoin de rviser le processus danalyse du risque.

Les activits de management du risque Qualit sont habituellement prises en charge
par des quipes pluridisciplinaires incluant des experts des domaines appropris (qualit,
business dveloppement, ingnieurie, affaires rglementaires, production, ventes et
marketing, service juridique, tudes statistiques, tudes cliniques, ) en plus dindividus
matrisant la dmarche de management du risque.

Le management du risque Qualit doit sappuyer sur un processus conu pour
coordonner, faciliter et amliorer la prise de dcisions factuelles concernant le risque. Initier
et planifier un processus de management du risque Qualit peut alors ncessiter de franchir
les tapes suivantes :
dfinir le problme et/ou le risque,
collecter des informations et/ou des donnes sur le potentiel dommage,
identifier un leader et les ressources ncessaires,
prciser une chronologie, des jalons, et un niveau appropri de prise de dcisions.

Ltude du risque consiste identifier les dangers puis les analyser et valuer les
risques associs lexposition ces dangers.
Ltude du risque Qualit commence avec lidentification du risque. Cela consiste
utiliser des informations pour identifier les dangers se rfrant la question du risque ou
la description du problme. Linformation peut se prsenter sous forme de donnes
historiques, danalyses thoriques, dopinions claires, et de proccupations des parties
prenantes.
III.2. Responsabilits
III.3. Initiation dun processus de management du risque Qualit
III.4. Etude de risque
III.4.a. Identification du risque

Il est important que le risque en question soit bien dfini puisquil sera ensuite plus
facile didentifier un outil danalyse du risque appropri et les informations ncessaires pour
aborder la question du risque.
Lidentification du risque rpond la question Quest ce qui peut aller mal ?, en y
incluant les possibles consquences, et fournit la base aux tapes suivantes dans le
processus de management du risque.
Les risques dont les consquences seraient intolrables pour lentreprise doivent tre
identifis et traits en priorit. Il serait illusoire et absurde de prtendre identifier et traiter
tous les risques. Grer ses risques, cest donc se poser avec mthode les questions
suivantes : (9)
quels sont les objectifs fondamentaux, cest--dire ceux dont latteinte garantit la
prennit, voire le dveloppement de lentreprise ?
quelles sont les ressources qui permettent aujourdhui datteindre ces objectifs ?
quelles seraient les consquences de lindisponibilit de chacune de ces ressources ?
quelles sont les sources de risques pouvant affecter mes ressources ?
Une fois le risque identifi, lanalyse du risque a pour but destimer le risque, en lien
avec les dangers identifis. Il sagit dun processus quantitatif ou qualitatif de lien entre la
probabilit de loccurrence et la svrit des dangers. Dans quelques outils de management
du risque, la dtectabilit du danger est aussi prise en compte dans lestimation du risque.
Les outils danalyse du risque mentionns dans lICH Q9 sont dvelopps en partie
III.
Enfin, lvaluation du risque compare le risque identifi et analys aux critres de
risque donns. Cest le facteur dterminant de toute prise de dcision. Elle est bien souvent
intuitive dans nos actions de tous les jours, mais gagne tre formalise dans le cadre d'un
projet financier ou industriel.
Le rsultat de lvaluation du risque peut tre soit une estimation quantitative du
risque, soit une description qualitative dune gamme de risques. Dans ce cas, le risque est
exprim par des critres qualitatifs tels que haut , moyen , faible , qui doivent tre
dfinis de la faon la plus prcise possible.
III.4.b. Analyse du risque
III.4.c. Evaluation du risque

Quand le risque est exprim quantitativement, une probabilit numrique est utilise.
Elle correspond la probabilit dune consquence spcifique, tant donnes des
circonstances favorables la gnration du risque. Ainsi, lestimation quantitative du risque
est utile pour une consquence prcise la fois. Au contraire, certains des outils de gestion
du risque utilisent une mesure relative. Un score de risque peut aussi tre utilis pour
approfondir les critres dfinis pour le classement du risque.

Le risque est considr sous contrle lorsquil est rduit un niveau acceptable.
Ltape de contrle du risque peut donc aboutir la dcision dliminer, de rduire ou
simplement daccepter le risque. En effet, pour certains types de dangers, mme le meilleur
systme de management du risque Qualit ne peut pas liminer totalement le risque. Dans
ces circonstances, une stratgie de gestion des risques approprie est mise en place, et le
risque Qualit est rduit un niveau acceptable, dpendant de nombreux paramtres et
devant donc tre dfini au cas par cas selon les circomstances. On choisit en pratique
daccepter un risque rsiduel lorsque de plus amples efforts pour le rduire deviennent
disproportionns avec lenjeu de protection du patient. (10)

A ltape de contrle du risque, lattention se concentre sur les questions suivantes :
le risque est-il un niveau acceptable ?
que peut-il tre fait pour rduire ou liminer le risque ?
quel est lquilibre adquat entre les bnfices, les risques et les ressources ?
y a-t-il des nouveaux risques introduits suite au contrle des risques identifis ?

La suppression ou la rduction des risques peut ncessiter des actions pour attnuer
la svrit et/ou la probabilit des dangers. Des moyens amliorant la dtectabilit des
dangers et des risques peuvent aussi tre utiliss dans la stratgie de contrle du risque.
Nanmoins, la mise en place des mesures de rduction ou dlimination du risque
peut introduire de nouveaux risques dans le systme, ou augmenter limportance dautres
risques existants. Il peut donc tre opportun de revoir ltude de risque, aprs la mise en
place dun processus de rduction du risque, pour identifier et valuer les changements
induits.
III.5. Contrle du risque


La communication sur le risque est indispensable pour partager les informations
propos du risque, de la gestion du risque et de ses rsultats, que ce soit lintrieur mme
du site, de lentreprise, ou envers les autorits rglementaires ou le patient.
Les informations communiques peuvent tre relatives lexistence, la probabilit, la
svrit, la dtectabilit, le contrle, lacceptabilit, ou dautres aspects du risque Qualit.

Composante proactive dun systme de management de la Qualit, les rsultats du
processus de gestion des risques doivent tre revus priodiquement pour prendre en
compte les nouvelles connaissances et expriences, voire remettre en question des
dcisions antrieures dacceptation du risque. La frquence de revue doit tre dfinie selon
le niveau de risque.
De plus, une fois que le processus de management du risque Qualit est initi, il doit
continuer tre utilis pour les vnements qui peuvent impacter la dcision initiale de
gestion du risque Qualit, que ces vnement soient planifis (rsultats de revue de produit,
inspections, audits, matrise de changements) ou non (cause racine issue dune investigation
danomalie, rappel).
III.6. Communication sur le risque
III.7. Revue du risque


Intgre aux systmes Qualit, la gestion du risque est un processus facilitant les
dcisions factuelles, claires et pratiques. Nanmoins, la mise en oeuvre approprie du
management du risque Qualit ne supplante pas lobligation des industries de se conformer
aux exigences rglementaires. Il peut cependant fournir aux instances rglementaires une
plus grande assurance de la capacit de lentreprise traiter les risques potentiels, et peut
alors influencer ltendue et le niveau de supervision des agences nationales. Le pharmacien
responsable et linspecteur poursuivent en effet le mme but : lun a pour but de mettre en
place les organisations et les systmes ncessaires pour garantir la matrise des processus,
tandis que lautre va chercher les preuves documentes de cette matrise. (11)
Le guideline ICH Q9 fournit des exemples dapplication potentielle des principes du
management du risque Qualit par les industriels et le corps rglementaire. La slection
dun outil particulier de gestion des risques est pleinement dpendante des faits et
circonstances. Ces exemples sont donc donns titre dillustrations et suggrent
simplement des usages potentiels de la gestion des risques.

IV. Intgration du Quality Risk Management dans les
oprations industrielles et rglementaires
IV.1. Management Qualit

Systme Qualit part entire, le management du risque Qualit sintgre de toute
vidence dans un sytme global de management de la Qualit et trouve alors des
applications dans les activits courantes dun dpartement Qualit sur un site
pharmaceutique :

Documentation :
Dterminer la ncessit et/ou dvelopper le contenu des procdures,
guidelines,
Identifier la formation, lexprience, les qualifications et les habilitations
autorisant le personnel effectuer les oprations de faon sre et sans impact ngatif sur le
produit.

Dfauts Qualit :
Identifier, valuer et communiquer limpact qualit potentiel dun dfaut qualit,
dune rclamation, dune anomalie, dune investigation, dun rsultat hors spcifications,
Faciliter la communication du risque et dterminer les actions appropries pour
aborder les dfauts significatifs sur les produits, conjointement avec les autorits
rglementaires (exemple : rappel de lot, )

Audit et Inspection :
Dfinir la frquence et la porte des audits, la fois internes et externes, en
prenant en compte des facteurs tels que les exigences lgales, le niveau de conformit et
lhistorique de lentreprise ou de linstallation, la robustesse des activits de management du
risque Qualit de lentreprise, la complexit du site, des procds de fabrication, des
produits et leur proprits thrapeutiques,

Revue priodique :
Slectionner, valuer et interprter les tendances des donnes dans la revue
qualit dun produit.

Matrise des changements :
Evaluer limpact des changements sur la qualit et la disponibilit du produit
fini

Dterminer les actions appropries avant la mise en oeuvre dun changement

Dvelopp la fois par les industriels et le corps rglementaire, le management du
risque Qualit savre tout autant adapt aux activits des agences nationales qui disposent
alors dun outil systmatique pour apprhender les informations communiques par les
industries, et ainsi :

Evaluer limportance de dfauts qualit, de rappels potentiels, et de remarques
au cours des inspections,
Dterminer le bien fond et le type de suivi postrieur aux inspections
rglementaires,
Evaluer linformation soumise par lindustrie,
Evaluer limpact des demandes de changements,
Identifier les risques devant tre communiqus aux inspecteurs pour faciliter la
comprhension des moyens de contrle des risques (libration paramtrique, Process
Analytical Technology PAT, ).

Afin de fiabiliser le processus de dveloppement, et donc de limiter le besoin
imprvu de temps ou de ressource, le management du risque Qualit doit tre intgr trs
tt dans la conduite de projets, de faon disposer des informations critiques quant au
produit, au procd, aux installations, et donc de mener les tudes adquates au cours du
dveloppement :

Concevoir un produit de qualit et son procd de fabrication de faon
fournir constamment la performance escompte pour ce produit.
Etablir les spcifications du produit, identifier les paramtres critiques du
procd et tablir les contrles en cours de production.
IV.2. Activits rglementaires
IV.3. Dveloppement

Evaluer le besoin dtudes complmentaires (bioquivalence, stabilit, ..) lors
dun transfert dchelle ou de technologie.

De la mme faon que le management du risque Qualit sintgre aux activits de
dveloppement du produit et de son procd, lvaluation des besoins matriels peut se
faire par une telle tude, que ce soit en phase de conception ou en routine :

Conception des btiments, des quipements :
Concevoir de faon approprie les zones spcifiques au moment de la
construction des btiments : flux des matires et du personnel, prvention des
contaminations croises, lutte contre les nuisibles, btiment ddi ou isol,
Dterminer les matriaux et utilits en contact avec le produit,
Dterminer ltendue de la qualification des btiments, installations,
quipements de production, instruments de laboratoire, ... (12).

Hygine dans les btiments, nettoyage des quipements et contrle de lenvironnement :
Protger le produit des dangers de lenvironnement,
Protger lenvironnement et le personnel des risques lis au produit en cours de
fabrication,
Dterminer les modalits et les limites de validation de nettoyage.

De lapprovisionnement en matires premires la distribution du produit fini, le
management du risque Qualit appliqu aux matires dmontre bien la capacit de cet outil
englober lensemble des phases du cycle de vie du produit :

IV.4. Btiments, quipements, utilits
IV.5. Matires

Evaluation des fournisseurs et sous traitants :
Permettre une valuation exhaustive des fournisseurs et sous traitant,
Evaluer les impacts et les risques Qualit potentiels associs la variabilit des
matires premires.

Usage des matires :
Dfinir sil est opportun dutiliser une matire sous quarantaine,
Dterminer le bien fond dun retraitement, dune reprise, de lutilisation de
produits retourns,

Stockage, logistique et conditions de distribution :
Evaluer les modalits adoptes pour assurer les conditions de stockage et de
transport appropries,
Dterminer leffet sur la qualit dun produit dune dtrioration des conditions
de stockage ou de transport.

Etape charnire du cycle de vie du produit, la production offre un large champ
dapplications pour un systme de management du risque Qualit, principalement en
termes de :

Validation (lanalyse de risque est mentionne lannexe 15 des BPF Qualification et
validation (13)) :
Dterminer ltendue des vrifications, qualifications et validations (mthodes
analytiques, procds, quipements, mthodes de nettoyage, systmes informatiques, ),
Dfinir les activits de suivi (chantillonnage, enregistrement et revalidation),
Distinguer les tapes critiques des procds pour faciliter la conception dune
validation.

Contrles in process et essais :
Evaluer la frquence et ltendue des contrles in process (par exemple, pour
justifier des tests rduits sous conditions de contrle),
IV.6. Production

Evaluer et justifier lutilisation dun Process Analytical Technologies (PAT)
conjointement avec la libration paramtrique et en temps rel.

Planning de production
Dterminer le planning de production appropri : squences de production en
campagnes, ddies, simultanes,

En parallle des phases de production, le management du risque Qualit trouve tout
son intrt dans les activits de contrle, que ce soit pour des investigations postriori,
mais aussi dans une optique doptimisation ou de dveloppement des mthodes
analytiques :

Identifier les causes racines potentielles et les actions correctives durant
linvestigation des rsultats hors spcifications,
Evaluer les modalits des essais sur les produits finis, produits intermdiaires,
excipients et matires premires.

Enfin, dernire tape de production avant la distribution des produits sur le march,
les oprations de conditionnemnet et dtiquetage doivent faire lobjet dune attention
particulire qui peut tre soutenue par une dmarche de management du risque Qualit de
faon :

Concevoir le conditionnement secondaire dans loptique dassurer la protection
du produit dans son conditionnement primaire (authenticit du produit, tiquetage lisible),
Dterminer les paramtres critiques du systme de fermeture des conteneurs,
IV.7. Laboratoire de contrle et tudes de stabilit
IV.8. Conditionnement et tiquetage

Concevoir les procdures de contrle de ltiquetage.

Cest une application dans ce domaine que nous dvelopperons par la suite :
lapplication du management du risque Qualit au risque de contamination croise des
articles de conditionnement imprims.


Partie III

Les outils de management
du risque Qualit


Les risques Qualit ont traditionnellement t valus et grs en utilisant une varit
de moyens informels (procdures empiriques, internes) bass par exemple, sur la
compilation dobservations, de tendances et autres informations. De telles approches
continuent fournir des informations utiles qui peuvent tre utilises lors de linvestigation
des anomalies, des dfauts Qualit, des rclamations, et pour lallocation des ressources.

En ce qui concerne le processus de gestion du risque Qualit, les outils dvaluation
du risque devraient rpondre aux critres suivants (14) :
se concentrer sur la scurit du patient et lefficacit thrapeutique,
faciliter les dcisions bases sur une approche scientifique et permettant de
justifier la criticit,
permettre une valuation reproductible du risque (outil structur et simple),
tre facilement intgr dans le systme Qualit global,
tre convenablement dcrit et document.

Il est donc prfrable de faire appel des mthodes documentes, transparentes et
reproductibles pour atteindre les jalons successifs du processus, quelles soient inductives
(dbutant par lanalyse des causes du danger pour aboutir aux effets - HACCP, AMDEC,
HAZOP, APR) ou dductives (partant des effets pour remonter aux causes - AdD). Sans
les lister de faon exhaustive, les outils mentionns dans lICH Q9, inductifs puis dductifs,
sont ici prsents.

