Aterosclerose e

Dislipidemia:
Viso Geral
1
A doena vascular aterosclertica a principal causa de morbidade
e de mortalidade nos Estados Unidos, sendo responsvel por mais
de um tero de todos os bitos a cada ano. Em qualquer momento,
16 milhes de norte-americanos so portadores de doena cardaca
coronariana, quase seis milhes sofrem acidente vascular cerebral
e oito milhes apresentam problemas de claudicao decorrentes
de doena arterial perifrica. A dislipidemia o fator de risco mo-
dificvel mais prevalente e importante para aterosclerose, afetando
um em cada dois cidados norte-americanos adultos. O tratamen-
to adequado reduz em 25%-50% o risco de morte cardaca, infarto
do miocrdio no fatal, acidente vascular cerebral, procedimentos
de revascularizao e doena arterial perifrica. A despeito desses
benefcios, menos de 20% dos adultos seguem as orientaes para
controle do colesterol, e centenas de milhares de vidas se perdem
anualmente pela no implementao de medidas preventivas estabe-
lecidas pelas autoridades.
Esta obra rene as ltimas diretrizes e estudos clnicos em um
guia passo a passo conciso e prtico para reduo do risco cardio-
vascular e para tratamento da dislipidemia. Essas medidas formam
a base estratgica de tratamentos cujo objetivo interromper a pro-
gresso da aterosclerose, estabilizando placas com propenso a rup-
tura, evitando a trombose arterial e melhorando o prognstico car-
diovascular.
Aterosclerose
A. Introduo. A aterosclerose um distrbio crnico que inicia a
partir de uma leso do endotlio, com alterao na funo endo-
telial, acmulo de lipoprotenas contendo apolipoprotena (apo) B
14
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Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
nas paredes dos vasos e desenvolvimento de processos inflama-
trios crnicos envolvendo macrfagos, linfcitos T e clulas de
msculos lisos (Figuras 1.1 e 1.2).
B. Patognese. O evento inicial na aterosclerose uma leso endo-
telial causada por fatores de risco tradicionais (dislipidemia, hi-
pertenso, tabagismo, diabetes) e por novos fatores de risco (in-
feco, inflamao sistmica, possivelmente protena C reativa
[PCR], homocistena) (Figura 1.1). A leso do endotlio resulta
em funo endotelial alterada, expresso suprarregulada de mol-
culas de adeso (p. ex., molcula de adeso de clulas vasculares
1 [VCAM-1] e molcula de adeso intercelular 1 [ICAM-1]), va-
sorreatividade anormal (com reduo do xido ntrico) e compro-
metimento da fibrinlise (inibidor 1 do ativador de plasminognio
[PAI-1] aumentado e ativador de plasminognio tecidual [tPA]
reduzido). A partir desse momento, as lipoprotenas aterognicas
penetram nas paredes dos vasos, onde se modificam e se incorpo-
ram na placa aterosclertica (Figura 1.2).
C. Terapia lipdica e o novo paradigma da doena cardaca corona-
riana. As placas aterosclerticas mais perigosas (p. ex., placas
Agresses
Dislipidemia
Tabagismo
Diabetes
Homocistena
Hipertenso ou fora de
cisalhamento de alta tenso
Doenas infecciosas
Hipoxia
Inflamao sistmica
(PCR?)
Endotlio
Permeabilidade alterada
Substncias
vasoativas
Recrutamento de
moncitos e leuccitos
Fatores de crescimento/
quimioatraentes
Atividade procoagulante/
comprometimento da fibrinlise
Migrao focal intimal de macrfagos,
linfcitos T e clulas de msculos lisos
Figura 1.1 Leso endotelial e aterosclerose.
A aterosclerose causada por uma leso endotelial que provoca respostas inflamatrias
localizadas. As vrias causas de leso e as vias que provocam inflamaes locais ofere-
cem alvos potenciais para preveno e tratamento da aterosclerose.
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
15
propensas a rupturas) no so necessariamente aquelas que pro-
vocam estreitamento mais grave. Ao contrrio, a maioria das sn-
dromes coronarianas so causadas por leses agudas < 70% es-
tenticas (no obstrutivas) antes de ulcerao e trombose (Figura
1.3). Placas no obstrutivas com inflamao intensa (estimulada
por lipoprotenas oxidadas nas paredes dos vasos), ncleos ri-
cos em lipdeos e capuzes fibrosos finos so mais propensos a
ulceraes e rupturas que leses obstrutivas de longa durao,
com calcificao intensa e capuzes fibrosos espessos de tecido
colagenoso denso.
Redues moderadas no colesterol LDL diminuem a pro-
gresso da doena arterial coronariana na maioria dos pacien-
LMEN
LDL
Moncitos
Citocinas