Il est cependant important de prciser quaucun outil ou ensemble doutils nest
applicable toutes les situations, et que la mthode choisie doit donc tre adapte au
contexte, en saccordant avec lun des deux principes essentiels du management du risque
Qualit : les efforts doivent rester proportionnels au risque. Nanmoins, toute analyse de
risque est btie selon un canevas classique (figure 5) :

I. Introduction


Figure 5 : Mthodologie gnrale d'une analyse de risque
Identifier le
problme
Dfinir le
primtre
Recueillir les
donnes
Coter
Choisir les
actions
Mettre en place
les actions
Rvaluer


Dveloppe la fin des annes 60 dans le cadre dun programme aronautique, la
mthodologie dAnalyse des Dangers et des Points de Contrle Critiques (Hazard Analysis
and Critical Control Point - HACCP) a longtemps t considre comme un systme de
management de scurit alimentaire. Approche structure et prventive de la gestion de la
scurit alimentaire, par anticipation et prvention plutt que par contrles et essais sur le
produit fini, elle avait initialement pour but de prvenir les dangers connus et de rduire le
risque quils peuvent provoquer des points prcis de la chane alimentaire (15).
Aujourdhui, il sagit dune mthode scientifique et systmatique, identifiant les dangers
spcifiques et les mesures pour leur contrle, se focalisant sur la prvention plutt que sur
des actions correctives. Ces principes fondamentaux sont alors de plus en plus appliqus
dans dautres industries, tels que laviation, lindustrie automobile, chimique et
pharmaceutique.

Le systme HACCP se fonde sur les sept principes suivants (16) :
1. conduire une analyse des risques, cest dire analyser les dangers tous les
stades de la vie du produit et formaliser les mesures prventives,
2. dterminer les points critiques pour la matrise ou points critiques de contrle
(CCP),
3. tablir les niveaux cibles et les limites critiques pour sassurer que chaque
CCP est matris,
4. tablir le systme de suivi de la matrise des CCP,
5. tablir les actions correctives prendre quand le suivi indique quun CCP
nest plus sous contrle,
6. tablir les procdures pour vrifier que le systme HACCP est efficace en
donnant la preuve de la matrise effective des CCP,
7. tablir la documentation concernant les procdures de vrification de la
matrise des CCP et dapplication des principes de lHACCP.
II. Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)
II.1. Principes


Les douze tapes dcrites ci-dessous (figure 6) sont recommandes pour lapplication
de ces sept principes. Certaines de ces tapes sont lies un principe spcifique, tandis que
dautres servent dintroduction au concept. (17)


Figure 6 : Les douze tapes de conduite dune analyse HACCP
Assembler une quipe HACCP
Dcrire le produit et le procd
Identifier lusage escompt
Construire le diagramme des flux
Confirmer sur place le diagramme des flux
Conduire une analyse de risque
(principe 1)
Dterminer les Points Critiques de Contrle - CCP
(principe 2)
Etablir les limites critiques pour chaque CCP
(principe 3)
Etablir un systme de suivi pour chaque CCP
(principe 4)
Etablir les actions correctives
(principe 5)
Etablir les procdures de vrification
(principe 6)
Etablir la documentation
(principe 7)

Afin dassurer le dploiement efficace de lanalyse HACCP, le ou les initiateur(s) de
ltude doivent sassurer que lexpertise et les connaissances spcifiques au produit sont
disponibles. Cela peut tre garanti au mieux par la constitution dune quipe
pluridisciplinaire, reprsentant les domaines concerns, tels que la recherche et le
dveloppement, la production, le contrle qualit, lassurance qualit, la microbiologie,
lingnieurie, la distribution, ... (18)
Les membres de lquipe doivent tre capables de rpondre aux sept principes de
base de lHACCP.

Le systme HACCP sapplique de faon spcifique un couple produit procd
(19). Dans un premier temps, une description complte du produit et du procd est donc
ralise, incluant les informations relatives la qualit du produit, telles que sa composition,
ses proprits chimiques ou physiques, mais aussi relatives au procd en runissant des
informations sur les modalits de prparation, de conditionnement, de stockage et de
protection, de distribution, ...

La description de lusage escompt du produit est ensuite tablie sur la base des
utilisations attendues par lutilisateur ou le consommateur final. Dans certains cas
spcifiques, des groupes de population vulnrable (patients griatriques, immunodficients,
nourrissons, ) peuvent tre pris en considration.

II.2. Assembler une quipe HACCP
II.3. Dcrire le produit et le procd
II.4. Identifier lusage escompt
II.5. Construire le diagramme des flux

Le diagramme des flux doit couvrir toutes les oprations et les dcisions dun
processus.
Bien que lanalyse soit applique sparment chaque opration spcifique, les tapes
prcdentes et suivantes doivent aussi tre prises en considration au moment dappliquer
une HACCP une opration donne.

Le diagramme des flux tabli ltape prcdente est ensuite confirm en pratique, et
ce toutes les tapes et toutes les heures des oprations.
Des amendements au diagramme des flux peuvent tre alors faits si besoin, et
doivent tre documents.

A cette tape, lquipe HACCP doit lister tous les dangers qui peuvent
raisonnablement tre attendus chaque tape du diagramme des flux tabli auparavant,
aussi bien dans les conditions normales de fonctionnement, quen cas danomalie.
Lanalyse de risque mene doit ensuite conduire identifier les dangers de nature telle
que leur limination ou leur rduction un niveau acceptable est essentielle pour la matrise
du risque. Lvaluation des proprits intrinsques de chaque danger facilite alors la
dtermination de ceux sur lesquels sattarder :
la svrit de leurs effets nfastes sur la sant,
loccurrence probable et la dtectabilit de ces dangers,
les conditions menant aux situations de dangers.
Lquipe HACCP inventorie enfin, pour chaque danger abord dans ltude, les
mesures de contrle existantes.

En pratique, les dangers potentiels en lien avec au moins les lments suivants
doivent tre abords :
matires et ingrdients,
caractristiques et composition du produit,
II.6. Confirmer sur place le diagramme des flux
II.7. Conduire une analyse de risque (principe 1)

procdures de process,
limites microbiologiques,
locaux,
quipement,
conditionnement,
hygine et installations sanitaires,
personnel,
risques dexplosion,
contaminations croises.

Un point critique de contrle dans le systme HACCP peut tre plus facilement
dtermin logiquement par lutilisation dun arbre de dcision (figure 7).
Les points critiques de contrle identifis dans les exemples donns dans les
documents de rfrence (dont les BPF) peuvent ne pas tre les seuls identifis pour une
application spcifique ou peuvent tre de nature diffrente.

II.8. Dterminer les points critiques de contrle (Principe 2)
Q1 : Des mesures de matrise sont-elles en place ?
OUI NON
La matrise cette tape est-elle ncessaire
pour la scurit du produit ?
OUI
Modifier ltape, le procd ou
le produit


* : ltape nest pas un CCP, appliquer larbre de dcision au danger ou ltape suivante.
Figure 7 : Arbre de dtermination des Points Critiques de Contrle dans le cadre dune HACCP (20)
II.9. Etablir les limites critiques pour chaque CCP (Principe 3)

Sur une base scientifique, des limites critiques sont spcifies et vrifies, si possible,
pour chaque point critique de contrle. Le critre utilis inclu souvent des mesures de
temprature, de temps, de taux dhumidit, de pH,

Le suivi consiste en une mesure ou une observation programme et enregistre dun
point critique de contrle par rapport aux limites tablies prcdemment. Dans le cas o le
suivi nest pas continu, sa frquence doit tre suffisante pour garantir que le point critique
de contrle est sous contrle. Les procdures de suivi utilises doivent alors permettre de
dtecter une perte de contrle et cette information doit tre si possible disponible temps
pour faire des ajustements garantissant le contrle du procd.
Tous les enregistrements et les documents associs au suivi des points critiques de
contrle doivent tre valus, signs et dats par les personnes en charge du suivi et par un
responsable ayant les connaissances et lautorit pour mener bien les actions correctives le
cas chant.
La plupart des modalits de suivi des points critiques de contrle sont apparentes
des procds en ligne et ne peuvent donc pas tre des mthodes analytiques longues. Pour
cette raison, des mesures physiques ou chimiques sont souvent prfres aux tests
microbiologiques par exemple.

Pour chaque point critique de contrle identifi, des actions correctives spcifiques
sont dveloppes dans le but de traiter les dviations lorsquelles apparaissent. Etablies en
cohrence avec la nature du produit non compliant, ces actions correctives doivent avoir
t dfinies avant la survenue dune dviation en prcisant :
ce qui doit tre fait lorsquune dviation est constate,
qui est responsable de la mise en place des actions correctives,
quel enregistrement doit tre ralis.

II.10. Etablir un systme de suivi pour chaque point critique de
contrle (Principe 4)
II.11. Etablir les actions correctives (Principe 5)

La vrification initiale de ltude HACCP est ncessaire pour sassurer que tous les
dangers ont t identifis et quils sont effectivement matriss.
On peut alors avoir recours par exemple des tests de vrification, notamment en
prlevant des chantillons alatoires, ou bien prendre connaissance des carts constats et
du sort rserv au produit, pour dterminer si le systme HACCP fonctionne correctement.

Par ailleurs, des vrifications ultrieures doivent tre menes et documentes dans le
cas o le systme prsente un chec non expliqu, un changement important dans le
produit, le procd ou le conditionnement, ou si de nouveaux dangers sont identifis.

Enfin, la documentation relative la conduite de ltude HACCP et
lenregistrement du suivi des points critiques de contrle est cre et intgre au systme
documentaire en place. Adapte la nature et l'ampleur de l'opration, elle doit savrer
suffisante pour permettre de convaincre l'entreprise, et les instances rglementaires, le cas
chant, que des contrles sont en place et sont maintenus.
Exemples des activits pour lesquelles la cration de dossiers est requise :
analyse des dangers,
dtermination des CCP,
dtermination du seuil critique.
Exemples des activits pour lesquelles la mise en place denregistrements est ncessaire :
tapes du procd, risques et limites critiques associs,
activits de surveillance des CCP, carts et mesures correctives associes,
procdures de vrification, leur planification et leur excution.

II.12. Etablir les procdures de vrification (Principe 6)
II.13. Etablir la documentation (Principe 7)

Dveloppe par larme amricaine partir de 1949, cette mthode tait initialement
employe comme une technique d'valuation des dfaillances, afin de dterminer la fiabilit
d'un quipement et d'un systme, puis de classement de celles-ci selon leurs impacts sur le
personnel et la russite des missions pour la scurit de l'quipement (5).
Aujourdhui, l'Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs Effets, et de leur Criticit
(AMDEC) est essentiellement une dmarche dductive et exhaustive qui consiste dfinir
au niveau d'un systme, d'un produit ou d'un processus, les effets des dfaillances des
lments de ce dernier.

La mthode AMDEC runit deux types danalyses (7) :
une analyse qualitative des dfaillances, par lobservation du processus et de la
relation cause effet,
une analyse quantitative, c'est--dire la mesure des dfaillances du systme par une
cotation de trois paramtres que sont la gravit, la frquence et la dtectabilit.

Lapplication de cette mthode est dcompose en cinq tapes, reprsentes sur la
figure 8 ( lexception de la phase dinitialisation) :

Initialisation
Analyse fonctionnelle
Analyse des dfaillances
Cotation des dfaillances
Actions correctives menes

III. Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs Effets, et de
leur Criticit (AMDEC)


Figure 8 : Processus gnral de lAMDEC (21)

Pour raliser une AMDEC, il faut bien connatre le fonctionnement du systme qui
est analys ou avoir les moyens de se procurer l'information auprs de ceux qui la
dtiennent.

Cette premire phase d'initialisation permet de valider le besoin : Pourquoi fait-on
cette tude ?
Une fois ltude valide, son primtre reste dfinir : description prcise du produit,
de la phase du projet, du contexte. En effet, suivant que l'on soit dans un contexte de
conception ou oprationnel, les possibilits de remise en cause par l'analyse diffrent.
Le groupe de travail est ensuite constitu. Il runit :
un demandeur, linitiative de ltude,
un dcideur, personne responsable dans l'entreprise du sujet tudi, qui en dernier
recours, et dfaut de consensus, exerce le choix dfinitif,
l'animateur, garant de la mthodologie et organisateur de la vie du groupe,
des personnes ayant la connaissance du systme tudier et pouvant apporter les
informations ncessaires l'analyse (maintenance, service qualit, production, bureau
dtudes, experts, )
III.1. Initialisation

Pour analyser les dfaillances d'un systme, il est ncessaire auparavant de bien
identifier quoi doit servir ce systme, c'est dire de lister toutes les fonctions que ce
systme doit remplir durant sa vie de fonctionnement et de stockage.
Cette analyse conduit dcomposer le systme en lments ou composants unitaires
pour lesquels on dispose dinformations juges suffisantes. Cependant, le niveau de
dcomposition nest pas dfinissable a priori : il dpend du systme tudier, de lampleur
de lanalyse effectuer, des renseignements dont on dispose.

A partir de l'analyse fonctionnelle, la dmarche consiste en une recherche :
des modes de dfaillance : le mode de dfaillance est relatif une fonction et
s'exprime (en termes physiques : rupture, coincement, ) par la manire dont un systme
vient ne plus remplir sa fonction, la manire dont la dfaillance se manifeste (22). Il existe
cinq modes gnriques de dfaillance : perte de fonction, fonctionnement intempestif, refus
de sarrter, refus de dmarrer, fonctionnement dgrad.
des causes : il sagit de lvnement initiateur susceptible de conduire au mode de
dfaillance. Elle s'exprime en terme d'cart par rapport la norme et se rpartit par
exemple dans les domaines suivants : hommes, milieu, documentation, organisation,
technique. Pour identifier les causes de faon exhaustive, le diagramme cause/effet
(diagramme dIshikawa ou en arrte de poisson) peut tre utilis.
des effets : la consquence relative un mode dfaillance sur l'utilisateur.
de la criticit : la cotation de la dfaillance telle que dfinie dans le paragraphe
suivant.

III.2. Analyse fonctionnelle
III.3. Analyse des dfaillances
III.4. Cotation des dfaillances

Outil de hirarchisation des dfaillances, la criticit est value partir de la
frquence de la dfaillance, de sa gravit et de sa dtectabilit (probabilit que l'utilisateur
soit atteint par une dfaillance) selon la formule suivante :

C = G x F x D

avec G : indice de gravit
F : indice de frquence
D : indice de dtectabilit

Elle dtermine le choix des actions correctives et fixe la priorit entre les actions
entreprendre.

Des grilles de cotation sont constitues de faon appliquer pour chaque dfaillance
le mme rfrentiel de cotation, permettant ainsi une valuation relative de la criticit des
dfaillances.
Bien que gnriques et rpandues sous cette forme, les grilles prsentes ci-dessous
(figures 9, 10, 11) ne sont que des exemples. Les grilles de cotation ne sont en effet pas
standardises, et lquipe AMDEC peut tre amene les adapter ltude, selon le type de
produit ou de processus concern.

Indice de gravit Perception du client
1 Sans consquences

2 Gne lgre
3 Indispose ou met mal laise
4 Mcontentement
5 Grand mcontentement et / ou frais de rparation
6 Problme de scurit

Figure 9 : Exemple de grille de cotation de la gravit dans le cas dune AMDEC produit (21)

Indice de frquence
1 Moins dune fois par an
2 Moins dune fois par mois
3 Moins dune fois par semaine
4 Plus dune fois par semaine

Figure 10 : Exemple de grille de cotation de la frquence (21)

Indice de dtectabilit
1
Dtection efficace qui permet une action prventive afin de
prvenir la dfaillance.
2 Il y a un risque que la dtection ne soit pas efficace.
3 Le moyen de dtection n'est pas fiable.
4 Il n'y a aucun moyen de dtection.

Figure 11 : Exemple de grille de cotation de la dtectabilit (21)

La hirarchisation de la criticit peut ensuite tre formalise par un histogramme
(figure 12).