Molculas
aderentes
Capuz
fibroso
Poro de
lquido
Lp-PLA2
Clula
espumosa
NTIMA
MDIA
Macrfago
LDL
oxidado
Liso-FC + OxAG
Figura 1.2 Papel do LDL e de outras partculas na aterosclerose.
As lipoprotenas aterognicas contendo apo B (lipoprotena de baixa densidade [LDL],
lipoprotena de densidade intermediria [IDL], resduos de lipoprotena de densidade mui-
to baixa [VLDL], lipoprotena (a) [Lp(a)]) infiltram-se nas paredes dos vasos e se ligam
aos proteoglicanos. As modificaes do LDL nas paredes dos vasos so acionadas por
enzimas, como a fosfolipase A
2
associada a lipoprotenas (Lp-PLA
2
), resultando na gera-
o de lisofosfatidilcolina e de cidos graxos oxidados que, por sua vez, suprarregulam
as molculas de adeso e as quimiocinas para recrutamento de leuccitos para a parede
vascular. O LDL presente nas paredes dos vasos tambm pode ser modificado por outros
mecanismos, incluindo oxidao por leuccitos, que promove a captao de LDL oxidado
por macrfagos, com secreo de quimiocinas, citocinas e Lp-PLA isso resulta na
incorporao e acmulo de macrfagos carregados de lipdeos (clulas espumosas) na
placa aterosclertica. Liso-FC = lisofosfatidilcolina; oxAG = cidos graxos oxidados.
16
|
Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
tes, e a regresso das leses mais frequente com redues
no LDL-C. Entretanto, os efeitos benficos da terapia lipdi-
ca resultam mais da estabilizao da placa do que de mudan-
as na gravidade da estenose, que, em geral, so modestas e
desproporcionais a redues de 25% a 50% em eventos car-
diovasculares relevantes. A estabilizao das placas, que pode
ser concluda em perodos variando de semanas a meses com
tratamento agressivo da dislipidemia, pode estar relacionada
reabsoro de macrfagos e deposio extracelular de lip-
deos, a redues na inflamao neointimal e manuteno da
integridade dos capuzes fibrosos. Os tratamentos eficazes trans-
formam placas inflamadas e friveis em placas estveis e fibr-
ticas, menos propensas a ulcerao, ruptura e trombose. Alm
disso, a farmacoterapia para modificao de lipdeos melhora a
Artria no
aterosclertica
Placa vulnervel Placa estvel
Capuz fibroso Poro de lquido
ntima
Mdia Lmen
Adventcia
Macrfago Linfcito
Capuz fibroso fino
Grande poro de lquido
Muitas clulas inflamatrias
Poucas clulas de msculos lisos
Capuz fibroso espesso
Poro de lquido menor
Poucas clulas inflamatrias
Matriz extracelular densa LDL
HDL
Angiotensina II
Resistncia insulina?
Estresse oxidativo?
Presso arterial
Medidas que podem
estabilizar o ateroma
Figura 1.3 Evoluo e estabilizao de placas aterosclerticas.
O tratamento agressivo da dislipidemia transforma placas inflamadas e friveis (vulner-
veis) em placas estveis e fibrticas, menos propensas a ulcerao, ruptura e trombo-
se. A estabilizao plaquetria pode estar relacionada reabsoro de macrfagos e
deposio lipdica extracelular, a redues na inflamao neointimal e manuteno da
integridade dos capuzes fibrosos. Figura extrada de Nat Med 2002; 8:1257-62. Reim-
pressa com autorizao.
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
17
disfuno endotelial causada pela dislipidemia, resultando em
efeitos vasodilatadores, antitrombticos e anti-inflamatrios
adicionais. Em pacientes portadores de doena cardaca corona-
riana, o tratamento da dislipidemia e de outros fatores de risco
concomitantes essencial para melhorar o prognstico cardio-
vascular no longo prazo.
Dislipidemia
A. Definio. A dislipidemia definida como um estado lipdico
plasmtico anormal. As anormalidades lipdicas comuns incluem
nveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, Lp(a) e trigli-
cerdeos; nveis baixos de colesterol HDL e preponderncia de
pequenas partculas de LDL denso. Essas anormalidades so en-
contradas isoladamente ou em combinaes.
B. Prevalncia. Aproximadamente 50% dos norte-americanos adul-
tos tm nvel elevado de colesterol total, sendo que a imensa
maioria de pacientes com doena vascular aterosclertica possui
alguma forma de dislipidemia, embora seu colesterol total no
seja significativamente distinto do de pacientes sem aterosclero-
se; de 35% a 40% de todos os casos de doena cardaca corona-
riana ocorrem em pacientes com nveis normais de colesterol
total (< 200 mg/dL). A despeito dos benefcios incontestveis da
terapia lipdica, menos de dois teros dos indivduos com nveis
elevados de colesterol LDL encontram-se em tratamento e, desse
total, somente um tero segue as orientaes estabelecidas pelo
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
III (ATP III).
C. Fatores de risco de doena cardaca coronariana. Nveis elevados
de colesterol total e de colesterol LDL, e nveis baixos de coles-
terol HDL, so os principais fatores de risco lipdico modific-
veis para doena cardaca coronariana e outras formas de doena
vascular aterosclertica. Estima-se que, para cada 1% de redu-
o no colesterol LDL e para cada 1% de aumento no colesterol
HDL, o risco de eventos cardiovasculares se reduz em 2 e 3%,
respectivamente. Outros fatores de risco lipdico modificveis
18
|
Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
importantes para doena cardaca coronariana incluem nveis
elevados de triglicerdeos, Lp(a), pequenas partculas densas de
LDL e Lp-PLA
2
.
Relao entre colesterol LDL e risco de doena
cardaca coronariana
A. Dados epidemiolgicos. A relao entre o nvel de colesterol LDL
e eventos de doena cardaca coronariana foi estabelecida com
base em vrios estudos observacionais e testes clnicos da terapia
lipdica: para cada diminuio de 1 mg/dL no colesterol LDL, o
risco relativo de eventos de doena cardaca coronariana se re-
duz em 1% (Figura 1.4). Uma metanlise de mais de 30 testes
intervencionais que utilizaram dieta, medicamentos ou cirurgia
R
i
s
c
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c
a
)
Colesterol LDL (mg/dL)
3,7
2,9
2,2
1,7
1,3
1,0
0
40 70 100 130 160 190
Figura 1.4 Relao entre nveis de colesterol LDL e risco relativo de doena
cardaca coronariana.
As relaes logartmica e linear entre colesterol LDL e risco de doena cardaca coro-
nariana so consistentes com um vasto grupo de dados de estudos epidemiolgicos e
de testes clnicos. Para cada alterao de 30 mg/dL no colesterol LDL, o risco relativo
de doena cardaca coronariana altera-se proporcionalmente em cerca de 30%. O risco
relativo de 1,0 para colesterol LDL de 40 mg/dL. De: NCEP ATP III guideline update
(Circulation 2004; 110:227-239).
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
19
para abaixar o nvel de colesterol mostrou que, para cada 1% de
reduo no colesterol total, a mortalidade foi reduzida em 1,1% e
a mortalidade cardiovascular diminuiu 1,5% (Circulation 1995;
91:2274-82; Circulation 1998; 97:946). Os benefcios se esten-
dem aos nveis de colesterol LDL de 50 a 70 mg/dL, bem abaixo
da meta de LDL-C inferior a 100 mg/dL que havia sido recomen-
dada para pacientes de alto risco. Nos Estados Unidos, o nvel
mdio de colesterol quase duas vezes o valor do nvel fisiolgico
normal (Figura 1.5).
B. Distrbios genticos que afetam os lipdeos e a doena cardaca co-
ronariana. Os distrbios hereditrios que elevam os nveis de co-
lesterol LDL, tais como hipercolesterolemia familiar causada por
mutaes no gene do receptor de LDL ou apo B-100 defeituosa,
provocam doena cardaca coronariana aterosclertica prematura.
Por outro lado, mutaes que resultam em nveis baixos vitalcios
de colesterol LDL, tais como a pr-protena convertase subtilisi-
na/kexina tipo 9 (PCSK9) esto associadas a redues acentuadas
em eventos de doena cardaca coronariana.
Evidncias de benefcios da terapia lipdica na
aterosclerose: Estudos com imagens
A. Estudos angiogrficos. Vrios estudos utilizaram a angiografia
serial para avaliar a progresso ou regresso de leses ateros-
clerticas, em resposta a terapias lipdicas agressivas ou placebo
(Tabela 11.2; pp. 168-183). Nos estudos com estatina, o aumento
percentual no dimetro da estenose foi de 1 a 3% menor, em ter-
mos anuais, nos pacientes com tratamento agressivo do que nos
pacientes tratados com placebo. Apesar de melhoras inexpressi-
vas na gravidade das leses, a terapia para reduo de lipdeos
resulta em redues acentuadas (de 25% a 50%) em eventos car-
diovasculares importantes, principalmente devido estabilizao
da placa. Como demonstra a Figura 1.6, nveis mais elevados
de colesterol LDL estavam associados a maior progresso da
aterosclerose, ao passo que a estabilizao e regresso exigiam
nveis de colesterol LDL bem abaixo de 100 mg/dL. Alm disso,
aumentos nos nveis do colesterol HDL na terapia com estatinas
20
|
Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
Seres humanos modernos:
Norte-americano adulto
Caador-coletor
Seres humanos:
Hazda*
Inuit