Figure 12 : Seuil de criticit tolrable
et reprsentation du nombre de dfaillances selon leur criticit (21)

Le seuil de criticit, dtermin par le groupe de travail, est la limite au del de laquelle
des actions correctives et prventives doivent tre menes.

Aprs la mise en vidence des modes de dfaillances critiques, il est impratif que des
actions correctives ou prventives soient entreprises. Une diminution de la criticit de la
dfaillance pourra tre obtenue en jouant sur un (ou plusieurs) terme(s) du produit G x F x
D.

LAMDEC est principalement applique aux quipements et installations. Dans
lindustrie pharmaceutique, cette mthode est donc la plus frquemment utilise pour les
dfaillances et risques associs aux procds de fabrication.
III.5. Actions correctives menes
III.6. Applications

La mthode HAZOP, pour HAZard OPerability, est principalement ddie lanalyse
des risques des systmes thermohydrauliques pour lesquels il est primordial de matriser des
paramtres comme la temprature, la pression, le dbit,
LHAZOP suit une procdure assez semblable celle propose par lAMDEC, bien
quelle ne considre plus des modes de dfaillances mais les drives potentielles (ou
dviations) des principaux paramtres lis lexploitation de linstallation.
Dans son prinicipe, la mthode consiste dabord dcrire le foncitionnement normal
du processus de faon dtaille en le dcomposant en une suite doprations prvues, dont
on envisage ensuite les carts possibles en appliquant des mots-cls (23). Le groupe de
travail doit alors sattacher dterminer les causes et les consquences potentielles de
chacune de ces drives et identifier les moyens existants permettant de dtecter cette
drive, den prvenir loccurrence ou den limiter les effets. Le cas chant, le groupe de
travail pourra proposer des mesures correctives engager en vue de tendre vers plus de
scurit.
A lorigine, lHAZOP na pas t prvue pour procder une estimation de la
probabilit doccurrence des drives ou de la gravit de leurs consquences. Cet outil est
donc parfois qualifi de qualitatif.

Le droulement dune tude HAZOP est sensiblement similaire celui dune
AMDEC. Il convient pour mener lanalyse de suivre les tapes suivantes :
1. Choisir un quipement et ses connexions, lensemble ralisant une fonction dans
le procd,
2. Choisir un paramtre de fonctionnement,
3. Retenir un mot-cl ( Pas de ; Plus de ; Moins de ; Trop de ) et gnrer
une drive,
4. Vrifier que la drive est crdible. Sinon, revenir au point 3,
IV. Hazard Operability Analysis (HAZOP)
IV.1. Principe
IV.2. Le droulement

5. Identifier les causes et les consquences potentielles de cette drive,
6. Examiner les moyens visant dtecter cette drive, ainsi que ceux prvus pour en
prvenir loccurrence ou en limiter les effets,
7. Proposer, le cas chant, des recommandations et amliorations,
8. Retenir un nouveau mot-cl pour le mme paramtre et reprendre lanalyse au
point 3,
9. Lorsque tous les mots-cl ont t considrs pour un paramtre, retenir un
nouveau paramtre et reprendre lanalyse au point 2,
10. Lorsque toutes les phases de fonctionnement ont t envisages, retenir un
nouvel quipement et reprendre lanalyse au point 1.

Les mots-cl (figure 13), accols aux paramtres importants pour le procd,
permettent de gnrer de manire systmatique les drives considrer. Chaque mot cl
qualifie un type dcart.
Type de dviation Mot-cl Exemples dinterprtation
Ngative Ne pas faire Aucune partie de lintention nest remplie
Modification
quantitative
Plus Augmentation quantitative
Moins Diminution quantitative
Modification
qualitative
En plus de
Prsence dimpurets Excution
simultane dune autre opration / tape
Partie de
Une partie seulement de lintention est
ralise
Substitution
Inverse
Sapplique linversion de lcoulement dans
les canalisations ou linversion des
ractions chimiques
Autre que
Un rsultat diffrent de lintention originale
est obtenu
Temps
Plus tt
Un vnement se produit avant lheure
prvue
Plus tard
Un vnement se produit aprs lheure
prvue
Ordre squence
Avant
Un vnement se produit trop tt dans une
squence
Aprs
Un vnement se produit trop tard dans une
squence
Figure 13 : Exemples de mots-cls utiliss dans le cas dune alamyse HAZOP (24)
IV.3. Dfinition des mots-cls

Les paramtres auxquels sont accols les mots-cls dpendent du systme considr.
Gnralement, lensemble des paramtres pouvant avoir une incidence sur la scurit de
linstallation doivent tre slectionns. De manire frquente, les paramtres sur lesquels
porte lanalyse sont la temprature, la pression, le dbit, le niveau, la concentration, le
temps des oprations raliser.
La combinaison de ces paramtres avec les mots cls prcdemment dfinis permet
donc de gnrer des drives de ces paramtres. Par exemple,
Plus de et Temprature = Temprature trop haute ,
Moins de et Pression = Pression trop basse ,
Inverse et Dbit = Retour de produit ,
Pas de et Niveau = Capacit vide .

De la mme faon que pour une AMDEC, le groupe de travail, une fois la drive
envisage, doit identifier les causes de cette drive, puis les consquences potentielles de
cette drive. (25)
Comme pour lAMDEC, le rsultat de lHAZOP est une liste doprations critiques
pour la gestion du risque. Cela facilite le suivi rgulier des points critiques dans le procd
de fabrication.

La mthode HAZOP prvoit ensuite didentifier pour chaque drive les moyens
accords sa dtection et les barrires de scurit prvues pour en rduire loccurrence ou
les effets.
Si les mesures mises en place paraissent insuffisantes au regard du risque encouru, le
groupe de travail peut proposer des amliorations en vue de pallier ces problmes ou du
moins dfinir des actions engager pour amliorer la scurit quant ces points prcis.
IV.4. Dfinition des paramtres
IV.5. Causes et consquences de la drive
IV.6. Moyens de dtection, scurits existantes et propositions


Dans lindustrie pharmaceutique, la mthode dHAZOP peut tre applique aux
procds de fabrication, quipements et installations, principalement pour valuer les
dangers des procds en terme de scurit.
IV.7. Applications


LAnalyse Prliminaire des Risques (APR) est une mthode utilise pour
lidentification des risques au stade de la conception dune installation ou dun projet. On
peut en tirer des rgles de conception et des procdures permettant dliminer ou de
matriser les situations dangereuses et les accidents potentiels ainsi mis en vidence (26).
Cette mthode ne donc ncessite gnralement pas une connaissance approfondie et
dtaille de linstallation tudie. Elle est alors particulirement utile dans les situations
suivantes :
au stade de la conception dune installation, lorsque le procd na pas encore t
prcisment dfini. Elle fournit une premire analyse de scurit se traduisant par des
lments constituant une bauche des futures consignes dexploitation et de scurit. Elle
permet galement de choisir les quipements les mieux adapts, de dimensionner a priori
les efforts dtudes et de rduction des risques, et ventuellement de se rendre compte que
le projet doit tre abandonn de part le caractre irrductible de certains risques
inacceptables. (27)
au niveau dune dmarche danalyse des risques dans le cas dune installation
complexe existante. Comme lindique son nom, lAPR constitue une tape prliminaire,
permettant de mettre en exergue des lments ou des situations ncessitant une attention
plus particulire et donc lemploi de mthodes danalyses de risques plus dtailles. Elle
peut ainsi tre complte par une mthode de type AMDEC ou arbre des dfaillances.
dans le cas dune installation dont le niveau de complexit ne ncessite pas
danalyses plus pousses au regard des objectifs fixs au dpart de lanalyse de risques.

Toute APR a pour objectifs (28):
lidentification des vnements redouts,
une valuation permettant une hirarchisation de ces risques,
lidentification des dispositions de rduction de risques quil faudra prvoir.
V. Analyse Prliminaire des Risques (APR)
V.1. Principe


LAnalyse Prliminaire des Risques ncessite donc dans un premier temps didentifier
les lments dangereux de linstallation, sur la base de la description fonctionnelle ralise
avant la mise en uvre de la mthode. Ces lments dangereux dsignent le plus souvent :
des substances ou prparations dangereuses, sous forme de matires premires, de
produits finis, dutilits...,
des quipements dangereux comme des stockages, zones de rception/expdition,
racteurs, fournitures dutilits (chaudire...),
des oprations dangereuses associes au procd comme peut ltre le chargement
sous azote de poudres.
partir de ces lments dangereux, lAPR vise identifier une ou plusieurs situations
de dangers, dfinie comme une situation qui, si elle nest pas matrise, peut conduire
lexposition de cibles un ou plusieurs phnomnes dangereux.
Le groupe de travail doit ensuite dterminer les causes et les consquences de
chacune des situations de dangers identifies puis inventorier les scurits existantes sur le
systme tudi. Si ces dernires sont juges insuffisantes vis--vis du niveau de risque, des
propositions damliorations doivent alors tre envisages.

Pour chaque fonction identifie dans la phase de description, les produits ou
quipements sont passs en revue, en examinant les situations de dangers potentielles. Il est
pour cela fait appel lexprience et limagination de chacun, mais aussi aux analyses
daccidents qui peuvent constituer une source dinformation privilgier.
Le groupe de travail peut alors adopter une dmarche sous la forme suivante :
1. Slectionner le systme ou la fonction tudier, sur la base de la description
fonctionnelle.
2. Choisir un quipement ou produit pour ce systme ou cette fonction.
3. Pour cet quipement, considrer une premire situation de danger.
4. Pour cette situation de danger, envisager toutes les causes et les consquences
possibles.
5. Pour un enchanement cause-situation de danger-consquences donn, identifier
alors les barrires de scurit existantes sur linstallation.
V.2. Droulement

6. Si le risque ainsi estim est jug inacceptable, formuler des propositions
damliorations.
7. Envisager alors un nouvel enchanement cause-situation de danger-consquences
pour la mme situation de danger et retourner au point 5.
8. Si tous les enchanements ont t tudis, envisager une nouvelle situation de
danger pour le mme quipement et retourner au point 4.
9. Lorsque toutes les situations de dangers ont t passes en revue pour lquipement
considr, retenir un nouvel quipement et retourner au point 3.
10. Le cas chant, lorsque tous les quipements ont t examins, retenir un nouveau
systme ou fonction et retourner au point 2.


Seule mthode de type dductif propose dans lICH Q9, lanalyse par Arbre de
Dfaillances (AdD) a pour principe de dterminer, partir dun vnement redout dfini a
priori, les enchanements ou combinaisons dvnements pouvant finalement conduire cet
vnement. Cette analyse permet de remonter de causes en causes jusquaux vnements de
base susceptibles dtre lorigine de lvnement redout.

Quelle que soit la nature des lments de base identifis, lanalyse par Arbre des
Dfaillances est fonde sur les principes suivants :
ces vnements sont indpendants,
ils ne seront pas dcomposs en lments plus simples faute de renseignements,
dintrt ou bien parce que cela est impossible,
leur frquence ou leur probabilit doccurrence peut tre value.

Lanalyse par Arbre des Dfaillances dun vnement redout peut se dcomposer en
trois tapes successives :
dfinition de lvnement redout tudi,
laboration de larbre,
exploitation de larbre.
Il convient dajouter ces tapes, une tape prliminaire de connaissance du systme,
primordiale pour mener lanalyse et ncessitant le plus souvent une connaissance pralable
des risques.

VI. Mthode de lArbre des Dfaillances (AdD)
VI.1. Principe

La dfinition de lvnement final, qui fera lobjet de lanalyse, est une tape cruciale
pour la construction de larbre. Sagissant dune mthode qui peut se rvler rapidement
lourde mener, elle doit tre rserve des vnements jugs particulirement critiques.
La construction de lArbre des Dfaillances vise dterminer les enchanements
dvnements pouvant conduire lvnement final retenu. On se pose la question quels
vnements ou combinaisons dvnements et de conditions pourraient produire cet
vnement ? . On reprsente ensuite, avec des connecteurs logiques (OU, ET, ), les
rponses trouves. Puis on ritre : on se demande comment peuvent se produire ces
vnements qui, combins de certaines faons, peuvent produire lvnement qui nous
intresse et ainsi de suite (28). La mise en uvre pralable dautres mthodes danalyse des
risques de type inductif (HACCP, AMDEC, HAZOP, ) facilite grandement la recherche
des dfaillances pour llaboration de larbre.
On arrte de dcomposer chaque fois quon arrive des vnements sous des
conditions dont on connat bien le cas ou la frquence dapparition, et lorsque toutes les
causes potentielles correspondent des vnements lmentaires.
Un Arbre des Dfaillance est gnralement prsent de haut en bas (figure 14). La
ligne la plus haute ne comporte que lvnement dont on cherche dcrire comment il
peut se produire. Chaque ligne dtaille la ligne suprieure en prsentant la combinaison ou
les combinaisons susceptibles de produire lvnement de la ligne suprieure auxquelles
elles sont rattaches (29). Les liens entre les diffrents vnements identifis sont raliss
grce des portes logiques (de type ET et OU par exemple) (26). Cette mthode
utilise de plus une symbolique graphique particulire qui permet de prsenter les rsultats
dans une structure arborescente.

VI.2. Droulement
VI.2.a. Dfinition de lvnement redout
VI.2.b. Elaboration de larbre


Figure 14 : Exemple darbre des dfaillances pour lvnement porte ferme (29)

A laide de rgles mathmatiques et statistiques, il est alors thoriquement possible
dvaluer la probabilit de lvnement redout sommet (le point de dpart de ltude)
partir des probabilits des vnements feuilles sur lesquels la dcomposition sest
arrte. Cette exploitation quantitative doit tre mise en uvre dans loptique de
hirarchiser les diffrentes causes possibles et de concentrer les efforts en matire de
prvention sur les causes les plus vraisemblables.

LAdD permet aussi dtablir la liste des combinaisons dvnements et de conditions
suffisantes pour provoquer lvnement tudi. Une telle combinaison est appele une
coupe et on sintresse en priorit aux coupes minimales : la suppression dun seul
lment dune coupe minimale (une rparation ou le retrait dune condition) la rend
insuffisante pour provoquer lvnement sommet . Une coupe minimale est donc un
ensemble ncessaire et suffisant dvnements et de conditions pour provoquer
lvnement sommet. On parle parfois galement de chemin critique . La recherche des
VI.2.c. Exploitation de larbre

coupes minimales peut savrer fastidieuse pour des arbres de taille importante. Certains
outils informatiques permettent alors dautomatiser cette dmarche.

La mthodologie de lArbre des Dfaillances peut tre utilise pour tablir le chemin
jusqu la cause racine de la dfaillance. Elle peut alors tre employe pour investiguer des
rclamations ou dviations, dans le but didentifier leur cause racine et de garantir que les
amliorations prvues rsoudront le problme et ne mneront pas dautres.

VI.3. Applications


Paralllement ces mthodes documentes, certaines techniques simples sont aussi
communment utilises pour structurer la gestion du risque en organisant les donnes et
facilitant ainsi la prise de dcisions. Il peut sagir par exemple de la construction
dorganigrammes, de cartes de contrle, de diagrammes de causes/effet (diagramme
dIshikawa ou en arrte de poisson).

Cet outil de comparaison et de classement du risque implique une dcomposition de
la question du risque en autant de composants ncessaires pour saisir les facteurs impliqus
dans le risque. Ces facteurs sont combins dans un score de risque relatif utilis ensuite
pour classer les risques.
Les filtres, sous forme de facteurs de pondration ou de seuils pour les scores de
risques, peuvent tre utiliss pour mettre en adquation le classement des risques aux
objectifs du management ou des politiques des risques.
Cette mthode est particulirement utile lorsque les risques et leurs consquences
sont diverses et difficiles comparer en utilisant un outil unique, ou bien lorsque lon
souhaite valuer la fois les risques quantitativement et qualitativement au sein de la mme
structure organisationnelle.