Ikung

Pigmeus
San**
Primatas selvagens:
Babuno
Macaco gritador
Macaco noturno
Mamferos selvagens:
Cavalo
Javali
Queixada
Rinoceronte negro
Elefante africano
Colesterol total mdio (mg/dL)
50 70 90 110 130 150 170 190 210
Figura 1.5 Nveis de colesterol total em vrias populaes.
De maneira geral, os nveis de colesterol total em caadores-coletores, em primatas sel-
vagens e em mamferos selvagens variam de 70 a 140 mg/dL (colesterol LDL de 35 a 70
mg/dL). Nos seres humanos ocidentais modernos, os nveis mdios de colesterol total
(208 mg/dL; colesterol LDL de 130 mg/dL) so quase duas vezes os valores normais, e
a aterosclerose est presente em at 50% dos indivduos com 50 anos de idade (Arte-
rioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:849-54). Por outro lado, evidncias de populaes
de caadores-coletores que seguem o estilo de vida do homo sapiens nativo indicam
nveis mdios de colesterol total de 100 a 150 mg/dL (colesterol LDL de 50 a 75 mg/dL)
e nenhuma evidncia de aterosclerose, mesmo em indivduos na oitava dcada de vida
(Eur J Clin Nutr 2002; 56:S42-52).
* N. de T. Grupo tnico da Tanznia.

N. de T. Antes conhecidos como esquims.

N. de T. Um dos grupos tnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de Kalahari
(Botsuana e Nambia).
** N. de T. Um dos grupos tnicos mais antigos do mundo, que vive no Deserto de
Kalahari (Botsuana e Nambia).
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
21
tambm estavam associados a efeitos mais favorveis sobre a
aterosclerose (Figura 1.7).
B. Estudos com ultrassom intravascular coronariano. No estudo Rever-
sal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVER-
SAL), uma dose de 40 mg/dia de pravastatina (colesterol LDL de
110 mg/dL no tratamento) resultou na progresso da aterosclero-
se, ao passo que uma dose de 80 mg/dia de atorvastatina (coles-
terol LDL de 79 mg/dL no tratamento) no apresentou o mesmo
resultado (p. 183). Uma das indicaes da bula da rosuvastatina
desacelerar a progresso da aterosclerose (Figura 1.8).
C. Estudos de ultrassom na cartida. Resultados semelhantes usan-
do a espessura da ntima-mdia carotdea como desfecho foram
1,4
1,2
0,8
0,6
0,4
0,2
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0
1
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
Alterao percentual no dimetro
da estenose versus LDL-C em tratamento
A
l
t
e
r
a

o

e
m

%

n
a

e
s
t
e
n
o
s
e
/
a
n
o
LDL-C (mg/dL) em tratamento
R
2
= 0,78
p

= 0,0003
ASTEROID
MARS
PLAC I
LCAS
MAAS
CCAIT
LCAS
CCAIT
PLAC I
MARS
MAAS
Figura 1.6 Relao entre os nveis de colesterol LDL e a progresso angiogrfica
da aterosclerose.
Quadrados pretos = grupo em tratamento; quadrados brancos = grupo-placebo. De:
Circulation 2008; 117:2458-66. Reimpresso com autorizao. Consulte nomes, objetivos
e resultados dos estudos nas pginas 168-183.
22
|
Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
obtidos nos estudos Atorvastatin vs. Simvastatin Atherosclerosis
Progression (ASAP, p. 169) e Arterial Biology for the Investi-
gation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBI-
TER, p. 168): a regresso da aterosclerose foi observada com
terapia mais intensiva com estatinas (atorvastatina), enquanto
a progresso da aterosclerose foi observada com terapia menos
intensiva com estatinas (sinvastatina e pravastatina). Mais re-
centemente, o estudo Measuring Effects on Intima-Media Thi-
ckness: an Evaluation of Rosuvastatin (METEOR, p. 177) mos-
trou que, mesmo em pacientes que no atendem aos critrios do
ATP III para incio de terapias para reduo de lipdeos, o trata-
mento com 40 mg de rosuvastatina reduziu significativamente a
progresso da espessura da ntima-mdia carotdea, em compa-
rao com placebo (Figura 1.9) (JAMA 2007; 297:1344-53). Em
consequncia, a reduo efetiva nos nveis do colesterol LDL
pode interromper a progresso da aterosclerose em indivduos
1,4
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
5 0 5 10 15 20
A
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a
n
o
Alterao percentual no HDL-C
MAAS
MARS
LCAS
CCAIT
PLAC I
CCAIT
MARS
PLAC I
MAAS
LCAS
ASTEROID
Figura 1.7 Relao entre os nveis de colesterol HDL e a progresso angio-
grfica da aterosclerose.
Alterao percentual no dimetro da estenose versus alterao percentual no colesterol
HDL em estudos angiogrficos de terapias com estatinas. De: Circulation 2008; 117:2458-
66. Consulte nomes, objetivos e resultados dos estudos nas pginas 168-183.
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
23
com doena subclnica detectada por ultrassom que no estive-
rem classificados como pacientes de alto risco pelos fatores de
risco tradicionais (a dose inicial normal de rosuvastatina de 10
mg/dia).
D. Estudos com imagens por ressonncia magntica (IRM). O estudo
Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma:
a Magnetic Resonance Imaging Observation (ORION, p. 179)
comparou os efeitos de 5 mg de rosuvastatina e de altas doses de
rosuvastatina na aterosclerose da cartida avaliada por IRM. Ne-
nhum tratamento reduziu a progresso da aterosclerose da carti-
da. Entretanto, em pacientes com placas com ncleos necrticos
ricos em lipdeos basais, a proporo mdia da parede do vaso
composta de ncleos necrticos ricos em lipdeos foi reduzida em
41% (Am Heart J 2008; 155:584.e.1-8).
1,8
1,2
0,6
0,6
1,2
0
50 60 70 80 90 100 110 120
CAMELOT
placebo
REVERSAL
pravastatina
REVERSAL
atorvastatina
ACTIVATE
placebo
A-Plus
placebo
ASTEROID
rosuvastatina
A
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r
o
m
a
(
%
)
Colesterol LDL mdio (mg/dL)
r
2
= 0,95
p<0,001
Figura 1.8 Relao entre os nveis de colesterol LDL e as alteraes percen-
tuais no volume do ateroma em estudos de ultrassom intravascular.
A alterao mdia no percentual de volume do ateroma avaliada por ultrassom intravas-
cular foi correlacionada diretamente com o nvel mdio de colesterol LDL na terapia com
estatinas ou placebo em estudos de outras intervenes. De: JAMA 2006; 295:1556-65.
24
|
Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
Evidncias de benefcios da terapia lipdica na
aterosclerose: estudos de eventos clnicos
A. Estudos com estatinas versus placebo. Vrios estudos amplos e
randomizados de terapia com estatinas, controlados por placebo,
mostraram redues na morbidade e na mortalidade cardiovas-
cular e na mortalidade por todas as causas com terapia lipdica
para preveno primria e secundria (Tabela 11.1, pp. 151-167).
Sem dvida, as estatinas so a classe de medicamentos ideal para
melhorar a dislipidemia e o prognstico cardiovascular. Alm
de abaixar os nveis de colesterol LDL de 18% a 55%, reduzem
tambm as pequenas partculas de LDL denso (aterognicas),
elevam os nveis de colesterol HDL de 5% a 15% e reduzem os
Placebo
+ 0,0131 mm/ano
(n = 252)
p < 0,0001
(rosuvastatina versus placebo)
Tempo
(anos)
P = NS
(rosuvastatina versus inclinao zero)
Rosuvastatina 40 mg
0,0014 mm/ano
(n = 624)
Placebo: alterao no EIMC (95% CI)
Rosuvastatina 40 mg: alterao no EIMC (95% CI
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I
M