VII. Autres outils (3)
VII.1. Mthodes basiques de facilitation du management du risque
VII.2. Classement et filtrage du risque

Les outils statistiques peuvent aussi faciliter la gestion des risques, en fournissant une
valuation efficace des donnes, en aidant la dtermination de limportance dun groupe
de donnes, et donc en facilitant ainsi une prise de dcision plus claire.
Les principaux outils statistiques communment utiliss dans lindustrie
pharmaceutique sont :
les cartes de contrles : cartes de contrle pour acceptation, cartes de contrle de la
moyenne arithmtique limites de surveillance, cartes de sommes cumules, cartes de
contrle de Shewhart,
les diagrammes de Pareto

VII.3. Outils statistiques


Partie IV

Application au risque de
contamination croise des
articles de
conditionnement imprims


En tant que sous-traitant pour lindustrie pharmaceutique, FAMAR doit tre en
mesure de rpondre positivement aux demandes de ses clients, puisque la charge de
production du site, et donc sa rentabilit, dpendent directement de la satisfaction des
donneurs dordre.
En matire de production, les exigences des clients se justifient par un besoin
croissant de qualit et de traabilit des oprations de fabrication et de conditionnement.
Les articles de conditionnement imprims constituent donc un point dattention
particulire puisquils reprsentent un risque majeur, notamment de contamination croise,
lors des oprations de conditionnement.

Dans ce contexte, en plus du souhait de lentreprise damliorer sans cesse ses
systmes Qualit, la matrise du risque de contamination croise lors du conditionnement
par la mise en place dun systme de rconciliation des articles de conditionnement
imprims rpondait aussi la demande de plusieurs clients :
plusieurs clients du site de Saint Genis Laval avaient fait remarquer lors daudits
rcents (Novembre 2005 et Septembre 2006) labsence de systme de rconciliation des
articles de conditionnement imprims,
le site stait engag assurer la rconciliation des articles de conditionnement
imprims ds les premiers lots industriels dun nouveau produit fabriqus en juillet 2007,
la rconciliation des articles de conditionnement imprims tait ralise sur certains
produits avant transfert. La pratique tant inexistante jusque l Saint Genis Laval, elle
avait t abandonne sur la majorit de ces produits mais le groupe avait bien entendu tout
intrt la rtablir pour assurer la satisfaction du client.

Lobjectif de ma mission tait alors de concevoir et mettre en place un systme de
rconciliation des articles de conditionnement imprims dans tous les ateliers de
conditionnement pharmaceutique (formes sches, pteuses et liquides) dans un souci
permanent dharmonisation des pratiques et des documents. La formation du personnel
concern, ainsi que la cration et la diffusion de la documentation correspondante devaient
tre galement assurs.
I. Contexte et objectif de ma mission

Le choix de la mthodologie suivre pour mettre en place cette pratique ma t
confi. Elle devait constituer une trame rutilisable facilement lavenir pour tendre le
systme aux articles de conditionnement ou secteurs non concerns pour le moment.


Afin de mettre en exergue les faiblesses sur lesquelles intervenir pour rduire le
risque de contamination croise des articles de conditionnement imprims, une analyse de
risque du procd de conditionnement et de son environnement a t mene.
Outil daide la dcision et la dfinition du juste ncessaire, lanalyse de risque
effectue sur un procd a pour finalit dadapter les ressources et les activits afin
daboutir un systme sous contrle, et ainsi garantir la scurit du produit vis--vis du
patient, mais peut galement tre utilise a posteriori pour consolider un choix. Cest
prcisment le cas de cette tude qui devait permettre de consolider le choix de mettre en
place un systme de rconciliation des articles de conditionnement imprims pour limiter le
risque de contamination croise au cours de lopration de conditionnement.

Aucune mthode danalyse de risque ne pouvant pouser parfaitement les contraintes
et spcificits de chaque projet, jai choisi de construire ma propre dmarche en minspirant
des principes du management du risque Qualit tel quil est dfini dans lICH et des
mthodes danalyse de risque conventionnelles dcrites jusque l, en particulier de la
mthode HACCP.

Lanalyse de risque ralise sest applique tous les produits pharmaceutiques
fabriqus et conditionns sur le site de production de Saint Genis Laval du groupe
FAMAR. Ces produits sont des mdicaments, sous forme sche, pteuse ou liquide,
destins lhomme et pouvant parfois tre administrs des enfants, population
particulirement vulnrable.

La scurit demploi de ces produits, impose par lusage auquel ils sont destins,
implique une dfinition scrupuleuse et un strict respect des spcifications en matire de
composition, de fabrication, de conditionnement, de stockage et de distribution.
II. Lanalyse de risque propose
II.1. Etape 1 : description du produit et de son utilisation


Afin de dterminer les risques au cours du processus de production, les tapes de ce
processus ont t listes, en sassurant quelles correspondaient bien la ralit du terrain.
Ensuite, pour chaque opration, les risques ont t numrs.

Parmi lensemble des risques pouvant tre rencontrs au cours du processus de
production (non lists ci-dessous), le risque de contamination croise des articles de
conditionnement imprims au cours de lopration de conditionnement a t celui choisi
pour faire lobjet de lanalyse (figure 15).

Figure 15 : Diagramme des oprations de production (daprs la prsentation site FAMAR Lyon)

II.2. Etape 2 : diagramme des oprations et numration des risques
Risque de contamination
croise des articles de


La construction dun diagramme causes/effet (diagramme dIshikawa), prsent dans
la figure 16, a permis de faciliter lidentification des facteurs de cause ventuels dune
contamination croise des articles de conditionnement imprims en les classant dans les
cinq grandes familles des 5 M : matire, milieu, mthode, matriel et main duvre.

Figure 16 : Diagramme d'Ishikawa sur le risque de contamination croise des articles de
conditionnement

Dans loptique de dfinir des priorits sur les actions correctives mettre en place,
un facteur de criticit a t attribu chacune des causes listes ltape prcdente. Ce
facteur de criticit rsulte du produit de trois indices valuant, pour chaque cause, sa
gravit, son occurrence (ou probabilit) et sa dtectabilit.
Pour rationaliser lvaluation de chaque critre, une grille de cotation a alors t
construite (figure 17). Inspire des grilles couramment utilises pour mener une analyse de
II.3. Etape 3 : identification des causes potentielles
II.4. Etape 4 : laboration dune grille de cotation
Matire Milieu Mthode
- Contamination croise chez le
fournisseur darticles de
conditionnement
- Mauvaise organisation du
stock avanc darticles de
conditionnement
- Vide de ligne non
ralis ou ralis non
correctement
- Rconciliation des articles de
hors normes
- Traabilit des articles de
conditionnement imprims non
satisfaisante
Matriel Main doeuvre
- Dtection par lecture du
code barres inexistante ou
dfectueuse sur la ligne de
conditionnement
- Absence de contrle des
articles de conditionnement
imprims par le personnel de
conditionnement
- Contamination manuporte
entre deux lignes de
conditionnement par le
personnel de latelier
Contamination
croise des articles de
conditionnement
imprims
- Contamination croise
rception sur le site, au
magasin gnral

risque, elle a t adapte ltude conduite, en gardant lesprit les caractristiques des
produits et du procd concern :
produits pharmaceutiques impact sur la grille de cotation de la gravit : la
finalit reste la protection du patient.
procd de conitionnement avec des tapes de contrle automatises ou
non impact sur grille de la cotation de la dtectabilit.

Niveau

Critre
1 2 3 4 5

G
r
a
v
i
t

G

Pas dimpact
sur la
conformit du
lot
Donne hors
spcification
(dviation)
Conduite dun
rapport
danomalie
Inspection
visuelle 100 %
(risque
conomique)
Lot non
conforme
commercialis
(risque client)
F
a
c
t
e
u
r

d
e

c
r
i
t
i
c
i
t

=

G

x

O

x

D

O
c
c
u
r
r
e
n
c
e

O

Quasi
inexistante
Improbable Peu probable Assez probable Frquente
D
t
e
c
t
i
o
n

D

Automatise
Contrles
imposs dans le
procd de
conditionnement
Humaine
immdiate au
moment du
conditionnement
Humaine retarde
au moment du
conditionnement
Indtectable

Figure 17 : Grille de cotation du risque de contamination croise des articles de conditionnement
imprims

Pour chaque cause probable du risque tudi, mise en vidence ltape 3 lors de la
construction du diagramme dIshikawa, un niveau de gravit, doccurrence et de
dtectabilit a t attribu, selon la grille de cotation labore ltape 4, afin de dterminer
le facteur de criticit, dfini comme le produit des facteurs de gravit, doccurrence et de
dtectabilit.
Un ou plusieurs axes de travail prioritaires, les points critiques de contrle du risque,
ont alors t mis en vidence selon la valeur du facteur de criticit (figure 18).
II.5. Etape 5 : dtermination des points critiques de contrle


Opration : Conditionnement
Risque : Contamination croise des articles de conditionnement imprims

Cause G O D
Facteur
de
criticit
Mesures de matrise
M
a
t
i
r
e

Contamination croise chez le
fournisseur darticles de
conditionnement
3 1 2 6
- Audit du fournisseur : exiger
des moyens de lutte contre la
contamination croise
Contamination croise rception
sur le site, au magasin gnral
3 2 2 12
- Sensibilisation du personnel
- Rvision des procdures de
rception
M
i
l
i
e
u

Mauvaise organisation du stock
avanc
1 4 3 12
- Conduite dun chantier 5 S
Vide de ligne non ralis ou ralis
non correctement
3 3 4 36
- Rvision des fiches de vide de
ligne
M
t
h
o
d
e

Rconciliation des articles de
conditionnement imprims hors
normes
5 3 5 75
- Mise en place dun systme de
rconciliation
Traabilit des articles de
conditionnement imprims non
satisfaisante
1 4 5 20
- Intgration de la traabilit au
systme de rconciliation
mettre en place
M
a
t
r
i
e
l

Dtection par lecture du code
barres inexistante ou dfectueuse
sur la ligne de conditionnement
5 5 2 50
- Installation ou remplacement
des moyens de dtection
automatiss
M
a
i
n

d
o
e
u
v
r
e

Absence de contrle des articles de
conditionnement imprims par le
personnel de conditionnement
4 1 4 16
- Rvision des procds de
conditionnement
Contamination manuporte entre
deux lignes de conditionnement
par le personnel de latelier
5 1 2 10

Figure 18 : Dtermination des points critiques de contrle du risque de contamination croise des
articles de conditionnement imprims

Lanalyse de risque a alors permis de dgager des axes de travail prioritaires pour
rduire le risque de contamination croise au cours de lopration de conditionnement.
Ainsi, la valeur du facteur de criticit suggrait de sattarder sur quatre points critiques de
contrle du risque :
labsence ou la ralisation incorrecte du vide de ligne,
labsence ou la dfectuosit des moyens de dtection automatiss par lecture du
code barres,
la rconciliation hors normes des articles de conditionnement imprims,
la traabilit insatisfaisante des articles de conditionnement imprims.

Pour chaque cause potentielle identifie comme tant un point critique de contrle
du risque, des mesures correctives ont t identifies afin dintervenir sur loccurrence
et/ou la dtectabilit de la cause. En effet, la gravit tant une composante intrinsque de la
cause potentielle, il nest pas possible de lattnuer, tandis quau contraire, une diminution
de loccurrence et/ou une augmentation de la dtectabilit peuvent rsulter des mesures
correctives mises en place.
Tout dabord, en ce qui concerne le vide de ligne, la probabilit que celui-ci soit mal
ralis, voire absent, serait, dans un premier temps, rduite par la resensibilisation du
personnel de conditionnement. Cependant, pour lutter efficacement contre la
contamination croise, cette mesure de rduction de loccurrence devrait saccompagner
dune rvision gnrale des fiches denregistrement de vide de ligne, afin daugmenter la
dtectabilit dune conduite incorrecte du vide de ligne. En effet, actuellement, certains
documents sont pr-remplis ; dautres sont incomplets quant aux points vrifier lors dun
changement de prsentation, de lot ou de produit.
Par ailleurs, la rduction de loccurrence de labsence ou de la dfectuosit des
moyens de dtection automatiss des articles de conditionnement imprims par lecture du
code barres est apparue comme un moyen de lutte indispensable contre la contamination
croise au cours de lopration de conditionnement. La rhabilitation des lecteurs existants
et leur gnralisation lensemble des lignes de conditionnement semblait en effet
lintervention technique la plus efficace pour rduire ce risque, mais des amliorations
concernant la facilite de programmation des lecteurs seraient apporter.
II.6. Etape 6 : choix des mesures correctives

Enfin, la rconciliation et la traabilit des articles de conditionnement sont deux
lments lis qui seraient matriss par la cration dun systme de rconciliation des articles
de conditionnement imprims. La mise en place dune telle mesure de suivi permettrait la
fois daugmenter la dtectabilit et de rduire loccurrence de valeurs hors normes de
rconciliation et dune traabilit insatisfaisante des articles de conditionnement. En effet,
la dtectabilit serait ncessairement augmente par la prsence systmatique du calcul de la
rconciliation des quantits darticles de conditionnement et du suivi de la traabilit, tandis
que loccurrence se verrait indniablement rduite du fait dune gestion plus rigoureuse des
articles de conditionnement tout au long de lopration de conditionnement.
La faisabilit de toutes ces mesures correctives a t aborde en collaboration avec le
personnel de conditionnement et de maintenance. Dans un premier temps, la mise en place
dun systme de rconciliation des articles de conditionnement imprims a t choisie par le
site pour limiter le risque de contamination croise au cours de lopration de
conditionnement, et ainsi rpondre favorablement aux exigences des clients. La conception
et la mise en place du systme dans lensemble des ateliers de conditionnement
pharmaceutique sont dtailles par la suite.


Avant tout, afin de replacer cette pratique dans son contexte, il convient de rappeler
le flux des articles de conditionnement imprims au cours des oprations de
conditionnement.

Le stockage des articles de conditionnement est assur au paletier du magasin
gnral. Lorsquun atelier commande des articles de conditionnement, ils sont transfrs
vers un stock avanc au sein de latelier. Au dbut des oprations de conditionnement, les
articles de conditionnement imprims livrs du magasin central latelier sont amens sur
la ligne de conditionnement. Ils sont ensuite mis en uvre sur la ligne proprement dite au
fur et mesure des besoins. Les articles de conditionnement peuvent ensuite tre classs
dans trois catgories selon leur devenir (figure 19) :

ils entrent dans la composition des produits finis,
ils sont dtruits (dchets issus des rglages, de problmes techniques sur la ligne,
marquage des mentions variables non corrects, ),
ils sont mis en uvre sur la ligne de conditionnement mais ne sont pas utiliss
(tuis restants dans le magasin dtuis de la ligne, notices restantes sur le rouleau mont sur
la ligne). Ces articles de conditionnement sont ensuite retourns au magasin central pour y
tre stocks.

III. Mise en place dune action corrective : la rconciliation
des articles de conditionnement imprims
III.1. Principe


Figure 19 : Flux des articles de conditionnement imprims au cours des oprations de
conditionnement

La rconciliation des articles de conditionnement est un systme Qualit permettant,
par mesure quantitative, de comparer la quantit darticles de conditionnement mise en
uvre aux quantits produites, non utilises et dtruites connues en fin de production.
Ainsi, les quantits prises en compte peuvent tre schmatiquement reprsentes de
la faon suivante :

La quantit darticles mise en uvre au
cours de lopration de conditionnement
est totalise en fin de production.

Sur la quantit totale mise en uvre, une
partie na pas t utilise, une autre a
servi la production (produits finis,
chantillons, articles joints au dossier de
lot, ) et une fraction a t dtruite.

La rconciliation des quantits permet alors de connatre la quantit manquante
darticles de conditionnement. Celle-ci correspond la fraction de la quantit mise en
A

Quantit
MISE EN OEUVRE
B
Quantit
NON UTILISEE
C
Quantit
ncessaire la
PRODUCTION
D
Quantit
DETRUITE
E
Quantit
MANQUANTE
Magasin central Atelier de conditionnement
Stock avanc sur la ligne de conditionnement
Alimentation de la ligne de conditionnement
Dchets

Produits finis Articles non utiliss

Magasin central Circuit de retraitement

uvre qui na t ni utilise pour la production, ni comptabilise dans les pertes, et qui ne
reste pas sur la ligne la fin de lopration de conditionnement :

Quantit manquante (E) = Quantit mise en uvre (A) - Quantit non utilise (B) -
Quantit ncessaire la production (C) - Quantit dtruite (D)

Cette quantit manquante est ensuite rapporte la quantit darticles de
conditionnement mise en uvre afin de calculer le taux de rconciliation, qui doit tre
conforme une norme prdfinie :

Taux de rconciliation = Quantit manquante (E)
Quantit mise en uvre (A)

Lobjectif est donc de retrouver une quantit manquante et un taux de rconciliation
nuls, puisque la somme des quantits utilises pour la production, dtruites et non utilises
doit en thorie correspondre la quantit mise en uvre.
Le principe fondamental dun systme de rconciliation des articles de
conditionnement repose donc sur une comparaison de quantits. Il apparat cependant trs
intressant de le coupler avec un suivi de la traabilit des numros de lot des articles de
conditionnement mis en uvre.

Les rfrentiels Qualit (Bonnes Pratiques de Fabrication (30) et current Good
Manufacturing Practice (31)), auxquels doit se conformer lindustrie pharmaceutique,
prcisent que toutes les dispositions doivent tre prises pour assurer un risque nul de
contamination croise.
Ainsi, le chapitre 5, consacr la production, des Bonnes Pratiques de Fabrication
mentionne quune attention particulire doit tre porte aux articles de conditionnement
imprims, notamment en ralisant la rconciliation des articles lors des oprations de
conditionnement :
III.2. Exigences rglementaires

Checks on yields, and reconciliation of quantities, should be carried out as necessary to
ensure that there are no discrepancies outside acceptable limits.
When setting up a programme for the packaging operations, particular attention
should be given to minimising the risk of cross-contamination, mix-ups or substitutions.
Any significant or unusual discrepancy observed during reconciliation of the amount of bulk product
and printed packaging materials and the number of units produced should be investigated and
satisfactorily accounted for before release. (30)
Cependant, aucune prcision nest donne quant aux modalits suivre pour
effectuer la rconciliation des articles de conditionnement imprims, ni quelles sont les
normes adopter. Le choix de ces lments revient donc aux industriels, mais il doit
pouvoir tre justifi.

La mise en place dun systme de rconciliation des articles de conditionnement
imprims prsente de nombreux avantages la fois qualitatifs et conomiques.
Comme il a dj t prcdemment mentionn, lintrt principal de la mise en place
dun systme de rconciliation des articles de conditionnement imprims est de rduire le
risque de contamination croise, au cours des oprations de conditionnement, en
augmentant sa dtectabilit. En effet, par comparaison des quantits produites, dtruites et
non utilises avec la quantit darticles mis en uvre, une ventuelle contamination croise
est mise en vidence facilement par une quantit manquante importante et donc un taux de
rconciliation en dehors de la norme prdfinie.
Ainsi, une valeur en dehors des tolrances admises signifie que le conditionnement
des produits finis na pas t fait avec les articles prvus, quil y a eu contamination croise
entre deux lignes (figure 20) :

III.3. Intrts
III.3.a. Diminution du risque de contamination croise

Taux de
rconciliation
Signification
Risque de contamination
croise
Infrieur la norme
(ngatif)
Le nombre darticles de
conditionnement comptabiliss
dans la production, les pertes et la
quantit non utilise est nettement
suprieur la quantit mise en
uvre.
Un contenant darticles de
conditionnement (carton
dtuis, rouleau de notices) a
t pris sur une autre ligne.
Suprieur la
norme (positif)
La quantit mise en uvre est
nettement suprieure au nombre
darticles de conditionnement
comptabiliss dans la production,
les pertes et la quantit non
utilise.
Un contenant darticles de
conditionnement (carton
dtuis, rouleau de notices) a
t amen sur une autre ligne.

Figure 20 : Signification du taux de rconiciliation

Profitant de la mise en place sur les lignes dun tel systme de gestion des articles de
conditionnement, le choix a t fait de le complter en y intgrant la traabilit du numro
de lot des articles. La connaissance du numro de lot des articles de conditionnement
constitue en effet un double intrt puisquil fiabilise la consommation informatique des
articles de conditionnement par les agents de matrise, et reprsente un atout pour mener
une investigation en cas de contamination croise avre. La traabilit des articles de
conditionnement tait dj partiellement en place, mais son intgration au systme de
rconciliation mis en place a permis de lamliorer.
Cependant, ces arguments qualitatifs ne sont pas les uniques enjeux de la mise en
place dun systme de rconciliation des articles de conditionnement. En imposant une
certaine rigueur tout au long des oprations de conditionnement, la mise en place dun tel
systme prsente des avantages tant sur le point conomique que qualitatif.
La rconciliation des articles de conditionnement ncessite en effet une
quantification au plus juste des quantits mises en uvre, ncessaires la production, non
utilises, et dtruites. Elle assure ainsi une certaine rigueur du personnel, confront des
actes trs rptitifs, dans la gestion des articles de conditionnement imprims. On peut
III.3.b. Traabilit des articles de conditionnement
III.3.c. Augmentation de la rigueur

alors penser par exemple que la quantification des articles de conditionnement dtruits
aurait pour bnfice indirect de limiter les dchets, puisque le personnel de
conditionnement prend conscience des quantits darticles de conditionnement dtruites.
De plus, les quantits darticles de conditionnement non utiliss en fin de production
tant prcisment comptabilises, les stocks darticles de conditionnement non utiliss
(notamment les rendus darticles de conditionnement au magasin) sont alors nettement
plus justes et la gestion des stocks se voit fiabilise.
Enfin, en chiffrant au mieux la quantit darticles de conditionnement ncessaire la
production et celle dtruite, la rconciliation des articles de conditionnement apporte de
prcieuses informations pour rviser les modles de conditionnement. En effet, les
modles de conditionnement stipulent, pour chaque produit fini, la quantit darticles de
conditionnement ncessaire la production dune unit. Cette valeur tient compte de la
quantit darticles de conditionnement rellement prsente dans le produit fini, mais aussi
dun certain pourcentage de perte propre au procd de conditionnement, lquipement
utilis, ... Cest ce pourcentage de perte que la rconciliation nous permet alors de connatre
avec plus de prcision, en rapportant la quantit darticles dtruits la quantit mise en
uvre.

Bien que la mise en place dun systme de rconciliation des articles de
conditionnement apparaisse comme un moyen judicieux de rduire le risque de
contamination croise et de rationaliser la gestion des articles sur une ligne de
conditionnement, cette mthode reste limite par son imprcision.

Dune part, plusieurs sources dapproximations ne permettent pas de calculer la
rconciliation des articles de conditionnement imprims lunit prs :
la tolrance accorde aux fournisseurs darticles de conditionnement sur la quantit
des contenants (de 0,5 % 1 %),
le dnombrement approximatif des quantits darticles de conditionnement non
utilises (en particulier ceux restant sur la ligne),
III.3.d. Rvision des modles de conditionnement
III.4. Limites

la pese des quantits dtruites avec des balances peu prcises (peses 50 g ou 100
g prs)
Ainsi, mme avec une gestion extrmement rigoureuse des articles sur la ligne de
conditionnement, le taux de rconciliation nest quexceptionnellement nul. La norme sur le
taux de rconciliation prend donc en compte une certaine tolrance autour de la valeur
cible (zro). Limprcision pouvant tre aussi bien en excs quen dfaut, les valeurs
extrmes de la norme sont positives et ngatives.

Dautre part, la mise en place dun systme de rconciliation, pouvait sembler
superflue lorsquun contrle systmatique de lidentit des articles de conditionnement tait
effectif sur la ligne par lecture dun code barres. Face limprcision de la rconciliation, la
dtection de larticle de conditionnement (par lecture dun code barres ou data matrix)
assure elle un contrle 100 % et constitue donc une arme certaine contre le risque de
contamination croise. Cependant, comme il a t mentionn au cours de lanalyse du
risque de contamination croise, ce contrle nest pas fonctionnel sur toutes les lignes de
conditionnement, ni pour tous les articles. La rconciliation apporte de plus une donne
supplmentaire : la traabilit du numro de lot.

A mon arrive sur le site de FAMAR Lyon, la rconciliation des articles de
conditionnement imprims ntait pas ralise dans la plupart des secteurs.
A lexception dune ligne de conditionnement de poudre, transfre dernirement, les
deux secteurs de conditionnement de formes sches ne pratiquaient pas la rconciliation
des articles de conditionnement.
Le secteur de conditionnement des sirops comptabilisait bien les quantits livres et
dtruites. A partir de celles-ci et de la quantit produite, la quantit restante tait calcule. Il
ne sagissait donc pas dune rconciliation, puisque la quantit non utilise tait obtenue par
diffrence, et supposait alors que la quantit manquante soit nulle.
Seul le secteur de conditionnement des crmes ralisait une rconciliation des articles
de conditionnement imprims. Cependant, celle-ci tait imprcise et aucune norme sur le
taux de rconciliation ntait dfinie. De plus, les documents utiliss ntaient pas grs par
III.5. Conception du systme dans une unit pilote
III.5.a. Etat des lieux

le systme Qualit et il ny avait pas de procdure dcrivant les modalits de cette
rconciliation.
Lensemble des secteurs de conditionnement pharmaceutique taient donc concerns
par la mise en place dun systme de rconciliation des articles de conditionnement
imprims sappliquant, dans un premier temps aux tuis, notices et tubes.
Bien que lun des objectifs prioritaires tait dharmoniser le systme de rconciliation
des articles de conditionnement imprims mettre en place, la phase de conception du
systme proprement dite sest droule dans une seule unit de production. Cette
restriction initiale permettait dviter la lourdeur dun groupe de travail thorique et ainsi de
pouvoir concevoir, directement avec le personnel de conditionnement, un systme de
rconciliation des articles de conditionnement imprims rpondant aux exigences des
clients, tout en tenant compte de la ralit du terrain.
Le secteur de conditionnement de lUP 2, unit de production de formes sches
(comprims, sirops secs et poudres), a t dsign comme pilote pour mettre en place la
rconciliation des articles de conditionnement imprims. Ce choix prsentait trois intrts
majeurs.
Dune part, le secteur de conditionnement de lUP 2 bnficie du savoir faire dun
des clients du site en matire de rconciliation, puisque la seule ligne de conditionnement
de formes sches sur laquelle la rconciliation na pas t abandonne lors du transfert de
production est implante dans ce secteur. Cette pratique est gre par le systme Qualit et
le choix de cet atelier comme pilote permettait donc dviter de se laisser influencer par les
biais et lacunes des secteurs o la rconciliation tait partiellement en place.
Dautre part, une partie du personnel de conditionnement de lUP2 avait dj
pratiqu la rconciliation des articles de conditionnement dans des emplois antrieurs et
reprsentait donc un atout majeur pour concevoir le systme.
Enfin, rpondant aux besoins de flexibilit et de ractivit quimposent les activits
de sous-traitance, les ordres de conditionnement produits dans ce secteur peuvent parfois
ne reprsenter que de trs faibles quantits. Ces situations constituent alors les cas les plus
dfavorables pour raliser la rconciliation des articles de conditionnement. En effet, en
matire de rconciliation, les difficults sont inversement lies la taille de lordre de
conditionnement : plus la quantit conditionner est faible, plus la rconciliation
reprsente un surplus de travail car elle est ralise plus frquemment, et plus limpact des
III.5.b. Choix de lunit pilote

imprcisions du systme est significatif. La confrontation ces contraintes ds la
conception du systme permettait donc de les prendre en compte tout de suite, et ainsi
dadopter une mthode la fois la plus prcise et la plus simple possible pour limiter la
surcharge que pouvait constituer la rconciliation des articles de conditionnement
frquemment rpte. Une fois le systme de rconciliation concluant dans ces
circonstances contraignantes, son extension ne devrait tre quune formalit.
Etant donnes les activits de conditionnement de lUP2 (formes sches), le systme
de rconciliation a t, dans un premier temps, conu pour les tuis et les notices.
Avant de rflchir avec le personnel de conditionnement sur les modalits pratiques
adopter, quelques principes gnraux du systme de rconciliation mettre en place ont t
fixs.

Depuis lorigine du projet, il apparaissait clairement que la rconciliation serait
effectue par le personnel de conditionnement, que ce soit sur ligne ou au cours
doprations de conditionnement manuel.
Cette spcificit a alors t prendre en compte en ce qui concerne les calculs
effectuer et le temps consacrer la rconciliation, afin de concevoir un systme simple et
ne ncessitant une dure que limite. Lagent de matrise du secteur serait ensuite
responsable de la vrification de la rconciliation.

La rconciliation des articles de conditionnement tant mise en place dans un souci
de scurit du produit, il semble vident que ce doit tre un lment constitutif du dossier
de lot de conditionnement, et dont le rsultat est prendre en compte lors de la libration
du lot. La rconciliation des articles de conditionnement doit donc tre ralise la fin du
conditionnement de chaque lot de produit semi-ouvr.
Cependant, au cours du conditionnement dun lot de produit, plusieurs prsentations
diffrentes peuvent tre produites. Les prsentations correspondant la plupart du temps
des pays distincts, les articles de conditionnement changent entre le conditionnement de
deux prsentations pour un mme lot de produit semi-ouvr. La rconciliation doit dans ce
cas tre effectue chaque changement dtuis ou de notices.
III.5.c. Dfinition des principes fondamentaux
Responsabilits en matire de rconciliation
Frquence de ralisation de la rconciliation

Ainsi, la rconciliation des articles de conditionnement serait ralise lors dun
changement :
de prsentation si les articles de conditionnement utiliss pour la prsentation
suivante sont diffrents,
de lot de produit semi-ouvr,
de produit, qui correspond la fois un changement de produit et de prsentation.

Avant de fixer une norme sur le taux de rconciliation, il convient de replacer le
projet dans son contexte et de rappeler que le systme de rconciliation des articles de
conditionnement imprims est mis en place dans le but de rduire le risque de
contamination croise. La dfinition dun seuil critique pour le risque de contamination
croise apparat alors comme non applicable. En effet, il ne sagit pas l dune donne
quantitative, qui peut se rvler critique au-del dune certaine valeur, mais bien dune
donne qualitative qui rpond un systme binaire : la contamination croise est critique
ds lors quelle est avre.
Ainsi, le seuil critique fix ne correspond pas dans ce cas une tolrance sur le risque
mais sur limprcision du moyen de surveillance mis en place. Comme il a t mentionn
prcdemment, le calcul du taux de rconciliation est jalonn de sources dincertitudes. Une
tolrance, en excs ou en dfaut, est alors indispensable pour que la rconciliation ne
devienne pas systmatiquement un lment bloquant lors de la libration du lot, sans que la
protection contre le risque de contamination ne soit remise en cause.
Pour connatre la tolrance sur le taux de rconciliation, et sinformer sur les
pratiques adoptes, les autres sites franais de production du groupe FAMAR ont t
consults. Cette dmarche de benchmarking a permis de connatre les choix faits par
chacun des trois sites autour de la gestion des articles de conditionnement. Sur lun deux,
la tolrance sur le taux de rconciliation est de 1,5 % pour les tuis et 2,0 % pour les
notices. Une autre donne a t apporte par la pratique adopte chez un des clients du site
et qui a t conserve lors du transfert de la ligne de conditionnement de poudre en
flacons. La norme tait dans ce cas fixe 1 % pour les tuis et les notices.
Suite ces observations, le choix a t fait, dans un premier temps, de fixer la
tolrance sur le taux de rconciliation 1,5 % en excs ou en dfaut, aussi bien sur les
notices que les tuis. Cette valeur serait ensuite confirme ou infirme au cours de la phase
dessais.
Tolrance admise sur le taux de rconciliation

Dans un premier temps, paralllement la rflexion sur les modalits adopter pour
concevoir un systme de rconciliation la fois le plus simple et le plus fiable possible, une
collecte des donnes ncessaires au calcul des quantits dtruites et non utilises a t
ralise.