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1
2

s

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o
s

(
m
m
)
1 2
+0,03
+0,02
+0,01
0,00
0,01
Figura 1.9 Resultados do estudo METEOR.
Novecentos e oitenta e quatro homens e mulheres com baixo escore de risco de Framin-
gham, aterosclerose subclnica variando de branda a moderada e colesterol LDL-C elevado
foram randomizados para receber 40 mg/dia de rosuvastatina ou placebo e avaliados por
ultrassom carotdeo modo-B no incio do estudo e na linha bsica e depois de dois anos
(avaliao em 876 pacientes). O desfecho primrio do ndice de alterao do EIM carotdeo
mximo para 12 locais mostrou progresso significativamente menor com rosuvastatina
(-0,0014 versus +0,0131 com placebo; p < 0,001). De: JAMA 2007; 297:1344-1353.
EIM = espessura ntima-mdia; EIMC = espessura ntima-mdia carotdea.
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
|
25
nveis de triglicerdeos de 7% a 30%. Quando as taxas de eventos
de doena cardaca coronariana so comparadas graficamente
em relao aos nveis de colesterol LDL, observa-se uma rela-
o direta aparente, sem limite inferior, nos estudos de preveno
primria e secundria (Figuras 1.10 e 1.11). No Heart Protection
Study (HPS), o estudo mais amplo das estatinas at o momen-
to, 20.536 pacientes com doena arterial oclusiva ou diabetes
foram randomizados para receber 40 mg/dia de sinvastatina ou
placebo. Depois de cinco anos, a sinvastatina reduziu o risco de
morte coronariana em 18% (5,7% versus 6,9%; p = 0,0005). O
fato mais importante que os pacientes com nveis de coleste-
rol LDL basal inferiores a 100 mg/dL (~ 70 mg/dL ou menos
no tratamento) apresentaram a mesma reduo no risco relativo
de doena cardaca coronariana que os pacientes com nveis de
colesterol LDL basal acima de 100 mg/dL. Da mesma forma, no
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT, p. 154) e
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
55 75 95 115 135 155 175 195
y = 0,0599x 3,3952
R
2
= 0,9305
p = 0,0019
ASCOT-S
AFCAPS-S
ASCOT-P
WOSCOPS-S
AFCAPS-P
WOSCOPS-P
E
v
e
n
t
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n
a
r
i
a
n
a