Comme il a t prcis en nonant le principe de la rconciliation, une
quantification des articles de conditionnement dtruits est ncessaire pour calculer le taux
de rconciliation des articles de conditionnement. Ces quantits sont dtermines par pese
des dchets dtuis et de notices. Le poids unitaire de chaque article de conditionnement est
donc indispensable pour calculer le nombre darticles dtruits, partir du poids total de
dchets de conditionnement.
Devant la faible variation de poids des articles de conditionnement, constate par
pese dun chantillon de cent units pour plusieurs tuis et notices, le choix a t fait
d'utiliser le poids thorique figurant sur le plan de chaque type dtuis ou de notices. Cette
donne a t fournie par le service de contrle des articles de conditionnement.
Un mme produit pouvant tre conditionn sous plus dune dizaine de prsentations
diffrentes, cette phase de collecte a constitu une charge de travail relativement
importante puisque le poids dun tui et dune notice devait tre connu pour toutes les
prsentations conditionnes lUP2 (annexe III).

La quantit darticles de conditionnement restante la fin de lopration de
conditionnement du lot ou de la prsentation est un autre point estimer le plus finement
possible pour raliser le calcul de rconciliation des articles de conditionnement.

En ce qui concerne les tuis, le dnombrement de la quantit restante, dans le
magasin dtuis de la ligne de conditionnement ou dans le carton incomplet, est calcul
selon la contenance dune range dtuis dans le carton reu du fournisseur. En effet,
connaissant la quantit dtuis dans une range du carton, le personnel de conditionnement
est en mesure destimer approximativement la quantit dtuis restants dans le magasin et
dans le carton incomplet.
III.5.d. Rassemblement des donnes ncessaires
Poids des articles de conditionnement
Quantit dans un contenant darticles de conditionnement


Pour les notices, deux modalits diffrentes ont t dfinies selon le type de notices
utilises sur la ligne. Pour les notices pr-plies prsentes en carton, lestimation de la
quantit restante dans le magasin de notices de la ligne de conditionnement et le carton
incomplet sest faite de la mme faon que pour les tuis, c'est--dire en utilisant comme
rfrence la quantit initiale dans une range du carton. Lorsque ce sont des notices en
rouleaux, qui sont coupes et plies sur la ligne simultanment lopration de
conditionnement, lestimation de la quantit restante sur le rouleau est devenue plus
complexe.
Une table transmise par le fournisseur de notices tait jusque l utilise pour calculer
la quantit de notices rendues sur un rouleau. Son principe tait simple : connaissant, le
diamtre du rouleau de notices et le format des notices, on pouvait en dduire la quantit
de notices sur le rouleau. Cette table sest avre cependant trs imprcise puisquelle tait
dpendante de la qualit de papier utilise, et ne se basait pas sur une paisseur de papier
correcte. Le fournisseur a alors t contact pour communiquer la table correspondant la
qualit de papier actuelle. Cependant, les donnes fournies se sont rvles toujours
relativement imprcises par rapport aux quantits inscrites par le fabricant sur les rouleaux
de notices. Le fournisseur ne calcule en effet pas la quantit de notices sur le rouleau par
mesure du diamtre de celui-ci, mais chaque notice est comptabilise grce une cellule au
cours de la constitution de la bobine. Sa valeur est donc dune plus grande fiabilit.
Pour se rapprocher au mieux de la valeur donne par le fournisseur, une nouvelle
table de contenance dun rouleau de notices (annexe III) a t construite en tenant compte :
du rayon externe r du mandrin de la bobine, estim par une moyenne sur plusieurs
rouleaux de notices (sa variation est faible),
du rayon R de la bobine, et non du diamtre pour viter davoir dmonter le
rouleau de la ligne de conditionnement,
de lpaisseur e de papier, estime sur les rouleaux complets partir de la quantit
thorique du fournisseur et du rayon du rouleau,
de la longueur l dune notice.
Nombre de spires de la bobine : N = R - r
e
Nombre de notices sur le rouleau : n = 2 x x (N x r + N x (N-1) x e)
2
l

Ne tenant pas compte de paramtres non mesurables notre chelle, tels que la
tension du papier, son humidit, , cette table reste approximative mais se rvle tout de
mme nettement plus fiable que celle utilise jusque l.

Aprs dfinition des principes fondamentaux du systme de rconciliation
concevoir et, en parallle, collecte des informations ncessaires, des essais ont t mens
sur les lignes de conditionnement en y impliquant le personnel. Cette priode a alors t
loccasion de dfinir prcisment les modalits adopter pour allger la rconciliation des
tuis et des notices, en sadaptant en pratique aux contraintes dune ligne de
conditionnement de formes sches, afin dobtenir plus facilement ladhsion du personnel
de conditionnement et donc de rendre le systme plus pragmatique.

Ainsi, de nombreuses modifications concernant la faon de compter la quantit mise
en uvre ont t apportes au cours de ces essais.
Dans un premier temps, le choix a t fait de compter les tuis et les notices mis en
uvre palette par palette. Ceci impliquait alors, qu chaque fois quune palette tait livre
sur la ligne, le manutentionnaire prvienne le personnel de conditionnement afin que celui-
ci vrifie le numro de lot et la quantit sur la palette livre, avant de lentamer, et inscrive
ces informations sur la fiche de rconciliation. Or, dans le cas o le manutentionnaire
oubliait de prvenir le personnel de conditionnement, ou mettait immdiatement des
cartons dtuis sur le rail dalimentation de la ligne, il tait possible que la quantit ne soit
pas note tout de suite et que le dcompte de la quantit mise en uvre devienne prilleux.
De plus, une palette de rouleaux de notices pouvant tre utilise simultanment sur deux
lignes, puisque certains produits conditionns sont parfois constitus darticles de
conditionnement communs, ce systme sest avr finalement non applicable.
Une seconde option a donc ensuite t envisage. La quantit mise en uvre a t
compte contenant par contenant, c'est--dire qu chaque fois quun carton dtuis ou un
rouleau de notices tait entam, la quantit contenue et le numro de lot taient nots sur la
fiche de rconciliation. Cette mthode a trs bien fonctionn pour les notices et a donc t
celle adopte dfinitivement. En ce qui concerne les tuis, la contenance dun carton tant
III.6. Co-construction du systme de rconciliation avec le personnel
de conditionnement

plus faible que pour les notices, le nombre de cartons inscrire tait nettement plus
important et le risque doubli dautant multipli. En cas doubli dun carton, aucun moyen
de double contrle ne permettait de sassurer quil avait bien t mis uvre. Le
dnombrement de la quantit mise en uvre contenant par contenant a donc t conserv
pour les notices, alors quune autre solution devait tre trouve pour les tuis.
Finalement, la quantit dtuis mise en uvre a bien t compte palette par palette.
Cependant, pour tre certain de la quantit dtuis mise en oeuvre sans surcharger le
personnel de conditionnement, le manutentionnaire colle, sur le premier carton dtuis de
la palette, ltiquette qui accompagne la palette lors de son transfert du magasin gnral
latelier. Celle-ci est ensuite colle au dos de la fiche de rconciliation par le personnel de
conditionnement lorsquil entame la palette. On dispose alors des informations ncessaires
quant aux tuis mis en uvre : la quantit et le numro de lot, figurant sur ltiquette. Cette
modalit prsente de plus lavantage de calculer la rconciliation sur lensemble des articles
de conditionnement entrs dans latelier et ainsi de couvrir plus largement le risque de
contamination croise. Enfin, en adoptant cette solution, un double contrle est possible
en cas doubli puisquune transaction dans le systme informatique de gestion de
production permet de retrouver prcisment les palettes approvisionnes dans un atelier
donn.

Par ailleurs, cette priode dessais a aussi t loccasion de revoir la norme fixe plus
ou moins arbitrairement lors de la dfinition des principes fondamentaux du systme de
rconciliation. La tolrance de 1,5 % sur le taux de rconciliation des notices a t
conserve. Par contre, une norme de 1,0 % a t provisoirement adopte sur le taux de
rconciliation des tuis. Cette restriction se justifiait par le fait que la quantit mise en
uvre tant compte par palette, elle pouvait savrer dans certains cas relativement
importante alors que la quantit rellement consomme tait restreinte (lorsque seulement
quelques cartons dtuis de la palette taient utiliss). Or, le taux de rconciliation tant un
ratio entre la quantit manquante et la quantit mise en uvre, dans le cas o la quantit
mise en uvre tait nettement suprieure celle utilise, la tolrance sur le taux de
rconciliation devait tre plus faible de faon ce quen valeur absolue le nombre dtuis
manquants reste raisonnable.

Enfin, en ce qui concerne la forme, cette tape de co-construction avec le personnel
de conditionnement a permis de crer des fiches de rconciliation claires et o les termes
ont t choisis judicieusement pour tre les plus significatifs possible (annexe II).

Une fois les essais de rconciliation des tuis et des notices concluant sur toutes les
lignes de conditionnement de lUP 2, il ma t propos dtendre le systme aux secteurs
de conditionnement des sirops et des crmes, et au deuxime secteur de conditionnement
de formes sches.
Lobjectif de cette priode dextension des essais tait triple. Dune part, elle devait
permettre de sassurer que les modalits choisies pour les tuis et les notices lUP2 taient
bien applicables dans les autres secteurs de conditionnement. Dautre part, ce devait aussi
tre loccasion de crer la fiche de rconciliation des tubes au secteur crmes. Enfin, elle
garantissait ds le dpart une harmonisation des pratiques et des documents dans les
diffrents secteurs de conditionnement concerns.
Alors quil restait convaincre et rallier ma cause des personnes qui navaient pas
t impliques dans la conception mme du systme, cette priode a tonnamment t plus
facile grer sur le plan relationnel que ce que lon peut imaginer. Deux facteurs principaux
expliquent probablement mon ressenti trs positif.
Dune part, lextension des essais de rconciliation na t envisage quune fois le
systme rod au sein de lUP 2. La majeure partie des craintes du personnel face la
mise en place dun systme de rconciliation a donc dj t prise en compte lors de la
phase de conception, et les modalits adoptes en tiennent compte. Une premire vague de
contestations est alors vite.
Dautre part, forte dun systme prouv et concluant depuis trois mois au sein de
lUP 2, mon argumentaire face aux ventuels rfractaires sest avr cette priode plus
convaincant que lors de la phase de cration, et les revendications du personnel de
conditionnement mtaient dj familires.

III.7. Gnralisation des essais aux autres secteurs de
conditionnement pharmaceutique
III.7.a. Approche du personnel facilite

Lharmonisation du systme de rconciliation a constitu la difficult majeure de
cette phase dextension. Au-del de quelques amnagements dans la forme des documents,
les spcificits de chaque secteur de conditionnement ont certes t prises en compte, mais
seules les modifications applicables dans lensemble des secteurs nont t conserves.

Ainsi, lors de lapplication de la rconciliation au secteur sirops, les quantits minimes
dtuis et de notices comptes jusque l dans les quantits non utilises ou produites se sont
avres ngligeables. En effet, face une quantit produite de lordre de 100 000 flacons,
les quelques articles de conditionnement joints aux feuilles de contrles en cours de
conditionnement dans le dossier de lot, utiliss dans les prlvements pour analyse ou
chantillothque, ou les notices qui restent dans le dispositif de dcoupe et de pliage sur la
ligne de conditionnement, ne reprsentent quune quantit infime.
Cependant, si le choix tait fait de ne pas prendre en compte ces quantits, il devait
aussi sappliquer aux autres secteurs de conditionnement, dans un souci constant
dhomognit. La mesure de limpact de cette alternative a alors t faite au secteur de
conditionnement de lUP 2, o les quantits mises en uvre peuvent y tre faibles. Si la
ngligence de ces quantits devait avoir un quelconque impact, il serait dans ces
circonstances dautant plus facile dceler. Le fait de ne pas dcompter ces articles de
conditionnement a rvl en fait navoir aucune incidence sur le taux de rconciliation.
En supprimant le dnombrement de ces quantits, lharmonisation a alors permis un
allgement certain du systme de rconciliation, tout en garantissant sa fiabilit.

En ce qui concerne le secteur crmes, la pratique de la rconciliation tait dj
partiellement en place. La volont dharmonisation impliquait cependant que les documents
non grs utiliss jusque l soient remplacs par ceux nouvellement conus et que ce soit le
personnel de conditionnement qui effectue le calcul final du taux de rconciliation.
Quelques adaptations du personnel aux nouvelles modalits ont donc t ncessaires.
Cette extension de la rconciliation au secteur crmes a galement ncessit la
cration dun document de rconciliation concernant les tubes (annexe II). Celui-ci est bas
sur le mme principe que pour les tuis : la quantit mise en uvre est compte par palette.
III.7.b. Bilan des remaniements ncessaires
Conditionnement des sirops
Conditionnement des formes pteuses

La seule diffrence rside dans le calcul de la quantit dtruite puisquil est indispensable de
compter les tubes vides dtruits, mais galement ceux pleins. En se rfrant la tare des
tubes vides calcule en dbut de conditionnement du lot, et la valeur moyenne de
remplissage obtenue statistiquement en fin de conditionnement, il est alors possible de
convertir le poids des fts de tubes vides et pleins en units dtruites.

La gnralisation de la rconciliation des articles de conditionnement imprims au
second secteur de conditionnement de formes sches na pas engendr de grandes
modifications sur la pratique dj adopte. En effet, les problmatiques taient trs proches
de celles du secteur de conditionnement de lUP 2, voire mme plus simples puisque les
prsentations conditionnes y sont pour la plupart de taille plus importante.

En tendant le champ dapplication de la rconciliation des tuis et des notices, les
derniers ajustements concernant la norme sur le taux de rconciliation ont pu tre prciss.
Ainsi, aprs ladoption provisoire dune norme 1,0 % pour les tuis, justifie par le fait
que la quantit mise en uvre compte par palette pouvait tre largement suprieure la
quantit rellement utilise, cest finalement une norme 1,5 % qui est fixe sur le taux
de rconciliation des tuis. Ce choix est argument par le fait que la quantit mise en uvre,
bien que compte palette par palette, est gnralement proche de celle utilise en ralit. En
rehaussant lgrement la tolrance sur le taux de rconciliation des tuis, le systme ne
devient pas bloquant du fait dune norme trop restrictive et le risque alors encouru reste
nanmoins pleinement acceptable, dautant plus quun systme de dtection par lecture
code barres est fonctionnel sur toutes les lignes de conditionnement. La norme de 1,5 %
sur le taux de rconciliation des notices est quant elle conserve.

Aprs une phase de conception de trois mois au sein de lUP2 puis environ deux
mois dessais gnraliss lensemble de la production pharmaceutique, les dernires
difficults ont t surmontes et le systme de rconciliation des articles de
Conditionnement des formes sches (second secteur)
Adoption dune norme dfinitive
III.8. Mise en place officielle

conditionnement imprims tait au point. Lheure tait alors venue dofficialiser la mise en
place du systme.
Lensemble des documents relatifs au systme de rconciliation (annexes I, II et III) a
t rdig au fur et mesure des phases de conception et dexprimentation avec la
collaboration du personnel de conditionnement, des agents de matrise et du service de
contrle des articles de conditionnement.
Chaque ligne de conditionnement sest ensuite vue attribuer un exemplaire de la
procdure de rconciliation des articles de conditionnement imprims, de la table de
contenance dun rouleau de notices et de la liste des poids des tuis et des notices utiliss au
sein de latelier. En ce qui concerne les fiches de rconciliation, le choix a t fait de les
stocker sur les lignes. Ceci prsente lavantage principal de pouvoir reporter directement la
quantit darticles de conditionnement restants sur la ligne, lors dune rconciliation ralise
au moment dun changement de lot de produit (les articles de conditionnement restent
alors les mmes pour le conditionnement du lot suivant sil ny a pas de changement de
prsentation), sans attendre de disposer du dossier de lot suivant.
La publication de la procdure a impliqu lenregistrement de la formation du
personnel. Loin de savrer une formalit, comme on pourrait limaginer puisque
lensemble du personnel de conditionnement ralisait la rconciliation des tuis et des
notices depuis quelque temps, il sagissait dune vritable opportunit dclaircir
dventuelles difficults persistantes et surtout dinsister sur quelques points particuliers.
Ainsi, le choix a t fait de mettre laccent sur deux sujets.
Dune part, la mise en place du systme ayant commenc par une phase dessais, au
cours de laquelle les fiches de rconciliation ntaient pas systmatiquement jointes au
dossier de lot, le personnel na pas immdiatement pris lhabitude de renseigner ces
documents proprement, comme devrait ltre tout document gr par le systme Qualit.
Un rappel a donc t fait sur la ncessit de raturer correctement, en datant et visant, en
insistant sur le fait que lerreur en elle-mme nest pas un problme, du moment quelle
reste propre.
III.8.a. Publication des documents
III.8.b. Enregistrement de la formation du personnel

Dautre part, un paragraphe de la procdure portant sur linvestigation mener en cas
de taux de rconciliation hors norme a t expliqu prcisment au personnel de
conditionnement. Celui-ci regroupe, en deux temps, les lments vrifier devant un
rsultat non conforme. Laccent a t mis tout particulirement sur la ncessit dintervenir
aussitt la constatation de la valeur hors norme, de se rfrer la procdure pour connatre
la liste des ventuelles sources derreur investiguer, et de communiquer avec lagent de
matrise. Le paragraphe a t construit en deux temps, pour que le personnel de
conditionnement soit linitiative de vrifications simples (erreurs de calcul,
dnombrement de la quantit restante, ) avant que le relais ne soit pris par lagent de
matrise qui dispose, lui, doutils complmentaires pour mener linvestigation.


Pour clturer lanalyse mene concernant le risque de contamination croise des
articles de conditionnement imprims au cours de lopration de conditionnement, une
nouvelle cotation (figure 21) des causes du risque de contamination croise lies aux
mthodes est ralise.
On peut alors mesurer la diminution du risque obtenue (par rduction de
loccurrence et augmentation de la dtectabilit) aprs mise en place de laction corrective
choisie : la mise en place dun systme de rconciliation des articles de conditionnement
imprims, intgrant leur traabilit.
Le critre de gravit (G), caractristique intrinsque de la cause probable, ne peut pas
tre impact par la mise en place de cette action corrective. Par contre, du fait de la rigueur
apporte dans la gestion des articles de conditionnement et leur traabilit, la probabilit
dapparition (occurrence O) de ces causes est rduite au niveau improbable (niveau 2).
Enfin, tant donn que la rconciliation et la traabilit des articles de conditionnement
imprims ont t rendues systmatiques par un contrle impos dans le procd de
conditionnement, la dtectabilit (D) est nettement augmente et pondre donc la criticit
dun facteur 2 (au lieu de 5). Ainsi, on constate que la criticit de ces deux causes probables
du risque de contamination croise des articles de conditionnement est nettement rduite :
dun facteur 3,75 pour la cause lie la rconciliation hors norme, et dun facteur 5 pour la
cause lie une traabilit non satisfaisante.

Avant mise en place
des actions
correctives
Aprs mise en place
des actions
correctives
Cause probable du risque de contamination
croise des articles de conditionnement
imprims (famille Mthode des 5 M)
G O D C G O D C
Rconciliation des articles de conditionnement
imprims hors normes
5 3 5 75 5 2 2 20
Traabilit des articles de conditionnement
imprims non satisfaisante
1 4 5 20 1 2 2 4

Figure 21 : Rvaluation des causes du risque lies aux mthodes
IV. Revue de lanalyse du risque et bilan

Aprs quasiment un an de mise en place en routine du systme de rconciliation des
articles de conditionnement imprims dans lensemble des secteurs de conditionnement du
site, un premier bilan peut en tre tir.
A ce jour, la rconciliation na pas permis de dtecter une contamination croise
darticles de conditionnement imprims. Toutes les valeurs en dehors de la norme ont pu
tre expliques par des investigations telles que celles dfinies dans la procdure (annexe I,
paragraphe X). Nanmoins, les normes dfinies sur le taux de rconciliation se sont avres
bien adaptes aux oprations puisque le systme nest pas devenu de faon injustifie un
point bloquant lors de la libration des lots, tout en restant fiable quant la matrise du
risque.
Par ailleurs, au-del de la rponse favorable apporte aux exigences des clients, la
mise en place dun tel systme a permis daugmenter nettement le niveau de rigueur dans la
gestion globale des articles de conditionnement imprims, en particulier en ce qui concerne
les quantits non utilises et rendues au magasin central.

Aujourdhui, ce systme sintgre pleinement dans un grand projet du site pour
lanne 2008 : la revalorisation des dchets. En effet, limplantation du systme de
rconciliation a permis une meilleure prise de conscience des dchets gnrs par les
oprations de conditionnement et leur tri. Le pas franchir pour leur revalorisation est
alors nettement facilit.


Face la problmatique de gestion du risque de contamination croise des articles de
conditionnement, jai choisi de rapprocher la mission que lon me confiait - la mise en place
de la rconciliation des articles de conditionnement imprims - des principes de lICH Q9,
et ainsi de confirmer le choix fait par le site dans une double dmarche damlioration
continue et de satisfaction des exigences clients. Lanalyse de risque propose est alors
inspire des outils de management du risque Qualit dfini dans lICH Q9, sans se calquer
sur un prcisment, mais reprend nanmoins toutes les phases du management du risque
Qualit dcrites dans le guideline.

Dans un premier temps, la phase dinitiation du management du risque de
contamination croise des articles de conditionnement imprims a pris forme la fois du
fait de la demande client et de la volont du site damliorer sans cesse ses systmes
Qualit. Elle sest matrialise par la mission qui mtait confie.
Ensuite, ltude du risque sest bien droule en trois phases successives :
lidentification, par la description des produits concerns et la construction du
diagramme des oprations de production, qui ont permis didentifier le risque de
contamination croise des articles de conditionnement imprims au cours des oprations
de conditionnement,
lanalyse du risque, en tant que tel, a pu tre mene grce la construction dun
diagramme dIshikawa, au travers duquel les causes potentielles du risque identifi ltape
prcdente ont t inventories,
les facteurs du risque ont ensuite t valus par cotation des critres de gravit,
dtectabilit et occurrence, de faon calculer un facteur relatif de criticit permettant
didentifier les causes prioritaires trairer pour matriser le risque.
Une fois ces causes prioritaires mises en exergue, ltape de matrise du risque a pu
tre franchie grce la mise en place dune des actions correctives identifies : la cration
dun systme de rconciliation et de traabilit des articles de conditionnement imprims.
Indispensable limplantation de cette action corrective, la communication sur le
risque sest faite tout au long de la conception du systme avec le personnel de
Conclusion

conditionnnement, mais aussi en fin de phase dessai par la cration de la documentation
associe (procdure et fiches de suivi annexes I, II et III) et la formation du personnel.
Enfin, une fois cette action de matrise du risque mise en place, lanalyse du risque a
t revue de faon prendre en considration dans la cotation des facteurs du risque les
amliorations apportes en terme de dtectabilit et doccurrence. Nanmoins, toutes les
actions correctives identifies nont pas t mises en uvre. La rvaluation du risque na
donc pu tre que partielle. Elle pourra tre complte lissue de la mise en uvre dautres
actions correctives, en particulier celles concernant le vide de ligne et la documentation
associe, qui doit faire lobjet dun groupe de travail en 2008.

Sans faire appel un expert du management du risque, lapplication de cette
dmarche semble donc tre la porte de tout site pharmaceutique, appuye par les
donnes de lICH Q9 et la constitution dune quipe pluridisciplinaire recouvrant les
domaines de comptences ncessaires. Cette implantation savre dautant plus facilite si la
mthode est formalise lors des premiers cas de risques traits au sein de lentreprise, par le
service Assurance Qualit par exemple, de faon pouvoir servir de base aux tudes
ultrieures.


Annexes


ANNEXE I
Procdure de rconciliation des articles de
ANNEXE I
Procdure de rconciliation des articles de

IX. CONTENU DE LA PROCEDURE

Remplir len tte de la fiche de rconciliation :
numro de lot PSO, produit, code ressource de la prsentation,
code article de lAC et date de dbut de conditionnement
Les AC utiliss sont-ils les
mmes que
prcdemment ?
OUI
NON
OUI
Ds les rglages et durant toute la production, jeter les AC
dtruits sparment dans les bacs prvus cet effet.
Lot de PSO termin en
cours de prsentation ?
NON
Remplir la fiche de rconciliation :
- Noter la date de fin de conditionnement et prciser si la rconciliation est faite lors dun
changement de prsentation, de lot ou de produit.
- Faire la somme des AC mis en uvre (quantit A)
- Compter les AC non utiliss (quantit B)
Si les AC sont rendus, noter la quantit contenue sur la palette dtuis ou de tubes, et
sur le rouleau ou le carton de notices.
- Noter la quantit produite (quantit C)
- Peser les fts de dchets et calculer le nombre dAC dtruits (quantit D)
- Calculer la quantit manquante (quantit E) et le taux de rconciliation
Recommencer une nouvelle fiche
de rconciliation pour le lot de PSO
suivant ou les AC utiliss ensuite
Reporter la quantit et le numro de lot des AC
non utiliss la fin du lot prcdent (Total B) dans
la case Restante la fin du lot prcdent .
A chaque carton ou rouleau de notices ouvert, noter
dans le tableau de gauche sur la fiche de
rconciliation des notices :
la date, le numro de lot, la quantit mise en uvre, et le visa

/!\ certains cartons ou rouleaux peuvent tre incomplets
Joindre la fiche de rconciliation au dossier de lot
Changement dAC lors
du changement de
prsentation ?
OUI
Ajouter dans len-tte le code
ressource de la nouvelle
prsentation
NON
A larrive des palettes de tubes et dtuis
dans latelier, le manutentionnaire colle
ltiquette palette sur le premier carton mis
sur la ligne.
Lorsque le personnel de conditionnement
entame une palette de tubes ou dtuis, il
colle ltiquette palette au dos de la fiche
de rconciliation des tubes ou des tuis.

9.1 A larrive des AC dans latelier
Pour les palettes dtuis et de tubes, le manutentionnaire dfilme la palette et
colle ltiquette palette, sur laquelle figure la quantit totale dAC, sur le premier
carton qui sera mis sur la ligne.
Dans le cas particulier des tuis repiqus, ltiquette palette est colle par le
personnel de repiquage. La quantit y est ventuellement corrige la main.

9.2 En dbut de conditionnement de la prsentation ou du lot
Le personnel de conditionnement commence remplir la fiche de
rconciliation en y indiquant :
le numro de lot de PSO
le nom du produit
le code ressource de la prsentation
le code article des AC
la date de dbut de conditionnement du lot pour la prsentation concerne.

Dans le cas o le conditionnement de la prsentation a dbut avec un autre
lot de PSO et donc quune premire rconciliation en fin de lot a dj t faite,
la quantit et le numro de lot des AC restants la fin du conditionnement du
lot prcdent (Total B) sont reports dans la case Restante la fin du lot
prcdent .

9.3 Tout au long du conditionnement de la prsentation ou du
lot
Les AC dtruits sont jets sparment des autres dchets dans des bacs
prvus cet effet.
Pour les notices, dbobiner les fins de rouleaux et jeter les mandrins avec les
dchets divers.

A chaque fois que le personnel de conditionnement ouvre un carton ou un
rouleau de notices, il note dans le tableau de gauche sur la fiche de rconciliation
des notices :
la date douverture
le numro de lot des AC (numro de lot interne Famar, et non celui du
fournisseur)
la quantit dAC dans le carton ou sur le rouleau
son visa
/!\ Certains cartons ou rouleaux peuvent tre incomplets : noter la quantit
rellement contenue.
Dans le cas o un rouleau de notices est incomplet, mesurer lpaisseur de
papier (sans le mandrin, voir schma ci-contre) et se rfrer la table de
contenance dun rouleau de notices (AC-LI-009-a) pour connatre la quantit de
notices rellement mise en uvre.

A chaque fois quune palette dtuis ou de tubes est entame, le personnel de
conditionnement colle, au dos de la fiche de rconciliation des tuis ou des tubes,
ltiquette palette colle par le manutentionnaire sur le premier carton dtuis ou
de tubes.

9.4 En fin de conditionnement de la prsentation ou du lot
Dans le cas o les AC sont conservs pour la prsentation suivante et que le
lot de PSO ne change pas, la rconciliation des AC nest pas faite. Le code
ressource de la nouvelle prsentation est ajout dans len tte de la fiche dj
commence et celle-ci est conserve pour la prsentation suivante.

Dans les autres cas (fin de lot de PSO, changement dAC), la fiche de
rconciliation est remplie selon les indications figurant en annexe.

Le personnel de conditionnement indique dans la partie suprieure de la fiche
de rconciliation :
la date de fin de conditionnement
si la rconciliation est faite lors dun changement de prsentation, de lot ou de
produit.

La fiche de rconciliation est jointe au dossier de lot.

Remarque : Les quantits ngligeables dAC (prlvements pour analyse et
chantillothque, AC joints au dossier de lot, notices restantes dans la
Rotanotice) ne sont pas prises en compte dans le calcul du taux de rconciliation.

X. INVESTIGATION EN CAS DE TAUX DE RECONCILIATION
HORS NORMES

Dans le cas o le taux de rconciliation est hors normes, le personnel de
conditionnement procde aussitt une vrification de la rconciliation :
refaire les calculs
recompter la quantit mise en uvre
recompter les AC non utiliss (pour les notices, sassurer par exemple que le
mandrin nest pas pris en compte dans la mesure, que la correspondance avec la
table a t faite correctement, )
vrifier la quantit produite (penser par exemple compter tous les OP dune
mme prsentation conditionns avec le mme lot de PSO, ne prendre en
compte que la quantit de lOP conditionne avec le lot de PSO termin sil y a
eu changement de lot de PSO en cours dOP, )
repeser les dchets et vrifier que la tare a bien t soustraite pour calculer le
nombre dAC dtruits

Si ces vrifications naboutissent pas une rsolution du problme, une
investigation plus approfondie est faite avec laide de lagent de matrise :

Nature de la
quantit manquante
E ou du taux de
rconciliation
Action
Moyens pouvant tre utiliss
pour linvestigation
Taux de
rconciliation hors
norme pour tous les
AC
Vrifier la quantit produite Fiche de livraison au magasin
Si les prlvements ont t
plus nombreux
quhabituellement (lots de
validation, essais de stabilit,
), les inclure dans Total
C : Production
Procd de conditionnement
E correspond environ
la quantit dun
rouleau de notices
Vrifier que tous les rouleaux
de notices ont t nots sur la
fiche de rconciliation et que
les quantits sont correctes
Fiches de contrles en cours de
conditionnement (tiquettes
fournisseur des rouleaux de
notices colles au dos)
Fiches utilises en cas de
marche dgrade (pour les
notices plies au secteur
crmes)
E correspond environ
la quantit dune
palette dtuis ou de
tubes
Vrifier le numro et les
quantits des palettes dtuis
ou de tubes reues dans
latelier
Transaction LT24 dans SAP
Autre
Vrifier par pese la quantit
restante sur le rouleau de
notices
Peser le rouleau, soustraire le
poids dun mandrin (215 g pour
un mandrin en carton) et diviser
par le poids dune notice
Vrifier que la quantit
restante la fin du lot
prcdent a t correctement
reporte
Fiche de rconciliation la fin
du lot prcdent
Vrifier le poids unitaire de
lAC
Peser un chantillon de 10 AC

Dans le cas o le taux de rconciliation est toujours hors normes aprs cette
investigation, une dclaration danomalie est faite par lagent de matrise.