(
%
)
Colesterol LDL (mg/dL)
Figura 1.10 Relao entre nveis de colesterol LDL e eventos de doena car-
daca coronariana nos estudos de preveno PRIMRIA.
As taxas de eventos de doena cardaca coronariana nos estudos de preveno primria
(durao de 4 a 5 anos) so diretamente proporcionais aos nveis de colesterol LDL no
tratamento. P = placebo; S = estatina. De: J Am Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte
nas pginas 151-167 os nomes, objetivos e resultados dos estudos.
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Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
no Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS, p. 155),
a terapia com estatinas reduziu o risco de doena cardaca co-
ronariana de 25% a 37%, em comparao com placebo, sendo
que os benefcios foram estendidos aos pacientes com nveis de
colesterol LDL basal inferiores a 116 mg/dL (~ 80 mg/dL ou
menos no tratamento). Esses estudos indicaram que a tolerncia
terapia com estatinas foi satisfatria e o tratamento foi extre-
mamente seguro: os efeitos hepticos e musculares adversos no
foram diferentes em relao ao grupo tratado com placebo, e a
ocorrncia de rabdomilise foi muito rara.
B. Estudos com estatinas versus estatinas. A primeira evidncia di-
reta que d suporte hiptese de quanto mais baixo melhor
vem do estudo Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and In-
fection Therapy (PROVE IT), que randomizou 4.162 pacientes
portadores da sndrome coronariana aguda para iniciar tratamento
30
25
20
15
10
5
0
30 50 70 90 110 130 150 170 190 210
E
v
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(
%
)
Colesterol LDL (mg/dL)
PROVE IT-A
IDEAL-A
HPS-S
IDEAL-S
4S-S
HPS-P
LIPID-P
CARE-P
LIPID-S
CARE-S / TNT-A10
PROVE IT-PR
TNT-A80
4S-P
Figura 1.11 Relao entre colesterol LDL e eventos de doena cardaca co-
ronariana nos estudos de preveno SECUNDRIA.
As taxas de eventos de doena cardaca coronariana nos estudos de preveno secun-
dria (durao de cinco anos, exceto o teste PROVE IT [dois anos]) so diretamente
proporcionais aos nveis de colesterol LDL no tratamento. A= atorvastatina; A80/A10
= atorvastatina 80 mg/10 mg; P = placebo; PR = pravastatina; S = estatina. De: J Am
Coll Cardiol 2004; 43:2142-6. Consulte, nas pginas 151-167, os nomes, objetivos e
resultados dos estudos.
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
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hospitalar de reduo intensiva do colesterol LDL com 80 mg/
dia de atorvastatina (nvel mdio de colesterol LDL de 62 mg/
dL) ou tratamento-padro para reduzir o colesterol LDL com 40
mg/dia de pravastatina (nvel mdio de colesterol LDL de 95 mg/
dL). Depois de dois anos, a atorvastatina reduziu em 16% (22,4%
versus 26,3%; p = 0,005) o desfecho primrio de morte, infarto
do miocrdio, angina instvel com hospitalizao, revasculariza-
o depois de 30 dias e acidente vascular cerebral (p. 163). O
estudo Treating to New Targets (TNT), que comparou o uso de
80 mg/dia versus 10 mg/dia de atorvastatina (p. 165), e o estudo
Incremental Decrease in Endpoint through Aggressive Lipid Lo-
wering (IDEAL), que comparou o uso de 80 mg/dia de atorvas-
tatina versus 20-40 mg/dia de sinvastatina (p.159), forneceram
evidncias adicionais comprovando que terapias mais agressivas
com estatinas aumentam mais a reduo de eventos do que as
terapias moderadas. H uma grande expectativa de que o Study
of the Effectiveness of Additional Reduction of Cholesterol and
Homocysteine (SEARCH), atualmente em curso, comparando o
uso de 80 mg/dia versus 20 mg/dia de sinvastatina apresente uma
definio mais precisa do papel de redues mais intensivas nos
nveis do colesterol LDL sobre eventos cardiovasculares. Redu-
es mais intensivas nos nveis do colesterol LDL tambm evitam
ou retardam a progresso da aterosclerose.
Terapia intensiva com estatinas e prognstico