Rconciliation des tuis

Pour connatre le poids dun tui, se rfrer aux listes :
AC-LI-005-a : Poids des tuis et des notices utiliss lUP1
AC-LI-007-a : Poids des tuis et des notices utiliss lUP3 - secteur sirops
AC-LI-008-a : Poids des tuis et des notices utiliss lUP3 - secteur crmes

A : QUANTITE MISE EN OEUVRE
tuis restants la fin du lot prcdent
(Total B de la fiche utilise pour faire la rconciliation sur le lot prcdent)
+
somme des quantits inscrites sur les tiquettes palette colles au dos de la fiche de rconciliation
B : QUANTITE NON UTILISEE
tuis restants dans le magasin
+
tuis dans le carton incomplet
+
tuis dans les cartons complets
/!\ ne compter les cartons restants que sur la palette entame
C : PRODUCTION
total des produits finis
D : PERTES
poids des tuis dtruits = poids des tuis et du contenant - tare du contenant
nombre dtuis dtruits = poids total des tuis dtruits
poids dun tui

(arrondir le nombre dtuis dtruits lunit)
E : QUANTITE MANQUANTE
E = A - B - C - D
TAUX DE RECONCILIATION
E A x 100
(arrondir un chiffre aprs la virgule)

Rconciliation des tubes

tubes restants la fin du lot prcdent
+
somme des quantits inscrites sur les tiquettes palette colles au dos de la fiche de rconciliation
tubes restants dans le magasin
+
tubes dans le carton incomplet
+
tubes dans les cartons complets
/!\ ne compter les cartons restants que sur la palette entame
C : PRODUCTION
D : Pertes
poids dun tube vide : prendre la valeur sur le ticket de tare joint au dossier de lot
ou sur la fiche PC-LI-076-a (pour la ligne Comadis)

poids dun tube plein : poids dun tube vide + poids du produit figurant sur le ticket de remplissage joint au
dossier de lot

poids des tubes = poids des tubes et du contenant - tare du contenant

nombre de tubes = poids total des tubes
poids dun tube

Total D = nombre de tubes vides + nombre de tubes pleins

(arrondir le nombre de tubes dtruits lunit)
E = A - B - C - D
E A x 100

Rconciliation des notices

Pour connatre le poids dune notice, se rfrer aux listes :
AC-LI-007-a : Poids des tuis et des notices utiliss lUP3 - secteur sirops
AC-LI-008-a : Poids des tuis et des notices utiliss lUP3 - secteur crmes

notices restantes la fin du lot prcdent
+
somme des rouleaux ou cartons inscrits dans le tableau de gauche de la fiche de rconciliation Rouleaux ou
cartons mis en uvre
notices en rserve
+
notices dans le carton incomplet ou sur le rouleau incomplet
(pour les rouleaux, mesurer lpaisseur de papier et se rfrer la table AC-LI-009-a)
/!\ ne pas compter les cartons ou rouleaux restants sur la palette
C : PRODUCTION
D : PERTES
poids des notices dtruites = poids des notices et du contenant - tare du contenant
nombre de notices dtruites = poids total des notices dtruites
poids dune notice
(arrondir le nombre de notices dtruites lunit)
E = A - B - C - D
E A x 100


ANNEXE II
Fiches de rconciliation des tuis, des notices
et des tubes

RECONCILIATION DES ETUIS
1/1
DATE APPLICATION : DATE RVISION :
Codification : CC-FI-059-a Exemp AQ-DO-145
Rdige par :
L. RABAUD
STAGIAIRE
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
RESPONSABLE UP2
DATE : SIGNATURE :
Vrifie par :

XXXXXXX
RESPONSABLE UP3
DATE : SIGNATURE :
Approuve par :
XXXXXXX
RESPONSABLE QUALIT

DATE : SIGNATURE :
N lot PSO : Produit : Code ressource (prsentation) : Code article (tuis) :

Date de dbut de conditionnement : Date de fin de conditionnement : Changement de : prsentation
lot
produit

Quantit TOTAL A

Restante la fin du lot
prcdent
n lot tuis : ...

Somme des quantits sur
les palettes dtuis

Quantit TOTAL B

Etuis dans le magasin et
en rserve

Etuis dans le carton
incomplet

Etuis dans les cartons
complets

C : PRODUCTION

TOTAL C

Poids des tuis dtruits D : PERTES
Poids du ft - Tare = Poids net
Poids total des
tuis dtruits

a = ....g
Poids dun tui

b = ....g
TOTAL D : nombre
dtuis dtruits
= a b
- = ..g
- = ..g
- = ..g
- = ..g
- = ..g


A - B - C - D =

(-1,5 % < norme < +1,5 %)

E A x 100 =

Si taux de rconciliation hors normes,
faire une investigation tout de suite.

Visa

Vrification par la personne autorise le ../ ../ .. Visa :

Observations :

RECONCILIATION DES NOTICES
1/1
Codification : CC-FI-060-a Exemp AQ-DO-145
Rdige par :
L. RABAUD
STAGIAIRE
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
RESPONSABLE UP2
DATE : SIGNATURE :
Vrifie par :

XXXXXXX
RESPONSABLE UP3
DATE : SIGNATURE :
Approuve par :
XXXXXXX
RESPONSABLE QUALIT

DATE : SIGNATURE :
N lot PSO : Produit : Code ressource (prsentation) : Code article (notices) :

lot
produit
Rouleaux ou cartons mis en uvre

Date N lot Quantit Visa Quantit TOTAL A
1

prcdent

n lot notices : .....

2

3

4

les rouleaux ou dans les
cartons mis en oeuvre
5

6

7 B : QUANTITE NON UTILISEE
8 Quantit TOTAL B
9 Notices en rserve
10
Notices sur le rouleau ou
dans le carton incomplet

11
12 C : PRODUCTION
13
TOTAL C
14
15 D : PERTES
16
Poids total
des notices
dtruites

a =
....g
Poids dune
notice

b = ....g
TOTAL D : nombre
de notices dtruites
= a b
17
18
19

20
Poids des notices dtruites
A - B - C - D =
- = ... g
(-1,5 % < norme < +1,5 %)
- = ... g
- = ... g
E A x 100 =

Visa
- = ... g
- = ... g


Observations :

RECONCILIATION DES TUBES
1/1
Codification : PC-FI-076-a Exemp AQ-DO-145
Rdige par :
L. RABAUD
STAGIAIRE
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
RESPONSABLE UP2
DATE : SIGNATURE :
Vrifie par :

XXXXXXX
RESPONSABLE UP3
DATE : SIGNATURE :
Approuve par :
XXXXXXX
RESPONSABLE QUALIT

DATE : SIGNATURE :
N lot PSO : Produit : Code ressource (prsentation) : Code article (tubes) :

lot
produit

Quantit TOTAL A

prcdent
n lot tubes : .

les palettes de tubes

Quantit TOTAL B
Tubes dans le magasin

Tubes dans le carton
incomplet

Tubes sur la palette
C : PRODUCTION

TOTAL C

Poids des tubes vides dtruits D : PERTES
Poids total des
tubes vides
dtruits

c =.....g
Poids dun tube
vide

d =...g
Nombre de tubes
vides dtruits
= c d

D1 =.....
- = ...g
- = ...g
- = ...g
- = ...g
Poids total des
tubes pleins
dtruits

e =.....g
Poids dun tube
plein
(poids du tube vide
+ poids du produit)

f =...g
Nombre de tubes
pleins dtruits
= e f

D2 =......
- = ...g
Poids des tubes pleins dtruits
- = ...g
TOTAL D = D1 + D2
- = ...g E : QUANTITE MANQUANTE
- = ...g
A - B - C - D =
- = ...g
- = ...g
(-1,5 % < norme < +1,5 %)

E A x 100 =


Visa


Observations :


ANNEXE III
Documents annexes ncessaires la rconciliation
des articles de conditionnement imprims

POIDS DES ETUIS ET DES NOTICES UTILISES A lUP 2

1/1

Codification : AC-LI-006-a Exemp AQ-DO-145
Rdige par :
L. RABAUD
STAGIAIRE
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
CONTRLE DES AC
DATE : SIGNATURE :
Vrifie par :
XXXXXXX
CONTRLE DES AC
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
RESPONSABLE UP2
DATE : SIGNATURE :
Approuve par :
XXXXXXX
RESPONSABLE QUALIT

DATE : SIGNATURE :

Produit Dosage Prsentation Pays
Poids dun tui
(g)
Poids dune
notice (g)

xxxxxxxx 15g xxxxxxxx 4,9 0,92

xxxxxxxx
2
50 cp xxxxxxxx 5,75 0,82

xxxxxxxx 10 cp xxxxxxxx 4,13 1,65

xxxxxxxx 300 30 cp xxxxxxxx 5,75 0,82










xxxxxxxx 125 100 ml xxxxxxxx 14,49 2,22






xxxxxxxx 20g xxxxxxxx 4,9 0,92


CONTENANCE DUN ROULEAU DE NOTICES
1/1

Codification : AC-LI-009-a Exemp
AQ-DO-145
Rdige par :
L. RABAUD
STAGIAIRE
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
CONTRLE DES AC
DATE : SIGNATURE :
Vrifie par :
XXXXXXX
CONTRLE DES AC
DATE : SIGNATURE :
XXXXXXX
RESPONSABLE UP2
DATE : SIGNATURE :
Approuve par :
XXXXXXX
RESPONSABLE QUALIT

DATE : SIGNATURE :
paisseur Simples
Doubles
colles
de papier (cm)
105 157 210 157 210
1 487 325 243 185 139
1,1 541 362 270 206 154
1,2 596 399 298 227 170
1,3 652 436 326 248 186
1,4 709 474 355 270 202
1,5 768 513 384 292 219
1,6 827 553 413 315 235
1,7 887 593 444 338 253
1,8 948 634 474 361 270
1,9 1010 676 505 385 288
2 1074 718 537 409 306
2,1 1138 761 569 433 324
2,2 1203 805 602 458 343
2,3 1269 849 635 484 361
2,4 1337 894 668 509 381
2,5 1405 940 702 535 400
2,6 1474 986 737 562 420
2,7 1544 1033 772 588 440
2,8 1616 1081 808 615 460
2,9 1688 1129 844 643 481
3 1761 1178 881 671 502
3,1 1835 1228 918 699 523
3,2 1911 1278 955 728 544
3,3 1987 1329 993 757 566
3,4 2064 1381 1032 786 588
3,5 2143 1433 1071 816 610
3,6 2222 1486 1111 846 633
3,7 2302 1540 1151 877 656
3,8 2383 1594 1192 908 679
3,9 2466 1649 1233 939 702
4 2549 1705 1275 971 726
4,1 2633 1761 1317 1003 750
4,2 2719 1818 1359 1036 774
4,3 2805 1876 1402 1069 799
4,4 2892 1934 1446 1102 824
4,5 2981 1993 1490 1135 849
4,6 3070 2053 1535 1169 874
4,7 3160 2114 1580 1204 900
4,8 3252 2175 1626 1239 926
4,9 3344 2236 1672 1274 952
5 3437 2299 1719 1309 979
5,1 3532 2362 1766 1345 1006
5,2 3627 2426 1813 1382 1033
Epaisseur
Simples
Doubles
colles
de papier (cm)
105 157 210 157 210
5,3 3723 2490 1862 1418 1060
5,4 3821 2555 1910 1455 1088
5,5 3919 2621 1960 1493 1116
5,6 4018 2687 2009 1531 1144
5,7 4119 2755 2059 1569 1173
5,8 4220 2822 2110 1608 1202
5,9 4323 2891 2161 1647 1231
6 4426 2960 2213 1686 1261
6,1 4530 3030 2265 1726 1290
6,2 4636 3100 2318 1766 1320
6,3 4742 3171 2371 1807 1351
6,4 4850 3243 2425 1847 1381
6,5 4958 3316 2479 1889 1412
6,6 5067 3389 2534 1930 1443
6,7 5178 3463 2589 1973 1475
6,8 5289 3537 2645 2015 1506
6,9 5402 3613 2701 2058 1538
7 5515 3688 2758 2101 1571
7,1 5629 3765 2815 2145 1603
7,2 5745 3842 2872 2189 1636
7,3 5861 3920 2931 2233 1669
7,4 5979 3999 2989 2278 1703
7,5 6097 4078 3049 2323 1737
7,6 6217 4158 3108 2368 1771
7,7 6337 4238 3169 2414 1805
7,8 6459 4319 3229 2460 1840
7,9 6581 4401 3291 2507 1874
8 6704 4484 3352 2554 1910
8,1 6829 4567 3414 2602 1945
8,2 6954 4651 3477 2649 1981
8,3 7081 4736 3540 2698 2017
8,4 7208 4821 3604 2746 2053
8,5 7337 4907 3668 2795 2090
8,6 7466 4993 3733 2844 2127
8,7 7597 5081 3798 2894 2164
8,8 7728 5169 3864 2944 2201
8,9 7861 5257 3930 2995 2239
9 7994 5347 3997 3046 2277
9,1 8129 5437 4064 3097 2315
9,2 8264 5527 4132 3149 2354
9,3 8401 5618 4200 3201 2393
9,4 8538 5710 4269 3253 2432
9,5 8677 5803 4338 3306 2471



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27. Analyse Prliminaire de risques, Y. Mortureux, Techniques de lIngnieur, SE 4010,
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Processing, Packing or Holding of Drugs; General and Current Good Manufacturing Practice For
Finished Pharmaceuticals, FDA, revisions as of 2 May 2006.


UNIVERSITE DE NANTES Anne de la soutenance :
FACULTE DE PHARMACIE 2008

Nom - Prnom : Rabaud Lucie

Titre de la Thse :
Application de lICH Q9 Quality Risk Management au risque de contamination
croise des articles de conditionnement imprims sur un site de faonnage
pharmaceutique : conception et mise en place dun systme de rconciliation des
articles de conditionnement imprims

Rsum de la Thse :
Adopt par les membres de lICH en Novembre 2005, le guideline ICH Q9 : Quality
Risk Management formalise les principes du management du risque Qualit dans
lindustrie pharmaceutique et propose des outils facilitant son implmentation. Aprs
une prsentation de lorganisation et de la mission de lICH, le management du risque
Qualit tel que dfini par lICH Q9, puis les outils proposs par lorganisation, quils
soient inductifs (HACCP, AMDEC, HAZOP, APR) ou dductifs (AdD), sont ici
explicits. Une fois ces fondements thoriques poss, le management du risque
Qualit est prsent en pratique dans un exemple prcis de matrise du risque de
contamination croise des articles de conditionnnement imprims sur un site de
faonnage pharmaceutique, de lanalyse du risque la mise en place dune action
corrective : la conception et la mise en place dun systme de rconciliation des
articles de conditonnnement imprims.

Mots-cls :
Qualit Quality Risk Management ICH Q9 Contamination Croise Articles
de conditionnement Rconciliation BPF

Jury :
Prsident : M. Alain Truchaud, Professeur de Technologie Biomdicale
UFR de Pharmacie de Nantes (44)
Assesseurs : Mme Hlne Gautier, Matre de Confrences de Pharmacie Galnique
UFR de Pharmacie de Nantes (44)
M. Laurent Rigaudeau, Pharmacien de Production
FAMAR - Saint Genis Laval (69)

Adresse de lauteur :
78 rue de Nantes - 85 190 Beaulieu sous la Roche

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Lucie Rabaud - Juin 2008 1

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