cardiovascular: quanto mais baixo melhor
A. Implicaes. Atualmente, mltiplas linhas de evidncias indicam a
importncia da utilizao ampla e mais intensiva de farmacotera-
pias de modificao lipdica, o que levou o ATP III a atualizar suas
orientaes, recomendando metas de colesterol LDL mais baixas
para pacientes com risco extremamente alto (meta de colesterol
LDL < 70 mg/dL) ou moderadamente alto (meta de colesterol
LDL < 100 mg/dL) de doena cardaca coronariana (Circulation
2004; 110:227-239) (Captulo 2). Mais recentemente, com base
em dois estudos publicados logo em seguida atualizao do ATP
III, que deram suporte adicional aos benefcios cardiovasculares
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Christie M. Ballantyne, James H. OKeefe, Jr. & Antonio M. Gotto, Jr.
de redues intensivas do LDL Treating to New Targets (TNT;
p. 165) e Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive
Lipid Lowering (IDEAL; p. 159) , a AHA/ACC publicou, em
2006, uma atualizao das orientaes para preveno secundria,
afirmando que razovel tratar pacientes com doena cardaca co-
ronariana ou outras formas de doena aterosclertica para reduzir
at um nvel de colesterol LDL inferior a 70 mg/dia (Circulation
2006; 113:2363-2372). O tratamento intensivo do colesterol LDL
para atingir nveis abaixo de 70 mg/dL foi associado a efeitos fa-
vorveis sobre a progresso/regresso da aterosclerose coronaria-
na. Alm disso, os tratamentos intensivos com estatinas interrom-
pem a progresso de doenas carotdeas, medida pela espessura
ntima-mdia carotdea, e reduzem os ncleos necrticos ricos em
lipdeos das placas carotdeas. Esses resultados tm implicaes
imediatas e profundas no tratamento dos pacientes. Nos Estados
Unidos, h um adicional de 13 milhes de indivduos, alm de
muitos milhes mais ao redor do mundo, com risco de doena
cardaca coronariana, sem nveis elevados de colesterol LDL, que
devem ser considerados para receber terapias farmacolgicas de
alterao de lipdeos. Estimativas conservadoras indicam que as
terapias com estatinas nesses pacientes poderiam evitar 67.000
mortes coronarianas, 78.000 acidentes vasculares cerebrais,
117.000 infartos do miocrdio no fatais e 146.000 procedimentos
de revascularizao por ano. Isso significa dizer que mdicos que
manejam 1.000 pacientes de alto risco, com o uso adequado de
terapias de reduo de lipdeos mais a implementao de outras
medidas de reduo de risco (cessao do tabagismo, controle da
hipertenso, diabetes e obesidade), poderiam evitar uma morte IM
ou AVC a cada 12 dias.
B. Implementao. A despeito dos enormes benefcios das estatinas
(e de outras terapias farmacolgicas de alterao de lipdeos),
menos de 60% dos pacientes com doena cardaca coronariana
esto sendo tratados com uma das estatinas, e menos de 20% dos
pacientes tratados tm nveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg/
dL. Alm disso, mais de 50% dos pacientes interrompem a tera-
pia farmacolgica de alterao de lipdeos por prpria conta. Para
otimizar o prognstico cardiovascular, imprescindvel iniciar a
farmacoterapia de alterao de lipdeos em todos os indivduos
Fundamentos em Dislipidemia e Aterosclerose
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com indicao, iniciando com uma dose suficiente para atingir
redues de pelo menos 30 a 40% no colesterol LDL (consulte
a Tabela 2.5), e executar a titulao da dosagem para cima em
intervalo de seis semanas, at atingir as metas estabelecidas para
o colesterol LDL, usando terapia de combinao, se necessrio.
No caso de pacientes com doena cardaca coronariana, diabetes
ou risco equivalente ao de doena cardaca coronariana, com uma
meta opcional de colesterol LDL inferior a 70 mg/dL, deve-se le-
var em considerao aplicao de terapias iniciais que garantam
redues iguais ou superiores a 50% (consulte a Tabela 2.6). A
adeso do paciente ao tratamento tambm deve ser reforada em
cada visita.